developpementclinique

Développement clinique

elgys

trineparib

®

Laboratoires lnnovans

2. Présentation des recherches biomédicales

2.1. Présentation et justification de la rechercheLe but de nos recherches biomédicales est de prouver l’efficacité et la supériorité du traitement Gemcitabine + Carboplatine + Trineparib sur les cancers du sein triple négatifs métastasés présentant une mutation BRCA 1/2.

Le médicament expérimental Elgys® est un inhibiteur de PARP, enzymes impliquées dans la réparation des dommages causés à l’ADN. Nous l’associons à 2 agents chimiothérapeutiques : la Gemcitabine, analogue nucléotidique de l’ADN qui en bloque la synthèse ; ainsi que le Carboplatine, un sel de platine qui, en créant des pontages inter et intra-brins, agit lui aussi de manière à bloquer la synthèse d’ADN.

L’intérêt du Trineparib est alors d’empêcher aux enzymes PARP de réparer les dommages engendrés par la chimiothérapie. Cela permet de diminuer les doses de Gemcitabine et de Carboplatine administrées, tout en s’assurant que les dommages causés aux cellules tumorales soient définitifs.A cet effet, tandis que les 2 agents chimiothérapeutiques seront administrés selon un schéma de cycles de 3 semaines (21 jours), comportant 2 semaines d’administration et 1 semaine sans produit (car ceux-ci étant aplasiants, il faut laisser au corps un certain temps pour se renforcer avant de débuter un nouveau cycle), le Trineparib ,lui, sera administré en continu, son action sur les PARP étant réversible (ainsi les enzymes étant inhibées de façon permanente, elles ne peuvent réparer des dommages causés antérieurement).

1


elgys

trineparib

®


Le traitement de référence à utiliser en association a été choisi en fonction de plusieurs recherches biomédicales établissant que la bithérapie Gemcitabine + Carboplatine est la mieux adaptée pour le traitement des cancers du sein triple négatifs métastatiques.Ces recherches sont:

- “Gemcitabine Combinations in Metastatic Breast Cancer (MBC), 1st Line”, Last Updated: February 24, 2010, responsible party: Eli Lilly (Chief Medical officer)http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00191854?term=carboplat C’est une recherche testant différentes combinaisons associant la Gemcitabine à diverses chimiothérapies. Il en ressort que l’association Gemcitabine + Carboplatine est la mieux adaptée pour le traitement des cancers du sein métastasés.

- “ Platinum based chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer : the Institut Curie experience “, L. Staudacher, P. H. Cottu, V. Diéras, A. Vincent-Salomon, M. N. Guilhaume, L. Escalup, T. Dorval, P. Beuzeboc, L. Mignot and J. Y. Pierga, Accepted July 26, 2010http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2010/10/05/annonc.mdq461.abstract

Cette recherche a suivi 143 femmes atteintes de TNBC entre 2000 et 2008, pour conclure qu’on obtient meilleur taux de réponse avec toxicité acceptable pour le Carboplatine par rapport au Cisplatine. De plus 15 patientes ont eu à « switcher » de la Cisplatine au Carboplatine, pour cause de mauvaise tolérance.

- “Carboplatine plus Gemcitabine repeating doublet therapy in recurrent breast cancer “2008 Oct;8(5):432-5, Nagourney RA, Flam M, Link J, Hager S, Blitzer J, Lyons W, Sommers BL, Evans S.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18952557 L’association Carboplatine + Gemcitabine révèle une activité comparable à celle de Cisplatine + Gemcitabine, mais est mieux tolérée chez les patientes atteintes de cancer du sein.

