Cancer du sein:
Encourager le dépistage ?
Dr Corinne Balleyguier, radiologue
Dr Chafika Mazouni, chirurgien
© Tous droits réservés - C.Balleyguier, C.Mazouni
Les chiffres
• 48 763 nouveaux cas en 2012 en
France métropolitaine.
• Taux d'incidence: 88/100 000
femmes.
• 11 886 décès par cancer du sein
estimés en 2012.
• Taux de mortalité en 2012:
15,7/100 000
Inca, e-cancer.fr
Incidence du cancer du sein chez la femme par région en
2008-2010
Les facteurs de risques de cancer du seinExposition aux Oestrogènes endogènes
Age
Mutation génique
Occidentalisation"
Alimentation
Oestrogènes exogènes
Aucun facteur connu
de risque
(75% des cas ?)
Place de l’examen clinique
70% des cancers du sein sont
non palpables, sans symptôme
- Nodule
- Signes cutanés: rétraction,
méplat, ride, inflammation
- Rétraction du mamelon
- Écoulement spontané,
provoqué
- Couleurs, unipore, multipore
- Adénopathie axillaire
Dépistage : historique
• Programme national de dépistage organisé du cancer du
sein en France, en 1994, par la Direction générale de la
santé (DGS)
• Généralisation à tout le territoire au début de l’année
2004
Cahier des charges national, structures de gestion
départementales : deuxième lecture, évaluation, pilotage
local.
En 2008 autorise l’utilisation de la mammographie
numérique en dépistage organisé.
Dépistage organisé
• Femmes de 50 à 74 ans, sans symptôme apparent et sans facteur de risque
• 2014: taux de participation de 52,1 % (27-67%)
• Objectif : 70 %....
• De nombreuses femmes (10 %) éligibles au DOCS (50-74 ans) réalisent un dépistage individuel (DI), non évaluable et dont la quantification même est difficile à établir…
• Bulletin épidémiologique hebdomadaire, INVS, 26 septembre 2012 / n° 35-36-37
Inca, e-cancer.fr
Quel examen de dépistage?
• Mammographie bilatérale sur les deux seins :
• Deux incidences : face et cliché oblique axillaire
• Associé à un interrogatoire et un examen clinique des
seins par le radiologue
• Un bilan complémentaire peut être réalisé tout de
suite :
• Agrandissements : foyers de microcalcifications
• Clichés centrés localisés : anomalie de densité
• Un score est donné à la fin du compte-rendu :
• Score BI-RADS de l’ACR
• De 0 à 6
• Augmente en fonction du caractère suspect d’une image
Fibroadénome BI-RADS
(ACR2) Cancer (ACR5)
Harmartome (ACR2)
Masse indéterminée
(ACR4)
Adénome tubuleux
Kyste huileux (ACR2)
Dépistage et double lecture
• Sensibilité de la mammographie variable selon :
• La densité mammaire : moins performante dans les seins denses
(30-90 % sensibilité)
• Le type d’anomalie mammographique : cancer parfois peu dense,
ou d’aspect bénin
• La vigilance et l’expérience du radiologue……
• 15-20 % de faux négatifs selon les séries
• Mise en place de la double lecture des clichés normaux :
• ACR1 et ACR2
• On rattrape entre 5 et 10% de cancers
• 7% de cancers dépistés par la double lecture dans le
programme français
Mammographie et contrôle qualité
• Contrôle qualité obligatoire en mammographie :
• Quotidien, hebdomadaire par les manipulateurs
• Mire, fantôme
• Exposition
• Contrôle tous les 6 mois par un organisme externe
indépendant
• Contrôle des installations
• Des négatoscopes ou des consoles
• De la dose délivrée
• Un des effets positifs du dépistage a été d’améliorer la
qualité des installations et des mammographies
Et l’échographie?
• Ce n’est pas un examen de dépistage…
• Pas de contrôle qualité obligatoire
• Examen opérateur-dépendant
• Pas de standardisation…
• Examen intéressant en complément de la
mammographie dans les seins denses (C ou D)
• Diminution de la Se de la mammographie
• Inconvénients de l’échographie?
• On détecte de nombreuses lésions bénignes non spécifiques
• Pb de faux positifs
Dépistage : la polémique…
Oct 2011
Dénonce l’incitation à passer une MG en
absence d’informations objectives aux
patientes et les enjeux économiques sous
jacents…
Questions débats sur le DOCS :
efficacité ? effets délétères ?
