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P. Guerre Bétalactamines 1
Bétalactamines
Antibiotiques (Penicillium notatum) bactéricides spectre Gram + ou Gram + et Gram –inhibant la synthèse de la paroi bactérienne.
Composés acides ou amphotères
Action est essentiellement extracellulaireExcrétion urinaire active Eventuelle excrétion biliaire
P. Guerre Bétalactamines 2
Faible toxicité iatrogène mis à par:- contre indication majeure des composésamphotères chez les animaux à flore gram +- pouvoir allergène le plus important de tous lesmédicaments vétérinaires
Toxicité des résidus dominée par: - leur action allergène- leurs effets antibactériens dans les produits laitiers.
P. Guerre Bétalactamines 3
Betalactamines: 2 familles
NO
N
S
OHO
11-- PPéénicillinesnicillines
BétalactameTétra-hydro-Thiazole
Acide
R
P. Guerre Bétalactamines 4
Betalactamines
NO
22-- CCééphalosporinesphalosporines
N
S
OO H
Bétalactame Di-hydro-Thiazine
Acide
R
P. Guerre Bétalactamines 5
Pénicillines: différents groupes
Pénicilline G: instable VO, Gram +Pénicilline G: instable VO, Gram +
Groupe G: stable VO, Gram +Groupe G: stable VO, Gram +
Groupe A: Stable VO, Gram + et Gram Groupe A: Stable VO, Gram + et Gram ––
Groupe M: + ou Groupe M: + ou -- stable VO, Gram + avec stable VO, Gram + avec penicillinasespenicillinases
P. Guerre Bétalactamines 6
Pénicilline G: ACIDE
N
S
O
NH
OHO
OHH
bétalactame
Acide pKa = 2.5
Forme NI liposoluble
2
P. Guerre Bétalactamines 7
N
S
O
NH
OHO
OHH
Pénicilline G: INSTABLE
Instable enmilieu acide
H+
O
OOH O
Acide pénicillique Bactériologiquemen inactif
P. Guerre Bétalactamines 8
N
S
O
NH
OHO
OHH
Pénicilline G: RESISTANCES
Hydrolyseenzymatique OH
BETALACTAMASEN
S
O
NH
OHO
OHH
H
O HAcide pénicilloïque Bactériologiquement inactif
P. Guerre Bétalactamines 9
Formes galéniquesSels avec des bases organiques:
- procaïne- benzathine
Sels avec des bases minérales:- soude- potasse
Esters avec des alcools
P. Guerre Bétalactamines 10
Sel de procaïne
N
S
O
NH
OO
OHH
O
O
NH2
NH
+
Base organique liposolubleSel difficilement dissociable en milieu aqueuxSuspension aqueuse ou solutions huileuses
P. Guerre Bétalactamines 11
N
S
O
NH
OO
OHH
Sel de sodium
Na+
Base minérale hydrosolubleSel facilement dissociable en milieu aqueuxSolution aqueuse ou suspension huileuses
P. Guerre Bétalactamines 12
Ester avec la diéthyl-éthanol-amine
N
S
O
NH
OO
O
N
HH
Liaison covalente ópas de dissociation spontanéeProdrogue liposoluble, base faible
3
P. Guerre Bétalactamines 13
Signification cinétique lors d’IM
Sel organique : dissociation lente en milieu aqueux
ó Pic d’absorption retardéeó Absorption prolongée dans le temps
Sel minéral : dissociation instantanée en milieu aqueux
ó Pic d’absorption rapideó Absorption sur une courte période
P. Guerre Bétalactamines 14
Ester avec la diéthyléthanolamine
ó Pas de dissociationó Absorption, distribution voire excrétion
d’une base faible dont la forme NI est liposolubleó Pas d’action antibactérienne: hydrolyse
enzymatique au site d’action nécessaire
P. Guerre Bétalactamines 15
Pénicillines du Groupe G
Développées pour une stabilité par VO
Pas d’application vétérinaire
P. Guerre Bétalactamines 16
N
S
O
NH
OHO
O
NH2
OH
HH
Amoxicilline
Pénicillines Groupe Abétalactame
Acide pKa = 2.5
Base pKa = 7.5
P. Guerre Bétalactamines 17
N
S
O
NH
OHO
O
NH2
OH
HH
Amoxicilline
Pénicillines Groupe A
AmpicillineP. Guerre Bétalactamines 18
N
S
O
NH
OHO
OHH
Pénicilline G: INSTABLE
Instable enmilieu acide
H+
4
P. Guerre Bétalactamines 19
N
S
O
NH
OHO
O
NH2
OH
HH
Groupe A: STABLE
H+
Stable enmilieu acide
P. Guerre Bétalactamines 20
N
S
NH
O
OH
O
O
N OCl
HH
Pénicillines Groupe M
bétalactame
Acide pKa = 2.5
Dicloxacilline
cl
OH
BETALACTAMASEEncombrement
P. Guerre Bétalactamines 21
N
S
NH
O
OH
O
O
N OCl
HH
Isoxazoyl Pénicillines (Gpe M)OxacillineCloxacillineDicloxacilline
H+
H+
Stable enmilieu acide
P. Guerre Bétalactamines 22
Céfalexine
N
S
O
NH
OO
O
NH2
HH
H
bétalactame
Acide pKa = 2.5Base pKa = 7.5
= pénicilline gpe A
P. Guerre Bétalactamines 23
Céftiofur
N
S
O
NH
OH O
S
O
N
O
N
O O
S
NH2HH
bétalactame
Acide pKa = 2.5
Base
= pénicilline gpe A + M
P. Guerre Bétalactamines 24
Autres céphalosporines
2ème génération:2ème génération:CéfuroximeCéfuroxime, , céfaloniumcéfalonium: : PomPom. I. Mam.. I. Mam.
