61ème congrès AASLDBoston du 29 au 2 novembre
2010
Post-AASLDles messages pour la pratique
Web Hépato Session
Bertrand HanslikPrésident de la Commission
Hépatologie du CREGG
Modérateur
Post-AASLD : les messages pour la pratique
Denis Ouzan(Saint-Laurent du Var)
Patrick Delasalle(Grasse)
Orateurs
Post-AASLD : les messages pour la pratique
Réponsepartielle
Réponse nulle
Réponses au traitement standard : définitions
RechuteEchappement
PEG-IFN/RBV
↓ 2 log10
Limite de détection
Semaines0 12 24 48 72
ARN VHC (log10 UI/ml)
McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.
ARN indétectable S4 : RVR S12 : RVPc
RVS
4
9386
AASLD 2010 Nelson D, USA abstract 1002 actualisé
Une majorité de patients de Génotype 2,3 « guérissables » avec la bithérapie
PROPHESYS : PEG-IFNα-2a + RBV% de patients ayant une réponse précoce
020406080
100
G1 G4 G2 G3
% RVR+ RVPc
53 5821/32 31/27
75/11 65/18
N = 5 955
NS5A
Antiviraux à action directe (génotype 1)
NS3PROTEASE
TELAPREVIRBOCEPREVIR
NS5BPOLYMERASE
+ une vingtaine de nouvelles molécules …
PegIFN+
Ribavirine
Télaprévir
Traitement de référence des malades de génotype 1?
Bocéprévirou
TELAPREVIR
Génotype 1Patient naïf
ADVANCE : Télaprevir Essai randomisé chez 1088 patients G1 naïfs • PR : pegIFNα2a 180 µg/sem. + RBV 1000-1200 mg/j• T : Telaprevir 750 mg/8h
AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualiséeRVR : ARN VHC indétectable à S4 et S12
Suivi
T12PRn = 363 RVS
eRVR+
S0 S8 S24 S48 S72
T8PRn = 364
PR48(contrôle)n = 361
TVR + PR PR
TVR+PRPbo +PR
Pbo + PR PR
PR
S12
PR
eRVR- PR
eRVR+
SuiviRVS
SuiviRVS
SuiviRVS
SuiviRVS
eRVR-eRVR-
ADVANCE : Télaprevir Essai randomisé chez 1088 patients
G1 naïfs
RVS (%)
75% 69%
44%
0
20
40
60
80
100
RVS
AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé
T12 PR T8 PR PR
ADVANCE : Télaprevir – RGTPatients naïfs génotype 1
89 %
0
20
40
60
80
100
Trithérapie
AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé
ARN-VHC négatif à S4 et S12
Traitement guidé par la réponse
60 %
% RVS
Durée de traitement plus courte 24 semaines
ADVANCE – Trithérapie Télaprévir Effets secondaires
AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé.
12-Sem trithérapie + bithérapie
8-Sem trithérapie
+ bithérapie
Bithérapie
Effets secondaires (%)Prurit 50 46 36Rash 37 34 24Anémie 37 39 17Arrêts pour ES 8 7 4
TELAPREVIR
Génotype 1Patient en échec
PROVE 3: TélaprevirRVS selon le profil de réponse
antérieur
0
20
40
60
80
100
RV
S (%
)
McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362:1292-1303.
24sem TVR / P(n = 111)
24semTVR/48sem PR(n = 113)
12sem TVR/24sem PR(n = 115)
48sem pegIFNα2a + R (n = 114)
39
Rechute Echappement
38
911
6976
20
4257
36
62
40
Non réponse
% RVS
17 (4/24)56 (15/27)
60 (15/25)0
86 (6/7)0
96 (24/25)100 (3/3)
Télaprévir - Patients en échec des
essais PROVE 1,2,3
37 %55 %
75 % 97 %
0
20
40
60
80
100
Rép. NulRép.PartielEchappeurRechuteur
EASL 2010 – Berg T, Allemagne, abstract 4 actualisé
T12/PR24 :T12/PR48 :
TVR/PRTVR12/PR24
TVR12/PR48 ARN+ à S4 et S12
REALIZE : Télaprevir RVS selon profil de
réponse antérieurR
VS
(%)
86 %
0
20
40
60
80
100
TriThérapie± Lead in
Rechuteur 50%
57 %
31 %24%
BiThérapiestandard
15%Bi
thérapie5%
Répondeur partiel 20%
Répondeur nul 30%
TriThérapie± Lead in
TriThérapie± Lead in
Press release 30/10/2010
pegIFNα2a + RBV 48 sem ± Lead in
TVR 12 sem +
BOCEPREVIR
Patient naïf
Suivi
SPRINT-2 : Bocéprévir- Essai randomisé
Patients naïfs - génotype 1• 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, 10% F3-F4• Bithérapie : pegIFNα2b 1,5 mg/kg/sem + RBV 600-1400 mg/j• + Boceprevir : 800 mg/8 h
Critère de raccourcissement de duréeARN VHC neg sur période S8-S24
AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
TrithérapieBithérapie
Suivi
TrithérapieSuivi Bithérapie
J0 S4 S48 S72S28
Lead in
Bithérapie
AASLD 2010 - Poordad F, Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
40 %
67 %68 %
0
20
40
60
80
100
Bi thérapie
Tri thérapie
RGTTri
thérapie
RVS
(%)
Critère de raccourcissement de duréeARN VHC neg sur période S8-S24
RVS chez les caucasiens
SPRINT-2 : Bocéprevir - Résultats finaux
Patients naïfs - génotype 1
RVS selon résultat S4
AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
