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Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans lapratique clinique

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Données récentes sur les nouveaux TAR : incidence sur la gestion du VIH dans la pratique clinique

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Target AudienceThis educational activity is intended for an international audience of non-US healthcare professionals, specifically infectious disease/HIV specialists, primary care physicians, and other healthcare providers involved in the care of patients with HIV infection

GoalThe goal of this activity is to assess current evidence regarding the treatment of HIV infection and to provide clinical context for how new agents and strategies will affect the treatment paradigm in HIV.

Learning ObjectivesUpon completion of this activity, participants should be able to:

• Evaluatehownewdataaffectkeyguideline-recommendedthresholdsforinitiatingtherapy • Appraiseemergingdataonnovelantiretroviraltreatmentsandcomparethemwiththeguideline-recommendedoptionsfor initial and subsequent therapies

• Assessemergingdataonthevirologicsuppressionratesandresistancepatternsofnovelantiretroviraldrugs

Forquestionsregardingthecontentofthisactivity,contacttheaccreditedproviderforthisCME/[email protected].

Fortechnicalassistance,[email protected]

Authors and DisclosuresFaculty

David A. Cooper, MD, DSc

Director,KirbyInstituteforInfectionandImmunityinSociety,UniversityofNewSouthWales,Sydney,Australia

Disclosures:DavidA.Cooper,MD,DSc,hasdisclosedthefollowingrelevantfinancialrelationships:

Servedasanadvisororconsultantfor:GileadSciences,Inc.;JanssenPharmaceuticals,Inc.;MerckSharp&DohmeCorp.;ViiVHealthcare

Servedasaspeakeroramemberofaspeakersbureaufor:MerckSharp&DohmeCorp.


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Receivedgrantsforclinicalresearchfrom:AbbVieInc.;GileadSciences,Inc.;MerckSharp&DohmeCorp.;ViiVHealthcare

Dr Cooper does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approvedbytheEuro-peanMedicinesAgency.

Dr Cooper does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.

François Raffi, MD, PhD

Professor of Infectious and Tropical Diseases, University of Nantes, Nantes, France

Disclosures: François Raffi, MD, PhD, has disclosed the following relevant financial relationships:

Servedasanadvisororconsultantfor:GileadSciences,Inc.;JanssenPharmaceuticals,Inc.;MerckSharp&DohmeCorp.;Theratechnologies Inc.; ViiV Healthcare

Servedasaspeakeroramemberofaspeakersbureaufor:AbbVieInc.;Bristol-MyersSquibbCompany;GileadSciences,Inc.;JanssenPharmaceuticals,Inc.;MerckSharp&DohmeCorp.;ViiVHealthcare

Dr Raffi does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approvedbytheEuropeanMedicinesAgency.

Dr Raffi does not intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.

Esteban Martínez, MD, PhD

Consultant&AssociateProfessorofMedicine,InfectiousDiseasesUnit,HospitalClinic,UniversityofBarcelona,Barcelona,Spain

Disclosures:EstebanMartínez,MD,PhD,hasdisclosedthefollowingrelevantfinancialrelationships:

Servedasanadvisororconsultantfor:AbbottLaboratories;BoehringerIngelheimPharmaceuticals,Inc.;Bristol-MyersSquibbCompany;GileadSciences,Inc.;GlaxoSmithKline;MerckSharp&DohmeCorp.;TheratechnologiesInc.;Tibotec,Inc.;ViiVHealthcare

DrMartínezdoesnotintendtodiscussoff-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the EuropeanMedicinesAgency.

DrMartínezdoesnotintendtodiscussinvestigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.

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Jürgen K. Rockstroh, MD

ProfessorofMedicine,UniversityHospitalBonn,Bonn,Germany

DrRockstrohdoesnotintendtodiscussoff-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the EuropeanMedicinesAgency.

DrRockstrohdoesnotintendtodiscussinvestigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.

Mark A. Wainberg, PhD

DirectorandProfessor,McGillUniversityAIDSCentre,c/oJewishGeneralHospital,Montreal,Canada

Disclosures:MarkA.Wainberg,PhD,hasdisclosedthefollowingrelevantfinancialrelationships:

Servedasanadvisororconsultantfor:AbbottLaboratories;Bristol-MyersSquibbCompany;GileadSciences,Inc.;JanssenPharmaceuticals,Inc.;Merck&Co.,Inc.;ViiVHealthcare

Receivedgrantsforclinicalresearchfrom:JanssenPharmaceuticals,Inc.;Merck&Co.,Inc.;ViiVHealthcare

Dr Wainberg does not intend to discuss off-label uses of drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics approved by the EuropeanMedicinesAgency.

Dr Wainberg does intend to discuss investigational drugs, mechanical devices, biologics, or diagnostics not approved by the EuropeanMedicinesAgency.

