dr alexis sabourin 2018-09-11 dyslipidemie.pdfdr alexis sabourin 2018-09-11 divulgation de conflits...

Dr Alexis Sabourin

2018-09-11

Divulgation de conflits d’intérêts • Cette conférence est subventionnée par Sanofi, qui commercialise Praluent

(alirocumab) • J’ai déjà reçu des honoraires pour consultation par Sanofi • J’ai déjà reçu des honoraires comme conférencier par Amgen, qui commercialise

Repatha (evolocumab) • J’ai déjà reçu (il y a longtemps…) des honoraires pour consultation par Pfizer,

qui commercialise Lipitor (atorvastatine) • J’ai déjà reçu des honoraires pour consultation et comme conférencier par

d’autres compagnies pharmaceutiques qui n’ont aucun intérêt quant au contenu de ma présentation de ce soir

Objectifs • 1. Gérer la dyslipidémie en prévention primaire et déterminer quel patient traiter • 2. Repérer les patients présentant une hypercholestérolémie familiale

• 3. Améliorer la gestion du traitement des patients à haut risque de maladie

cardiovasculaire

• 4. Se familiariser avec les nouveaux traitements.

Lignes directrices canadiennes 2016

Chez quels patients doit-on faire le dépistage?

Anderson TJ, et al. 2016 Can J Cardiol. http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.07.510 www.CCS.ca Lignes directrices sur la dyslipidémie

http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.07.510

http://www.ccs.ca/

*C-LDL < 1.8 mmol/L à considérer si SCA récent

Guidelines AACE 2017

<1.4 <2.0 <1.8

<1.8 <2.0

<2.3

<2.3

<2.6

<2.6

<2.6

<3.4

<3.4 <3.4 <4.1

Prévention primaire – considérer traitement statine

Réduction du taux de C-LDL et Risque cardiovasculaire

C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CV : cardiovasculaire

De nombreux facteurs contribuent à la hausse du risque cardiovasculaire

D’après le National Cholesterol Education Program (NCEP). Circulation 2002;106:3143-3421. Abifadel M, et al. Dans : Toth PP, The Year in Lipid Disorders, vol. 2, Oxford, R.-U., Atlas Medical Publishing Ltd. 2010:3-23.

Risque cardiovasculaire

accru

Variantes génétiques/ antécédents familiaux

Événement CV antérieur

Tabagisme, alimentation, mode de vie, sédentarité

Obésité

Troubles lipidiques C-LDL↑, C non-HDL ↑, apo B ↑

C-HDL ↓, TG ↑, Lp(a) ↑

Diabète de type 2 Hypertension

Inflammation

Âge, race, sexe Syndrome métabolique

Subsistance d’un risque résiduel important chez de nombreux patients présentant un risque CV élevé malgré un traitement intensif par statine

*Décès, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable nécessitant une hospitalisation, revascularisation (> 30 jours), accident vasculaire cérébral †Décès attribuable à une coronaropathie, IM non lié à une intervention, réanimation après un arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral 1. Adapté de Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 2. Adapté de LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

0

5

10

15

20

25

30

Réduction du risque de 16 %

Prise en charge moins intensive du C-LDL

(40 mg de pravastatine) (n = 2 063)

Prise en charge plus intensive du C-LDL

(80 mg d’atorvastatine) (n = 2 099)

Taux

d’é

véne

men

ts* à

2 a

ns (%

)

Syndrome coronarien aigu PROVE-IT TIMI 221

Médiane atteinte

LDL 2,5 mmol/L

Médiane atteinte

LDL 1,6 mmol/L

Risque résiduel

26,3

22,4

0

5

10

15

20

25

30

Prise en charge moins intensive du C-LDL


Prise en charge plus intensive du C-LDL


Taux

d’é

véne

men

ts† à

5 a

ns (%

)

Coronaropathie stable

TNT2

Médiane atteinte

LDL 2,5 mmol/L

Médiane atteinte

LDL 1,6 mmol/L

10,9 8,7

Réduction du risque de 22 %

Risque résiduel

Présentateur

Commentaires de présentation

Remarques Cannon PROVE-IT TIMI22 Le protocole indique que les patients devaient recevoir un traitement médical et interventionnel standard pour les syndromes coronariens aigus, y compris de l’aspirine à une dose de 75 à 325 mg chaque jour, avec ou sans clopidogrel ou warfarine. Les patients n’étaient pas autorisés à recevoir d’autres traitements régulateurs du métabolisme des lipides autre que le médicament à l’étude. Les patients admissibles ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir 40 mg de pravastatine ou 80 mg d’atorvastatine chaque jour selon un modèle à double insu et à double placebo. LaRosa TNT À la fin de la phase préliminaire (semaine 0), les patients présentant un taux de C-LDL moyen < 3,4 mmol/L déterminé quatre semaines et deux semaines avant la répartition aléatoire ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement à double insu par 10 mg ou 80 mg d’atorvastatine par jour.

RRR proportionnelle à réduction du LDL

C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CV : cardiovasculaire 1. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Lancet. 2005;366:1267-78. 2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet. 2010;376:1670-81. 3. IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med. 2015;372:2387-97.

