ETUDE DES DETERMINANTS DE LA CALCEMIE CHEZ LE PATIENT DE REANIMATION
- Etude CaSIS -
MEMOIREpour le
DIPLOME D'ETUDES SPECIALISEES COMPLEMENTAIRES DE REANIMATION MEDICALE
Dr Nicolas CHUDEAUDr Tommy RAVEAUJeudi 04 février 2016
Fréquente en réanimation (prévalence 12 à 88%)
Sepsis
Pancréatites aigues
Traumatismes sévères
Brûlés
INTRODUCTION
Hypocalcémie en réanimation
Zaloga, Crit Care Med 1992Desai, Am J Med 1988
Carlstedt, Eur J Clin Invest 1998
Hypocalcémie en réanimation Marqueur de gravité ? Facteur indépendant de mortalité ?
Intérêt d’une supplémentation calcique ? Origine ?
INTRODUCTION
Hypocalcémie en réanimation
Burchard, Ann Surg 1990Hästbacka, Acta Anesthesiol Scand 2003
Egi, Crit Care Med 2011
Calcium extracellulaire (0,1%)
Calcium osseux- Cristaux d’hydroxyapatite (99%)- Phosphate de calcium (1%)
99,9%
Calcium intracellulaire
INTRODUCTION
Distribution du calcium
Ca complexé (10%)
Ca ionisé (45%)
Ca lié aux protéines (45%)
Ca non ultrafiltrable
Ca ultrafiltrable
La calcémie totale varie dans le même sens que la protidémie, mais sans lien avec le calcium ionisé. Les variations de pH plasmatique modifient la liaison du calcium aux protéines.
Albumine, globuline
Citrate, lactate, phosphate
Calcium extra-cellulaire 2,5 mmol/L
1,10-1,30 mmol/L
INTRODUCTION
INTRODUCTION
Rôles du calcium
• Fonctions mécaniques :– Tissu osseux
• Fonctions métaboliques :– Transmission nerveuse
– Contractilité myocardique
– Perméabilité membranes cellulaires
– Médiation actions hormonales
– Coagulation
INTRODUCTION
Quels sont les acteurs de l’homéostasie calcique ?
CaSR
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
CaSR
PTH et Récepteur sensible au calcium (CaSR)
Réabsorption tubulaire du calcium et excrétion rénale
Ca filtré50-60%
20-25%
98% Ca réabsorbé
<5%
Réabsorption Ca
Nordin, Lancet 1969Broadus, JCI 1977
PTH
L’AMPc néphrogénique est le reflet de l’action de la PTH sur le rein
Holick, NEJM 2007
INTRODUCTION
Hypocalcémie en réanimation : origine ?
Défaut de synthèse
Résistance rénale / osseuse
Séquestration intracellulaire
Déficit en vitamine D
Cytokines
Calcitonine
Activation de synthèse
Etude CaSIS
Objectifs
Etude des relations entre calcium ionisé et ses déterminants au cours du choc septique
Evaluation de la réponse rénale à l’hypocalcémie
Etude prospective monocentrique observationnelle
Mai 2013 -> septembre 2015
2 groupes : Patients septiques hypocalcémiques
Patients non septiques normocalcémiques(insuffisance respiratoire aigue)
Etude CaSIS
Méthode
PopulationEtude CaSIS
Groupe hypocalcémie Groupe normocalcémie
Calcium ionisé < 1,10 mmol/L Calcium ionisé = 1,10-1,30 mmol/L
Sepsis sévère ou choc septiqueInfection suspectée ou prouvée
Insuffisance respiratoire aigue sans critère de sepsis
≥ 2 critères de SIRS Recours à la ventilation invasive ou non invasive
PAS < 90 mmHg ou PAM < 65 mmHg ou hypoperusion tissulaire ± vasopresseurs
Critères de non inclusion
Age < 18 ans, grossesse / allaitement