EDITOR

Maria B. Uravich, BSc

ScientificDirector,WebMDGlobal,LLC

Disclosure: Maria B. Uravich, BSc, has disclosed no relevant financial relationships.


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Jürgen K. Rockstroh, MD :Bonjouretbienvenueàcetteprésentation.Jem’appelleJürgenRockstroh.Jesuisprofesseurdemédecineàl’UniversitédeBonn,enAllemagne.Jetiensàvoussouhaiterlabienvenueàcetteprésentationintitulée“DonnéesrécentessurlesnouveauxTAR:incidencesurlagestionduVIHdanslapratiqueclinique”.

Cetteprésentationpermettrad’évaluerlesdonnéesactuellesconcernantletraitementdel’infectionàVIHetdefourniruncontextecliniquesurlafaçondontlesnouveauxagentsetlesnouvellesstratégiesaffecterontleparadigmedetraitementduVIH.

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Prenonsunpatienttypiquequevousvoyezdansvotreclinique.Ilestséropositif,nouvellementdiagnostiqué,avecunenumérationdesCD4de470cellules/μL.Ilneprésentepasdesymptômesàcejourniaucuneco-infectionétablie.Est-celebonmoment pour commencer le traitement du VIH ?

Pourlancerladiscussion,jevoudraissouhaiterlabienvenueàmoncollègueFrançoisRaffi.Françoisestprofesseurdemaladiesinfectieusesettropicalesàl’UniversitédeNantes,enFrance.Ilestégalementchefdel’UnitéderecherchecliniquesurleVIHetl’hépatiteC.

Aujourd’hui,notresujetdediscussionporterasurlecommencementd’unTARchezlespersonnesvivantavecleVIH.

François, que peuvent nous dire les lignes directrices actuelles en ce qui concerne le bon moment pour commencer un traitement du VIH ?


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François Raffi, MD, Ph.D. :BonjourJürgen.C’estunequestionimportantequiestdébattuedepuisplusde20ansmaintenant.LebonmomentpourcommenceruntraitementduVIHafaitl’objetdenombreusesdiscussions.Aufildutemps,lesavisontpenchétantôtversuncommencementplusprécocetantôtversuncommencementplustardifselonlesdonnéesdontnousdisposionsetselonlesmédicaments,latoxicitéetautresquestionscliniquesvariées.

Lorsquelatrithérapieestapparueen1995,nouspensionsquenousdevrionstraitertoutlemonde.Puis,pourdesraisonsdetoxicité,dufardeauthérapeutiqueetdenombreuxautresproblèmes,nousavonsdécidéquenousdevrionsattendre.Àprésent,noustentonsdenousorienterànouveauversunelignedirectricedetraitementplusgénéralepourtouslespatients.

LabiologieduvirusestlaraisonpourlaquellenousavonsmodifiéleslignesdirectricesetlesrecommandationspourcommencerleTARplusrapidement:Ilévoluesanscessedèslespremiersjoursdel’infection,nousavonsdoncbesoindel’arrêteraussirapidementquepossible.Denombreuxproblèmessontégalementliésàl’infectionchronique;nonseulementlaproductionvirale,maislesproblèmesquiysontassociés,àsavoirl’activationimmunitaireoul’inflammationquiaccompagnelamaladiechezle patient.

Nousavonségalementaméliorélesmédicamentsaucoursdes5à10dernièresannéesavecdesschémasposologiquesplussimplesetmieuxtolérés.Nousdisposonsdedonnéesépidémiologiquesetdecohortequisuggèrentdesavantagesàcommencerletraitementprécocementplutôtquetardivement.C’estsansdouteuneapprochepleinedebonsens,maisnousavonsmaintenantlesdonnéesquiconfirmentcela.

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Cesontdesargumentsprobantspouruntraitementdespatientsplusprécocequ’auparavant.Lesdonnéesdecohortenemontrentpastouteslesmêmesrésultats,maislaplupartdesrapports,etenparticulierlacohortenord-américaine,montrentclairementquelespatientsbénéficientd’untraitementplusprécoce,mêmelorsquelanumérationdesCD4estsupérieureà500cellules/μL.

Enoutre,d’unpointdevuesantépublique,nousdisposonsdedonnéesquiindiquentenpremierlieuquenouspouvonséviterlesinfectionssecondairesgrâceautraitementdepersonnes;etensecondlieu,desdonnéesrécentesdel’ONUSIDApourl’Afriquemontrentqu’enaugmentantl’absorptiondutraitementnousassistonsàunediminutiondenouvellesinfections.

