Hépatite B: discordance entre traitement idéal et situation

autorisée en Belgique

Pr Jean DelwaideCHU Sart Tilman, Liège

But du traitement

• Le but n’est pas d’éliminer le virus

• Le but est de réduire au maximum la quantité de virus B dans le sang (virémie)

Importance de la virémie

• Relation claire entre le niveau de virémie et le pronostic

• Une virémie haute est associée à une progression

plus rapide vers la cirrhose, vers la décompensation, vers le développement d’un hépatocarcinome

Tests du foie: pas prédictifs de l’évolution ou de sévérité de maladie, mais prédictifs de réponse au traitement

Importance du niveau de virémie

Virémie Incidence cirrhose

Incidence Cancer

< 300 copies virales/mL

4.5% 1.3%

> 1 million copies virales/mL

36.2% 14.9%

Effet du traitement sur histoire naturelle de hépatite B

• Suppression de réplication virale décroît l’incidence de décompensation hépatique et de carcinome hépatocellulaire

Importance de la virémie

• Relation claire entre le niveau de virémie et le pronostic

• Une virémie haute est associée à une progression

plus rapide vers la cirrhose, vers la décompensation, vers le développement d’un hépatocarcinome

Tests du foie: pas prédictifs de l’évolution ou de sévérité de maladie, mais prédictifs de réponse au traitement

Traitements

• Immunomodulateurs: interférons et peginterféron

• Antiviraux: lamivudine (Zeffix°), adéfovir (Hepsera°), entécavir (Baraclude°), ténofovir

(Viréad°)

Lamivudine (Zeffix) – Adefovir (Hepsera) – Entécavir (Baraclude) - Ténofovir (Viread)

Traitement antiviralVirémie B

Efficace chez la majorité des patients

Lamivudine (Zeffix) – Adefovir (Hepsera) – Entécavir (Baraclude) – Ténofovir (Viread)

Traitement antiviralVirémie B

Efficace chez la majorité des patients

Pas d’effets secondaires

Lamivudine (Zeffix) – Adefovir (Hepsera) – Entécavir (Baraclude) – Ténofovir (Viread)

Traitement antiviralVirémie B

Efficace chez la majorité des patients

Pas d’effets secondaires

Peu de maintien de efficacité à

l’arrêt

Resistance aux antiviraux

Traitement antiviralVirémie B

1 log

ELTR12/2001

Survival of Patients with Virus related Cirrhosis as the First Indication

01/1988 - 12/2001

64667073

80

86 85 83 83

91

677178

83

70

8678 78

92

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Virus B : 2406 Virus BD : 639 Virus BC : 380 Virus BCD : 79

Yrs

(%)

Récidive virus B post-transplantationmalgré immunoglobulines anti-virus B

• Si virémie élevée en pré-transplantation: 76%

• Si virémie basse en pré-transplantation: 35%

• Si virémie basse, contrôlée par lamivudine: 0 – 18 %

Récidive virus B post-transplantationmalgré immunoglobulines anti-virus B

• Si virémie élevée en pré-transplantation: 76%

• Si virémie basse en pré-transplantation: 35%

• Si virémie basse, contrôlée par lamivudine: 0 – 18 %

La marge de manœuvre est étroite !

La marge de manœuvre est étroite !

On ne peut pas se permettre de faire beaucoup de bêtises !

Guidelines internationaux

• Guidelines AASLD: Hepatology, Février 2007• Treatment algorithm in the US: Clin Gastroenterol Hepatol,

2008 update• EASL Consensus Conference: J Hepatol 2009• Asian-Pacific Consensus Statement. Liver Int 2005

