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ETUDE DES DETERMINANTS DE LA CALCEMIE CHEZ LE PATIENT DE REANIMATION

- Etude CaSIS -

MEMOIREpour le

DIPLOME D'ETUDES SPECIALISEES COMPLEMENTAIRES DE REANIMATION MEDICALE

Dr Nicolas CHUDEAUDr Tommy RAVEAUJeudi 04 février 2016

Fréquente en réanimation (prévalence 12 à 88%)

Sepsis

Pancréatites aigues

Traumatismes sévères

Brûlés

INTRODUCTION

Hypocalcémie en réanimation

Zaloga, Crit Care Med 1992Desai, Am J Med 1988

Carlstedt, Eur J Clin Invest 1998

Hypocalcémie en réanimation Marqueur de gravité ? Facteur indépendant de mortalité ?

Intérêt d’une supplémentation calcique ? Origine ?

INTRODUCTION

Hypocalcémie en réanimation

Burchard, Ann Surg 1990Hästbacka, Acta Anesthesiol Scand 2003

Egi, Crit Care Med 2011

Calcium extracellulaire (0,1%)

Calcium osseux- Cristaux d’hydroxyapatite (99%)- Phosphate de calcium (1%)

99,9%

Calcium intracellulaire

INTRODUCTION

Distribution du calcium

Ca complexé (10%)

Ca ionisé (45%)

Ca lié aux protéines (45%)

Ca non ultrafiltrable

Ca ultrafiltrable

La calcémie totale varie dans le même sens que la protidémie, mais sans lien avec le calcium ionisé. Les variations de pH plasmatique modifient la liaison du calcium aux protéines.

Albumine, globuline

Citrate, lactate, phosphate

Calcium extra-cellulaire 2,5 mmol/L

1,10-1,30 mmol/L

INTRODUCTION

INTRODUCTION

Rôles du calcium

• Fonctions mécaniques :– Tissu osseux

• Fonctions métaboliques :– Transmission nerveuse

– Contractilité myocardique

– Perméabilité membranes cellulaires

– Médiation actions hormonales

– Coagulation

INTRODUCTION

Quels sont les acteurs de l’homéostasie calcique ?

CaSR

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaSR

PTH et Récepteur sensible au calcium (CaSR)

Réabsorption tubulaire du calcium et excrétion rénale

Ca filtré50-60%

20-25%

98% Ca réabsorbé

<5%

Réabsorption Ca

Nordin, Lancet 1969Broadus, JCI 1977

PTH

L’AMPc néphrogénique est le reflet de l’action de la PTH sur le rein

Holick, NEJM 2007

INTRODUCTION

Hypocalcémie en réanimation : origine ?

Défaut de synthèse

Résistance rénale / osseuse

Séquestration intracellulaire

Déficit en vitamine D

Cytokines

Calcitonine

Activation de synthèse

Etude CaSIS

Objectifs

Etude des relations entre calcium ionisé et ses déterminants au cours du choc septique

Evaluation de la réponse rénale à l’hypocalcémie

Etude prospective monocentrique observationnelle

Mai 2013 -> septembre 2015

2 groupes : Patients septiques hypocalcémiques

Patients non septiques normocalcémiques(insuffisance respiratoire aigue)

Etude CaSIS

Méthode

PopulationEtude CaSIS

Groupe hypocalcémie Groupe normocalcémie

Calcium ionisé < 1,10 mmol/L Calcium ionisé = 1,10-1,30 mmol/L

Sepsis sévère ou choc septiqueInfection suspectée ou prouvée

Insuffisance respiratoire aigue sans critère de sepsis

≥ 2 critères de SIRS Recours à la ventilation invasive ou non invasive

PAS < 90 mmHg ou PAM < 65 mmHg ou hypoperusion tissulaire ± vasopresseurs

Critères de non inclusion

Age < 18 ans, grossesse / allaitement

Pathologie chronique de l’axe phosphocalcique

Instabilité hémodynamique

Diurétiques au cours des 24h précédent l’inclusion

Anurie

Explorations métaboliques Etude CaSIS

Analyses biologiquesEtude CaSIS

PARAMETRES CALCULES :