Nousdisposonsdeplusenplusdepreuvesquifavorisentlecommencementdutraitementdespatientsdèsledépart.DansunarticlerécentquenousavonspubliéaveclegroupeCOHEREdansClinical Infectious Diseases,nousavonsdémontréquelespatientsentraitementetdontlanumérationdesCD4étaitinférieureà500cellules/μLavaienttoujoursunrisquerésidueldeprogresseretd’avoirdesinfectionsopportunistesainsiquecertainesmaladiesassociéesauVIH.


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Ilyadenombreusesraisonsfavorisantuncommencementtrèsprécocedutraitement.Letraitementestàvie.Est-ceque5ou10anssupplémentairesferaientunedifférencepourdespatientsdontletraitementestpassiblededurerde40à50ans?

Certainesdiscussionsportentsurl’aspectéconomiqueetlecoûtquereprésentel’ajoutd’untraitementde5ansouplus,maisilfautégalementtenircomptedesdommagespossiblesausystèmeimmunitaire,auprocessusd’inflammationetéventuellementauxanomaliesdevieillissementetneurocognitivessionnetraitepasasseztôt.

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Ils’agitlàdenosargumentspourrecommanderletraitement.Celaseretrouvemaintenantdanspresquetoutesleslignesdirectrices,ycompriscellesdel’Organisationmondialedelasanté(OMS),quiontétéprésentéesàlaconférencedelaSociétéinternationaleduSIDAàKualaLumpur,enMalaisie,enjuillet2013.Ils’estproduitungrandchangementàcemoment-làcarlesavantagesliésautraitementdespatientsinfectésontétéenvisagésnonseulementauniveaudel’individumaiségalementauniveaudelasantépublique.Outrelefaitd’arrêterlaprogressiondelamaladiechezlespatientsinfectés,letraitementprécocepermettraégalementd’éviterlesinfectionssecondaires.

L’OMSrecommandedetraitertouslespatientsdontlanumérationdesCD4estinférieureà500cellules/μLetdeleproposerégalementauxcouplessérodifférents.Ils’agitlàd’unedifférenceimportanteparrapportauxlignesdirectricesprécédentes.Voicilaquestionquel’ondoitseposer:Sil’OMSencouragefortementletraitement,enest-ildemêmepourlesautreslignesdirectrices ?

Sil’onenvisageleslignesdirectricesaméricainesde2013etinternationalesde2012del’InternationalAntiviralSociety(Sociétéinternationaledesantiviraux)auxÉtats-Unis,celles-cirecommandentégalementletraitementdetouslespatientsinfectésquellequesoitlanumérationdesCD4.


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Dr Rockstroh :Ils’agitd’uneidéeimportanteconcernantlemomentdecommencerletraitementduVIH.Quelseraitlemessageprincipalquevousaimerieztransmettreànotrepublic?

Dr Raffi : Bienentendu,lemessageprincipalquej’aimeraisquel’onretienneestdetenircomptedelasituationdupatient,nonseulementd’unpointdevuedesavantagespourl’individu,maiségalemententermesdepréventionsecondaire.

Enoutre,ilfautdiscuteraveclepatientdesconséquencesdedébuterunethérapiequisepoursuivratoutelavie,etnousdevonsdoncpréparerlepatientàcommencerletraitement.Ceciestimportant,cariln’yapasd’urgenceàcommencermêmefaceàdesargumentssolides.Ilestimportantquenousdiscutionsdecesquestionsaveclepatientafinqu’ilsoitprêtàcommencer.

Nousdevonsconfirmercelaenpoursuivantl’étudeSTART(StrategicTimingofAnti-RetroviralTreatment,ouMomentstratégiquepourlecommencementdutraitementantirétroviral),quicompareletraitementprécoceparrapportautraitementtardif,etquiconfirmel’avantageréelaucommencementprécoceduTAR.

Dr Rockstroh : Merci beaucoup.

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Dr Rockstroh : NotreprochainediscussionporterasurlasélectiondesschémasposologiquesoptimauxdeTARetdesstratégiesdetraitementchezlespatientsn’ayantpasreçudetraitementTARauparavant.JesouhaitelabienvenueàEstebanMartínez.Ilestprofesseurdemédecineàl’UniversitédeBarcelone,enEspagne.

Esteban,ilexisteplusieurssériesdelignesdirectricesrecommandéespourletraitementinitial.Pouvez-vousnouslesexpliqueretnousdireavecquelsmédicamentsnousdevrionscommencerletraitementd’unpatientaujourd’hui?

Esteban Martínez, MD, Ph.D. :Engénéral,lesrecommandationsdeslignesdirectricestellesquecellesdel’InternationalAntiviralSociety,duDepartmentofHealthandHumanServicesdesÉtats-UnisetdelaSociétécliniqueeuropéenneduSIDAquiontétérécemmentmisesàjourrecommandentdecombinerleténofoviretl’emtricitabineetuntroisièmeagentàtitredeschémaprivilégié.Maisdeplusenplusd’indicationstendentàprouverquel’efficaciténedoitpasêtreseulepriseencompte.