Pathologie chronique de l’axe phosphocalcique
Instabilité hémodynamique
Diurétiques au cours des 24h précédent l’inclusion
Anurie
Explorations métaboliques Etude CaSIS
Analyses biologiquesEtude CaSIS
PARAMETRES CALCULES :
Clairance de la créatinine= (Cru x V)/Crp (mL/min)
Analyses biologiquesEtude CaSIS
PARAMETRES CALCULES :
Clairance de la créatinine= (Cru x V)/Crp (mL/min)
Quantité de calcium excrétée dans les urines rapportée par 100 ml de filtrat glomérulaire= 0,1 x Cau (mM) x Crp (μM)/Cru (mM) (µmol/100mL)
Analyses biologiquesEtude CaSIS
PARAMETRES CALCULES :
Clairance de la créatinine= (Cru x V)/Crp (mL/min)
Quantité de calcium excrétée dans les urines rapportée par 100 ml de filtrat glomérulaire= 0,1 x Cau (mM) x Crp (μM)/Cru (mM) (µmol/100mL)
AMPc néphrogénique= ((AMPcu x Crp) / (1000 x Cru)) – AMPcp (nmol/100mL de FG)
Analyses biologiquesEtude CaSIS
PARAMETRES CALCULES :
AMPc néphrogénique : ((AMPcu x Crp) / (1000 x Cru)) – AMPcp (nmol/100mL de FG)
AMPcp: AMPc plasmatiqueAMPcu : AMPc urinaire
Imprécision du recueil urinaireRéduction de la masse néphronique
Analyses biologiquesEtude CaSIS
PARAMETRES CALCULES :
Clairance de la créatinine= (Cru x V)/Crp (mL/min)
Quantité de calcium excrétée dans les urines rapportée par 100 ml de filtrat glomérulaire= 0,1 x Cau (mM) x Crp (μM)/Cru (mM) (µmol/100mL)
AMPc néphrogénique par 100 ml de filtrat glomérulaire= ((AMPcu x Crp) / (1000 x Cru)) – AMPcp (nmol/100mL de FG)
COMPORTEMENT RENAL DU CALCIUM :
Relation entre calciurie (mesurée sur échantillon minuté) et calcémieRelation entre Qté de Ca excrétée et calcémie (analyse du transport tubulaire de calcium)
Analyse statistiqueEtude CaSIS
Logiciel StatView® for Windows®
Description des données en médianes, quartiles et pourcentages
Test de Fisher (données qualitatives)
Test de Mann-Whitney (données quantitatives)
Test de Spearman (corrélations)
p < 0.05
Résultats Population
Septiqueshypocalcémiques
N = 19
Non septiquesnormocalcémiques
N = 13p
Age 69[51-79] 72[62-83] 0.33
Sexe féminin, n(%) 8(42) 6(46) 1
HTA, n(%) 9(47,3) 7(53,8) 1Insuffisance cardiaque, n(%) 2(10,5) 2(15,3) 1Maladie respiratoire chronique, n(%) 2(10,5) 3(23) 0.63Diabète, n(%) 5(26,3) 6(46,1) 0.49Insuffisance rénale chronique, n(%) 4(21) 0(0) 0.27Hémopathie / Cancer, n(%) 1(5,2) 3(23) 0.30Corticoïdes, n(%) 3(15,7) 3(23) 0.68Diurétiques, n(%) 4(21) 4(30,7) 0.70Ca-vit D 0(0) 1(7,6) 0.42SAPS II 49[30-64] 33[29-40] 0.11SOFA 9[5-10] 3[2-4,5] 0.0002Durée ventilation 9[6-17] 2[1-4] 0.0002Hémorragie, n(%) 2(10,5) 0(0) 0.51Transfusion CGR, n(%) 8(42,1) 0(0) 0.037Epuration extra-rénale, n(%) 1(5,2) 0(0) 1Infection acquise dans le service, n(%) 4(21) 0(0) 0.27Chirurgie au cours du séjour en réanimation, n(%)
6(31,5) 0(0) 0.076
Nutrition parentérale, n(%) 3(15,7) 0(0) 0.28Mortalité en réanimation, n(%) 4(21) 0(0) 0.27Durée séjour en réanimation 10[5-21] 5[2,5-6,5] 0.005Durée séjour hôpital 24[8,7-38] 8[6-11,5] 0.02Mortalité à l'hôpital, n(%) 2(14,2) 1(8,3) 1