10 %

0,5 0 %

20 %

30 %

40 %

50 %

-10 %

1,0 1,5 2,0

Réduction du taux de C-LDL (mmol/L)

Réd

uctio

n pr

opor

tionn

elle

du

taux

d’

évén

emen

ts (e

rreu

r typ

e)

Chaque réduction additionnelle de 1,0 mmol/L du C-LDL réduit de 20 % le risque relatif

d’événements CV

Présentateur


Notes : De combien de mmol le traitement peut-il abaisser le taux de C-LDL – si l’on diminue le taux de C-LDL de 2 mmol, on peut prévoir des bienfaits de 30 à 40 %. Références : Baigent C, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-1278. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL-C: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-1681. Cannon CP, IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97.

Lower is better

AI : angine instable; AVC : accident vasculaire cérébral; C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CV : cardiovasculaire; IM : infarctus du myocarde Boekholdt SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64:485-94.

Méta-analyse de 8 essais menés sur des statines (n = 38 153) (> 40 % des patients n’ont pas atteint le taux cible de C-LDL (< 1,8 mmol/L)

avec une statine à dose élevée)

50

40

30

20

10

0 < 1,3 1,3-1,8 1,8-2,6 2,6-3,4 3,4-4,1 4,1-4,9 > 4,9

4,4 %

10,9 % 16,0 % 16,7 %

18,2 %

25,2 %

34,4 % Ta

ux d

’évé

nem

ents

(%)

Taux de C-LDL (mmol/L)

Événements CV graves (IM mortel ou non mortel, autre type de coronaropathie mortelle, hospitalisation pour cause d’AI, ou AVC mortel ou non mortel)

Événements coronariens graves (IM mortel ou non mortel, autre type de coronaropathie mortelle et hospitalisation pour cause d’AI)

Taux d’événements CV et coronariens graves en fonction de divers taux de C-LDL

Présentateur


Référence : Boekholdt SM, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events : A meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol. 2014;64(5):485-494.

RRR selon risque de base (pour chaque baisse de LDL de 1 mmol/L)

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet 2012; 380: 581–90.

RRR selon LDL de base

(pour chaque baisse de LDL de 1 mmol/L)

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet 2010; 376: 1670–81.

Les mutations de perte de fonction dans la PCSK9 sont associées à un plus faible taux sérique de C-LDL et à une fréquence moindre de coronaropathie

0

1

2

3

4

5

Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272.

0

5

10

15

Absence de mutation de la PCSK9

N = 3278

Mutation de la PCSK9 N = 85

Absence de mutation

de la PCSK9

Mutation de la PCSK9

PCSK9142X ou PCSK9679X

PCSK9142X ou PCSK9679X

Taux

moy

en d

e C

-LD

L (m

mol

/L)

Cor

onar

opat

hie

(%)

p = 0,008 pour la réduction rapport des risques

instantanés, 0,11 IC à 95 %, de 0,02 à 0,81

p = 0,03

p < 0,0001

Fréquence de maladie cardiovasculaire

9,7 %

1,2 %

3,6

2,6

Taux de C-LDL

L’exposition à vie à de faibles taux de C-LDL se traduit par

une réduction considérable des taux d’événements CV

Présentateur


Référence : Cohen JC, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:1264-72. Données additionnelles Deux cas de mutations détectées dans les deux allèles de PCSK9 rendant la PCSK9 non détectable ont été signalés : Notes cliniques : Taux de C-LDL : 0,04 mmol/L Bonne santé apparente Fécondité normale (mère) Aucune anomalie de développement; l’un des sujets est un diplômé collégial et l’autre enseigne la danse aérobique Références : Zhao Z, et al. Molecular characterization of loss-of-function mutations in PCSK9 and identification of a compound heterozygote. Am J Hum Genet. 2006;79: 514-523. Hooper AJ , et al. The C679X mutation in PCSK9 is present and lowers blood cholesterol in a Southern African population. Atherosclerosis. 2007;193:445-448.

Les patients qui ont un faible taux de C-LDL en raison de facteurs génétiques bénéficient d’une réduction encore plus marquée du risque d’événements CV

C-LDL : cholestérol des lipoprotéines de faible densité; CV : cardiovasculaire D’après Ference BA, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65:1552-1561.

10 %

20 %

30 %

0,003 0,005 0,078 0,104 0,130 0,155 0,181 0,207 0,233 0,259 0,285 0,311 0,330 0,363 0,389 0,389 0,440 0,466 0,492 0,518 0,544 0

Réduction du taux de C-LDL (mmol/L)

Éche

lle lo

garit

hmiq

ue –

rédu

ctio

n pr

opor

tionn

elle

du

risqu

e (e

rreu

r typ

e)

PCSK9 46L rs11591147

ALLHAT-LLT

SEARCH

Faible taux de C-LDL attribuable à un traitement pharmacologique

A à Z

Faible taux de C-LDL attribuable à des facteurs

génétiques

GISSI-P

NPC1L1 – score C-LDL HMGCR – score C-LDL

IMPROVE-IT

NPC1L1 et HMGCR – score C-LDL

R-LDL rs6511720

R-LDL rs2228671

PCSK9 rs11206510

ABCG5/8 rs4299376

HMGCR rs12916

PCSK9 rs2479409

NPC1L1 rs217386

HMGCR – score C-LDL NPC1L1 – score C-LDL

Présentateur


Référence : Ference BA, et al. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: A 2 × 2 factorial mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol. 2015;65(15):1552-1561.