Quatre thèmes de réflexion :
1. Bénéfice sur la mortalité ?
2. Performances de la mammographie ?
3. Surdiagnostic ?
4. Effets délétères de l’irradiation ?
Quelle information objective à apporter aux femmes
participant au programme ?
Balance bénéfice risque
• Bénéfice : détecter un petit cancer non palpable N- pour
tt efficace et moins agressif. Diminuer la mortalité
spécifique.
• Risque 1 : Faux positifs (anxiété ++)
• Risque 2 : Surdiagnostic (iatrogénie)
• Risque 3 : Cancer induit par RX?
Quelques données épidémiologiques
• Après une période d’augmentation, l’incidence du cancer
du sein amorce une baisse depuis 2004
• Le nombre de cancer du sein de stade avancé au
diagnostic diminue depuis 2000
• La proportion de lésions in situ augmente
• L’impact du DO dans ces variations est complexe à
identifier car de nombreux facteurs interfèrent (ex :
diminution du THS).
Comment évaluer les effets du dépistage
du cancer du sein sur la mortalité?• « Le pronostic du cancer du sein est amélioré en cas de
détection précoce » : constat insuffisant…
• Biais :• Avance au diagnostic (allongement artificiel de la survie du fait d’un
diagnostic porté plus tôt)
• Sélection pronostique des tumeurs (propension des tumeurs d’évolution lente et de bon pronostic à être révélées par le dépistage).
• Détection des cancers indolents (non évolutifs)
• Les Essais Randomisés contrôlés : méthode de référence pour évaluer l’efficacité du dépistage • Principal critère d’évaluation : mortalité causée par la maladie
• Temps mesuré à partir de la date de randomisation, avant que la maladie ne soit diagnostiquée
Efficacité du dépistage
• Programmes suédois de
Stockholm, Östergötland,
Göteborg et Malmö 1 et 2
• 129.750 femmes invitées
• 117.260 du groupe témoin
• 40 à 74 ans
• Réduction globale de
mortalité : 21%• Nyström, L. (2002) ."Long-term effects of
mammography screening: updated overview
of the Swedish randomised trials."
Lancet 359 : 909-19
• Un dépistage bien conduit par mammographie réduit la mortalité de 15-25 % selon les séries si la participation est supérieure à 70 %
Résultats de 10 ER récents(> 500 000 patientes)• Participation au DOCS variant de 61% à 90%
• Les protocoles des ERC diffèrent :
• âge cible
• qualité radiologique
• niveau de recours au dépistage individuel dans le groupe témoin (contamination)
• rythme de dépistage
• nombre de clichés par sein
• nombre de lecteurs et leur niveau d’expertise
• nombre de dépistages effectués pendant la période d’intervention de l’essai.
• Dans l’ensemble, le résultat de la méta-analyse porte sur un rythme de dépistage compris entre 12 et 33 mois, avec environ 70% des dépistages réalisés avec deux clichés par sein.
Stephen W. Duffy, Eugenio Paci2 2012
Les « détracteurs du DOCS »
Nordic Cochrane Center
• Publie en 2013 une revue de 8 ER sur l’effet de l’invitation
au DO sur la mortalité par K du sein
• (Canada 1980; Edinburgh 1978;Göteborg 1982;Malmö 1976; New
York 1963; Stockholm 1981;Two-County 1977; UK age trial 1991)
• Conclusions peu encourageantes…
• Il faudrait inviter 2000 femmes pendant 10 ans pour prévenir 1
décès
• 10 seront traitées inutilement : surdiagnostic
• 200 faux positifs (souffrance psy)
Critique du «Nordic Cochrane Center »
• L’évaluation ne porte pas sur la participation effective
au dépistage mais sur l’invitation au dépistage, dont
l’effet dépend du taux de participation
• Minorité d’essais
• Essais anciens (améliorations techniques)
• Groupes d’âge 40-49 ans prédominants (mortalité
inférieure au groupe 50-69 ans habituellement ciblé par le
dépistage en Europe).
• Nombre estimé de décès évités limité à ceux survenus
pendant les 10 années de dépistage.
• Sous-estime probablement le bénéfice absolu du dépistage en
termes de mortalité par cancer du sein…
Premier ER robuste publié démontrant une réduction significative
(30%) de la mortalité par cancer chez les femmes dépistées.