Enraisondesnouveauxproblèmesqueprésententcertainsdescomposésdecesschémas,telsquedesproblèmesdereins,desosetdusystèmenerveuxcentral,d’anciensschémasquipourraientnepascausercesproblèmessontdeplusenplusrecommandés.Parexemple,leslignesdirectricesdelaSociétécliniqueeuropéenneduSIDAquiontétéleplusrécemmentmisesàjourcomprennentdenouveauxagentstelsquelarilpivirineetl’utilisationdel’abacavirnucléosidiquedebaseaveclalamivudineenraisondeleursûretéchezlespatientsatteintsdeproblèmesdereins,desosoudusystèmenerveuxcentral.


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Dr Rockstroh :Encequiconcernel’ensembledecesdifférentschoixquis’offrentàvous,quelssontlesfacteursquimotiventvotredécisionclinique?Quelestlebontraitementpourlapersonneassiseenfacedevous?

Dr Martinez : EntantquespécialisteduVIH,ons’attendàcequevouschoisissiezunschémaquisoitefficaceà100%.Vousvousattendezàêtregagnantetàobtenirunesuppressionviralebloquéeàlongterme.Celan’estgénéralementplusunproblèmesiimportant pour la plupart des patients.

D’autresquestionstellesquel’étatdespatientsetlescaractéristiquesdesmédicamentsantirétrovirauxretiennentdeplusenplusl’attention.Parexemple,ilesttrèsimportantdesavoirquellescomorbiditéspeuventêtreprésentesouquelestlerisquepourcertainescomorbidités,quelestl’engagementdupatientpourl’observancedutraitementantirétroviraletenparticulierlaquestiondelagrossesse.Aveclesmédicamentsantirétroviraux,lesquestionsquiseposentconcernentparexemplelenombredepilules,lenombrededoses,latolérabilitéimmédiate,leseffetsàlongtermeetlescoûts.

Dr Rockstroh :D’accord,lesantécédentsdupatientsontdoncimportantsettouteslescomorbiditésetcaractéristiquessous-jacentesdupatientsereflètentdansvotrechoixinitialdetraitement?

Dr Martinez :Oui

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Dr Rockstroh :Encequiconcernelarésistancederéférence,est-cequecelajoueunrôle?

Dr Martinez :Oui,jecrois.Ilestrecommandéquedestestsderésistancederéférencesoienteffectuéscheztouslespatients,danslamesureoùilspeuventl’être.Engénéral,noussommespréoccupésparlarésistancenonnucléosidique.Ceciestunproblèmemajeur,maisdefaçonrelative.Pourlaplupartdespatients,dumoinsdanscertainesrégionsdumonde(p.ex.,enEuropeetdansd’autresrégions)laprévalencedelarésistancen’estpastrèsélevée,etellesembleêtrestableouenbaisseaufildutemps.

Dr Rockstroh :Commentrésumeriez-voustoutcelaenunmessageprincipalàretenirencequiconcernelechoixdutraitementdu VIH initial ?

Dr Martinez : Jepensequ’ilestclairqu’ilyadeplusenplusdeschémasdepremièreintention.L’efficacitéestleprincipalmoteurdel’ensembledecesschémasetn’estplusunproblèmededifférenciationentreceuxrecommandésparceque,pourlaplupartoulatotalitéd’entreeux,l’efficacitéestplusoumoinslamême.Lescaractéristiquesdespatientsetlescaractéristiquesdesantirétroviraux,tellesquelesdoses,lenombredepilules,lapharmacocinétiqueetlesinteractions,fontl’objetd’uneattentioncroissanteetconduisentlesmédecinsàprescrireunschémapersonnalisépourchaquepatient.

Dr Rockstroh : Merci beaucoup.

Dr Martinez :Jevousremercie,Jürgen.


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David A. Cooper, MD, D.Sc. :Bonjouretbienvenueàcetteprésentation.Jem’appelleDavidCooper.Jesuisdirecteurdel’InstitutKirbypourmaladiesinfectieusesetimmunitairesdanslasociétéàl’UniversitédeNewSouthWales,àSydney,enAustralie.

Aujourd’hui,jevaisparlerdenouveauxtraitementsantirétrovirauxetenparticulierdel’effetdecertainesnouvellesdonnéessurle paradigme du traitement.

Cesdonnéesontétéprésentéesaucoursdesdeuxdernièresannées,lorsderéunionsdel’InterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(ICAAC)(Conférenceintersciencesurlesagentsantimicrobiensetlachimiothérapie)etderéunionsdel’EACS(SociétécliniqueeuropéenneduSIDA)trèsrécemment.

