La Néphropathie Diabétique : Quoi de Neuf ?

F.HADDOUM .

Masselahat Amrad oua Zarh el Kila

Moustachfa Djamihi Mustapha

Djazair el Acima

AHMED WAHBI WAHRANE WAHRANE

WAHRANE FIK KHSARA HADJEROU MANEK NASS CHTARA YA FARHI YA OULAD EL HAMRI

https://www.google.fr/url?url=https://www.youtube.com/watch?v=OWv_vrRo37k&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwiWp6LLjbrQAhVDfhoKHRD5C_4QwW4IFzAB&usg=AFQjCNHfF2LpS3Nhn25izeaz60aEYFcApg

C. MOGENSEN Ou BEN MOHGEN

Evolution Of Diabetic Nephropathy

Normoalbuminuria Incipient

Nephropathy Overt

Nephropathy

ALB

PA

DFG

http://www.google.fr/url?url=http://localvox.com/blog/bob-dylan-and-the-great-merge-of-seo-content-marketing-and-social-media-infographic-2/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwjGqsyZj73QAhVr7YMKHeFsDN0QwW4IOzAT&usg=AFQjCNGF9Pdnw3kIe61K2wgMd6sd_xqMVA

LE PROFIL CLINIQUE des PATIENTS ?.

IL A CHANGE AVEC LE TEMPS ?

Cette EVOLUTION par STADES est toujours OBSERVEE ?

IRCh sans Protéinurie

Evolution Of Diabetic Nephropathy

Normoalbuminuria Incipient Nephropathy

ALB

PA

DFG

DIABETE de type II, avant Trt

IRC sans protéinurie: c’est très fréquent…

13-51% 16-49% Rép: beaucoup

Halimi JM, Diab Metab 2012

Evolution Of Diabetic Nephropathy

Normoalbuminuria Incipient Nephropathy

ALB

PA

DFG

DIABETE TYPE II sous IEC ou ARA II

BLOCAGE du SRAA

GLOMERULES ‘ AU REPOS ‘

IRCh sans Albuminurie ni HTA

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10040

60

80

100

120

140

Age (yrs)

GF

R (

mL

/min

/1.7

3m²)

Relationship between GFR (DTPA clearance) and âge in normotensive subjects

Slope -0.267(CI -0.075,-0.458)

Slope -1.082 (CI -1.57, -0.594)

BAISSE du DFG liée à l’ AGE KEEP in MIND

Evolutions possibles du DFG

Pour faire une ND ?

• De BONS Diabétologues et Internistes

• Une Bonne Protection Sociale

• Des Diabétiques bien Eduqués

• Quelques Années ! …..

Stade 5

Stade 4

Stade 3

Stade 2

Stade 1 n= ?

n= ?

n= ?

n= ?

M.R.C. : ICEBERG

HTA ,DIABETE GN ,NIC, N.hered,etc…

MICRO- ALB

MACRO-ALB

I. Rénale

DIALYSE

60 ml/mn

15 ml/mn

30ml/mn

90ml/mn

Stade 5

Stade 4

Stade 3

Stade 2

Stade 1 n= ?

n= ?

n= ?

n= ?

M.R.C. : ICEBERG

HTA ,DIABETE GN ,NIC, N.hered,etc…

Micro-alb 10 à 20 ans

Macro-alb 3 à 5 ans

I. Rénale 1 à 3 ans

DIALYSE

60 ml/mn

15 ml/mn

30ml/mn

90ml/mn

ALGER 2012 / 2014 Prévalence des différentes Néphropathies

Consultation Néphrologie Néphropathies 90-60 (ml /mn)

CKD 2

59-30(ml /mn)

CKD 3

29-15(ml /mn)

CKD 4

< 15(ml /mn)

CKD 5 Glomérulaires 19 % 06 % 02 % 08 %

Tubulo-

interstitielles

07 % 04 % 08 % 05 %

Vasculaires 19 % 29 % 41 % 26 %

Diabétiques 30% 39 % 30 % 35 %

Héréditaires 02 % 04 % 03 % 04 %

Indéterminées 18 % 17 % 17 % 22 %

83 290 272 439

Evolution après 2 an de suivi en néphrologie d’une cohorte de patients diabétiques de type 2 protéinuriques :