2

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18952557

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Evans%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sommers%20BL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sommers%20BL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Lyons%20W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Blitzer%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Hager%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Link%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Flam%20M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Nagourney%20RA%22%5BAuthor%5D

http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2010/10/05/annonc.mdq461.abstract

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=J.+Y.+Pierga&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=L.+Mignot&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=P.+Beuzeboc&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=T.+Dorval&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=L.+Escalup&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=M.+N.+Guilhaume&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=M.+N.+Guilhaume&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=A.+Vincent-Salomon&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=V.+Di%C3%A9ras&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=P.+H.+Cottu&sortspec=date&submit=Submit

http://annonc.oxfordjournals.org/search?author1=L.+Staudacher&sortspec=date&submit=Submit

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00191854?term=carboplat


elgys

trineparib

®


2.2. Recherche biomédicale préalable

Nous avons effectué une première étude clinique de phase I, portant sur le taux d’inhibition des PARP dans différents types de tumeurs, incluant le cancer du sein et de l’ovaire, tumeurs caractérisées par le fait qu’elles présentaient des mutations BRCA 1 ou 2. Les résultats de cette étude permettaient d’avancer le fait que notre molécule était plus active sur un certain type de cancer, les cancers du sein triple négatifs. Il a donc été décidé de poursuivre nos recherches biomédicales en se concentrant sur type de cancer spécifique, car c’est celui qui avait le mieux répondu lors de notre étude préliminaire.Parallèlement, en faisant état des résultats de cette même étude sur les cancers de l’ovaire triple négatifs, il est apparut que les résultats de la phase III sur le TNBC étaient très prometteurs, et notre laboratoire a donc décidé d’entamer des recherches biomédicales sur le cancer de l’ovaire triple négatif, en vue d’une extension d’AMM pour Elgys®.

2.3. Population cible

Femmes atteintes de cancer du sein triple négatif (c’est-à-dire n’exprimant ni les récepteurs à la progestérone, ni les récepteurs aux œstrogènes ni le marqueur Her-2) métastasique ET présentant une mutation BRCA 1/2.

2.4. Généralités sur les différents essais menés

Durant la totalité des essais les traitements par Gemcitabine et Carboplatine seront administrés par voie IV, le Trineparib par voie orale.La dose déterminée lors des études précliniques pour commencer les essais cliniques est de 50 mg. La durée du traitement prévu pour l’AMM sera jusqu’à rémission complète (disparition des métastases, de la tumeur et des marqueurs biologiques du cancer), progression de la maladie ou bien décès de la patiente.

Les essais reposent sur un protocole bien étudié, structuré et complet. Ce dernier étant élaboré en collaboration entre le promoteur (moniteur, statisticien...) et l'investigateur principal(l'arrêté du 2 novembre 1994 relatif à la bonne exécution des analyses de biologie médicale (J.O. du 4 décembre 1994) précise que le protocole expérimental relatif aux analyses de biologie médicale effectuée au cours des recherches biomédicales doit être établi par concertation entre le promoteur, l'investigateur, le biologiste et le statisticien.)

Toutes les parties concernées doivent dater et signer le protocole pour marquer leur accord sur les modalités de réalisation de l'essai.

3


elgys

trineparib

®


3. Etude de phase I : Détermination de la dose

maximale toléréeEtude de phase I par escalade de doses sur l’inhibiteur de Poly (ADP-Ribose) Polymérase Elgys ® (Trineparib) chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique présentant une mutation BRCA ½, dans le but de déterminer la dose optimale, ainsi que d’étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’Elgys®.

Investigateurs : C. Bost, R. CoulonCollaborateur : National Cancer InstitutNuméro EudraCT :2004-003971-27Clinicaltrials.gov identifier: NCT01156087

3.1. Objectifs

3.1.1. Objectifs primaires

- Déterminer la dose efficace- Etablir la dose maximale tolérée

3.1.2. Objectifs secondaires

- Evaluation des paramètres pharmacocinétiques du Trineparib dans l’organisme - Evaluer l’effet de ce traitement sur les taux de PARP inhibés dans les cellules mononucléaires sanguines