Voicil’étudeSINGLEetlesrésultatsdecetteétude.L’étudecompareledolutégraviravecunebased’abacaviretdelamivudinecombinésendosefixeparrapportàlacombinaisonendosefixedeténofovir/emtricitabineavecl’éfavirenz.

Lesrésultatssontprésentésdanscettereprésentationgraphiquedesdonnéessur48semainesmontrantlepourcentagedepatientsdontlachargeviraleestindétectableàmoinsde50copiesd’ARNduVIH/mL.Onvoiticiqueleschémaàbasededolutégravirdonneuneindétectabilitéde88%parrapportà80%pourleténofovir,l’emtricitabineetl’éfavirenz.Bienqu’ils’agissed’uneétudedenoninfériorité,uneanalysedesupérioritéstatistiqueétaitprévueet,effectivement,leschémaàbasededolutégravirs’estrévéléstatistiquementsupérieurauschémaàbased’éfavirenz.

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L’étudesuivanteappeléeFLAMINGOaégalementétéprésentéeàlaréuniondel’ICAACetmiseàjourlorsdelaréuniondel’EACS.Aucoursdecetteétudeledolutégravirestcomparéaudarunavir,uninhibiteurdeprotéasepotentialiséparmilesmeilleursutili-séspourlespatientsnaïfsdetraitement,maiségalementpourlespatientsayantdéjàreçuuntraitement.Encoreunefois,ils’agitd’uneétudedepatientsnaïfsdetraitementcomparantledarunavirpotentialiséparleritonaviraudolutégraviràdoublebasenucléosidique.Lesdonnéessur48semainesfigurentsurl’axedesxetlaproportiondepatientsdontlachargeviraleestindétectableàmoinsde50copiesd’ARNduVIH/mLfiguresurl’axedesy.

Onvoiticiqueleschémaàbasededolutégravirdonneuneindétectabilitéde90%à48semainesdetraitementselonl’analyseponctuelledelaUSFoodandDrugAdministrationparrapportà83%avecledarunavirpotentialiséparleritonavir.Encoreunefois,ils’agissaitd’uneétudedenoninférioritéetlamargedenoninférioritéde-12%futrespectée.L’étudeaétéplanifiéed’avanceafind’inclurelasupérioritéet,encoreunefois,ledolutégravirétaitsupérieuràl’inhibiteurdeprotéasedarunavirpotentialisé.

Latroisièmeétudeestl’étudeSAILING.Cetteétudeacomparéledolutégravirauraltégravir,uninhibiteurdel’intégrasepremierdesacatégorie,àuntraitementantirétroviraldefond,chezdessujetsayantdéjàsuiviunethérapieantirétrovirale,maisnaïfsdelathérapieàl’intégrase.Danscetteétudesurunepopulationdepatientsplusdifficilesàtraiterayantdéjàsuiviunethérapieantirétrovirale,lorsqu’oncompareunedosede50mgdedolutégravirunefoisparjouràunedosede400mgderaltégravirdeuxfoisparjour,onvoitqu’à24semainesledolutégravirdonneunrésultatde79%sousleseuildedétectionparrapportà70%pourleraltégravir.Encoreunefois,ils’agissaitd’uneétudedenoninfériorité.Lanoninférioritéaétéatteinte,cequiapermisdepoursuivreavecdestestsdesupérioritéet,effectivement,ledolutégravireststatistiquementsupérieurauraltégravir.


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Quellessontlesimplicationscliniquesdecesnouvellesdonnées?Jepensequelesnouvellesdonnéessontvraimenttrèsencourageantes,carellesmontrentqu’unschémaàbasededolutégravir,tantchezlespatientsnaïfsdetraitementqueceuxayantdéjàététraités,estmeilleurquenosschémasactuels,enparticuliernosmédicamentspivotsactuels.Danslesétudesnaïves,ilestpréférableàl’éfavirenz,quiestunmédicamentpivotstandard,etilétaitégalementmeilleurdansuneétudenaïveparrapportaudarunavirpotentialisé,l’undesmeilleursinhibiteursdeprotéase.Chezlespatientsayantdéjàsuiviuntraitement,ledolutégravirestmeilleurqueleraltégravir,quiétaitlemeilleurinhibiteurdel’intégrasedesacatégorie.

Al’heureactuelle,noslignesdirectricesrecommandentque,chezlespatientsnaïfsdetraitement,nousutilisionsl’éfavirenzentantquemédicamentpivotnonnucléosidique,leraltégraviràtitred’inhibiteurdel’intégraseouledarunavirpotentialiséparleritonaviroul’atazanavirpotentialiséparleritonaviràtitred’inhibiteurdeprotéasesurunebasedeténofoviretd’emtricitabine.CesontleslignesdirectricesstandardauxÉ.-U.quisontsuiviespardenombreuxgroupes.