Clairance de la créatinine= (Cru x V)/Crp (mL/min)




Quantité de calcium excrétée dans les urines rapportée par 100 ml de filtrat glomérulaire= 0,1 x Cau (mM) x Crp (μM)/Cru (mM) (µmol/100mL)





AMPc néphrogénique= ((AMPcu x Crp) / (1000 x Cru)) – AMPcp (nmol/100mL de FG)



AMPc néphrogénique : ((AMPcu x Crp) / (1000 x Cru)) – AMPcp (nmol/100mL de FG)

AMPcp: AMPc plasmatiqueAMPcu : AMPc urinaire

Imprécision du recueil urinaireRéduction de la masse néphronique





AMPc néphrogénique par 100 ml de filtrat glomérulaire= ((AMPcu x Crp) / (1000 x Cru)) – AMPcp (nmol/100mL de FG)

COMPORTEMENT RENAL DU CALCIUM :

Relation entre calciurie (mesurée sur échantillon minuté) et calcémieRelation entre Qté de Ca excrétée et calcémie (analyse du transport tubulaire de calcium)

Analyse statistiqueEtude CaSIS

Logiciel StatView® for Windows®

Description des données en médianes, quartiles et pourcentages

Test de Fisher (données qualitatives)

Test de Mann-Whitney (données quantitatives)

Test de Spearman (corrélations)

p < 0.05

Résultats Population

Septiqueshypocalcémiques

N = 19

Non septiquesnormocalcémiques

N = 13p

Age 69[51-79] 72[62-83] 0.33

Sexe féminin, n(%) 8(42) 6(46) 1

HTA, n(%) 9(47,3) 7(53,8) 1Insuffisance cardiaque, n(%) 2(10,5) 2(15,3) 1Maladie respiratoire chronique, n(%) 2(10,5) 3(23) 0.63Diabète, n(%) 5(26,3) 6(46,1) 0.49Insuffisance rénale chronique, n(%) 4(21) 0(0) 0.27Hémopathie / Cancer, n(%) 1(5,2) 3(23) 0.30Corticoïdes, n(%) 3(15,7) 3(23) 0.68Diurétiques, n(%) 4(21) 4(30,7) 0.70Ca-vit D 0(0) 1(7,6) 0.42SAPS II 49[30-64] 33[29-40] 0.11SOFA 9[5-10] 3[2-4,5] 0.0002Durée ventilation 9[6-17] 2[1-4] 0.0002Hémorragie, n(%) 2(10,5) 0(0) 0.51Transfusion CGR, n(%) 8(42,1) 0(0) 0.037Epuration extra-rénale, n(%) 1(5,2) 0(0) 1Infection acquise dans le service, n(%) 4(21) 0(0) 0.27Chirurgie au cours du séjour en réanimation, n(%)

6(31,5) 0(0) 0.076

Nutrition parentérale, n(%) 3(15,7) 0(0) 0.28Mortalité en réanimation, n(%) 4(21) 0(0) 0.27Durée séjour en réanimation 10[5-21] 5[2,5-6,5] 0.005Durée séjour hôpital 24[8,7-38] 8[6-11,5] 0.02Mortalité à l'hôpital, n(%) 2(14,2) 1(8,3) 1

Décès en réanimation (septiques hypocalcémiques) : N = 4Calcium ionisé = 0,98[0,95-1,02] vs 1,04[0,99-1,06] mmol/L (p= 0,43)

Résultats Evolution du calcium après CaCl2 (IV)

Cai T60 : 1,03[0,95-1,05] vs 1,15[1,12-1,20] mmol/L, p<0.0001

Cal

ciu

m io

nis

é m

mo

l/L


Cai T60 vs T180 : 1,03[0,95-1,05] vs 1,19[1,07-1,26] mmol/L (p<0.001)

Cal

ciu

m io

nis

é (m

mo

l/L)