Etude ALICE-PROTECT

D. Joly, G. Choukroun, C. Combe, B. Dussol, J.P. Fauvel, B. Fiquet, S. Quéré, J.M. Halimi

ALICE - PROTECT Analyse Longitudinale Informatisée de Cohorte Evaluant la PROtéinurie,

la Tension et les Evènements Cardiovasculaires et rénaux chez les diabétiques de Type 2

Jan 2010 Jan2011

(12mois)

ALICE – PROTECT

Jan 2011 Jan 2012

un an

Jan 2013 Jan 2012

deux ans

153 néphrologues ont participé 986 patients analysés à l’inclusion

Inclusions

Evènements à 2 ans

60 décès

(8.2 %)

118 rénaux

(16,2 %)

50

Morbidité

176 CV (24.1 %)

Mortalité

* Complications cardiovasculaires = complications macroangiopathiques + hospitalisation pour insuffisance cardiaque

** Dégradation de la fonction rénale = doublement de la créatininémie + transplantation rénale + début de dialyse

Le risque rénal est très important: avec la PEC actuelle, les patients meurent moins de

cause CV et vont développer une IRC

VIGILANCE

D’où l’intérêt de prévenir et traiter au mieux la néphropathie diabétique

CORTEX RENAL

CORTEX RENAL

SUJET SAIN Fonction Rénale Conservée ‘’ URINES NORMALES ‘’

NORMAL AMINCI et MODIFIE

Adulte Hypertendu Diabétique DFGe : 66 ml /mn

BIOPSIE RENALE ? BIOLOGIE RENALE ?

Les outils

• La microalbuminurie

– albuminurie/créatininurie entre 3 et 30 mg/mmol

• La protéinurie clinique peut être définie par

– ratio albuminurie/créatininurie > 30 mg/mmol

– ratio protéinurie/créatininurie > 50 mg/mmol

– protéinurie des 24 heures > 0,5 g

How to test for MAU ?

Albumin Creatinine Ratio (ACR)

Spot urine only (no 24 hour urine)

Urine Albumin in mg/liter

Urine creatinine in mg/deciliter

ACR calculation :

Urine Alb in mg/l 60

Urine creatinine mg/dl 120 X 100 = X 100 = 50

Charité, AG R. Kreutz

Spot NUIT 24 heures

mg/24 h 30-299

mg/min 20-199

mg/ mmol Cr 3-29

mg/ g Cr 30-299*

ECHANTILLON URINES

Un

its

UAE: samples and units of measurement

*Witte EC et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:436-443 – first morning urine suggested.

La Yadjouz

Yadjouz

Les outils • La créatininémie

–Évaluation du DFG

• MDRD

• CKD-EPI

• Nouvelle classification des MRC, KDIGO 2013

Relation inverse entre clearance et créatinine

créatinine

CLEARANCE

CORTEX RENAL

SUJET SAIN Fonction Rénale Conservée ‘’ URINES NORMALES ‘’

NORMAL AMINCI et MODIFIE

Adulte Hypertendu Diabétique DFGe : 66 ml /mn

BIOPSIE RENALE ? BIOLOGIE RENALE ?

Quand biopsier ?

• Histoire atypique

• Hématurie microscopique

• Signes extra-rénaux

• La rétinopathie

• Bilan immunologique

• Près de 25% des biopsies se font chez des diabétiques.

PBR globalement normale en MO et en IF.

Evolution Of Diabetic Nephropathy

Normoalbuminuria Incipient

Nephropathy Overt

Nephropathy

ALB

PA

DFG

Biopsie Rénale

Glomérulosclérose diffuse (diabète)

Quand biopsier ?

Quand biopsier ?

40%

LESIONS TUBULAIRES : les ‘’ mauvaises rencontres ! ‘’

HSF

IgM

C3 Coloration argentique

Croissant segmentaire Croissant circonférentiel et rupture capsulaire

GN à croissants

Expérience Marseillaise

• Mai 2006-2011, 514 biopsies.