En bref • “Lower is better” • “Longer is better” • Bas LDL sécuritaire

Mais • Certains patients demeurent avec cholestérol élevé • Intolérance aux statines • Hypercholestérolémie familiale (HF)

•HF (hypercholestérolémie familiale)

Hypercholestérolémie familiale : affection génétique autosomale dominante

Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438; Moorjani S, et al. Arteriosclerosis.1989;9(2):211-6; Al-Sarraf A, et al. Can J Cardiol. 2013;29:6-9; Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90; Cuchel M, et al. Eur Heart J. 2014;35:2146-2157.

C-LDL > 5,0 mmol/L Récepteurs LDL moins nombreux

Risque de coronaropathie ~ 20 fois plus

élevé chez les patients non traités 5 % de toutes les crises cardiaques

survenues avant 60 ans

Taux de C-LDL > 13 mmol/L Peu ou pas de récepteurs LDL

fonctionnels

Athérosclérose grave et étendue Crises cardiaques pendant l’enfance

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote Hypercholestérolémie familiale homozygote

Présentateur


Références : Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. Moorjani S, et al. Arteriosclerosis. 1989;9(2):211-6. Al-Sarraf A, et al. Can J Cardiol. 2013;29:6-9. Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-90. Cuchel M, et al. au nom de l’European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2014;35:2146-2157.

Examen physique Arc cornéen, xanthélasma et xanthome

Photos tirées d’Ito MK, Watts GF. Drugs. 2015;75:1715-24. Morrell JM. Br J Cardiol. 2008;15:79-81; Roshan B, et al. J Clin Lipidol. 2011;5:493-9. Varghese MJ. Ann Pediatr Cardiol. 2014;7:107-17. Yuan G, et al. CMAJ. 2006;174:1124-9.

L’HF non traitée est associée à un pronostic sombre

Versmissen, et al. BMJ. 2008;337:a2423.

Suivi (années)

Sur

vie

cum

ulat

ive

sans

cor

onar

opat

hie

(%)

N = 1537 Pas de traitement par une statine

N = 413 Traitement par une statine

Présentateur


En tout, 2146 patients qui étaient atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF), mais qui ne présentaient pas de coronaropathie, ont fait l’objet d’un suivi dans le cadre d’une étude de cohorte de longue durée. En janvier 1990, 413 patients recevaient un traitement par une statine; il est à noter cependant que 1294 autres patients ont reçu une ordonnance de statine au cours du suivi. Cette figure illustre la survie cumulative sans coronaropathie selon que les patients suivaient ou non un traitement par une statine au départ (p = 0,001 pour la différence entre les patients non traités et la population générale). Référence : Versmissen, et al. BMJ. 2008;337:a2423. [Jorie Versmissen, Daniella M Oosterveer, Mojgan Yazdanpanah, Joep C Defesche, Dick C G Basart, Anho H Liem, Jan Heeringa, Jacqueline C Witteman, Peter J Lansberg, John J P Kastelein, Eric J G Sijbrands; 2008;337:a2423. Reproduction autorisée par BMJ Publishing Group Ltd]

Importance du diagnostic de HF

European Heart Journal (2017) 38, 1573–1579

• Risque cardiovasculaire 20 fois plus élevé que population générale

Clinical signs: xanthomes ou histoire familiale de HF ou de MCAS précoce

Wong et al. BC Med J 2013;55:326-330, Yuan et al. CMAJ 2006;174:1124-9

15% diagnostiqués

Hypercholestérolémie Familiale: Vaste majorité des cas sont non diagnostiqués au Canada!

Présentateur


Key Points: The elevations in LDL-C associated with FH accelerate vascular diseases from an early age but the condition itself is may not produce any signs or symptom early in life. Without screening for FH or diagnostic studies prompted by persistent elevations in LDL-C, the opportunity to slow or prevent atherosclerosis produced by this genetic condition is lost. Underlying FH can still be missed even among individuals with early cardiovascular disease due to the frequency with which this can occur as the result of poor lifestyle choices, but detection of FH in such individuals can lead to screening and treatment of affected family members. In Canada, it is estimated that only 15% of FH cases have been diagnosed but in many countries that rate is <1%.

