Dr Alexis Sabourin
2018-09-11
Divulgation de conflits d’intérêts • Cette conférence est subventionnée par Sanofi, qui commercialise Praluent
(alirocumab) • J’ai déjà reçu des honoraires pour consultation par Sanofi • J’ai déjà reçu des honoraires comme conférencier par Amgen, qui commercialise
Repatha (evolocumab) • J’ai déjà reçu (il y a longtemps…) des honoraires pour consultation par Pfizer,
qui commercialise Lipitor (atorvastatine) • J’ai déjà reçu des honoraires pour consultation et comme conférencier par
d’autres compagnies pharmaceutiques qui n’ont aucun intérêt quant au contenu de ma présentation de ce soir
Objectifs • 1. Gérer la dyslipidémie en prévention primaire et déterminer quel patient traiter • 2. Repérer les patients présentant une hypercholestérolémie familiale
• 3. Améliorer la gestion du traitement des patients à haut risque de maladie
cardiovasculaire
• 4. Se familiariser avec les nouveaux traitements.
Lignes directrices canadiennes 2016
Chez quels patients doit-on faire le dépistage?
Anderson TJ, et al. 2016 Can J Cardiol. http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.07.510 www.CCS.ca Lignes directrices sur la dyslipidémie
*C-LDL < 1.8 mmol/L à considérer si SCA récent
Guidelines AACE 2017
<1.4 <2.0 <1.8
<1.8 <2.0
<2.3
<2.3
<2.6
<2.6
<2.6
<3.4
<3.4 <3.4 <4.1
Prévention primaire – considérer traitement statine
Réduction du taux de C-LDL et Risque cardiovasculaire
C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CV : cardiovasculaire
De nombreux facteurs contribuent à la hausse du risque cardiovasculaire
D’après le National Cholesterol Education Program (NCEP). Circulation 2002;106:3143-3421. Abifadel M, et al. Dans : Toth PP, The Year in Lipid Disorders, vol. 2, Oxford, R.-U., Atlas Medical Publishing Ltd. 2010:3-23.
Risque cardiovasculaire
accru
Variantes génétiques/ antécédents familiaux
Événement CV antérieur
Tabagisme, alimentation, mode de vie, sédentarité
Obésité
Troubles lipidiques C-LDL↑, C non-HDL ↑, apo B ↑
C-HDL ↓, TG ↑, Lp(a) ↑
Diabète de type 2 Hypertension
Inflammation
Âge, race, sexe Syndrome métabolique
Subsistance d’un risque résiduel important chez de nombreux patients présentant un risque CV élevé malgré un traitement intensif par statine
*Décès, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable nécessitant une hospitalisation, revascularisation (> 30 jours), accident vasculaire cérébral †Décès attribuable à une coronaropathie, IM non lié à une intervention, réanimation après un arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral 1. Adapté de Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 2. Adapté de LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
0
5
10
15
20
25
30
Réduction du risque de 16 %
Prise en charge moins intensive du C-LDL
(40 mg de pravastatine) (n = 2 063)
Prise en charge plus intensive du C-LDL
(80 mg d’atorvastatine) (n = 2 099)
Taux
d’é
véne
men
ts* à
2 a
ns (%
)
Syndrome coronarien aigu PROVE-IT TIMI 221
Médiane atteinte
LDL 2,5 mmol/L
Médiane atteinte
LDL 1,6 mmol/L
Risque résiduel
26,3
22,4
0
5
10
15
20
25
30
Prise en charge moins intensive du C-LDL
(10 mg d’atorvastatine) (n = 5 006)
Prise en charge plus intensive du C-LDL
(80 mg d’atorvastatine) (n = 4 995)
Taux
d’é
véne
men
ts† à
5 a
ns (%
)
Coronaropathie stable
TNT2
Médiane atteinte
LDL 2,5 mmol/L
Médiane atteinte
LDL 1,6 mmol/L
10,9 8,7
Réduction du risque de 22 %
Risque résiduel
RRR proportionnelle à réduction du LDL
C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CV : cardiovasculaire 1. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Lancet. 2005;366:1267-78. 2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet. 2010;376:1670-81. 3. IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med. 2015;372:2387-97.
