point de pharmacovigilance

POINT DE PHARMACOVIGILANCE

( P r é s e n t a t i o n C o m i t é t e c h n i q u e –A N S M S e p t e m b r e 2 0 1 8 )

Vascularites et vaccins

Vigimed - 03 décembre 2018

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Contexte et objectifs

Cluster de 7 cas de Maladie deHorton (artérite gigantocellulaire)et pseudo-polyarthrite rhizoméliqueaprès vaccination contre la grippe

Cas marquants CTPV 4 juillet 2017

• Objectifs Principal : décrire les cas de vascularites ou aggravation devascularite survenant au décours d’une vaccination à partir desdonnées de la BNPV et de la littérature

Secondaire : évaluer l’attitude thérapeutique adoptée en particulierpour les vaccinations futures ou rappels


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Vascularites : définition

Atteinte inflammatoire des vaisseaux sanguinsDe calibre ≠Mécanismes et expression clinique ≠ ClassificationTaille des vaisseaux (Chapel Hill 2012)Type atteinte

Nature de l’infiltrat (leucocytaire +/- autres cellules en fonction de lavascularite (éosinophiles, macrophages avec cellules géantes, etc.)

Purpura (isolé ou non) : extravasation hématiesPossible nécrose fibrinoïde au sein de la paroiSténose/occlusion des lumières vasculaires (thrombose ou prolifération

intimale) Prévalence très variable selon le type de vascularite Parfois graves : manifestations multiviscérales ou localisations

particulières


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Vascularites : classification


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Dépôts de complexes immuns o Immunoglobulines et/ou complément dans la paroi des vaisseauxo Ex : Vascularite à IgA (maladie d’Henoch-Schönlein)

ANCA (immunofluorescence) = Ac anti cytoplasme PNNo Péri nucléaire p-ANCA (MPO) ou cytoplasmique c-ANCA (PR3)o Ex : polyangéite microscopique, granulomatose avec polyangéite,

granulomatose avec éosinophiles et polyangéite

Vascularites médicamenteuses : mécanismes

Vigimed - 03 décembre 2018 5

Vascularites dans les RCPValence vaccinale Mention de vascularites dans le RCP

Grippe « Vascularites telles que purpura de Henoch-Schönlein, avec atteinte rénaletransitoire dans certains cas » (VAXIGRIP et IMMUGRIP)

« Vascularites avec atteinte rénale transitoire dans de très rares cas »(INFLUVAC)

Pas de mention dans (FLUARIXTETRA ni FLUENZ TETRA)

Hépatite B « Réactions de type maladie sérique, vascularite » (GENHEVAC B pasteur)

« Vascularite » (ENGERIX B)

« Vascularite » (INFANRIXHEXA, rubrique données sur vaccin hépatite B)mais pas dans VAXELIS ni HEXYON

Hépatite A « Vascularite » (données post-commercialisation) pour HAVRIX et TWINRIX

Rubéole Oreillon Rougeole « Vascularite et purpura » (M-M-RVAXPRO)

« Vascularite » (PRIORIX)

Varicelle « Vascularite (incluant purpura de Henoch-Schönlein et syndrome deKawasaki) » (VARILRIX)

« Purpura de Henoch-Schönlein » (VARIVAX)

Pas de mention de vascularite ni de purpura pour ZOSTAVAX

Autres vaccins Pas de mentionVigimed - 03 décembre 2018

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Méthodes

Requête BNPVSMQ « vascularite » (étroite) + PT « Céphalées de Horton*»Sous réserve d’une bonne sensibilité et spécificité de la SMQ

« vascularite » Cas graves et non graves entre 1/01/1985 et 01/06/2018Tout vaccin commercialisé au 1/01/2000

Recherche bibliographiqueMartindale, Meylers, UpToDate et Medline

*hypothèse de cas d’artérite gigantocellulaire (ou Maladie de Horton) mal codés

MedDRA Maintenance and Support Services Organization. Introductory Guide for Standardised MedDRA Queries (SMQs) Version 16.0.Chantilly (VA): International Federation of Phar- maceutical Manufacturers and associations; 2013.


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Résultats

Période du 01/01/1985 au 01/06/2018

Nombre de cas reçus 420Nombre de cas analysés 406Source

professionnels de santé 402 (99 %)patients 4 (1 %)

Gravitégrave 282 (69,5 %)

non grave 124 (30,5 %)Nombre de cas de décès 2Evolution

Connue 87 %Favorable 74 %

PatientsAge moyen ± écart typeMin-max

40,7 (+/- 28,9) ans2 mois - 96 ans

Sexe MasculinFémininInconnu

183 (45,1 %)222 (54,7 %)

1 (0,2 %)

Exclus : 12 cas d’algie vasculairede la face et 2 cas d’histiocytosede Langherans

Spécialiste +7 cas/10

10 % vascularites médicamenteuses

Gravité très variable selon le type

d’atteinte De 10 % vascularites nodulaires à 98 % si moyens vaisseaux

Evolution variable selon le type

d’atteinte De 47 % (MV) à 90 %

(VN)