Résultats Déterminants de la calcémie à T60

Septiques Non septiques p

Ca (mmol/L) 1,03[0,95-1,05] 1,15[1,12-1,20] < 0,0001

PTH (pg/mL) 60[36-130] 42,5[25,4-59] 0.016

25 (OH) vitamine D (nmol/L) 27[10-34] 29[14,5-68,5] 0.4

Calcitriol (pg/mL) 33[18-51] 54[31-56,7] 0.09

pH 7,37[7,29-7,40] 7,38[7,35-7,44] 0.75

Phosphorémie (mmol/L) 0,95[0,58-1,39] 1,05[0,77-1,13] 1

Magnésémie (mg/L) 17, 9[15,0-22,0] 19,3[18,3-20,6] 0,47

Clairance de la créatinine (mL/min)* 65[32-132] 84[61-164] 0,12

(* analyse réalisée chez 6 patients septiques et 3 patients non septiques)

Résultats Déterminants de la calcémie

Courbe de corrélation Ca et PTH avant administration de calcium (T60) chez les patients septiques hypocalcémiques et les patients non septiques normocalcémiques(Rho=-0,6, p<0.001)

Il existe uneHYPERPARATHYROIDIE SECONDAIRE

Résultats Déterminants de la calcémie

Variation des valeurs de PTH (médianes, premier et troisième quartiles) avant (T60) et après perfusion de calcium (T180) chez les patients septiques et les patients non septiques

PTH T60 = 60[36-130] vs 16,5[7,85-60,5] pg/mL,( p<0.0017)

Résultats

Relation entre la quantité de calcium excrété dans les urines et le calcium ionisé avant perfusion de calcium (T60) chez les patients septiques hypocalcémiques et les patients non septiques normocalcémiquesRho=0,509, p=0.0046

Qté de Ca excrété = 0[0-0] vs 1,4[0,15-5,85] µmol/100mL de FG (p=0.0006)

Transport tubulaire du calcium

Calciurie T60 = 0[0-0] vs 0,87[0,32-1,8] mmol/L (p=0.0003)

Comparaison de la quantité de calcium excrété dans les urines chez les patients non septiques normocalcémiques et les patients septiques hypocalcémiques avant (T60) et après (T180) correction de l'hypocalcémie des patients septiques

Résultats

Qté Ca excrété entre T60 et T180: 0[0-0] vs 0[0-0,5] µmol/100 ml de FG (p=0.37)

LA REABSORPTION TUBULAIRE EST EFFICACE CHEZ LE PATIENT SEPTIQUE

Transport tubulaire du calcium

Résultats

HYPERPARATHYROIDIE HYPOCALCIURIE

Augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium

ACTION RENALE DE LA PTH ?AMPc néphrogénique

Réponse rénale adaptée à l’hypocalcémie

Résultats Action rénale de la PTH

AVANT CaCl2 Septiques hypocalcémiques

Non septiques normocalcémiques

p

AMPc plasmatique (pmol/L)(N: 9,6 à 26,8 nmol/L ou pmol/mL)

48,3[32,6-68,7] 34,6[28,1-63,3] 0.38

AMPc urinaire (pmol/mL) 5715,4[4124,6-9962] 6612,6[2857-9528,4] 0.92

AMPc néphrogénique (nmol/100mL FG)(N: 0,5 à 2 nmol/100mL FG)

3,09[0,91-11,48] 2,96[1,51-11,54] 0.63

Non septiquesSeptiques

RESISTANCE RENALE A LA PTH?

Résultats

Points clés

L’hypocalcémie au cours du sepsis ne peut être expliquée par:Une hypoparathyroïdieUne hypomagnésémieUne hypovitaminose D

Il existe probablement une résistance rénale à la PTH au cours du sepsis

La réabsorption tubulaire du calcium est préservée

Discussion

Carlstedt, Eur J Clin Invest 1998

Corrélation entre le niveau de PTH et la calcémie

SEPSIS ET HYPERPATHYROIDISME

Mécanismes

Discussion Mécanismes

HYPOVITAMINOSE D

Lucidarme, ICM 2010

Prévalence de l’hypovitaminose D en réanimation > 50% Faible corrélation entre 25(OH) vit D et calcémie (r2 = 0.12; P = 0.02)