4


elgys

trineparib

®


3.2. Caractéristiques de l’étude

3.2.1. Critères d’inclusion

Eligibilité : - Âge : 18 Ans et plus - Sexe : femme - Volontaires Sains : non- Femmes ménopausées ou non

Les patientes enrôlées dans l’étude doivent présenter les critères suivants :

-Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé)-Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement -Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR-Récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone négatifs, ainsi que Her2.-Fonctions rénale et hépatique normales, moelle osseuse fonctionnelle-Statut hématologique normal-Score ECOG de 0 ou 1 (patient autonome)-Les femmes à potentiel de maternité doivent disposer d’un test de grossesse négatif, et accepter d’utiliser une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai.-Tumeur mesurable par les critères RECIST-Ne présentant pas de métastases cérébrales symptomatiques-Ne présentant pas de co-morbidité significative-Bien comprendre et signer rapidement le document de consentement écrit

5


elgys

trineparib

®


3.2.2. Critères d’exclusion

-Femme allaitant-Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude -Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique similaire au Trineparib.-Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la participation de l’étude-Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®-Présentant une infection sévère active, incluant une infection à VIH, hépatite C ou B-Traitement antérieur par chimiothérapie, incluant traitements par anthracyclines ou taxanes, à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de la recherche biomédicale.-Maladie intercurrente (cardiovasculaire, pulmonaire ou affectant le système nerveux central) qui soit pas ou mal contrôlée par des traitements actuels, ou qui, dans l’opinion de l’investigateur, pourrait être un critère d’exclusion-N'importe quelle condition simultanée qui, à l'avis de l'enquêteur rend inopportun la participation du patient à l'essai ou qui mettrait en danger la conformité du protocole

3.2.3. Durée de l’étude de phase I, nombre de

patientes inclues, sortie de l’essai

Durée de l’essai : 12 mois

6


elgys

trineparib

®


Nombre de patientes inclues : 33. Ce nombre a été déterminé en s’inspirant de recherches cliniques en oncologie de phase I, ce nombre se situant généralement entre 20 et 50 patients.

Une patiente pourra être sortie de l’essai pour plusieurs raisons:-Progression de la maladie-Toxicité inacceptableDans ces circonstances, on suivra l’état du patient pendant une durée d’un an après la dernière administration du traitement. Ou bien :-Retrait du consentement-Perdu de vue-DécèsDans ces 3 derniers cas, le suivi à 1 an est impossible

3.3. Méthodologie

Voie d’administration : voie oraleForme pharmaceutique : comprimé LP

Le Trineparib est administré en comprimé, tous les jours en 1 prise, de façon continue tout au long de l’essai (Figure 1).Les 33 patientes, recrutées sur une période de 6 mois, débutent l’essai après un intervalle de wash-out de 4 semaines. Elles sont ensuite suivies régulièrement à leur sortie de l’essai pour une période de 6 mois (figure 2).

Durée du traitement : 9 cycles (27 semaines). L’étude est sous forme d’escalade de doses.On augmente les doses par palier sur les mêmes patientes. On commence par une dose de 50 mg, puis au bout de 3 semaines on passe à 100 mg. On augmentera ensuite de 100 mg en 100 mg à chaque cycle en l’absence d’effets indésirables graves jusqu’à obtention de la dose maximale tolérée

Des échantillons de sang ont été collectés le jour précédant le début de l’étude puis chaque semaine lors du premier cycle, et par la suite à la veille de chaque début d’un nouveau cycle.

Ces échantillons ont été réalisés par prélèvement sanguin et collectés dans des tubes à l’héparine. Le plasma a ensuite été extrait par centrifugation à 2500 rpm entre 3 et 5 °C pendant 15 minutes. Les échantillons ont été conservés à une température inférieure ou égale à 20 °C.