Celasignifiequemaintenant,aveccesnouvellesdonnées,unschémaaudolutégravirestsupérieuràtouscesmédicamentspivots,qu’ils’agissed’unnonnucléosidique,d’uninhibiteurdeprotéaseoud’uninhibiteurdel’intégrasedepremièregénération.Leslignesdirectricesontrecommandéleténofoviretl’emtricitabinecommebasenucléosidiqueprivilégiée.Maintenant,d’aprèscesétudesquiutilisentunebased’abacaviretdelamivudine,nouspouvonsdirequel’abacaviretlalamivudinecombinésàl‘audolutégravirprésententunecombinaisonnucléosidiquedebasetrèsraisonnable.

Jepensequelescomitésdelignesdirectricesseronttrèsintéressésparcesnouvellesdonnéesetjesoupçonnequ’ilsinclurontmaintenantdesschémasàbasededolutégravirdanslesschémasprivilégiésàl’avenirunefoisqu’ilsaurontexaminélesdonnéesendétail.

Merci beaucoup.

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Dr Rockstroh :JesouhaitelabienvenueàMarkWainberg,quitravailleavecleCentreduSIDAdel’UniversitéMcGill,etavecl’InstitutLadyDavisdel’HôpitalgénéraljuifdeMontréal.Aujourd’hui,nousallonsdiscuterdelasuppressionetdelarésistancevirologique.

Mark,defaçongénérale,quelestlerôledelarésistancedanslagestionduVIH?

Mark A. Wainberg, MD : Larésistanceesttrèsimportante.Ils’agitcertainementdel’undesprincipauxfacteurslimitantsencequiconcernelesuccèsdetoutschémathérapeutiquequenousutilisonsdansledomaineduVIH.Lorsqu’unpatientdéveloppeunerésistanceimportantecontreunmédicamentdonnécelasignifieenfaitquececomposénepeutplusêtreutilisédansletraitement. Nous devons trouver autre chose.


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Dr Rockstroh :Ledolutégravir,inhibiteurdel’intégrase,estunnouveaumédicamentcontrelequel,danssonprogrammedephase3dans3étudesdistinctes,lapopulationdepatientsnaïfsàl’intégrasen’adéveloppéaucunerésistance.Qu’est-cequecelasignifie,etpourquoiavons-nousmaintenantdesschémaspourlesquelsnousnotonsaucunerésistance?

Dr Wainberg :Ilestimportantdesoulignerque,defaçongénérale,lespatientsonttoujoursfinipardévelopperunerésistancecontretouslescomposésayantétédéveloppésdanscedomaine.Acestade,encequiconcerneledéveloppementenétudecliniqueduraltégraviroudel’elvitégravir,les2autresinhibiteursdel’intégrase,noussavionstoutsurlesprofilsderésistancedecesmédicamentsaprèsquecesmédicamentsaientétéutilisésencliniqueetdansdesétudespendant48semaines.Ilesttoutàfaitremarquableque,danslecasdesétudescliniquesdephase3dudolutégravirréaliséessurdespatientsnaïfs,iln’yaittoujoursaucunpatientayantdéveloppéunemutationquellequ’ellesoitpourledolutégravir.C’esttoutàfaitsansprécédent.

Dr Rockstroh :Nousn’avonségalementpasnotéderésistancedansl’étudeoùlecomparateurétaitledarunavirpotentialisé,cequiconcordetoutàfaitavecd’autresdonnéessurlesinhibiteursdeprotéasepotentialisés.Maisya-t-ilunedifférencedansl’absencederésistanceaudolutégravirparrapportàcelleauxinhibiteursdeprotéase?

Dr Wainberg :Nousavonstravaillétrèsfortsurcepoint.Entantquevirologues,nousavonstentéd’analyserlarésistanceaudolutégravirdanslaculturedetissusenessayantdefaireunesélectionenfaveurdelarésistancecontrelecomposé.NousavonsobtenuunemutationinitialeàlapositionR263Kdansl’intégrase.

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Ensuite,nousavonsmontréquel’ajoutdelasecondemutationàlapremièremutationsélectionnéeréduitdavantagelacapacitéduvirusàserépliqueretdiminueencorepluslacapacitédel’enzymeintégraseàfonctionnerdemanièreenzymatique.

Ceciestégalementsansprécédent.Danslecasden’importequelautremédicament,ycomprislesinhibiteursdeprotéase,vouscommencezavecunfaibleniveauderésistancedanslaplupartdescas,etcettepremièremutationestgénéralementenmesured’affecterl’aptitudeàlaréplication.Ensuite,vousobtenezunedeuxièmemutationquiaugmentelarésistanceet,enmêmetemps,augmentedavantagelaréplicationvirale,desortequ’ellefonctionnecommeunemutationcompensatoire.