Baisse ARN VHC ≥ ou < 1 log10
RVS (%)
52 %
82 % 82 %
5 %29 % 39 %
020
40
60
80
100
Bithérapie
Trithérapie
RGT
Trithérapie
≥ 1 ≥ 1 ≥ 1< 1 < 1
SPRINT-2 : Bocéprevir - Résultats finaux
Patients naïfs - génotype 1
Trithérapie
RGT Trithérapie Bithérapie
Effets secondaires (%) Dysgueusie 37 43 18 Anémie 49 49 29Utilisation de l’EPO (%) 41 46 21Arrêts pour effets secondaires (%) 12 16 16
SPRINT-2 : Bocéprevir - Tolérance Patients naïfs - génotype 1
AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
BOCEPREVIR
Patient en échec
RESPOND 2 : Bocéprevir Patients en échec – Essai randomisé 403
patients• Echec au traitement : 36 % rép. partiels – 64 % rechuteurs• Bithérapie : pegIFNα2b 1,5 mg/kg/sem. + RBV 600-1400 mg/j• + Bocéprevir 800 mg /8h
Critère de raccourcissement de durée ARN VHC neg à S8 et S20
AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé
Bithérapie TrithérapieSuivi
Bithérapie
Trithérapie
J0 S4 S48 S72S28
Suivi
Suivi
Lead in
Bithérapie
% RVS
21 %
0
20
40
60
80
100
Bithérapie
66 %
Trithérapie
59 %
Trithérapie
RGT
RVS
RESPOND 2 : Bocéprevir Patients en échec – Résultats finaux
Critère de raccourcissement de durée ARN VHC neg à S8 et S20
AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé
RVS chez les rechuteurs
RVS chez les répondeurs partiels
69 % 75 %
0
20
40
60
80
100
RVS (%)
40 % 52 %
0
20
40
60
80
100
RVS (%)
Trithérapie
RGT
Trithérapie
Trithérapie
RGTTri
thérapie
RESPOND 2 : Bocéprevir Patients en échec – Résultats finaux
Critère de raccourcissement de durée ARN VHC neg à S8 et S20
AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé
PegIFN+
Ribavirine
Télaprévir
Bocéprévir
ou
ATU en France - trithérapies
• Profil des patients• F4 (PBF ou méthodes indirectes)• Non répondeurs ou Rechuteurs• Réponse nulle exclue
ATU de cohorte
Observatoire ANRS - AFEF Etude CUPIC+
https://triton.u707.jussieu.fr/cupic
ATU : médicaments à prescription restreinte
• La prescription du médicament est réservée à un médecin exerçant dans un établissement
de santé public ou privé
• La dispensation du médicament est réservée aux pharmacies à usage interne des établissements de santé mentionnés*
*article R5121-77 du code de santé publique
PegIFN+
Ribavirine
Télaprévir
Bocéprévir
ou
ATU en France - trithérapies
• Profil des patients• F4 (PBF ou méthodes indirectes)• Non répondeurs ou Rechuteurs• Réponse nulle exclue
ATU de cohorte
Observatoire ANRS - AFEF Etude CUPIC+
https://triton.u707.jussieu.fr/cupic
Nouveau facteur de réponse à la bithérapie standard
Etude IDEAL : RVS en fonction du génotype de l’IL28B - SNP
rs12979860
0
20
40
60
80
100
TTCT CC
RV
S (%
)
Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.
Génomique (C/T)
80%
25%37%
0
-2,0
-4,0
-6,0
0 2 4 12 Semaines
CC
TTCT
Patients caucasiens
Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B
Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9
Facteurs prédictifs de réponse à la bithérapie
HOTEÂge, Sexe
InsulinorésistanceFibrose
Génétique IL28B *
VIRUSGénotype
Charge virale
TRAITEMENTCinétique
de décroissance virale
Association des polymorphismes de L’IL28Bet réponse au traitement
après transplantation chez les patients infectés par le VHC
16
50
20
40
60
80
10086
CCCC
Génotype IL28B
DonneurReceveur
RV
S (%
)
CCnon-CC
non-CCnon-CC
AASLD 2010 – Charlton M., États-Unis, Abstract 1 actualisé
42
non-CC
CC
RVS après transplantation
Est il utile de réaliser un génotype de l’IL28B chez les malades de génotype 1 jamais traités ?
Si Génotype IL28B CCet/ou RVR
Si Génotype IL28B CT/TT et lésions minimes
Bithérapie standard
Attendre
Laboratoires CERBA et ALPHABIOActe Hors Nomenclature Consentement du patient nécessaire
Avis des orateurs de la web session
Messages du post-AASLD
L’association IFN pégylé, ribavirine et antiprotéase pourrait devenir le traitement de référence des malades de génotype 1
• Taux de RVS attendus avec les trithérapies– naïfs RVS = 63% à 75%
diminution de la durée de traitement (RGT)
– Echec à la bithérapie RVS = 29%-88% en fonction de la réponse antérieure
• Inconvénients potentiels des antiprotéases– résistances, rash, anémie, dysgueusie
Messages du post-AASLD
Discussion
Questions - réponses