Savoir reconnaître le cas de référence

Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J. 2013;34:3478-90. * ≥ 4,0 mmol/L chez les moins de 18 ans; ≥ 4,5 mmol/L chez les 18-40 ans

CT plasmatique ≥ 8 mmol/L ou * Taux de C-LDL > 5 mmol/L

chez le sujet ou un ou plusieurs adultes de sa famille

(ou > 95e percentile selon l’âge et le sexe pour un pays donné)

Coronaropathie précoce chez le sujet ou un ou plusieurs

membres de sa famille

Xanthomes tendineux, qui peuvent être décelés chez le sujet ou chez un ou plusieurs

membres de sa famille

Mort prématurée subite d’origine cardiaque d’un

membre de la famille du sujet

Taux de C-LDL ↑ chez un membre de la famille immédiate

ou MCV athéroscléreuse chez un membre de la

famille immédiate

HF certaine

HF probable

Taux de C-LDL ≥ 5,0 mmol/L* (≥ 4,0 mmol/L chez les moins de 18 ans; ≥ 4,5 mmol/L chez les 18-40 ans)

Mutation génétique connue ou

xanthomes

+

Oui Non

Oui Non

Hypercholestérolémie

Nouvelle définition de l’hypercholestérolémie familiale proposée au Canada fondée sur les critères

de Simon-Broome (elle fait encore l’objet de discussions)

* Exclusion des causes secondaires (syndrome néphrotique, ictère obstructif et hypothyroïdie)

C-LDL > 5 sans traitement

C-LDL > 3 sous statine modérément à fortement puissante…

En bref • “Lower is better” • “Longer is better” • Bas LDL sécuritaire

Mais • Certains patients demeurent avec cholestérol élevé • Intolérance aux statines • Hypercholestérolémie familiale (HF)

On double la statine on ne double pas l’efficacité sur C-LDL

* Selon les monographies de produit canadiennes 1. Monographie de Crestor (rosuvastatine), AstraZeneca, 21 avril 2015. 2. Monographie de Lipitor (atorvastatine), Pfizer, 18 février 2016. 3. Monographie de Pravachol (pravastatine), Bristol-Myers Squibb

Canada, 30 novembre 2015. 4. Monographie de Mevacor (lovastatine), Merck, 24 juillet 2012.

5. Monographie de Zocor (simvastatine), Merck, 10 déc. 2014. 6. Monographie de Lescol (fluvastatine), Novartis, 26 août 2016. 7. D’après CURVES Investigators. Am J Cardiol. 1998;81:582-587.

0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 %

Atorvastatine 10 mg 20 mg 40 mg

Simvastatine 10 mg 20 mg 40 mg

Pravastatine 10 mg 20 mg 40 mg

Lovastatine 20 mg 40 mg 80 mg

Fluvastatine 20 mg 40 mg

Rosuvastatine 10 mg 20 mg 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg

80 mg

Le fait de doubler la dose de statine n’entraîne qu’une réduction de 6 %

du taux de C-LDL.

Non-statines

Traitement d’appoint Réduction du taux de C-LDL Autres effets sur les lipides

Niacine3-5 20 % ↑ HDL de 30 % ↓ TG de 40 %

Fibrates8,9 5-20 % ↑ C-HDL (10-50 %) ↓ TG (20-50 %)

Chélateurs des acides biliaires10 15-20 %

Ézétimibe1 15-25 %

1. Suchy D, et al. Pharmacol Rep. 2011;63:1335-48; 2. Cannon CP, IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97; 3. MedlinePlus, NIH USA. Consulté le 30 mai 2014; 4. Ruparelia N, et al. Curr Opin Cardiol. 2011;26:66–70; 5. Cziraky MJ, et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(8 Suppl):S3-28; 6. Creider JC, et al. Nat. Rev. Endocrinol. 2012;8:517–528; 7. AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med. 2011;365:2255-6; 8. HPS2-Thrive Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91; 9. Tenebaum A, Fishman EZ. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:125; 10. Moutzouri E, et al. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:525-39; 11. Corsini A, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009;16(1):1-9.

Dyslipidemia Guidelines www.ccs.ca

1. Nous recommandons d’utiliser l’ézétimibe en deuxième intention pour abaisser le taux de C-LDL chez les patients atteints d’une MCV cliniquement manifeste qui n’atteignent pas le taux cible malgré la prise d’une statine à la dose maximale tolérée. (Forte recommandation, données probantes de haute qualité)

2. Nous déconseillons d’ajouter la niacine au traitement par une statine pour la prévention des MCV chez les patients qui ont atteint le taux de C-LDL cible. (Forte recommandation, données probantes de haute qualité)

3. Nous déconseillons d’ajouter de fibrates au traitement par une statine pour la prévention des MCV chez les patients qui ont atteint le taux de C-LDL cible. (Forte recommandation, données probantes de haute qualité) Valeurs et préférences : Selon une analyse de sous-groupes, les fibrates pourraient procurer des bienfaits aux patients qui ont un taux élevé de triglycérides et un faible taux de C-HDL.