• 53 diabétiques dont 6 DID et 47 DNID (10%)

• Indications de biopsie classiques: • Présence d’une protéinurie et durée du diabète inférieure à

10 ans

• Absence de rétinopathie diabétique

• Présence d’une hématurie persistante

• Dégradation rapide ou inexpliquée de la fonction rénale

• Histoire clinique inhabituelle faisant suspecter une néphropathie non diabétique

• 46 patients étudiés uniquement DNID • Age moyen: 63 ans (35-80 ans)

• 36 (78%) d’hommes

• Durée moyenne évolution DNID: 7 ans (1-26)

• Protéinurie moyenne: 3,6 g/24h+/-3,1

• Syndrome néphrotique: 37%

• DFG: 40 ml/mn/1,73m2 +/-36

• HTA: 74 %

• Rétinopathie: 25%

• Hématurie micro: 54%

Expérience Marseillaise

Diagnostic histologique Nombre de cas (n = 46) Pourcentage (%)

ND 18 39,1

NAS 11 23.9

GNEC 6 13

NIgA 3 6,5

LGM 2 4,3

GNMP 2 4,3

GNA post infectieuse 2 4,3

NIA 1 2,2

LHCDD 1 2,2

ND : néphropathie diabétique. GEM : glomérulonéphrite extra-membraneuse. NIgA : néphropathie à IgA. LGM : lésion glomérulaire

minime. GNMP : glomérulonéphrite membrano-proliférative. GNA : glomérulonéphrite aigue. NIA : néphrite interstitielle aigue.

LHCDD : low haevy chain depot. NAS : néphroangiosclérose

Expérience Marseillaise

• Dans près de 40% des cas la PBR va influer sur la prise en charge thérapeutique en permettant de porter un diagnostic autre que celui de NAS ou ND

• Pas de différence significative entre les groupes sauf pour la rétinopathie diabétique qui est plus fréquente dans le groupe ND

Expérience Marseillaise

Pourquoi il est important de prévenir la néphropathie diabétique?

Pourquoi il est important de prévenir

la néphropathie diabétique?

• Dans le diabète de type 2, facteur prédictif de mortalité à 10 ans.

Les facteurs de progression

Importance de l’équilibre glycémique

Diabète de type 1

Intérêt de l’équilibre glycémique?

Advance-On

Include NNT

All-cause Mortality Cumulative Hazard

Hazard Ratio = 0.73 (95% CI: 0.60 to 0.90)

During Trial (median follow-up = 3.26 years) Number Needed to Treat (NNT) to Prevent a death = 90

Standard (210 deaths)

Intensive

Intensive (155 deaths)

Number of Participants

PA OPTIMALE MARATHON ou SPRINT ?

ACCORD ou SPRINT ?

https://www.google.fr/url?url=https://www.e-monsport.com/blog/a-bientot/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwiHouvnhr3QAhUG4YMKHUWACNw4FBDBbggrMAs&usg=AFQjCNFXw-OFOkwoQG6P5ds3uyqj-GPwnghttp://www.google.fr/url?url=http://www.livestrong.com/article/557767-running-101-getting-started-with-sprints/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwj1upmMh73QAhWm4IMKHXSWB904FBDBbggVMAA&usg=AFQjCNEYHVi2tZL2tP25yDaZL2cEFiELMQ

Serious Adverse Events* (SAE) During Follow-up

All SAE reports

Number (%) of Participants

Intensive Standard HR (P Value)

1793 (38.3) 1736 (37.1) 1.04 (0.25)

SAEs associated with Specific Conditions of

Interest

Hypotension 110 (2.4) 66 (1.4) 1.67 (0.001)

Syncope 107 (2.3) 80 (1.7) 1.33 (0.05)

Injurious fall 105 (2.2) 110 (2.3) 0.95 (0.71)

Bradycardia 87 (1.9) 73 (1.6) 1.19 (0.28)

Electrolyte abnormality 144 (3.1) 107 (2.3) 1.35 (0.020)

Acute kidney injury or acute renal failure 193 (4.1) 117 (2.5) 1.66 (

DON’T LET ME DOWN

http://www.google.fr/url?url=http://www.belgian-beatles-site.com/music/detailpage/1346&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwjf8orVzLvQAhVGWBoKHc4cBfwQwW4IHTAE&usg=AFQjCNEZJFU1bfMlott7RWAXrqFe-jMPFQhttp://www.google.fr/url?url=http://www.45cat.com/record/r5777il&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwjf8orVzLvQAhVGWBoKHc4cBfwQwW4INTAQ&usg=AFQjCNEPwsiZABDF92nT_bHD8mGg1KHMYQ