Décès en réanimation (septiques hypocalcémiques) : N = 4Calcium ionisé = 0,98[0,95-1,02] vs 1,04[0,99-1,06] mmol/L (p= 0,43)
Résultats Evolution du calcium après CaCl2 (IV)
Cai T60 : 1,03[0,95-1,05] vs 1,15[1,12-1,20] mmol/L, p<0.0001
Cal
ciu
m io
nis
é m
mo
l/L
Résultats Evolution du calcium après CaCl2 (IV)
Cai T60 vs T180 : 1,03[0,95-1,05] vs 1,19[1,07-1,26] mmol/L (p<0.001)
Cal
ciu
m io
nis
é (m
mo
l/L)
Résultats Evolution du calcium après CaCl2 (IV)
Résultats Déterminants de la calcémie à T60
Septiques Non septiques p
Ca (mmol/L) 1,03[0,95-1,05] 1,15[1,12-1,20] < 0,0001
PTH (pg/mL) 60[36-130] 42,5[25,4-59] 0.016
25 (OH) vitamine D (nmol/L) 27[10-34] 29[14,5-68,5] 0.4
Calcitriol (pg/mL) 33[18-51] 54[31-56,7] 0.09
pH 7,37[7,29-7,40] 7,38[7,35-7,44] 0.75
Phosphorémie (mmol/L) 0,95[0,58-1,39] 1,05[0,77-1,13] 1
Magnésémie (mg/L) 17, 9[15,0-22,0] 19,3[18,3-20,6] 0,47
Clairance de la créatinine (mL/min)* 65[32-132] 84[61-164] 0,12
(* analyse réalisée chez 6 patients septiques et 3 patients non septiques)
Résultats Déterminants de la calcémie
Courbe de corrélation Ca et PTH avant administration de calcium (T60) chez les patients septiques hypocalcémiques et les patients non septiques normocalcémiques(Rho=-0,6, p<0.001)
Il existe uneHYPERPARATHYROIDIE SECONDAIRE
Résultats Déterminants de la calcémie
Variation des valeurs de PTH (médianes, premier et troisième quartiles) avant (T60) et après perfusion de calcium (T180) chez les patients septiques et les patients non septiques
PTH T60 = 60[36-130] vs 16,5[7,85-60,5] pg/mL,( p<0.0017)
Résultats
Relation entre la quantité de calcium excrété dans les urines et le calcium ionisé avant perfusion de calcium (T60) chez les patients septiques hypocalcémiques et les patients non septiques normocalcémiquesRho=0,509, p=0.0046
Qté de Ca excrété = 0[0-0] vs 1,4[0,15-5,85] µmol/100mL de FG (p=0.0006)
Transport tubulaire du calcium
Calciurie T60 = 0[0-0] vs 0,87[0,32-1,8] mmol/L (p=0.0003)
Comparaison de la quantité de calcium excrété dans les urines chez les patients non septiques normocalcémiques et les patients septiques hypocalcémiques avant (T60) et après (T180) correction de l'hypocalcémie des patients septiques
Résultats
Qté Ca excrété entre T60 et T180: 0[0-0] vs 0[0-0,5] µmol/100 ml de FG (p=0.37)
LA REABSORPTION TUBULAIRE EST EFFICACE CHEZ LE PATIENT SEPTIQUE
Transport tubulaire du calcium
Résultats
HYPERPARATHYROIDIE HYPOCALCIURIE
Augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium
ACTION RENALE DE LA PTH ?AMPc néphrogénique
Réponse rénale adaptée à l’hypocalcémie
Résultats Action rénale de la PTH
AVANT CaCl2 Septiques hypocalcémiques
Non septiques normocalcémiques
p
AMPc plasmatique (pmol/L)(N: 9,6 à 26,8 nmol/L ou pmol/mL)
48,3[32,6-68,7] 34,6[28,1-63,3] 0.38
AMPc urinaire (pmol/mL) 5715,4[4124,6-9962] 6612,6[2857-9528,4] 0.92
AMPc néphrogénique (nmol/100mL FG)(N: 0,5 à 2 nmol/100mL FG)
3,09[0,91-11,48] 2,96[1,51-11,54] 0.63
Non septiquesSeptiques
RESISTANCE RENALE A LA PTH?