3ème génération:3ème génération:CéfopérazoneCéfopérazone: : PomPom. I. Mam.. I. Mam.
4ème génération:4ème génération:CefquinomeCefquinome: : PomPom. I. Mam. et . I. Mam. et SuspSusp. . InjInj..
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P. Guerre Bétalactamines 25
Mécanisme d’action
N
S
O
CH3
CH3
COO H
N
R2
R1
Pénicillines
N
S
CO OR3
CH3O
N
R2
R1
Céphalosporines
N CH3
ONH
CH3
COOH
D-Alanyl-D-Alanine
N
S
O
CH3
CH3
COO H
N
R2
R1
Pénicillines
N
S
CO OR3
CH3O
N
R2
R1
Céphalosporines
N CH3
ONH
CH3
COOH
D-Alanyl-D-Alanine
N
S
O
CH3
CH3
COO H
N
R2
R1
Pénicillines
N
S
CO OR3
CH3O
N
R2
R1
Céphalosporines
N CH3
ONH
CH3
COOH
D-Alanyl-D-Alanine
P. Guerre Bétalactamines 26
Témoin
Amoxicilline45mn
Céphalexine45mn
Blocage des transpeptidasesAnomalies morphologiquesActivation d’autolysinesEffet bactéricide
P. Guerre Bétalactamines 27
Perméabilité des « enveloppes » externes et spectre
Gram négatif Gram positif Mycoplasmes
1- Passage (porines) des composés polaires 2- Diffusion très limitée des composés lipophiles (sauf perturbations LPS) 3- Diffusion passive des composés lipophiles 4- Transports actifs 5- Paroi ne constitue pas une barrière
1 2
3 4
5
3 4 3 4
Gram négatif Gram positif Mycoplasmes
1- Passage (porines) des composés polaires 2- Diffusion très limitée des composés lipophiles (sauf perturbations LPS) 3- Diffusion passive des composés lipophiles 4- Transports actifs 5- Paroi ne constitue pas une barrière
1 2
3 4
5
3 4 3 4
Gram négatif Gram positif Mycoplasmes
1- Passage (porines) des composés polaires 2- Diffusion très limitée des composés lipophiles (sauf perturbations LPS) 3- Diffusion passive des composés lipophiles 4- Transports actifs 5- Paroi ne constitue pas une barrière
1 2
3 4
5
3 4 3 4
P. Guerre Bétalactamines 28
Spectre originel
Staphylocoques, streptocoques, colibaciles …Germes des mammites résistants par bétalactamases
Céfalonium , céfapirine, céfazoline, céfopérazone, céfuroxime
Gram + & Gram -Ceftiofur
Gram + & Gram - (sauf céphalosporinases)Céphalexine
Céphalosporines
Gram + Groupe M
Gram + & Gram - (sauf pénicillinases)Groupe A
Gram + (sauf pénicillinases)Groupe G
Gram + (sauf pénicillinases)Pénicilline G
Pénicillines
SpectreComposé
P. Guerre Bétalactamines 29
Résistances
mmdbsrvdb496642.cn3d
P. Guerre Bétalactamines 30
Moyens de lutte
AcAc. . ClavulaniqueClavulanique: inhibe : inhibe bétalactamasesbétalactamases
Céphalosporines ….Céphalosporines ….
N
O
O
OH
O
OH
H
H
bétalactame Acide
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P. Guerre Bétalactamines 31
Associations
Synergieacac. . clavulamiqueclavulamique & & appapp..aminosidesaminosidescolistinecolistinecertaines certaines quinolonesquinolones
Addition ou indifférenceAddition ou indifférenceautres autres bétalactaminesbétalactaminessulfamidessulfamides
AntagonismeAntagonismeInibiteursInibiteurs synthèse synthèse
protéiqueprotéique
P. Guerre Bétalactamines 32
Débit de dose
Antibiotiques temps dépendantsAntibiotiques temps dépendants
Acides ou amphotères dont caractère acide Acides ou amphotères dont caractère acide prédomine à pH 7.4 (plasma)prédomine à pH 7.4 (plasma)
⇒⇒ Temps de demiTemps de demi--vie plasmatique brefvie plasmatique bref⇒⇒ Administrations réitérées ou formes à Administrations réitérées ou formes à
absorption retardée (LA)absorption retardée (LA)
⇒⇒ Absorption rapide, excrétion rapideAbsorption rapide, excrétion rapide
P. Guerre Bétalactamines 33
Temps/Concentration
P. Guerre Bétalactamines 34
Signification pharmacologique :antibiotique temps dépendant:
administrations répétées objectif: rester > CMI
P. Guerre Bétalactamines 35
N
S
O
NH
OO
OHH
Sel de sodium
Na+
Base minérale hydrosolubleSel facilement dissociable en milieu aqueuxSolution aqueuse
P. Guerre Bétalactamines 36
CMI
Concentration plasmatique
Temps
IM 20 mgkg CN
3 administrations par jour !!!