10 %
0,5 0 %
20 %
30 %
40 %
50 %
-10 %
1,0 1,5 2,0
Réduction du taux de C-LDL (mmol/L)
Réd
uctio
n pr
opor
tionn
elle
du
taux
d’
évén
emen
ts (e
rreu
r typ
e)
Chaque réduction additionnelle de 1,0 mmol/L du C-LDL réduit de 20 % le risque relatif
d’événements CV
Lower is better
AI : angine instable; AVC : accident vasculaire cérébral; C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CV : cardiovasculaire; IM : infarctus du myocarde Boekholdt SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:485-94.
Méta-analyse de 8 essais menés sur des statines (n = 38 153) (> 40 % des patients n’ont pas atteint le taux cible de C-LDL (< 1,8 mmol/L)
avec une statine à dose élevée)
50
40
30
20
10
0 < 1,3 1,3-1,8 1,8-2,6 2,6-3,4 3,4-4,1 4,1-4,9 > 4,9
4,4 %
10,9 % 16,0 % 16,7 %
18,2 %
25,2 %
34,4 % Ta
ux d
’évé
nem
ents
(%)
Taux de C-LDL (mmol/L)
Événements CV graves (IM mortel ou non mortel, autre type de coronaropathie mortelle, hospitalisation pour cause d’AI, ou AVC mortel ou non mortel)
Événements coronariens graves (IM mortel ou non mortel, autre type de coronaropathie mortelle et hospitalisation pour cause d’AI)
Taux d’événements CV et coronariens graves en fonction de divers taux de C-LDL
RRR selon risque de base (pour chaque baisse de LDL de 1 mmol/L)
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet 2012; 380: 581–90.
RRR selon LDL de base
(pour chaque baisse de LDL de 1 mmol/L)
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet 2010; 376: 1670–81.
Les mutations de perte de fonction dans la PCSK9 sont associées à un plus faible taux sérique de C-LDL et à une fréquence moindre de coronaropathie
0
1
2
3
4
5
Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272.
0
5
10
15
Absence de mutation de la PCSK9
N = 3278
Mutation de la PCSK9 N = 85
Absence de mutation
de la PCSK9
Mutation de la PCSK9
PCSK9142X ou PCSK9679X
PCSK9142X ou PCSK9679X
Taux
moy
en d
e C
-LD
L (m
mol
/L)
Cor
onar
opat
hie
(%)
p = 0,008 pour la réduction rapport des risques
instantanés, 0,11 IC à 95 %, de 0,02 à 0,81
p = 0,03
p < 0,0001
Fréquence de maladie cardiovasculaire
9,7 %
1,2 %
3,6
2,6
Taux de C-LDL
L’exposition à vie à de faibles taux de C-LDL se traduit par
une réduction considérable des taux d’événements CV
Les patients qui ont un faible taux de C-LDL en raison de facteurs génétiques bénéficient d’une réduction encore plus marquée du risque d’événements CV
C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CV : cardiovasculaire D’après Ference BA, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65:1552-1561.
10 %
20 %
30 %
0,003 0,005 0,078 0,104 0,130 0,155 0,181 0,207 0,233 0,259 0,285 0,311 0,330 0,363 0,389 0,389 0,440 0,466 0,492 0,518 0,544 0
Réduction du taux de C-LDL (mmol/L)
Éche
lle lo
garit
hmiq
ue –
rédu
ctio
n pr
opor
tionn
elle
du
risqu
e (e
rreu
r typ
e)
PCSK9 46L rs11591147
ALLHAT-LLT
SEARCH
Faible taux de C-LDL attribuable à un traitement pharmacologique
A à Z
Faible taux de C-LDL attribuable à des facteurs
génétiques
GISSI-P
NPC1L1 – score C-LDL HMGCR – score C-LDL
IMPROVE-IT
NPC1L1 et HMGCR – score C-LDL
R-LDL rs6511720
R-LDL rs2228671
PCSK9 rs11206510
ABCG5/8 rs4299376
HMGCR rs12916
PCSK9 rs2479409
NPC1L1 rs217386
HMGCR – score C-LDL NPC1L1 – score C-LDL
En bref • “Lower is better” • “Longer is better” • Bas LDL sécuritaire
Mais • Certains patients demeurent avec cholestérol élevé • Intolérance aux statines • Hypercholestérolémie familiale (HF)
•HF (hypercholestérolémie familiale)
Hypercholestérolémie familiale : affection génétique autosomale dominante
Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438; Moorjani S, et al. Arteriosclerosis.1989;9(2):211-6; Al-Sarraf A, et al. Can J Cardiol. 2013;29:6-9; Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90; Cuchel M, et al. Eur Heart J. 2014;35:2146-2157.