7


elgys

trineparib

®


Ces échantillons auront servi aux recueils réguliers des données biologiques telles que numération de la formule sanguine, dosage des ALAT et ASAT, dosage de la bilirubine, du glucose…

L’évaluation s’est portée également sur le dénombrement des globules blancs, l’analyse d’urines, l’examen du corps, les ECGs et la surveillance des fonctions vitales régulièrement tout au long de l’étude, ainsi que les 6 mois la suivant.

cycle 1 cycle 2 cycle 3 cycle 4 cycle 5 cycle 6 cycle 7 cycle 8 cycle 90

100

200

300

400

500

600

700

800

Trinéparib

Durée du traitement (en semaines)

Dose

(mg)

Figure 1. Schéma de l’escalade de doses de la phase I (1).

8


elgys

trineparib

®


WASH-OUT TRINEPARIB (50 mg à 800 mg) SUIVI

4 semaines 24 semaines (9 cycles) 6 mois

Figure 2. Design de l’étude (2).

3.4. Résultats de la phase I

3.4.1. Paramètres pharmacologiques

3.4.1.1. Absorption

Les prélèvements sanguins sont effectués à t +15 min, + 30min, +1h, + 2h, + 4h, + 6h, + 8h, + 12h, + 24h après administration du médicament p.o. Le volume sanguin prélevé est de 6 ml, conditionné dans des tubes étiquetés avec le numéro du patient.

On centrifuge ensuite les tubes, on récupère le surnageant et on dose le Trineparib par HPLC.On détermine ainsi :L’absorption du Trineparib est rapide, avec un pic de concentration plasmatique entre 1 à 3h après administration. La Cmax augmente proportionnellement avec la dose administrée, jusqu’à s’équilibrer à environ 8 µg/ml à partir d’une posologie de 500 mg (figure 4). L’AU suit le même schéma, pour s’équilibrer à environ 40 µg.h/ml (figure 5).La biodisponibilité est importante (de l’ordre de 80 %).

On peut voir sur la figure 2 que la Cmax est atteinte rapidement et, grâce à la forme LP, elle se maintient dans le plateau garantissant une dose efficace tout au long du nycthémère.

9


elgys

trineparib

®


0 5 10 15 20 25 30

Cmax

Courbe de concentration en fonction du temps

Temps (en heures)

Conc

entr

ation

(ng/

ml)

Figure 3. Cinétique du Trineparib dans le sang en fonction du temps (3).T = 0 correspond au temps où l’on administre le comprimé de Trineparib .On peux noter que la concentration reste dans la zone d’efficacité, représentée par les bandes noires.

Figure 4. Concentration plasmatique de Trineparib dans le sang en fonction du temps (4).

10


elgys

trineparib

®


Figure 5. AUC plasmatique du Trineparib en fonction du temps (5).

3.4.1.2. DistributionLe Trineparib radio marqué est mélangé avec du Trineparib non marqué, puis le mélange est évaporé par séchage.Du plasma frais est additionné à l’extrait sec puis l’échantillon est vortexé et incubé à 37°C pendant 30 minutes.Après incubation, un aliquote a été obtenu à partir de chaque échantillon afin de déterminer la radioactivité totale et est ultra centrifugé à 100 000 tours par minute à 37 °C pendant 3 heures.Le blanc a été techniqué de la même manière et utilisé pour déterminer la concentration protéique de chaque fraction.On observe un Vd moyen de 202 L.La liaison aux protéines plasmatiques (LPP) est assez forte (60 %), réversible et principalement due à l’albumine.

3.4.1.3. Métabolisation

Préparation des échantillons : On prélève du sang aux patientes à t + 6 h après administration par voie orale. Les échantillons de plasma sont mixés avec un volume égal d’acétonitrile, vortexés (10 min) et centrifugés à 4000 tours par minute pendant 15 min. Le surnageant a été analysé directement ou après évaporation sous nitrogène et reconstitué dans un mélange d’eau/acétonitrile/acide acétique (90 :10 :0,1 par volume).