Traitement non-statine pour la prévention de la MCV athéroscléreuse

Lignes directrices sur la dyslipidémie

FIELD

Diabetes Care. 2009 Mar;32(3):493-8

ACCORD-lipid

N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1563-74

IMPROVE-IT

Taux de LDL atteint: Placebo = 1.8 Ézétimibe = 1.4

N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=improve+it+ezetimib+2015+nejm

Nouvelles options thérapeutiques :

les inhibiteurs de la PCSK9 • Évolocumab • Alirocumab

Dyslipidemia Guidelines www.ccs.ca

• Nous suggérons d’utiliser des inhibiteurs de la PCSK9 (évolocumab, alirocumab) pour la réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’HF hétérozygote dont le taux de C-LDL demeure supérieur au taux cible malgré un traitement par une statine à la dose maximale tolérée.

(Recommandation conditionnelle, données probantes de qualité moyenne) • Nous suggérons que les inhibiteurs de la PCSK9 soient envisagés dans la

réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse chez qui le taux cible de C-LDL n’a pas été atteint malgré la prise d’une statine à la dose maximale tolérée ± ézétimibe. (Recommandation conditionnelle, données probantes de qualité moyenne)

• Nous suggérons d’ajouter l’évolocumab au traitement de fond chez les patients atteints d’HF homozygote et de poursuivre ce traitement d’appoint en cas de réduction avérée du taux de C-LDL.

(Recommandation conditionnelle, données probantes de qualité moyenne)

Recommandations relatives à l’emploi des inhibiteurs de la PCSK9 en cas

d’HF et de MCV athéroscléreuse

Lignes directrices sur la dyslipidémie

Physiologie de la clairance des LDL

Qian YW, et al. J Lipid Res 2007;48:1488-1498. Horton JD, et al. J Lipid Res 2009;50(suppl):S172-S177.

LDL

R-LDL

Endocytose

Recyclage du R-LDL Endosome

Dégradation de LDL

LDL

R-LDL

Endocytose

Endosome

PCSK9

Autoclivage de PCSK9

Hépatocyte

Plasma

© 2013 Amgen Canada Inc. Tous droits réservés

Appareil de Golgi

Réticulum endoplasmique

(RE) Noyau Dégradation de PCSK9, LDL et R-LDL

Présentateur


Les récepteurs LDL hépatocytaires liés aux particules LDL sont acheminés vers les endosomes, où ils se dissocient de leurs particules LDL et regagnent la surface des hépatocytes. Les particules LDL migrent vers les lysosomes, où elles sont dégradées. La PCSK9 extracellulaire se lie au récepteur LDL à la surface de la cellule. Le complexe récepteur LDL/PCSK9 est internalisé par endocytose et envoyé vers les lysosomes, où il est dégradé au lieu de regagner la surface cellulaire. La PCSK9 extracellulaire réduit efficacement le nombre de récepteurs LDL présents à la surface des hépatocytes, ce qui augmente la concentration plasmatique de C-LDL. Références : Qian YW, et al. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. Horton JD, et al. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S172-S177. Seidah NG, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res. 2014;114(6):1022-36.

Influence des statines sur le métabolisme du C-LDL, les R-LDL et la PCSK9

Expression de la PCSK9

Expression du R-LDL

Acétyl-CoA + acétoacétyl-CoA

HMG-CoA réductase Plasma

Nucleus Réticulum

endoplasmique (RE)

Hépatocyte

Activation de la SREBP

R-LDL PCSK9

C-LDL à la surface de la

cellule

C-LDL

Sécrétion de la PCSK9

Teneur en cholestérol des hépatocytes

HMG-CoA

Biosynthèse intracellulaire du

cholestérol

STATINE

Présentateur


Notes : Les statines inhibent l’HMG-CoA, qui bloque à son tour la production intracellulaire du cholestérol; un faible taux de cholestérol intracellulaire déclenche une production accrue de récepteurs des LDL (R-LDL) et de la PCSK9 par la voie SREBP-2. La régulation positive de la PCSK9, qui stimule la dégradation des R-LDL, sert de frein moléculaire contre-régulateur à la réduction des taux de C-LDL. L’exposition à une statine produit une hausse des taux d’ARNm des R-LDL et de la PCSK9. La régulation positive de la PCSK9, qui stimule la dégradation des R-LDL, sert de frein moléculaire contre-régulateur à la réduction des taux de C-LDL.

L’anticorps monoclonal se lie à la PCSK9 et inhibe la liaison au récepteur des LDL

Qian YW, et al. J Lipid Res 2007;48:1488-1498. Horton JD, et al. J Lipid Res 2009;50(suppl):S172-S177.

Autoclivage de PCSK9

Anticorps monoclonal anti-PCSK9

R-LDL

Endocytose

Endosome

Dégradation de LDL

Recyclage du R-LDL

Lysosome

Hépatocyte

Plasma

© 2013 Amgen Canada Inc. Tous droits réservés

Appareil de Golgi

Réticulum endoplasmique

(RE) Noyau

LDL

Présentateur


L’inhibition de la PCSK9, par un anticorps par exemple, atténue la dégradation des récepteurs LDL et augmente donc leur concentration, ce qui accentue le captage des LDL circulantes et fait baisser la concentration plasmatique de C-LDL. Références : Qian YW, et al. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res 2007;48:1488-1498. Horton JD, et al. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res 2009;50(suppl):S172-S177.