6-8
- Sel de sodium
Effet rapide
7
P. Guerre Bétalactamines 37
Sel de procaïne
N
S
O
NH
OO
OHH
O
O
NH2
NH
+
Base organique liposolubleSel difficilement dissociable en milieu aqueuxSuspension aqueuse
P. Guerre Bétalactamines 38
CMI
Concentration plasmatique
Temps
IM 20 mgkg CN
1 administration par jour !!!
24
- Sel de procaine
P. Guerre Bétalactamines 39
CMI
Concentration plasmatique
Temps
IM 30 mgkg CN
Effet rapide
24
- Sel de procaine
6-8
- Sel de sodium
1 administration par jour !!!
Association:
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Autres voies, Autres bétalactamines
Par VO (si stables) : Tmax : 1-3h, Demi-vie sérique : 1h
Par voie IM, SC : idem si galénique ó
Par voie IV (si autorisée) :
Tmax : 1min, Demi-vie sérique : 30 minPar voie IM, SC formes LA:
Tmax : 1-3h, Demi-vie sérique : 3-6h
P. Guerre Bétalactamines 41
Diffusion tissulaire - élimination
Acides ou amphotères dont caractère acide prédomine à pH 7.4 (plasma)ó Pas de trappage ionique intracellulaireó Vd extracellulaire 0,2-0,4 l/kgó Excrétion urinaire rapide (transporteur), sous
forme activeó Métabolisme faibeóExcrétion biliaire partielle pour les composés
amphotères => Toxicité
P. Guerre Bétalactamines 42
Atteinte des foyers infectieux
Infections urinaires
Ab hydrosolubles sous forme ionisée
Excrétion rénale active, ssforme active
Spectre large
=> Possible en première intention (+ ac. clav.)
8
P. Guerre Bétalactamines 43
Atteinte des foyers infectieux
Infections pulmonaires
Pas d’excrétion bronchique
Spectre large, N résistances
⇒ En première intention chez carnivores (+ ac. clav.)
⇒? Animaux de rente
P. Guerre Bétalactamines 44
Atteinte des foyers infectieux
Infections cutanées
Antibiotiques ionisés in vivo
Acides ou amphotères dont caractère acide prédomine
=> Ne pas utiliser !!!
P. Guerre Bétalactamines 45
Atteinte des foyers infectieuxInfections mammaires
Excrétion plasmatique de 1 à 2 % ó temps d’attente
⇒ Lactation & HL :
par voie I. Mam. !!!
P. Guerre Bétalactamines 46
Atteinte des foyers infectieux
Infections génitales
Antibiotiques ionisés in vivo
Diffusion possible si infection aiguë
Utilisation possible si risque de septicémie (attention rechutes)
Oblets chez les ruminants
P. Guerre Bétalactamines 47
Atteinte des foyers infectieux
Infections SNC
PM 350-450, pas de passage de barrière hémato-méningée
Diffusion possible si phénomène inflammatoire aigu
Attention aux rechutes !!!
P. Guerre Bétalactamines 48
Toxicité iatrogèneAiguë :
DL 50 IV pénicilline G souris : 2gkg=> IT largeSymptômes: épileptogène (GABA)Ø Sur oiseaux, cobaye, hamsterØ Si IR, lésions BBB, IM en IV !
EntérocoliteAnimaux à flore Gram +Par VO pour toutesPar voie parentérale pour grpe A
AllergèneCN, CV, (BV)1ère cause Veto.Ts cposés
9
P. Guerre Bétalactamines 49
Toxicité résidus - Réglementation
ImmonotoxicitéPas sensibilisant aux doses
résiduelles3-6 UI (ho) déclenchant
TechnologiqueFermentation fromages0.02 UI par ml
RéglementationListe 1, TANon additif
P. Guerre Bétalactamines 50
ConclusionsHomogénéité dans le mécanisme d’action,
hétérogénéité dans le spectreAcides ou amphotères dont caractère acide domine
=> pour les tissus bien perfusésPénicilline G en association aminosidesAmoxicilline en association ac. clav.Composés utilisables en première intention Groupe M, céphalosporines pour germes résistants
ou indication spécifiquesFaible toxicité iatrogène mis-à-part:
- entérocolites sur animaux à flore Gram +- immunotoxicité