• BASL guidelines: Acta Gastroenterol Belg, Dec 2007

Profils des porteurs chroniques du BPorteur inactif

Phase d’immuno-tolérance

Hépatite chronique

active

Hépatite chronique

active avec mutant précore

Ag HBs + + + +

Ag HBe - + + -

Ac Anti HBe + - - +

TGP normal normal élevé élevé

HBV-DNA Copies/ml

Bas ≤ 105

élevé ≥ 105-7

élevé ≥ 105

élevé ≥ 104-5

HBVDNA IU/ml ≤ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000

Profils des porteurs chroniques du BPorteur inactif

Phase d’immuno-tolérance

Hépatite chronique

active

Hépatite chronique

active avec mutant précore

Ag HBs + + + +

Ag HBe - + + -

Ac Anti HBe + - - +

TGP normal normal élevé élevé

HBV-DNA Copies/ml

Bas ≤ 105

élevé ≥ 105-7

élevé ≥ 105

élevé ≥ 104-5

HBVDNA IU/ml ≤ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000

Profils des porteurs chroniques du BPorteur inactif

Phase d’immuno-tolérance

Hépatite chronique

active

Hépatite chronique

active avec mutant précore

Ag HBs + + + +

Ag HBe - + + -

Ac Anti HBe + - - +

TGP normal normal élevé élevé

HBV-DNA Copies/ml

Bas ≤ 105

élevé ≥ 105-7

élevé ≥ 105

élevé ≥ 104-5

HBVDNA IU/ml ≤ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000

Profils des porteurs chroniques du BPorteur inactif

Phase d’immuno-tolérance

Hépatite chronique

active

Hépatite chronique

active avec mutant précore

Ag HBs + + + +

Ag HBe - + + -

Ac Anti HBe + - - +

TGP normal normal élevé élevé

HBV-DNA Copies/ml

Bas ≤ 105

élevé ≥ 105-7

élevé ≥ 105

élevé ≥ 104-5

HBVDNA IU/ml ≤ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 20.000 ≥ 2.000-20.000

Situation actuelle en Belgique

Remboursement si

• Virémie élevée• Tests du foie élevés• Biopsie hépatique montrant maladie

suffisamment sévère

Situation actuelle

PegIFNIFN

Lamivudine

Résistance

Adéfovir

PegIFN

Entécavir

Lami + adéfovir si AgHBe -

Adéfovir seul si AgHBe+

Situation actuelle Conseil de bonne pratique

PegIFNIFN

Lamivudine

Résistance

Adéfovir

Entécavir

Problèmes en Belgique (1)

PegIFNIFN

Lamivudine

Résistance

Adéfovir

Entécavir

Lamivudine, seul choix en première intention

Situation actuellePourquoi la lamivudine en 1ère ligne?

PegIFNIFN

Lamivudine

Résistance

Adéfovir

Entécavir

60 Euros / mois

513 Euros / mois

513 Euros / mois

Le principe: on essaye d’abord le moins cher. En cas d’échec, on prend le plus cher

= catastrophe !

Le principe: on essaye d’abord le moins cher. En cas d’échec, on prend le plus cher

= catastrophe !

Risque de résistancePeg IFN

Lamivudine Adefovir Entecavir Ténofovir

1an 0% 27% 0% 0% 0%

2ans 0% 42% 2% 0% 0%

3ans 0% 53% 11% < 1%

4ans 0% 70% 18%

5ans 0% 29%

ASL

Entecavir chez résistant à lamivudine: resistance chez 38% après 3 ans

Risque de résistancePeg IFN

Lamivudine Adefovir Entecavir Ténofovir

1an 0% 27% 0% 0% 0%

2ans 0% 42% 2% 0% 0%

3ans 0% 53% 11% < 1%

4ans 0% 70% 18%

5ans 0% 29%

ASL

Entecavir chez résistant à lamivudine: resistance chez 38% après 3 ans

Schéma plus performant

PegIFNIFN

Résistance

Ténofovir

Entécavir

Schéma plus performant(selon les connaissances actuelles)

PegIFNIFN

Résistance

Ténofovir

EntécavirTénofovir

Entécavir

Adéfovir

PegIFNIFN

Résistance

Ténofovir

EntécavirLamivudineTraitement de courte durée: -réactivation HBV sous chimiothérapie- HBV aigu sévère- En pré-transplantation si

délai d’attente < 6 mois

Place résiduelle de la lamivudine en première ligne

PegIFNIFN

Résistance

Ténofovir

EntécavirLamivudineTraitement de courte durée: -réactivation HBV sous chimiothérapie- HBV aigu sévère- En pré-transplantation si

délai d’attente < 6 mois

Problèmes en Belgique (2)

Lamivudine, non remboursée dans ces indications

Autres problèmes plus spécifiques

Remboursement de 2ème ligne: si virémie > virémie précédant traitement de 1ère ligne

Traitement antiviralHBV DNA

1 log

• Remboursement si virémie et tests du foie élevés

Cirrhose

La marge de manœuvre est étroite !

On ne peut pas se permettre de faire beaucoup de bêtises !