VA – NEPHRON-D Study – ACEI+ARB in Diabetic Nephropathy

Fried LF et al. NEJM.2013

•All patients on Losartan •Randomised to placebo or Lisinopril •eGFR between 30-90mls/min/1.73m² •Proteinuria: ACR > 300mg/g •Primary Endpoint: death, ESRD, change in eGFR •1448 patients

No impact of dual RAS blockade on death, progression, or ESRD

DOUBLE BLOCAGE IEC + ARA II I can get no SATISFACTION

http://www.google.fr/url?url=http://www.cdandlp.com/rolling-stones/i-can-t-get-no-satisfaction-the-spider-and-the-fly/45t-sp-2-titres/r115777834/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwj78-i5ir3QAhVK5oMKHT8YAd8QwW4IFzAB&usg=AFQjCNFhpu3NzC8gQei8aQ6g4aMXQYvpUw

VA – NEPHRON-D Study – ACEI+ARB in Diabetic Nephropathy

Fried LF et al. NEJM.2013

Dual RAS blockade higher risk of hyperkalaemia, AKI and serious adverse events. As was seen in ONTARGET

ALTITUDE study – Aliskiren + ACEi in Type 2 Diabetes

Parving HH et al. NEJM.2013

•8561 patients •Cardiovascular and Renal Endpoints •Aliskiren+ACEi vs ACEi alone •BP and proteinuria better in combined therapy

Trial stopped early due to safety – hyperkalaemia and hypotension

RÉPARTITION de la POPULATION Selon le Taux D’EXCRÉTION URINAIRE D’ALBUMINE

TLEMCEN 2005/2008 : 620 DNID

Normo albuminuriques

Micro albuminuriques

Proteinuriques

(N) (%)

(N) (%)

(N) (%)

314 51

203 33

103 16

42 % 61 % 100 % HTA %

WILAYA TLEMCEN DNID 2005 / 2008 Traitements Antihypertenseurs

Normoalbumi

nuriques

(%)

Microalbumin

uriques

(%)

Proteinuriques

(%)

IEC, ARA 2 33,5 26,5 2 3,2

Inhibiteurs

calciques 15,5 14,7 17,1

Diurétiques 07,1 07,2 14,6

B bloquants 06,7 04,9 05,0

TLEMCEN 2013 : du nouveau ? 2005/2008

N=620

Diabetologie 2013

N=258

Néphrologie 2013

N=252

Frequence de l’ HTA 387(62,8 %) 160 (62,0%) 215 (85,3%)

IEC 5,2% 08,5 12,6

ARA 2 26,7% 75,1% 50,7

Inhibiteurs calciques 15,7 48 30,9%

Diurétiques 9,6

38% 62,4% B bloquants 5,5 12,7 11,1%

AAII Combo 20%

Beta Bloc Mono 19%

IC Mono 19%

AAII Mono 14%

IEC Mono 11%

AAII+IC 6%

Dieuretique anse Mono

5%

IEC Combo 3%

HCTZ Mno 3%

ANTIHYPERTENSEURS PRECRITS EN ALGERIE EN 2015 REPARTITION SELON LES CLASSES

IMS Data 2015 08

VALSARTAN 30%

CANDESARTAN CILEXETIL

27%

IRBESARTAN 26%

TELMISARTAN 10%

LOSARTAN 7%

ARA II PRESCRITS EN ALGERIE EN 2015 REPARTITION SELON LES MOLECULES

IMS Data 2015 08

Main tissue and organ targets of glucose-lowering drugs.

Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013

La relance grâce au rein: SGLT2

http://www.google.fr/url?url=http://www.jagamart.com/be45rpmpisli.html&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ved=0ahUKEwjehdyrjb3QAhUl_4MKHa8gAN4QwW4IKTAK&usg=AFQjCNF6ty1Fi2pfQbrbQi77K_6l10vGuw

10% of glucose

reabsorbed by SGLT-1*

90% of glucose

reabsorbed by

SGLT-2

Renal Handling of Glucose

Glomerulus

No glucose excreted

162 g glucose filtered

each day

Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75:1272-1277.