C-LDL > 5,0 mmol/L Récepteurs LDL moins nombreux
Risque de coronaropathie ~ 20 fois plus
élevé chez les patients non traités 5 % de toutes les crises cardiaques
survenues avant 60 ans
Taux de C-LDL > 13 mmol/L Peu ou pas de récepteurs LDL
fonctionnels
Athérosclérose grave et étendue Crises cardiaques pendant l’enfance
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote Hypercholestérolémie familiale homozygote
Examen physique Arc cornéen, xanthélasma et xanthome
Photos tirées d’Ito MK, Watts GF. Drugs. 2015;75:1715-24. Morrell JM. Br J Cardiol. 2008;15:79-81; Roshan B, et al. J Clin Lipidol. 2011;5:493-9. Varghese MJ. Ann Pediatr Cardiol. 2014;7:107-17. Yuan G, et al. CMAJ. 2006;174:1124-9.
L’HF non traitée est associée à un pronostic sombre
Versmissen, et al. BMJ. 2008;337:a2423.
Suivi (années)
Sur
vie
cum
ulat
ive
sans
cor
onar
opat
hie
(%)
N = 1537 Pas de traitement par une statine
N = 413 Traitement par une statine
Importance du diagnostic de HF
European Heart Journal (2017) 38, 1573–1579
• Risque cardiovasculaire 20 fois plus élevé que population générale
Clinical signs: xanthomes ou histoire familiale de HF ou de MCAS précoce
Wong et al. BC Med J 2013;55:326-330, Yuan et al. CMAJ 2006;174:1124-9
15% diagnostiqués
Hypercholestérolémie Familiale: Vaste majorité des cas sont non diagnostiqués au Canada!
Savoir reconnaître le cas de référence
Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2013;34:3478-90. * ≥ 4,0 mmol/L chez les moins de 18 ans; ≥ 4,5 mmol/L chez les 18-40 ans
CT plasmatique ≥ 8 mmol/L ou * Taux de C-LDL > 5 mmol/L
chez le sujet ou un ou plusieurs adultes de sa famille
(ou > 95e percentile selon l’âge et le sexe pour un pays donné)
Coronaropathie précoce chez le sujet ou un ou plusieurs
membres de sa famille
Xanthomes tendineux, qui peuvent être décelés chez le sujet ou chez un ou plusieurs
membres de sa famille
Mort prématurée subite d’origine cardiaque d’un
membre de la famille du sujet
Taux de C-LDL ↑ chez un membre de la famille immédiate
ou MCV athéroscléreuse chez un membre de la
famille immédiate
HF certaine
HF probable
Taux de C-LDL ≥ 5,0 mmol/L* (≥ 4,0 mmol/L chez les moins de 18 ans; ≥ 4,5 mmol/L chez les 18-40 ans)
Mutation génétique connue ou
xanthomes
+
Oui Non
Oui Non
Hypercholestérolémie
Nouvelle définition de l’hypercholestérolémie familiale proposée au Canada fondée sur les critères
de Simon-Broome (elle fait encore l’objet de discussions)
* Exclusion des causes secondaires (syndrome néphrotique, ictère obstructif et hypothyroïdie)
C-LDL > 5 sans traitement
C-LDL > 3 sous statine modérément à fortement puissante…
En bref • “Lower is better” • “Longer is better” • Bas LDL sécuritaire
Mais • Certains patients demeurent avec cholestérol élevé • Intolérance aux statines • Hypercholestérolémie familiale (HF)
On double la statine on ne double pas l’efficacité sur C-LDL
* Selon les monographies de produit canadiennes 1. Monographie de Crestor (rosuvastatine), AstraZeneca, 21 avril 2015. 2. Monographie de Lipitor (atorvastatine), Pfizer, 18 février 2016. 3. Monographie de Pravachol (pravastatine), Bristol-Myers Squibb
Canada, 30 novembre 2015. 4. Monographie de Mevacor (lovastatine), Merck, 24 juillet 2012.