11


elgys

trineparib

®


Méthode d’identification des métabolites : L’analyse des échantillons de plasma s’est fait par chromatographie en phase liquide couplée à une spectrométrie de masse.

On observe une faible métabolisation qui est mise en évidence par le marquage de notre molécule au [14C]. De plus les métabolites identifiés ne présentent qu’une activité trop faible pour être significative.La métabolisation se fait exclusivement au niveau hépatique. Elle donne naissance à 2 métabolites présents en faible quantité (moins de 10 %).Les tests in vitro permettent de conclure que le Trineparib est métabolisé par les cytochromes CYP1A1, 1A2 et 3A4.

3.4.1.4. Elimination

Le Trineparib administré par voie orale est radio marqué.On mesure ensuite la radioactivité dans les selles et les urines, le pharmacophore restant relativement inchangé lors de sa métabolisation.On détermine ainsi que plus de 90 % de la dose est retrouvée dans les urines (majoritairement) et les fèces.Le t ½ moyen est déterminé à 6 heures. La clairance rénale moyenne du Trineparib est de 5,2 L/h.

Tableau I. Résumé des paramètres pharmacocinétiques obtenus en phase I (6).Dose (mg) T ½ (h) AUC (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) Vd (L)

50 5,3 9 +/- 7,8 1,8 +/- 0,9 190

100 4,8 17 +/- 13,5 3,2 +/- 1,4 210

200 7,0 22 +/- 15,3 4,0 +/- 2,3 220

300 6,3 29 +/- 20,4 4,9 +/- 2,6 187

400 4,9 35 +/- 27,2 7,1 +/- 5,3 203

500 5,7 40 +/- 32,7 8,3 +/- 6,2 197

600 6,8 42 +/- 33,0 8,1 +/- 6,0 208

700 6,2 40 +/- 31,4 8,4 +/- 6,7 217

800 5,9 45 +/- 33,6 12,1 +/- 9,5 19512


elgys

trineparib

®


3.4.2. Analyse pharmacodynamique

Le Trineparib n’est pas un inhibiteur de la PgP.

C’est un faible inducteur enzymatique du CYP1A2.

Ce n’est pas un inducteur enzymatique.

3.4.3. Mesure du taux d’inhibition des PARP dans

les cellules tumoralesOn prélève des cellules mononucléaires périphériques avant et après administration de Trineparib. L’activité de la Poly (adénosine diphosphate {ADP] ribose) polymérase (PARP) a été déterminée préalablement à travers une expérience ex-vivo d’activation de PARP.

On obtient les résultats suivants :

13


elgys

trineparib

®


Figure 6. Taux d’inhibition des PARP dans les cellules tumorales en fonction du temps (7).Le résultat est exprimé en pourcentage de taux d’inhibition par rapport à la valeur de base (avant le 1er cycle).On remarque que plus l’AUC est important, plus on a un fort taux d’inhibition des PARP.

Pour une AUC correspondante à des doses de 500 mg ou plus, on observe une inhibition des PARP moyenne d’environ 90 %.

3.4.4. Effets indésirables

3.4.3.1. Détermination de la dose maximale tolérée

La dose maximale tolérée (DMT) est la dose la plus élevée qui puisse être administrée, c'est-à-dire conduisant à environ 20% de toxicités sévères limitant la dose (DLT). Le critère d’évaluation principal est donc la DLT, usuellement définie comme les toxicités hématologiques de grade 4 et non hématologiques de grades 3 ou 4 au cours du premier cycle de traitement.

On administre aux 33 patientes des doses croissantes de Trineparib. On augmente les doses de 100 mg (sauf pour le premier cycle) tous les 21 jours sauf en cas d’effets indésirables de

14


elgys

trineparib

®


grade 3 ou 4. Dans ce cas là, la patiente est exclue de l’étude. Pour des effets de grade I et II, les patientes se voient attribuer à nouveau la dose inférieure puis une fois la disparition de l’effet indésirable, la dose est augmentée à nouveau.