À quel point les nouveaux traitements hypolipidémiants sont-ils efficaces pour abaisser le taux de C-LDL?

Inhibiteurs de la PCSK9 – Pour les patients qui prennent une statine et qui ont besoin d’une réduction additionnelle de leur taux de C-LDL

Monographie canadienne de Praluent (alirocumab), 11 avril 2016. Monographie canadienne de RepathaMC (évolocumab), 29 juin 2016.

-45 %

-54 %

-36 %

-61 % -60 %

-46 % -43 %

-58 %

-74 %

-63 %

-80%

-70%

-60%

-50%

-40%

-30%

-20%

-10%

0%

Alirocumab 75 mg

toutes les 2 sem.

Alirocumab 75/150 mg

toutes les 2 sem.

Alirocumab 150 mg

toutes les 2 sem.

Évolocumab 140 mg

toutes les 2 sem.

Évolocumab 420 mg

tous les mois

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote MCV athéroscléreuse cliniquement manifeste

Étude ODYSSEY OUTCOMES FOURIER

Traitement

Alirocumab : 75 mg q 2 sem (↑150 mg q 2 sem si C-LDL > 1,3 mmol/L;

↓ ou placebo si C-LDL < 0,65 mmol/L)

Tx de fond : Tx hypolipidémiant optimal

Évolocumab : 420 mg q mois ou 140 mg q 2 sem

Tx de fond : Tx hypolipidémiant optimal

Population de patients Patients hospitalisés en raison d’un SCA (survenu < 12 mois avant la répartition

aléatoire)

Antécédents d’IM ou d’AVC (≥ 4 dernières semaines) ou MAP

+ ≥ 1 facteur de risque de MCV

Nombre de patients 18 000 27 500

Taux de C-LDL visant à déterminer l’admissibilité

C-LDL ≥ 1,8 mol/L ou C non HDL ≥ 2,6 mmol/L ou

Apo B ≥ 0.8

C-LDL ≥ 1,8 mol/L ou C non HDL ≥ 2,6 mmol/L

Date de dévoilement Mars 2018 Mars 2017

Présentateur


Étude FOURIER Essai avec répartition aléatoire contrôlé par placebo mené auprès de 27 500 patients à risque élevé atteints d’une maladie cardiovasculaire (MCV), qui suivent un traitement de fond par une statine; paramètre d’évaluation principal composite englobant le décès d’origine cardiovasculaire (CV), l’infarctus du myocarde (IM), l’hospitalisation pour cause d’angine instable, l’accident vasculaire cérébral (AVC) et la revascularisation coronarienne Autres renseignements relatifs à l’admissibilité : taux de C-LDL ≥ 1,8 mmol/L (ou taux de C non HDL ≥ 2,6 mmol/L) après 4 semaines de stabilisation de la lipidémie ± ézétimibe Étude ODYSSEY OUTCOMES�Essai avec répartition aléatoire contrôlé par placebo mené auprès de 18 000 patients qui ont subi un syndrome coronarien aigu (SCA) de 4 à 52 semaines avant la répartition aléatoire et dont la dyslipidémie fait l’objet d’une prise en charge médicale et nutritionnelle fondée sur des données probantes; paramètre d’évaluation composite englobant le décès d’origine coronarienne, l’IM non mortel, l’AVC ischémique mortel, l’AVC ischémique non mortel et l’angine instable dictant une hospitalisation Étude SPIRE-1 Essai avec répartition aléatoire contrôlé par placebo mené auprès de 17 000 patients à risque élevé qui suivent un traitement hypolipidémiant de fond et dont le bilan lipidique a mis en évidence un taux de C-LDL compris entre 1,8 et < 2,6 mmol/L ou un taux de cholestérol non HDL compris entre ± 2,6 mmol/L et < 3,4 mmol/L; paramètre d’évaluation principal : réduction des événements CV graves, soit le décès d’origine CV, l’IM, l’AVC et l’angine instable dictant une revascularisation d’urgence Étude SPIRE-2 Essai avec répartition aléatoire contrôlé par placebo mené auprès de 9000 patients à risque élevé qui suivent un traitement hypolipidémiant de fond et dont le bilan lipidique a mis en évidence un taux de C-LDL ≥ 2,6 mmol/L ou un taux de cholestérol non HDL ≤ 3,4 mmol/L; paramètre principal composite (survenue d’un événement CV grave confirmé) englobant les événements CV suivants : décès d’origine CV, IM non mortel, AVC non mortel et hospitalisation pour cause d’angine instable dictant une revascularisation d’urgence

Plan de l’essai

Évolocumab s.-c. 140 mg une fois toutes les 2 semaines

ou 420 mg une fois par mois

Placebo s.-c. Une fois toutes les 2 semaines ou une

fois par mois

C-LDL ≥ 1,81 mmol/L ou cholestérol non-HDL ≥ 2,59 mmol/L

Suivi toutes les 12 semaines

Sélection, stabilisation des lipides et préinclusion sous placebo

Traitement par statines d’intensité élevée ou modérée (± ézétimibe) > 2 sem

27 564 patients stables avec MCV (IM antérieur, AVC antérieur ou MAP symptomatique) + FR