5. Monographie de Zocor (simvastatine), Merck, 10 déc. 2014. 6. Monographie de Lescol (fluvastatine), Novartis, 26 août 2016. 7. D’après CURVES Investigators. Am J Cardiol. 1998;81:582-587.
0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 %
Atorvastatine 10 mg 20 mg 40 mg
Simvastatine 10 mg 20 mg 40 mg
Pravastatine 10 mg 20 mg 40 mg
Lovastatine 20 mg 40 mg 80 mg
Fluvastatine 20 mg 40 mg
Rosuvastatine 10 mg 20 mg 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg
80 mg
Le fait de doubler la dose de statine n’entraîne qu’une réduction de 6 %
du taux de C-LDL.
Non-statines
Traitement d’appoint Réduction du taux de C-LDL Autres effets sur les lipides
Niacine3-5 20 % ↑ HDL de 30 % ↓ TG de 40 %
Fibrates8,9 5-20 % ↑ C-HDL (10-50 %) ↓ TG (20-50 %)
Chélateurs des acides biliaires10 15-20 %
Ézétimibe1 15-25 %
1. Suchy D, et al. Pharmacol Rep. 2011;63:1335-48; 2. Cannon CP, IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97; 3. MedlinePlus, NIH USA. Consulté le 30 mai 2014; 4. Ruparelia N, et al. Curr Opin Cardiol. 2011;26:66–70; 5. Cziraky MJ, et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(8 Suppl):S3-28; 6. Creider JC, et al. Nat. Rev. Endocrinol. 2012;8:517–528; 7. AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med. 2011;365:2255-6; 8. HPS2-Thrive Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91; 9. Tenebaum A, Fishman EZ. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:125; 10. Moutzouri E, et al. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:525-39; 11. Corsini A, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009;16(1):1-9.
Dyslipidemia Guidelines www.ccs.ca
1. Nous recommandons d’utiliser l’ézétimibe en deuxième intention pour abaisser le taux de C-LDL chez les patients atteints d’une MCV cliniquement manifeste qui n’atteignent pas le taux cible malgré la prise d’une statine à la dose maximale tolérée. (Forte recommandation, données probantes de haute qualité)
2. Nous déconseillons d’ajouter la niacine au traitement par une statine pour la prévention des MCV chez les patients qui ont atteint le taux de C-LDL cible. (Forte recommandation, données probantes de haute qualité)
3. Nous déconseillons d’ajouter de fibrates au traitement par une statine pour la prévention des MCV chez les patients qui ont atteint le taux de C-LDL cible. (Forte recommandation, données probantes de haute qualité) Valeurs et préférences : Selon une analyse de sous-groupes, les fibrates pourraient procurer des bienfaits aux patients qui ont un taux élevé de triglycérides et un faible taux de C-HDL.
Traitement non-statine pour la prévention de la MCV athéroscléreuse
Lignes directrices sur la dyslipidémie
FIELD
Diabetes Care. 2009 Mar;32(3):493-8
ACCORD-lipid
N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1563-74
IMPROVE-IT
Taux de LDL atteint: Placebo = 1.8 Ézétimibe = 1.4
N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97
Nouvelles options thérapeutiques :
les inhibiteurs de la PCSK9 • Évolocumab • Alirocumab
Dyslipidemia Guidelines www.ccs.ca
• Nous suggérons d’utiliser des inhibiteurs de la PCSK9 (évolocumab, alirocumab) pour la réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’HF hétérozygote dont le taux de C-LDL demeure supérieur au taux cible malgré un traitement par une statine à la dose maximale tolérée.
(Recommandation conditionnelle, données probantes de qualité moyenne) • Nous suggérons que les inhibiteurs de la PCSK9 soient envisagés dans la
réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse chez qui le taux cible de C-LDL n’a pas été atteint malgré la prise d’une statine à la dose maximale tolérée ± ézétimibe. (Recommandation conditionnelle, données probantes de qualité moyenne)
• Nous suggérons d’ajouter l’évolocumab au traitement de fond chez les patients atteints d’HF homozygote et de poursuivre ce traitement d’appoint en cas de réduction avérée du taux de C-LDL.