Résultats
Points clés
L’hypocalcémie au cours du sepsis ne peut être expliquée par:Une hypoparathyroïdieUne hypomagnésémieUne hypovitaminose D
Il existe probablement une résistance rénale à la PTH au cours du sepsis
La réabsorption tubulaire du calcium est préservée
Discussion
Carlstedt, Eur J Clin Invest 1998
Corrélation entre le niveau de PTH et la calcémie
SEPSIS ET HYPERPATHYROIDISME
Mécanismes
Discussion Mécanismes
HYPOVITAMINOSE D
Lucidarme, ICM 2010
Prévalence de l’hypovitaminose D en réanimation > 50% Faible corrélation entre 25(OH) vit D et calcémie (r2 = 0.12; P = 0.02)
Discussion Mécanismes
HYPOVITAMINOSE D
Amrein, JAMA 2014Effect of High-Dose vitamin D3 on Hospital Lenght of Stay in Critically Ill Patients With Vitamin D Deficiency. The VITdAL-ICU Randomized Clinical Trial
Discussion Mécanismes
RESISTANCE OSSEUSE A LA PTH
Déficit en vitamine D lors de la réanimation prolongée Corrélation PTH et calcium ionisé (r2 = 0,23, p=0,03) Marqueurs de résorption osseuse élevés à l’admission (vs contrôles)
carboxy terminal propeptide type-I collagen (βCTX), pyridinoline, deoxypyridinoline
Van Den Berghe, Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism 2003
Discussion Mécanismes
RESISTANCE OSSEUSE A LA PTH
Lind , Crit Care Med 2000
Discussion Mécanismes
RESISTANCE RENALE A LA PTH ?
Broadus, J of Clin Invest, 1977
Discussion Mécanismes
RESISTANCE RENALE A LA PTH ?
Sibbald, Int Care Med 1979
Discussion Mécanismes
L’hypocalcémie au cours du sepsis ne peut être expliquée par:Une hypoparathyroïdieUne hypomagnésémieUne hypovitaminose D
Une résistance osseuse à la PTH
Il existe probablement une résistance rénale à la PTH au cours du sepsis
La réabsorption tubulaire du calcium est préservée
Sécrétion de calcitriol 33[18-51] vs 54[31-56,7] pg/ml, p=0.09
Alcalose 7,37[7,26-7,41]
Diurétiques Critère d’exclusion
Hypovolémie Marqueurs de volémie ?
Discussion Mécanismes
TRANSFERT INTRACELLULAIRE DE CALCIUM
Song, Proc Natl Acad Sci USA 1993
DiscussionIntérêt du traitement de
l’hypocalcémie en réanimation ?
Richard D. Collage, CCM 2013Modèle murin de sepsis (péritonite) 6 souris / groupe
EFFETS DELETERES
Dysfonction hépatique et rénale via la voie de signalement calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase (CaMKK)
DiscussionIntérêt du traitement de
l’hypocalcémie en réanimation ?
Richard D. Collage, CCM 2013Analyse de cohorte, N = 870 patients de réanimation
EFFETS DELETERES
La supplémentation calcique est associée à une surmortalité:
OR 1.92 (95% CI, 1.00–3.68; p = 0.049)
Rythme des inclusions
Quelle est la fréquence de l’hypocalcémie chez nos patients septiques ?
Patients septiques normocalcémiques : déterminants ?
Marqueurs osseux non étudiés
Calcitonine et procalcitonine non dosées (Müller, Eur J Clin Inves 2000)
Absence d’évaluation de la volémie
Instabilité de l’AMPc
Discussion Limites de l’étude CaSIS
L’hypocalcémie au cours du sepsis ne peut être expliquée par une hypoparathyroïdie ou une hypovitaminose D ou une hypomagnésémie.
Il existe probablement au cours du sepsis une résistance rénale à la PTH.
La réabsorption tubulaire du calcium est toutefois préservée mais insuffisante pour corriger l’hypocalcémie.
Il existe probablement un transfert intra-cellulaire du calcium à l’origine des dommages cellulaires au cours du sepsis.
Conclusion Etude CaSIS
MERCI DE VOTRE ATTENTION
pH, Ca ionisé [biologie délocalisée; électrode sélective et correction selon pH sanguin]
Ph, créatinine plasmatique Mg [spectrométrie] PTH, Calcitriol [CLIA] 25 OH vitamine D [RIA] Ionogramme urinaire (Calciurie, créatininurie, phosphaturie)
AMPc plasmatique : centrifugation, aliquotes -20°C AMPc urinaire :
Analyse ultérieure (kit _ Technique EIA)
Etude CaSIS Analyses biologiques
Discussion Mécanismes
Ekenstam, Clinical Endocrinology 1990
BrûlésPolyarthrite rhumatoïde
HYPOPARATHYROÏDIE
Klein, J Pediatr 1997
➡ rôle de l’hypomagnésémie?