133.065 femmes de 40 à 74 ans randomisées en 2 groupes :
77080 invitées au DO pendant 7 ans ( MG /2-3 ans, 1 incidence) (351
mort par KS)
55985 non invitées, 1 MG en fin d’étude (367 mort par KS)
Suivies sur 29 ans (1978-2006)
Causes et dates de mort analysées par comité local + comité
indépendant
Sept 2011
Sept 2011
• 1 vie sauvée pour 414 femmes dépistées
pendant 7 ans
• Nombre de patientes à dépister pendant 10 ans
pour éviter 1 mort par CS : 300
• 445043 femmes de 50 ans en France en 2016
…1483 morts évitées à 10 ans…
La plupart des morts évitées sont celles qui
seraient survenues > 10 ans après le début de
l’étude …Nécessité de suivre les patientes au
moins 15 ans
Surdiagnostic : 10%
CONCLUSIONS
Sept 2011
Facteurs minimisants les résultats de l’étude :
• Non observance dans groupe dépisté
• Contamination dans groupe témoin
• 1 seule incidence de mammographie
• Pas de seconde lecture …
Évaluer les programmes de dépistages :
difficile….• Traitements améliorés depuis le début des campagnes :
participe aussi à l’amélioration de la survie
• L’incidence du cancer du sein a augmenté : accroît le
nombre potentiel absolu de vies sauvées.
• Le bénéfice réel du dépistage est sous-estimé suite à la
non-observance dans le groupe invité et à la
contamination dans le groupe témoin.
• Des progrès considérables ont été réalisés en termes de
technologies, d’assurance qualité et de protocoles
cliniques liés au dépistage du cancer du sein depuis le
début
Performances de l’outil du dépistage :
la mammographie
• Sensibilité : 70 à 98 %
• Spécificité : 94-97%
Résultats français
5 départements, 2002-
2006
Résultats internationaux
publiés
Performances de l’outil du dépistage :
la mammographie
• Variable selon:
• âge, densité mammaire
• délai entre 2 mammographies (12, 18, 24, 36 mois)
• qualité mammo ( contrôle qualité et technique )
• expertise du Radiologue
Cherel P et al. Jradiol, 2008
Faux positif
• Papillome= faux positif
• Lésion bénigne ayant nécessité des examens
complémentaires et une biopsie
• Inconvénients :
• Côut des examens
• Anxiété pour la patiente
Surdiagnostic
• Surdiagnostic / Surtraitement
Dépistage et traitement de vraies lésions malignes du sein, mais qui qui ne se seraient pas révélées spontanément durant la vie du patient ou n’auraient pas eu de conséquence néfaste
Cancer sein – prostate – thyroïde – poumon
• Problématique ?
• Comment différencier les « gentils » cancers des cancers agressifs….
• Aujourd’hui on traite tous les cancers diagnostiqués
Surdiagnostic : combien?
• Débats passionnés
• Controverse sur le taux de surdiagnostic
• En pratique très difficile à chiffrer et chiffres variables
dans la littérature selon :
• Le ressenti personnel du dépistage…
• La spécialité médicale des auteurs…
• Les études intégrées dans la publication….
• De 3 à 50 % selon les publications…
• De Gelder, Epidemiol Rev 2011
Surdiagnostic : combien?
• Comment on l’estime? Difficile
• En théorie :
• Comparaison du nombre de cancers du sein dans une population
dépistée Vs nombre de cancer du sein dans une population
comparable sans dépistage.