(Recommandation conditionnelle, données probantes de qualité moyenne)
Recommandations relatives à l’emploi des inhibiteurs de la PCSK9 en cas
d’HF et de MCV athéroscléreuse
Lignes directrices sur la dyslipidémie
Physiologie de la clairance des LDL
Qian YW, et al. J Lipid Res 2007;48:1488-1498. Horton JD, et al. J Lipid Res 2009;50(suppl):S172-S177.
LDL
R-LDL
Endocytose
Recyclage du R-LDL Endosome
Dégradation de LDL
LDL
R-LDL
Endocytose
Endosome
PCSK9
Autoclivage de PCSK9
Hépatocyte
Plasma
© 2013 Amgen Canada Inc. Tous droits réservés
Appareil de Golgi
Réticulum endoplasmique
(RE) Noyau Dégradation de PCSK9, LDL et R-LDL
Influence des statines sur le métabolisme du C-LDL, les R-LDL et la PCSK9
Expression de la PCSK9
Expression du R-LDL
Acétyl-CoA + acétoacétyl-CoA
HMG-CoA réductase Plasma
Nucleus Réticulum
endoplasmique (RE)
Hépatocyte
Activation de la SREBP
R-LDL PCSK9
C-LDL à la surface de la
cellule
C-LDL
Sécrétion de la PCSK9
Teneur en cholestérol des hépatocytes
HMG-CoA
Biosynthèse intracellulaire du
cholestérol
STATINE
L’anticorps monoclonal se lie à la PCSK9 et inhibe la liaison au récepteur des LDL
Qian YW, et al. J Lipid Res 2007;48:1488-1498. Horton JD, et al. J Lipid Res 2009;50(suppl):S172-S177.
Autoclivage de PCSK9
Anticorps monoclonal anti-PCSK9
R-LDL
Endocytose
Endosome
Dégradation de LDL
Recyclage du R-LDL
Lysosome
Hépatocyte
Plasma
© 2013 Amgen Canada Inc. Tous droits réservés
Appareil de Golgi
Réticulum endoplasmique
(RE) Noyau
LDL
À quel point les nouveaux traitements hypolipidémiants sont-ils efficaces pour abaisser le taux de C-LDL?
Inhibiteurs de la PCSK9 – Pour les patients qui prennent une statine et qui ont besoin d’une réduction additionnelle de leur taux de C-LDL
Monographie canadienne de Praluent (alirocumab), 11 avril 2016. Monographie canadienne de RepathaMC (évolocumab), 29 juin 2016.
-45 %
-54 %
-36 %
-61 % -60 %
-46 % -43 %
-58 %
-74 %
-63 %
-80%
-70%
-60%
-50%
-40%
-30%
-20%
-10%
0%
Alirocumab 75 mg
toutes les 2 sem.
Alirocumab 75/150 mg
toutes les 2 sem.
Alirocumab 150 mg
toutes les 2 sem.
Évolocumab 140 mg
toutes les 2 sem.
