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BIPHOSPHONATES, VITAMINE D ET CALCIUM : QUELS RÔLES POUR QUELS
EFFETS ?
M.SERRAR & G. GUTIERREZ
Lyon, 15 juin 2013
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APPARITION DE LA MÂCHOIRE AU COURS DE L’EVOLUTION
• L’apparition de la mâchoire marque une étape majeure dans l’évolution des Vertébrés car cette innovation leur a permis d’acquérir une force de prédation à tel point que les animaux qui en étaient dépourvus ont été quasiment tous éteints
• L’apparition de la mâchoire a été observée pour la première fois chez les poissons il y a un peu plus de 400 millions d’années.
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APPARITION DE LA MÂCHOIRE AU COURS DE L’EVOLUTION
• Les études paléontologiques des poissons sans mâchoire (Agnaths) et notamment les galéaspides, juste avant l’apparition des gnathostomes (poissons à mâchoire) montrent un état intermédiaire caractérisé par la présence chez ces galéaspides de tous les éléments anatomiques présageant l’apparition des futures mâchoires c’est-à-dire un crâne avec plusieurs cavités où sont placés le cerveau, l’oreille interne, les yeux et les organes olfactifs complètement séparés de l’hypophyse
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APPARITION DE LA MÂCHOIRE AU COURS DE L’EVOLUTION
• Les Conodontes sont considérés comme les premiers Vertébrés apparentés aux Gnathostomes.
• L’étude des fossiles des Conodontes montrent : – Deux lèvres supérieures portant chacune une dent
– Une langue ornée d’un ensemble de « dents » pointues
• Cette langue repose sur un support cartilagineux avec des muscles permettant ainsi un mouvement d’avant en arrière et vice versa. Cette façon primitive de manger ressemble à celle des lamproies actuelles
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SPECIFICATION DES CELLULES MANDIBULAIRES
• Différenciation des différents tissus de la mandibule à partir des cellules ectomésenchymateuses dérivant de la crête neurale crânienne.
• Les cellules ectomésenchymateuses sont capables de se différencier en plusieurs types cellulaires constituant les différents tissus ; odontoblastes, (dentine), ostéoblastes (os) et chondrocytes (cartilage)
• Les gènes Lhx6 (Limdomain Homeobox) et Lhx7 sont exprimés uniquement par les cellules de l’épiderme oral responsables de la formation des dents.
• Les cellules exprimant le gène Gsc se différencient en cellules du squelette (os, cartilage).
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OSTENECROSE DE LA MÂCHOIRE Définition
Les patients traités avec les biphosphonates en absence de radiothérapie de la sphère cranio-faciale avec :
• Exposition d’os maxillaire nécrosé
• Absence de cicatrisation après 8 semaines
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OSTEONECROSE DE LA MÂCHOIRE Signes cliniques
• Douleur localisée
• Ulcération des tissus mous avec des œdèmes
• Os nécrosé d’aspect compact, blanc jaunâtre ou grisâtre
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BIPHOSPHONATES Structure
• Ce sont des analogues du pyrophosphate
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BIPHOSPHONATES Différents types
Bip Nom commercial Amino-biphosphonate
Voie administration
Etidronate Ditronel Non Orale
Clodronate Clastoban Non Orale/IV
Tiludronate Skelid Non Orale
Pamidronate Aredia Oui IV
Alendronate Fosamax Oui Orale
Zolédronate Zometat Oui IV
Risédronate Actonel Oui Orale
Ibandronate Bondronat Oui Orale
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BIPHOSPHONATES Indications
• Ostéoporose
• Maladie de Paget
• Ostéolyse induite par les tumeurs malignes
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BIPHOSPHONATES Mécanismes d’action
• Inhibition du remodelage osseux :
– Fixation des Bip sur la surface osseuse au niveau des lacunes de résorption des ostéoclastes
– Inhibition de l’activité ostéoclastique
– Induction de l’apoptose des ostéoclastes
• Inhibition de l’angiogenèse :
– Diminution de l’expression du VEGF (vascular endothelial growth factor)
– Inhibition de l’adhésion et de la migration des cellules endothéliales
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POURQUOI LES BIP INDUISENT-ELLES L’OSTEONECROSE ?
• Diminution des capacités de cicatrisation de l’os maxillaire
• Inhibition du processus de réparation des microfractures dues à la mastication
• Amplification de l’ONM suite à un traumatisme (extraction dentaire)
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VITAMINE D
• Vitamine D2 (ergocalciférol)
– Présente dans certaines plantes
– Produite à l’échelle commerciale par irradiation de la levure de bière
• Vitamine D3 (cholécalciférol)
– Sources animales (poissons, jaune d’œufs, foie etc.)
– Produite par la peau en réponse aux UVB
• Les 2 vitamines D2 et D3 peuvent être utilisées comme compléments.
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VITAMINE D Métabolisme
• Conversion des 2 vitamines D en 25-hydroxyvitamine D [25(OH) D] au niveau du foie
• Mesure de 25(OH) D dans le sérum comme indicateur du statut de vitamine D
• Conversion de 25(OH) D en 1,25(OH)2 D au niveau des reins
• 1,25(OH)2 D est la forme biologiquement active
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VITAMINE D Vitamine ou hormone ?
• 1,25(OH)2 D est considéré aujourd’hui comme une hormone :
– Similitudes de structure avec les hormones stéroïdiennes
– Effets à distance
– Effets à faible concentrations (picogrammes)
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VITAMINE D Effets biologiques
• Augmentation de l’absorption intestinale du calcium
• Augmentation de la réabsorption rénale du calcium
• Prévention des fractures mais à forte dose (>800UI/j)
• Baisse du taux de mortalité cardiovasculaire
• Diminution du risque de cancer
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RÔLES DU CALCIUM DANS L’ORGANISME
• Second messager d’un événement extracellulaire
• Stabilisation du tissu conjonctif
• Digestion des nutriments (nucléases, protéases, saccharases, etc.)
• Activité musculaire (contraction)
• Activité nerveuse (excitation)
• Coagulation sanguine
• Polarisation et migration cellulaires
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DIFFERENTES FORMES DE CALCIUM
• Hydroxyapatite (os)
• Calcium sanguin :
– Libre (45%)
– Fixé aux protéines (45%)
– Sels (10%)
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QUE SE PASSE-T-IL LORS D’UNE HYPOCALCEMIE ?
• L’homéostasie calcique est régulée de manière à maintenir stable le taux physiologique du calcium dans le sang
L’hypocalcémie a pour effet :
• Induction de la sécrétion de l’hormone parathyroïdienne
• Stimulation réabsorption rénale du calcium
• Stimulation de la résorption osseuse
• Augmentation de la production de la forme active de la vitamine D [1,25(OH)2D]
• Activation des récepteurs de la vitamine D (VDR) :
– Augmentation de l’absorption intestinale du calcium
– Induction de la résorption osseuse
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LA VITAMINE D PEUT-ELLE INDUIRE UNE RESORPTION OSSEUSE ?
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RÔLES DE LA VITAMINE D DANS LA MINERALISATION OSSEUSE
• L’ultime rôle de la vitamine D est de maintenir l’homéostasie calcique dans le sang
• Sur l’os, la vitamine D peut avoir 2 effets opposés :
– Effet biominéralisant si l’apport en calcium est suffisant
– Effet déminéralisant si l’apport en calcium est insuffisant
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HOMEOSTASIE OSSEUSE
• Homéostasie calcique : – Apport suffisant en calcium
– Vitamine D
• Homéostasie cellulaire : – Perturbation par les biphosphonates
– Rétablissement par Dictyolone