Abdul-Ghani, et al. Endocr Rev. 2011;32:515-531.

Par rapport aux sujets normaux, la réabsorption

du glucose est plus élevée chez les DT2

Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.

Glycémie g/l 0 1,80 4

Taux de Filtration Réabsorption Excrétion du glucose mg/mn

Seuil d’excrétion urinaire du glucose

Sujet normal

Augmentation de la

réabsorption du glucose chez le

DT2

Elévation de la glycémie

Diabétique de type 2

Majoration de la capacité maximale de réabsorption du glucose

200

400

600

0

Renal Glucose Handling in Diabetes

Plasma Glucose Concentration (mg/dL)

300 200 100

Glu

co

se R

eab

so

rpti

on

an

d E

xcre

tio

n

240

TmG

De Fronzo RA, et al. Diabetes Care 2013

GLUT2 AMG Uptake

NGT T2DM NGT T2DM

AMG=methyl--D-[U14C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.

Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005

SGLT2

NGT T2DM 0

2

6

8

0

500

1000

1500

2000

No

rmal

ized

Glu

cose

Tr

ansp

ort

er

Leve

ls

CP

M

Increased Glucose Transporter Proteins and Activity in Type 2 Diabetes

P

Effect of SGLT2 inh on Renal Threshold for Glucose in Diabetes

De Fronzo R, et al. Diabetes Care.

T2DM

(240 mg/dL)

40

Glu

co

se E

xcre

tio

n

Plasma Glucose Concentration (mg/dL)

300 180 100 240

Healthy

(180 mg/dL)

T2DM +

gliflozin

(40 mg/dL)

Arteriola aferente

Arteriola

eferente

TCP: Túbulo ContorneadoProximal

GL: Glomérulo MD: Macula densa

Asa de Henle

diabete cause hypertensión

intraglomerular

TCP

SGLT2

Adaptado de Cherney D et al. Circulation 2014;129:587

SGLT2 SGLT2

Hemodinámica renal en condiciones de hiperglucemia

Glucosa

SGLT2

SGLT2

Arteriola aferente

Arteriola

eferente

Asa deHenle

gliflozina reduce la presión intraglomerular

Glucosa

gliflozina

inhibe SGLT2

Hemodinámica renal con gliflozina

SGLT2

TCP

TCP: Túbulo ContorneadoProximal

GL: Glomérulo MD: Macula densa

Inh SGLT2 Incrétines ?

SGLT2

Empagliflozin Reduces Blood Pressure in Patients With Type 2 Diabetes and Hypertension

Featured Article:

Ilkka Tikkanen, Kirsi Narko, Cordula Zeller, Alexandra Green, Afshin Salsali, Uli C. Broedl, and Hans J. Woerle, on behalf of the

EMPA-REG BP Investigators

Diabetes Care Volume 38: 420-428

March, 2015

http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1096http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1096http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1096

Clinical Therapeutics 2016 38, 1279-1287DOI: (10.1016/j.clinthera.2016.03.035)

GUT - RENAL AXIS

Renal lesions aggravation are

prevented by low doses of sitagliptin

in a rat model of type 2 diabetes

Cristina Mega, Helena Vala, Jorge Oliveira, Rosa Fernandes, Filipa Mascarenhas-Melo, Belmiro Parada, Rui Pinto, Frederico Teixeira, Flávio Reis, Edite Teixeira de Lemos

http://www.esp-congress.org/de/esp2010.html

Effect of Sitagliptin on Glomerular Lesions Diabetic ZDF (Sita-treated vs Untreated)

UNTREATED SITAGLIPTIN-TREATED

50µm 50µm

25µm 25µm

mnng

Suggested use and dose adaptation of glucose-lowering drugs according to the CKD stages (see also Table 1 for details). *1.5 g with eGFR > 45 mL/min and 850 mg with

eGFR 30–45 mL/min; **to be temporarily witheld in periods of unstable eGFR.

Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2013

HbA1c is significantly correlated to eGFR

K. Shima; Ann Clin Biochem; 2012, vol. 49, 68-74

J0 J + 26 mois J + 34 mois

Donneur : diabète depuis 10 ans Receveur non diabétique REMISSION des lésions de GS Diabétique