Évolocumab 420 mg
tous les mois
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote MCV athéroscléreuse cliniquement manifeste
Étude ODYSSEY OUTCOMES FOURIER
Traitement
Alirocumab : 75 mg q 2 sem (↑150 mg q 2 sem si C-LDL > 1,3 mmol/L;
↓ ou placebo si C-LDL < 0,65 mmol/L)
Tx de fond : Tx hypolipidémiant optimal
Évolocumab : 420 mg q mois ou 140 mg q 2 sem
Tx de fond : Tx hypolipidémiant optimal
Population de patients Patients hospitalisés en raison d’un SCA (survenu < 12 mois avant la répartition
aléatoire)
Antécédents d’IM ou d’AVC (≥ 4 dernières semaines) ou MAP
+ ≥ 1 facteur de risque de MCV
Nombre de patients 18 000 27 500
Taux de C-LDL visant à déterminer l’admissibilité
C-LDL ≥ 1,8 mol/L ou C non HDL ≥ 2,6 mmol/L ou
Apo B ≥ 0.8
C-LDL ≥ 1,8 mol/L ou C non HDL ≥ 2,6 mmol/L
Date de dévoilement Mars 2018 Mars 2017
Plan de l’essai
Évolocumab s.-c. 140 mg une fois toutes les 2 semaines
ou 420 mg une fois par mois
Placebo s.-c. Une fois toutes les 2 semaines ou une
fois par mois
C-LDL ≥ 1,81 mmol/L ou cholestérol non-HDL ≥ 2,59 mmol/L
Suivi toutes les 12 semaines
Sélection, stabilisation des lipides et préinclusion sous placebo
Traitement par statines d’intensité élevée ou modérée (± ézétimibe) > 2 sem
27 564 patients stables avec MCV (IM antérieur, AVC antérieur ou MAP symptomatique) + FR
RÉPARTITION ALÉATOIRE DOUBLE INSU
Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101
13 251 13 151 12 954 12 596 12 311 10 812 6 926 3 352 790 13 779 Placebo 13 288 13 144 12 964 12 645 12 359 10 902 6 958 3 323 768 13 784 Évolocumab
Nbre à risque
4 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
Cho
lest
érol
LD
L (m
mol
/L)
Semaines
Réduction moyenne de 59 % (IC à 95 % : 58-60), p < 0,001 Réduction absolue : 1,45 mmol/L (IC à 95 % : 1,43-1,47)
2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
2,6
médiane de 0,78 mmol/L 67% < 1.0
42% < 0.65
Placebo
Cholestérol LDL
Évolocumab
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
Paramètre d’évaluation principal
Évolocumab
Placebo
Mois écoulés depuis la répartition aléatoire
Déc
ès C
V, IM
, AVC
, hos
p. p
our a
ngin
e in
stab
le o
u re
vasc
ular
isat
ion
coro
narie
nne
0 6 12 18 24 30 36
Rapport des risques instantanés : 0,85 (IC à 95 % : 0,79-0,92)
p < 0,0001 12,6 %
14,6 %
11.3 %
9.8 %
Un organisme de recherche universitaire de Brigham and Women’s Hospital et Harvard Medical School
0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
7%
8%
9%
10%
Paramètre d’évaluation secondaire
Mois écoulés depuis la répartition aléatoire
Déc
ès C
V, IM
ou
AVC
0 6 12 18 24 30 36
Rapport des risques instantanés : 0,80 (IC à 95 % : 0,73-0,88)
p < 0,00001
Évolocumab
Placebo 7,9 %
9,9 %
Types de résultats CV
Paramètre d’évaluation
Évolocumab (N = 13 784)
Placebo (N = 13 780) RRI (IC à 95 %)
Taux de Kaplan-Meier après 3 ans
Décès CV, IM ou AVC 7,9 9,9 0,80 (0,73-0,88) Décès CV 2,5 2,4 1,05 (0,88-1,25) Décès causé par un IM aigü 0,26 0,32 0,84 (0,49-1,42) Décès causé par un AVC 0,29 0,30 0,94 (0,58-1,54) Autre décès CV 1,9 1,8 1,10 (0,90-1,35) IM 4,4 6,3 0,73 (0,65-0,82) AVC 2,2 2,6 0,79 (0,66-0,95)
Sous-groupes clés Sous-groupe Patients Total 27 564 Type de maladie IM seul 19 113 AVC seul 3 366 MAP seule 1 505
Maladie polyvasculaire 3 563 C-LDL au départ Q1 (< 2,07 mmol/L) 6 961 Q2 (2,07-< 2,38 mmol/L) 6 886 Q3 (2,38-2,82 mmol/L) 6 887 Q4 (> 2,82 mmol/L) 6 829 Intensité de statine Élevée 19 103 Non élevée 8 461 Ézétimibe Oui 1 440 Non 26 124 Schéma posologique au départ Toutes les 2 semaines 24 774 Une fois par mois 2 790
Paramètre d’évaluation principal, RRI (IC à 95 %) Paramètre d’évaluation secondaire clé, RRI (IC à 95 %)
1,0 Supériorité de l’évolocumab
Supériorité du placebo
0,4 2,5 1,0 Supériorité de l’évolocumab
Supériorité du placebo
0,4 2,5
Toutes les valeurs pinteractions = NS
Innocuité
Évolocumab (N = 13 769)
Placebo (N = 13 756)
Événements indésirables (%)
Tous 77,4 77,4 Graves 24,8 24,7 Réaction allergique 3,1 2,9 Réaction au point d’injection 2,1 1,6 Considérés comme étant liés au traitement et ayant mené à
l’arrêt du médicament à l’étude 1,6 1,5
De nature musculaire 5,0 4,8 Cataracte 1,7 1,8 Diabète (d’apparition récente) 8,1 7,7 De nature neurocognitive 1,6 1,5
Résultats de laboratoire (%)
Anticorps liants 0,3 n.d. Anticorps neutralisants aucun n.d.