C’estexactementcequiaétéobservéavecleraltégravirparexemple.Vouscommencezaveclapremièremutationquivousdonneuncertainniveauderésistancefaible,puislasecondemutationaugmentelarésistance,maisrétablitaussil’aptitudeàlaréplication.Danslecasdudolutégravir,lorsquelasecondemutationsurvient,larésistanceaugmentetrèsfaiblementtandisquel’incidencesurl’aptitudeàlaréplicationestimportante.Maintenantnousnousretrouvonsavec,disons,uneincidencede80%surl’aptitudeàlaréplication.

Danscesdiversesétudescliniquesaucoursdesquellesledolutégraviraétéutilisépourtraiterlespatientsnaïfs,noussommesenmesuredeconfirmer,selonnotreinterprétation,qu’uncertainniveauderésistancepourraitêtrepossiblechezlepatient.Maislevirusrésistantnepourrajamaissedévelopper,etc’estpourquoinousn’avonspasencoreobservéderésistanceenclinique.Celaesttoutàfaitpassionnantet,commejel’aidit,lesrésultatssontvraimentsansprécédent.

Ilsetrouvequ’ils’agitdelamêmemutationquiestapparuechez2patientsdel’étudeSAILING.L’étudeSAILING,vousvousensouviendrez,estcelledanslaquelledespatientsnaïfsauxinhibiteursdel’intégraseontprisdudolutégravir,maisilsavaientdéjàreçud’autrestraitementsetavaientéchouéplusieursautresschémas.D’unecertainemanière,Jürgen,l’étudeSAILINGaenquelquesortereproduitl’effetdenosexpériencesdesélectiondeculturesdetissuset,faitremarquable,adonnélamêmemutation,maischezuntrèspetitnombred’individus.

Parlasuite,nousavonspumontrerqu’enmaintenantlapressiondesélection,ledolutegravirdonneralieuàunedeuxièmemutation.Dansnosétudesdeculturesdetissus,lapositiondeladeuxièmemutationpeutêtrevariableetapparaîtreàlapositionH51YouàlapositionE138K.


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Dr Rockstroh : Enguisedeconclusion,quelseraitvotremessageprincipalpournotrepublicencequiatraitàlarésistance?

Dr Wainberg :Jürgen,jusqu’àprésent,nousnepouvonsdouterqueledolutégravirsembleêtreunexcellentmédicament.Ilsuffitderegarderlesdonnéesdesétudescliniques.J’aiessayédevousexpliquerpourquoinousn’avonspasencoretrouvéunseulpatientayantunerésistancedanslecontextedespatientsquisonttotalementnaïfsdetraitement.C’estlaréductiondel’aptitudeàlaréplicationetnousdevons,biensûr,continuerdesuivrelespatientssurdepluslonguespériodesdetempsafindevalidertotalement cette observation.

Lesconséquencespourraientéventuellementallerau-delàdessimplesbénéficespourlepatient.Parexemple,siceconceptestcorrectets’ils’avèrequelespatientsnedéveloppentréellementpasdemutationsderésistanced’unpointdevueclinique,alorscelasignifiepeut-êtreégalementquecesvirusnesetransmettrontpas.S’ilyaunerésistance,ilneserapastrèsfaciledetransmettreunvirusrésistant.Ensuite,nouspourrionsêtreenmesuredecommenceràdiscuterdesconséquencespourlasantépubliqued’unvirusdontl’aptitudeàlaréplicationestcompromiseàtelpointquecevirusnesetransmetpasfacilementd’unepersonneàl’autre.

Jepensequenousavonsdesraisonsd’êtreoptimistesetquenouspouvonscommenceràenvisagerletraitementdespersonnesinfectéesparleVIHsousunnouvelangle.

Dr Rockstroh :Mercibeaucoup,Mark.

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Mauro Schechter, MD, Ph.D. :Jem’appelleMauroSchechteretjesuisdel’UniversitéfédéraledeRiodeJaneiro.Aucoursdesprochainesminutes,jeparleraiducontextecliniquepourlasélectiondeschémasthérapeutiquesTARoptimauxchezdespatientsprétraitésayantdespopulationsviralesrésistantesetsensiblesàl’intégrase.

Nousallonsenvisager2étudesappeléesVIKINGetSAILING.Leprincipalrésultatdecesétudesestlefaitqueledolutégravirestsansaucundouteunmédicamenttrèssûretefficace.

L’étudeSAILINGcomptaitdespatientsayantdéjàreçuunethérapieTARpourleVIH,maisquiétaientnaïfsdetoutinhibiteurd’intégrase.Ils’agissaitd’unevasteétudequicomptaitenviron700participantsquiavaientététrèsbienéquilibrésencequiconcernelesvariablesexplicativesderéussite.LanumérationmédianedesCD4étaitd’environ200cellules/μLetlespatientsavaientbeaucoupd’expérienceduTAR,soitenviron6ans.Autrefaittrèsimportant,environ50%présentaientunerésistanceà3classesdemédicamentsouplus.Ils’agitd’unepopulationavancée.