RÉPARTITION ALÉATOIRE DOUBLE INSU

Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

13 251 13 151 12 954 12 596 12 311 10 812 6 926 3 352 790 13 779 Placebo 13 288 13 144 12 964 12 645 12 359 10 902 6 958 3 323 768 13 784 Évolocumab

Nbre à risque

4 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Cho

lest

érol

LD

L (m

mol

/L)

Semaines

Réduction moyenne de 59 % (IC à 95 % : 58-60), p < 0,001 Réduction absolue : 1,45 mmol/L (IC à 95 % : 1,43-1,47)

2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

2,6

médiane de 0,78 mmol/L 67% < 1.0

42% < 0.65

Placebo

Cholestérol LDL

Évolocumab

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

Paramètre d’évaluation principal

Évolocumab

Placebo

Mois écoulés depuis la répartition aléatoire

Déc

ès C

V, IM

, AVC

, hos

p. p

our a

ngin

e in

stab

le o

u re

vasc

ular

isat

ion

coro

narie

nne

0 6 12 18 24 30 36

Rapport des risques instantanés : 0,85 (IC à 95 % : 0,79-0,92)

p < 0,0001 12,6 %

14,6 %

11.3 %

9.8 %

Un organisme de recherche universitaire de Brigham and Women’s Hospital et Harvard Medical School

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

10%

Paramètre d’évaluation secondaire

Mois écoulés depuis la répartition aléatoire

Déc

ès C

V, IM

ou

AVC

0 6 12 18 24 30 36

Rapport des risques instantanés : 0,80 (IC à 95 % : 0,73-0,88)

p < 0,00001

Évolocumab

Placebo 7,9 %

9,9 %

Types de résultats CV

Paramètre d’évaluation

Évolocumab (N = 13 784)

Placebo (N = 13 780) RRI (IC à 95 %)

Taux de Kaplan-Meier après 3 ans

Décès CV, IM ou AVC 7,9 9,9 0,80 (0,73-0,88) Décès CV 2,5 2,4 1,05 (0,88-1,25) Décès causé par un IM aigü 0,26 0,32 0,84 (0,49-1,42) Décès causé par un AVC 0,29 0,30 0,94 (0,58-1,54) Autre décès CV 1,9 1,8 1,10 (0,90-1,35) IM 4,4 6,3 0,73 (0,65-0,82) AVC 2,2 2,6 0,79 (0,66-0,95)

Sous-groupes clés Sous-groupe Patients Total 27 564 Type de maladie IM seul 19 113 AVC seul 3 366 MAP seule 1 505

Maladie polyvasculaire 3 563 C-LDL au départ Q1 (< 2,07 mmol/L) 6 961 Q2 (2,07-< 2,38 mmol/L) 6 886 Q3 (2,38-2,82 mmol/L) 6 887 Q4 (> 2,82 mmol/L) 6 829 Intensité de statine Élevée 19 103 Non élevée 8 461 Ézétimibe Oui 1 440 Non 26 124 Schéma posologique au départ Toutes les 2 semaines 24 774 Une fois par mois 2 790

Paramètre d’évaluation principal, RRI (IC à 95 %) Paramètre d’évaluation secondaire clé, RRI (IC à 95 %)

1,0 Supériorité de l’évolocumab

Supériorité du placebo

0,4 2,5 1,0 Supériorité de l’évolocumab

Supériorité du placebo

0,4 2,5

Toutes les valeurs pinteractions = NS

Innocuité

Évolocumab (N = 13 769)

Placebo (N = 13 756)

Événements indésirables (%)

Tous 77,4 77,4 Graves 24,8 24,7 Réaction allergique 3,1 2,9 Réaction au point d’injection 2,1 1,6 Considérés comme étant liés au traitement et ayant mené à

l’arrêt du médicament à l’étude 1,6 1,5

De nature musculaire 5,0 4,8 Cataracte 1,7 1,8 Diabète (d’apparition récente) 8,1 7,7 De nature neurocognitive 1,6 1,5

Résultats de laboratoire (%)

Anticorps liants 0,3 n.d. Anticorps neutralisants aucun n.d.

Le diabète d’apparition récente a été évalué chez les patients sans diabète au départ; confirmé par le CEC

Study Design

Schwartz et al Am Heart J 2014;168:682-689.e1

Post-ACS (4-52 weeks) patients1 age ≥40 yrs (n~18,000) with LDL-C ≥1.81 mmol/L, or ApoB ≥ 0.8 g/L, or Non-HDL-C ≥ 2.59 mmol/L

despite high-intensity (or maximally tolerated) statin (atorvastatin 40-80 mg or rosuvastatin 20-40 mg/daily) x ≥2 wks ± other lipid-modifying therapy (e.g., ezetimibe, fenofibrate)2

Alirocumab 75 mg SC Q2wks x 2 months → 150 mg SC Q2wks based upon Month 1 LDL-

C ≥50 mg/dL (1.29 mmol/L)4

Placebo SC Q2wks Randomization3

Primary Endpoint: Time to first CHD death/non-fatal MI/fatal and non-fatal ischemic stroke/unstable angina requiring hospitalization