Le diabète d’apparition récente a été évalué chez les patients sans diabète au départ; confirmé par le CEC
Study Design
Schwartz et al Am Heart J 2014;168:682-689.e1
Post-ACS (4-52 weeks) patients1 age ≥40 yrs (n~18,000) with LDL-C ≥1.81 mmol/L, or ApoB ≥ 0.8 g/L, or Non-HDL-C ≥ 2.59 mmol/L
despite high-intensity (or maximally tolerated) statin (atorvastatin 40-80 mg or rosuvastatin 20-40 mg/daily) x ≥2 wks ± other lipid-modifying therapy (e.g., ezetimibe, fenofibrate)2
Alirocumab 75 mg SC Q2wks x 2 months → 150 mg SC Q2wks based upon Month 1 LDL-
C ≥50 mg/dL (1.29 mmol/L)4
Placebo SC Q2wks Randomization3
Primary Endpoint: Time to first CHD death/non-fatal MI/fatal and non-fatal ischemic stroke/unstable angina requiring hospitalization
Follow-Up: Minimum 24 months or target number of events (~1600) → estimated 11.4% rate at 4 yrs, 15% risk reduction; 90% power, 1-sided p=0.025, 1% lost
(7.7%)
(1.38 mmol/L)
(2.6 mmol/L)
11.1 %
9.5 %
Basées sur les nouvelles lignes directrices et nouvelles données scientifiques: 1. Prévention primaire selon condition sous-jacente ou Score Framingham 2. Nouvelles cibles de LDL-C: constamment < 2 mmol/L 3. Ezetimibe = le choix de 2e ligne 4. Les populations à faible taux de LDL ont moins de risque CV 5. Les études cliniques avec les statines démontrent une corrélation entre la
réduction des LDL et la réduction du risque CV 6. Evolocumab et Alirocumab réduisent les événements CV chez des patients
déjà traités avec une statine 7. Qui sont les patients pouvant bénéficier d’un iPCSK9 lorsque la cible du
LDL-C n’est pas atteinte malgré un traitement optimal avec statine +/- ézétimibe:
Conclusions
HF (HF hétérozygote, HF
homozygote)
Maladie cardiovasculaire athérosclérotique
Les inhibiteurs de la PCSK9 peuvent entraîner une réduction additionnelle de 60 % du taux de C-LDL
-20
-40
-60
-80
-100
-120
Années 1970
Années1980
Années1990
Années 2000
Années2010 2015
-20 %
-40 %
-60 %
Nia
cine
CAB
Stat
ines
de
1re
gén.
Ézét
i- m
ibe
-20 % -10 %
Fibr
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-20 %
iPC
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en
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Stat
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± Éz
étim
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-60 %
Réduction additionnelle à celle de la
statine
Réd
uctio
n du
taux
de
C-L
DL
(%)
* Lignes directrices modifiées CAB = chélateur des acides biliaires Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA. 1975;231(4):360-381; The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. JAMA 1984;251(3):351-64; Frick MH, et al. N Engl J Med. 1987; 317: 1237-1245; National Institute for Health and Clinical Excellence. Londres: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007; Vaughan, Carl J, et al. Circulation. 2004; 110: 886-892; Cannon CP, chercheurs de l’étude IMPROVE-IT. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97; Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):1500-9; Robinson J, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):1489-99.
-20 %
iPC
SK9
Stat
ine
+ ez
etim
ibe
-24 %
-12 %
Questions et réponses