• Il faut que le suivi soit suffisamment long sinon on surestime le taux
de surdiagnostic
Estimation du surdiagnostic
• Un programme de dépistage chez des patientes d’une
classe d’âge donnée se traduit par :
• Une augmentation de l’incidence liée à l’avance du diagnostic et
au surdiagnostic dans cette classe d’âge
• Suivie d’une diminution de l’incidence des cancers aux âges
ultérieurs
• Sans surdiagnostic :
• excès d’incidence - déficit = 0
• Avec surdiagnostic :
• excès d’incidence - déficit = surdiagnostic
Remerciements : C. Hill
D’après Paci et al. Breast Cancer Research 2006
Sans surdiagnostic : E = D
-40
-20
0
20
40
60
80
100
120
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Année post dépistage
Cas dépistés
Déficit correspondantE
D
Remerciements : C. Hill
-40
-20
0
20
40
60
80
100
120
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Année post dépistage
Cas dépistés
Déficit correspondant
Surdiagnostic: S =E-D
Avec surdiagnostic S = E – D
E
D
Remerciements : C. Hill
-40
-20
0
20
40
60
80
100
120
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Année post dépistage
Cas dépistés
Déficit correspondant
Surdiagnostic: S =E-D
E-D' > E-D
L’estimation du nombre de surdiagnostic dépend beaucoup du suivi pris en
compte
E
D
’
Remerciements : C. Hill
Paci 2006
Waller 2007
Puliti 2009
Duffy 2010
Marmot 2012
Njor 2013
Falk 2013
Coldman 2013
Miller 2014
Gunsoy 2014
Heinävaara 2014 Paci 2004
Zahl 2004a
Zahl 2004b
Jonsson 2005
Jorgensen 2009a
Jorgensen 2009b
Jorgensen 2009c
Martinez-Alonso 2010
Marmot 2012
Bleyer 2012
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
In situ et invasif
Invasif seul
de Gelder 2011Olsen 2006
Ripping 2015
Peeters 2004
Ajustement : Adéquat Inadéq uat
Estimations du surdiagnostic en % de l’ensemble des cas attendus sans
dépistage, d’après Puliti J Med Screen 2012
Surdiagnostic :
• En pratique, les estimations les plus correctes vont de 1%
à 10%
• Puliti J Med Screen 2012
• Estimation à 11% des cas dans le groupe invité au
dépistage et suivi à long terme
• Marmot, Lancet 2012
Cancer du sein radio-induit?
Risque théorique de cancer induit par
radiations:
Calculé par extrapolation des risques associés à des
doses bien plus élevées que celles émises lors de la
mammographie.
Risque de décès par cancer du sein induit par
radiations plus faible que les effets bénéfiques,
en termes de décès par cancer du sein évités.
De Gelder et Al. Br J Cancer. 2011
Irradiation
• Irradiation : Dose moyenne glandulaire
• 1960 -1970 : 50mGy/ examen
• 2012 : Recommandations
• Dépistage : < 10mG – Contrôle qualité
• La mammographie numérique permet de réduire la dose de
30 à 60 % Vs Mammo analogique
• Aujourd’hui : environ 2 mGy / cliché (4 mGy/sein)
Conséquences de l’irradiation
100 000 femmes.
DMG : 3,7 à 4,7mGy par sein
United States National Academy of Sciences Biologic Effects of Ionizing Radiation (BEIR) VII Group
Hendrick RE et al. Radiology 2010
Conséquences de l’irradiation
100 000 femmes.
DMG : 3,7 à 4,7mGy par sein
United States National Academy of Sciences Biologic Effects of Ionizing Radiation (BEIR) VII Group
Rôle de l’âge à
l’exposition
Majeur avant 20 ans
+++
Jusqu’à 40 ans ++
Au-delà de 50 ans 0
Hendrick RE et al. Radiology 2010
Cancer radio-induit
• En pratique :
• Cancers radio-induits :
• Fluoroscopies répétées pour tuberculose, irradiation thoracique pour
Hodgkin etc…
• Risque théorique calculé pour les doses utilisées en diagnostic
• Modèles mathématiques
• Femmes de 40-49 ans : 9 décès / 100.000 femmes dépistées
• Rapport de 10/1 pour décès évités Vs sauvés
• Pour les femmes de 50 ans et plus, le risque associé aux
radiations de la mammographie est quasi nul
• Attention à la mammographie avant 35 ans !