HYPOVITAMINOSE D

Amrein, JAMA 2014Effect of High-Dose vitamin D3 on Hospital Lenght of Stay in Critically Ill Patients With Vitamin D Deficiency. The VITdAL-ICU Randomized Clinical Trial


RESISTANCE OSSEUSE A LA PTH

Déficit en vitamine D lors de la réanimation prolongée Corrélation PTH et calcium ionisé (r2 = 0,23, p=0,03) Marqueurs de résorption osseuse élevés à l’admission (vs contrôles)

carboxy terminal propeptide type-I collagen (βCTX), pyridinoline, deoxypyridinoline

Van Den Berghe, Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism 2003


RESISTANCE OSSEUSE A LA PTH

Lind , Crit Care Med 2000


RESISTANCE RENALE A LA PTH ?

Broadus, J of Clin Invest, 1977


RESISTANCE RENALE A LA PTH ?

Sibbald, Int Care Med 1979


L’hypocalcémie au cours du sepsis ne peut être expliquée par:Une hypoparathyroïdieUne hypomagnésémieUne hypovitaminose D

Une résistance osseuse à la PTH

Il existe probablement une résistance rénale à la PTH au cours du sepsis

La réabsorption tubulaire du calcium est préservée

Sécrétion de calcitriol 33[18-51] vs 54[31-56,7] pg/ml, p=0.09

Alcalose 7,37[7,26-7,41]

Diurétiques Critère d’exclusion

Hypovolémie Marqueurs de volémie ?


TRANSFERT INTRACELLULAIRE DE CALCIUM

Song, Proc Natl Acad Sci USA 1993

DiscussionIntérêt du traitement de

l’hypocalcémie en réanimation ?

Richard D. Collage, CCM 2013Modèle murin de sepsis (péritonite) 6 souris / groupe

EFFETS DELETERES

Dysfonction hépatique et rénale via la voie de signalement calcium/calmodulin-dependent protein kinase kinase (CaMKK)

DiscussionIntérêt du traitement de

l’hypocalcémie en réanimation ?

Richard D. Collage, CCM 2013Analyse de cohorte, N = 870 patients de réanimation

EFFETS DELETERES

La supplémentation calcique est associée à une surmortalité:

OR 1.92 (95% CI, 1.00–3.68; p = 0.049)

Rythme des inclusions

Quelle est la fréquence de l’hypocalcémie chez nos patients septiques ?

Patients septiques normocalcémiques : déterminants ?

Marqueurs osseux non étudiés

Calcitonine et procalcitonine non dosées (Müller, Eur J Clin Inves 2000)

Absence d’évaluation de la volémie

Instabilité de l’AMPc

Discussion Limites de l’étude CaSIS

L’hypocalcémie au cours du sepsis ne peut être expliquée par une hypoparathyroïdie ou une hypovitaminose D ou une hypomagnésémie.

Il existe probablement au cours du sepsis une résistance rénale à la PTH.

La réabsorption tubulaire du calcium est toutefois préservée mais insuffisante pour corriger l’hypocalcémie.

Il existe probablement un transfert intra-cellulaire du calcium à l’origine des dommages cellulaires au cours du sepsis.

Conclusion Etude CaSIS

MERCI DE VOTRE ATTENTION

pH, Ca ionisé [biologie délocalisée; électrode sélective et correction selon pH sanguin]

Ph, créatinine plasmatique Mg [spectrométrie] PTH, Calcitriol [CLIA] 25 OH vitamine D [RIA] Ionogramme urinaire (Calciurie, créatininurie, phosphaturie)

AMPc plasmatique : centrifugation, aliquotes -20°C AMPc urinaire :

Analyse ultérieure (kit _ Technique EIA)

Etude CaSIS Analyses biologiques


Ekenstam, Clinical Endocrinology 1990

BrûlésPolyarthrite rhumatoïde

HYPOPARATHYROÏDIE

Klein, J Pediatr 1997

➡ rôle de l’hypomagnésémie?

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