Follow-Up: Minimum 24 months or target number of events (~1600) → estimated 11.4% rate at 4 yrs, 15% risk reduction; 90% power, 1-sided p=0.025, 1% lost

Présentateur


1 Elevated troponin or CK-MB or resting ECG changes + obstructive coronary disease (new/presumed new ischemia/infarction by perfusion imaging, regional wall motion abnormality, coronary stenosis ≥70% by angiography) 2 Key exclusion criteria: Uncontrolled hypertension; NYHA III-IV or LVEF<25%; prior hemorrhagic stroke; TG>4.52 mmol/L; hepatitis; eGFR<30 ml/min 2 Following ≥2 wk (+ 5 days) run-in period with placebo (1 mL volume in an autoinjector) SC Q2wks 3 Titration downwards for very low LDL

(7.7%)

(1.38 mmol/L)

(2.6 mmol/L)

11.1 %

9.5 %

Basées sur les nouvelles lignes directrices et nouvelles données scientifiques: 1. Prévention primaire selon condition sous-jacente ou Score Framingham 2. Nouvelles cibles de LDL-C: constamment < 2 mmol/L 3. Ezetimibe = le choix de 2e ligne 4. Les populations à faible taux de LDL ont moins de risque CV 5. Les études cliniques avec les statines démontrent une corrélation entre la

réduction des LDL et la réduction du risque CV 6. Evolocumab et Alirocumab réduisent les événements CV chez des patients

déjà traités avec une statine 7. Qui sont les patients pouvant bénéficier d’un iPCSK9 lorsque la cible du

LDL-C n’est pas atteinte malgré un traitement optimal avec statine +/- ézétimibe:

Conclusions

HF (HF hétérozygote, HF

homozygote)

Maladie cardiovasculaire athérosclérotique

Présentateur


Fortunately, we have conducted many studies such as TNT, PROVE-IT TIMI 22, JUPITER and now IMPROVE-IT where patients have achieved very low levels of LDL-C without major safety concerns emerging. This should not be that surprising, as almost all cells can synthesize their own cholesterol and are not dependent on circulating sources of cholesterol for proper metabolism and membrane function. Cholesterol that does enter the circulation from the liver or gut does not enter as LDL-C but rather as VLDL-C or chylomicrons. These particles are remodeled through interaction with the endothelium or other lipoproteins. LDL-C is the final product which is removed from the circulation by the liver. The brain, specifically does not depend on intravascular sources of cholesterol. Lipoproteins do not cross the blood brain barrier and so all cholesterol necessary for proper function is synthesized within the brain. Specifically in terms PCSK9 inhibition, it does not affect cholesterol production, but rather enhances cholesterol uptake in the tissues which results in clearance from the bloodstream. Although few in number, data from individuals who have 2 LOF alleles for PCSK9 show that they have no detectable PCSK9, very low circulating LDL-C, and are healthy. Reference: Swiger K. Martin SS. PCSK9 inhibitors and neurocognitive adverse events: exploring the FDA directive and a proposal for N-of-1 trials. Drug Saf. 2015;38(6):519-26.

Les inhibiteurs de la PCSK9 peuvent entraîner une réduction additionnelle de 60 % du taux de C-LDL

-20

-40

-60

-80

-100

-120

Années 1970

Années1980

Années1990

Années 2000

Années2010 2015

-20 %

-40 %

-60 %

Nia

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1re

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-20 % -10 %

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-20 %

iPC

SK9

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-60 %

Réduction additionnelle à celle de la

statine

Réd

uctio

n du

taux

de

C-L

DL

(%)

* Lignes directrices modifiées CAB = chélateur des acides biliaires Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA. 1975;231(4):360-381; The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. JAMA 1984;251(3):351-64; Frick MH, et al. N Engl J Med. 1987; 317: 1237-1245; National Institute for Health and Clinical Excellence. Londres: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007; Vaughan, Carl J, et al. Circulation. 2004; 110: 886-892; Cannon CP, chercheurs de l’étude IMPROVE-IT. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97; Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):1500-9; Robinson J, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):1489-99.

-20 %

iPC

SK9

Stat

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+ ez

etim

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-24 %

-12 %

Présentateur


2015 Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA. 1975;231(4):360-381; The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251(3):351-64; Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, Huttunen JK, Kaitaniemi P, Koskinen P, Manninen V. Helsinki Heart Study primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med. 1987; 317: 1237-1245; National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE technology appraisal guidance 132. Londres: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2007. Ezetimibe for the treatment of primary (heterozygous-familial and non-familial) hypercholesterolaemia. Accessible au http://guidance.nice.org.uk/TA132/Guidance/pdf/English; Vaughan, Carl J.; Gotto, Jr., Antonio M. Update on Statins: 2003. Circulation. 2004; 110: 886-892.

Questions et réponses

dr alexis sabourin 2018-09-11 dyslipidemie.pdfdr alexis sabourin 2018-09-11 divulgation de conflits...

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