Le cancer du sein est toujours une maladie
grave
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60
Time
Surv
ival P
rob
abili
ty
strata HER2+ Luminal Triple Negative
PFS by Group
3177 3144 2973 2691 2185 1187
4011 3934 3743 3340 2482 1023
1093 1046 936 818 580 230
HER2+
Luminal
Triple Negative
Numbers at risk
Pivot/Cox et al, Courtesy David Cox, EBCC 2016, submitted
National French
SIGNAL cohort (2009-
2012)
DFS 5 ans, cancers du
sein localisés, traités
de façon optimale
N = 8281
Et hétérogène
Types de cancers détectés
• Dépistage de formes
précoces
• Marqueur d’efficacité du
dépistage
Récepteurs hormonaux positifs: luminal
Her2 négatif
Impact sur la chirurgie mammaire
• En France, > 70% de patientes
bénéficient d’une chirurgie
minimale (conservation mammaire
et ganglion sentinelle)
La chirurgie du cancer du sein
Avantages
• Retrait du cancer
• Évaluer la chaine ganglionnaire axillaire
• Le type de chirurgie dépend
• taille et emplacement de la tumeur au sein
• taille du sein
• maladie multifocale
• propagation du cancer aux GG
Effets indésirables
• Douleur
• Infection,hématome
• Sérome
• Mouvements du bras et de
l’épaule modifiés
• Lymphoedème
• Changements de l’image
corporelle et de l’estime de soi
Type de lésions à risques
Classification OMS des lésions prolifératives intracanalaires
Lavoue et al. EMC 2010
Prise en charge de ces lésions précoces
• Liée au risque de sous-
estimation d’un cancer
• Liée au risque annuel et au
long-terme d’un cancer du sein
2 attitudes actuelles
-Chirurgie
-Surveillance
Aide à la décision de traitement des
lésions précoces
• Des alternatives à la chirurgie
sont proposées
• En cours de validation ou
appliquée pour certains types
de lésions
Les formes intra-canalaires (in situ)
• Augmentation
d’incidence
France • 15%
US• 10-15% K sein
• 30-50% K détectés < 50 ans
Les formes intra-canalaires (in situ)
• Risque pronostique
essentiellement local
• Risque d’atteinte des
ganglions très faible 1-
5%
• Quasiment pas de
risque métastatique
Désescalade CIC ?• Essai EORTC LORD (Low risk DCIS)
• Hypothèse: CIC bas grade asymptomatique détecté par
• microcalcifications seules peut être géré par surveillance seule
Cas particuliers des populations à haut risque
• Elles ne rentrent pas dans le cadre du dépistage organisé
• Risque élevé de cancer du sein
• Risque très élevé de cancer du sein (BRCA1 et 2)
• 130 sites de consultation, 90 villes, 25 laboratoires
Prédispositions génétiques
• Adapter la surveillance
au type de lésions
• Signification
pronostique non
connue pour toutes
anomalies
L’accueil en un jour
infirmière
Radiologues
Oncologue
Chirurgien
Cytopathologiste
Accueil
Volontaires
Psychologue
Bilan
d’extension
Assistance sociale
Examen de labo
Hotline : Dedicated Assistant
Mon – Fri : 8.30 am – 5 pm
Appointment is given based on establisheddecision tree
Patient receives by mail :
Appointment + Brochure + Medical Questionnaire
Patient referral : Hotline
Vers un dépistage à la carte?
• Adapté en fonction du risque de cancer du sein
• En impliquant les premiers acteurs de terrain : les
médecins généralistes
• Et le futur?
Autres techniques de dépistage?
• Cellules tumorales circulantes?
• ctDNA +++ : très préliminaire mais prometteur
• Méthylome circulant, miRNA…
• Protéomique urinaire ou sanguine, métabolomique…
• Techniques prometteuses mais sûrement pas avant
2030…...
Femmes de 40-74 ans
Invitation par DO ou par elle-même
Visite spécifiqueMammographie de référence
pour patientes < 50 ans
ELIGIBLE
Randomisation Choix personnel
Dépistage selon les
recommandations
nationales
Test salivaire et score de
risque
Dépistage selon le risque
estimé à 5 ans
MY-PEBS’ CLINICAL TRIAL STRUCTURE
Are excluded:
Women with prior
breast cancer or
already identified very
high risk condition
<1.1% à 5 ans1.1 < <1.66% à 5
ans
>1.66% or >1% ER-
BC risk à 5 ans
>20% lifetime or
≥ 6% à 5 ans
M
Annuelle
M annuelle
+ MRI +/-
US annuel
Pas de
mammo
2-3-
annuel
M
Selon le
choix
>50<50
No M
En attendant, proposition d’un protocole de dépistage stratifié en
fonction du risqueBasé sur: âge, questionnaire, densité (MMG de base), SNPs
Densité
AB
Densité
CD
M + US
Annuelle
M + US
Ts 2 ans
M
Ts 2 ans
Densité
AB
Densité
CD
Soumission d’un projet européen H2020, + projet français
Investigateur : Dr Delaloge, Oncologue, Gustave Roussy