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Danscetteétude,plusde70%despatientsdanslebrasdedolutégravirontobtenuunsuccèsvirologiqueà48semaineset64%despatientsdanslebrasderaltégravir.Ils’agitdesdonnéesprésentéesàl’ICAACen2013.Danslesdeuxgroupes,l’augmentationdelanumérationdesCD4étaitsemblableàenviron150-160cellules/μL.

Danscetteétude,lemédicamentétaittrèssûr.Lesmédicamentsdecetteclasse,telsqueleraltégraviretl’elvitégravir,sonttoustoutàfaitsûrsetiln’yaaucuneffetindésirableimportant.L’hypersensibilitéaudolutégravirestpeut-êtreunpeuplusimportanteque les autres, mais rien de bien grave.

Laprochaineétudequejevaisaborderbrièvements’appelleVIKING.Danscelle-ci,lespatientsavaientunerésistanceéprouvéeauraltégravirouàl’elvitégravir.Ilyaeuunephased’introductioninitiale,ouphasede«monothérapiefonctionnelle»,suivied’unephaseoptimiséeaucoursdelaquelleledolutégraviraétéintroduitdeuxfoisparjouravecuntraitementdefondoptimiséchoisiparlesenquêteurs.

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Ils’agitd’uneétudedanslaquellelespatientsétaientplusavancésquedanslesétudesprécédentes,carilsavaientdéjàéchouéàuninhibiteurdel’intégraseet,faitremarquable,ilsavaient13ansd’expérienceavecleTARetunenumérationmédianedesCD4de140cellules/μL.Encoreunefois,telqueprésentéàl’ICAACen2013,environ70%despatientsà24semainesdansl’analyseduprojetthérapeutiqueprésentaientunechargeviraleindétectableouunechargeviraleinférieureà50copies/mL.

Ils’agitd’unmédicamenttrèssûr.Iln’yaaucuneffetindésirableimportantendehorsdequelquesmauxdetête,lesinconvénientshabituelsdenauséeetdediarrhée,etquelquescasd’hypersensibilité.


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Enrésumé,ledolutégravirestletroisièmemédicamentdelaclassedesinhibiteursdel’intégrase.Avantcela,nousavionseuleraltégraviretl’elvitégravir.Cesdeuxmédicaments,leraltégraviretl’elvitégravir,sesonttousdeuxavérésêtretrèssûrsettrèsefficaces.Bienqu’iln’existepasdecomparaisondirecteentrel’elvitégraviretledolutégravir,l’elvitégraviracommecaractéristiqueprincipale,pourainsidire,lefaitqu’ilestcoformulécommeunseulcompriméàprendreunefoisparjour.C’estsonprincipalavantage.

Ledolutégravirestunnouvelajoutimportantànotrearsenalthérapeutiqueetiljoueraunrôleimportantdansletraitementdespatientspourquilesschémasprécédentsontéchoué,ycomprisceuxpourquilesschémascontenantdesinhibiteursdel’intégraseontéchoué.

Merci.

Dr Rockstroh :Permettez-moiderésumerbrièvementlesprincipauxmessagesàretenirdelaprésentationquevousvenezdevoir.NousnoussommesconcentréssurlagestionduVIH,letraitementantirétroviraletlafaçondontlesstratégiesontévoluéaufildutemps.Ilestrassurantdevoirqu’enraisondelabiologiedelamaladie,maisaussiafindeprévenirlapropagationduVIH,ilyaunmouvementversletraitementplusprécoce,cequiestlogiquepuisquelesmédicamentssontdemieuxenmieuxtolérésetplusfacilesàprendre.

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Nousnousretrouvonsavecbeaucoupdemédicamentstrèsefficaces,maisquiprésententencoredesdifférences.Denouveauxmédicamentsentrésdansl’arsenalthérapeutiquesontutilesparcequ’ilssemblentfonctionnersansqu’ilyaitdedéveloppementderésistancechezlespatientsnaïfs.Nousavonsentendudesexplicationssurlesdifférentsmécanismessous-jacentsqui,claire-ment,ouvrentlavoieàuntraitementencoremeilleuretplusefficacepourl’avenir.

Ilestimportantderappelerqueletraitementn’estpasnécessairementunesituationd’urgencechezlespatientsavecdebonnesnumérationsdeCD4;préparerlepatientetcontinuerdeluidonnertoutenotreattentionsembleêtredesplusutile.

Jetiensàvousremercierd’avoirregardécetteprésentation.J’espèrequevousl’aveztrouvéeintéressanteetinstructive.

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