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Résultats

46,6%

18,0%

14,8%

11,6%

5,7% 3,0%Vascularite cutanée

Vascularite petits vaisseaux

Vascularite nodulaire

Vascularite moyens vaisseaux

Vascularite gros vaisseaux

Autres vascularites

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Répartition des différents types des vascularites par valence vaccinale

406 observations impliquant 664 valences vaccinales

Délai médian survenue : 8 j<10 j 55 % des cas< 30 j 83 % des cas


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Résultats

Fréquence des vascularites par âge et par type de vasculariteVigimed - 03 décembre 2018

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Données de la littérature

• Nombreux cas rapportés de vascularites post-vaccinales mais peud’études contrôlées (Bonetto, 2016; Watanabe, 2017)

• 75 publications entre 1994 et 2014 : 46 case reports + 11 séries de cas vs 6études rétrospectives/observationnelles + 2 essais cliniques

• Pas d’association entre vaccination et vascularite par rapport à unepopulation non vaccinée

• Oberle et al. : cas rapportés de MK et vaccination rotavirus par rapport auxautres vaccinations (OR 3,1 [95% IC 1,1-9,2]) mais association causale nonretenue devant mécanisme biologique inconnu

• Abrams et al. : transitoire du risque de MK dans les 42 jours post vaccination• Grippe ++ (45 publications) et VHB + / sujet âgé / vascularites cutanées,

Henoch-Schönlein et MK

• Comparaison des données de PV de FDA, OMS, EMA (Felicetti, 2016)• Grippe > hépatites virales > pneumocoque• < 17 ans (51 %) et > 65 ans (15 %)• 10 jours post-vaccination

• Très peu d’études sur les mécanismes physiopathologiques


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Données de la littérature

• Rôle ++ des infections dans le déclenchement d’une vascularite• VHB et périartérite noueuse, VHC et vascularite cryoglobulinémique,

infections et MK• Chez l’enfant, pic de purpura de Henoch-Schonlein (automne/hiver) souvent

dans un contexte d’infection du haut appareil respiratoire avec atteinte de plusieurs membres de la famille

• Effet protecteur du vaccin • En France, incidence des périartérites noueuses après campagne

vaccination contre l’hépatite B VHB

Hoffman GS, Vasculitis: determinants of disease patterns. NatRev Rheumatol 2014;10:454–62.Guillevin L. Infections in vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2013 Feb;27(1):19–31.Sharlala H,. Virus-induced vasculitis. Curr Rheumatol Rep. 2008 Dec;10(6):449–52.Teng GG,. Vasculitis related to viral and other microbial agents. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2015 Apr;29(2):226–43.Principi N The role of infection in Kawasaki syndrome. J Infect. 2013 Jul;67(1):1–10.


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Rechute de la maladie après vaccination ?

Sexton et al. (2009)• 14 patients avec antécédent de HSP; 8

vaccinés contre MéningoB• Absence de récidive pour 7/8 (suivi entre

5 et 9 mois) et 1 cas avec hématuriemacroscopique non résolue après ledébut de l'HSP (4 mois avant lavaccination), a présenté une éruptioncutanée, une douleur des membres et unœdème 2 mois après la 3e dose

Holvast et al. (2009)• Immunogénicité suffisante sans

rechute de la maladie après unevaccination antigrippale chez 49 patientsayant une GPA (Maladie de Wegener)

Birck et al. (2009)•2 cas de rechutes de vascularite à ANCA aprèsune vaccination c/ la grippe

Watanabe (2017)•Revue littérature (1966-2016) : 65 cas devascularite après la vaccination antigrippale (45publications)•Déconseille une nouvelle injection de vaccinantigrippal chez un malade ayant un antécédent devascularite associée aux ANCA ou de vasculiarite àIgA

Sollima (2018) • Récurrence d’une vascularite

cryogloubilinémique 10j après unevaccination c/ grippe chez femme de 54 ans

Sexton K Arch Dis Child2009;94:224–6Holvast A Ann Rheum Dis 2009;68:873–8

Birck R et al. J Clin Rheumatol 2009;15:289–91Watanabe T. Curr Rheumatol Rev. 2017;13:188–96Solima Clin Exp Rheumatol. 2018 ; 36 :161-162.


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Vaccination antigrippale des patients ayant une vascularite Groupe Français d’étude des

vascularites GFEV https://www.vascularites.org/


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Discussion

Complexité de la pathologie, classification enconstante évolution et absence de définitionsstandardisées

EI grave mais évolution favorable Cohérence avec la littérature et données

internationales de pharmacovigilance toutes les valences vaccinales Grippe ++ et Hépatite B + vascularites cutanées > vascularites des petits vaisseaux > vascularites

nodulaires délai médian 8 jours 2 populations : < 25 ans et > 65 ans exposition plus fréquente des ces

deux groupes de patients aux vaccins


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Conclusion

EI indésirable rapporté avec l’ensemble des valences vaccinales, enparticulier Grippe et Hépatite B

Relation de causalité non établie à ce jour, mais non exclue

Ne remet pas en question le bénéfice de la vaccination Possible origine infectieuse des vascularites Rôle protecteur des vaccins

En cas de rappel vaccinal Prudence après la survenue d’un 1er épisode (non rattaché à

vaccination) Analyse au cas par cas contacter votre CRPV


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