3.4.3.2. Résultats

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont de stade I et II (153 effets indésirables rencontrés sur 158 soit près de 97%). On observe majoritairement des épisodes de fatigues, nausées, vomissements et dysgueusies.

Les effets indésirables de grade III et IV ne représentent que 3% des effets indésirables, majoritairement pour des lymphopénies.

On observe des sorties de patients à différentes doses pour des effets indésirables de grade III et IV :

- A la dose de 400 mg, une patiente sort car on observe une anémie de grade 4.- A la dose de 500 mg, une patiente sort pour une lymphopénie de grade 4.- A 600 mg, une patiente sort pour une fatigue de grade 3.- A 700 mg, une patiente sort pour des vomissements de grade 4,- A 800mg, 2 patientes sortent pour des lymphopénies (une pour un grade 4 et l’autre

pour un grade 3) et une patiente sort pour un vertige de grade 4.

3.4.3.3. Bilan

Les effets indésirables rencontrés sont récapitulés (par dose et nature) dans le tableau II.

De 50 à 800mg, on a observé chez 7 patientes des effets indésirables de grade 3 ou 4. Afin de déterminer la DMT, on détermine sur ces 7 patientes lesquelles ont des effets indésirables hématologiques de grade 4 (soit 3 patientes) et lesquelles ont des effets non hématologiques de grade 3 ou 4 (soit 3 patientes). La patiente non prise en compte est la patiente ayant une lymphopénie de grade 3 à la dose de 800 mg.

Cela représente 6x100/33=18.2% soit près de 20% d’effets indésirables de grade 3 ou 4 limitant la dose (DLT). Au vu de la toxicité observée à la dose de 800 mg, il a été convenu d’arrêter là l’escalade de dose, même si les 20% ne sont pas atteints.

15


elgys

trineparib

®


La DMT est donc de 800mg par jour.

Tableau II. Evènements indésirables survenus lors de l’escalade de dose de Phase I (8).

Les effets indésirables sont classés selon leur grade et leur nature.

16


elgys

trineparib

®


Dose par jour 50mg 100mg 200mg 300mg 400mg 500mg 600mg 700mg 800mg Total maximumNombre de patients 33 33 33 33 33 32 31 30 27anemiegrade 1-2 1 0 0 0 0 1 0 0 1 3 1grade 3-4 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1lymphopéniegrade 1-2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0grade 3-4 0 0 0 0 0 1 0 0 2 3 2anemiegrade 1-2 0 0 0 0 1 1 2 1 1 6 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0dyspepsiegrade 1-2 0 0 0 0 0 1 3 3 4 11 4grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0nauséegrade 1-2 2 1 0 3 7 7 4 2 2 28 7grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0stomatitegrade 1-2 0 0 0 0 2 2 1 0 0 5 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0vomissementsgrade 1-2 0 0 0 0 9 7 3 1 1 21 9grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1anorexiegrade 1-2 1 0 0 0 2 1 0 0 1 5 2grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0dysgueusiegrade 1-2 0 0 0 0 2 4 5 4 5 20 5grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0fatiguegrade 1-2 2 0 8 9 10 12 12 15 11 79 15grade 3-4 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1vertigegrade 1-2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1grade 3-4 0 0 0 0 0 0 0 1 1 2 1

Total EI par dose 6 1 8 12 35 37 31 28 29 187

Tableau III. Récapitulatif des effets indésirables détectés en phase I(9).

Dose(mg) 50 100 200 300 400 500 600 700 800 TotalEffets indésirables grade 1-2 6 1 8 12 34 36 30 26 26 153Effets indésirables grade 3-4 0 0 0 0 1 1 1 2 3 5Total Effet indésirable 6 1 8 12 35 37 31 28 29 158

3.5. ConclusionLa réponse objective au traitement a été évaluée selon le nombre de patientes ayant

une réponse partielle ou complète à l’évaluation radiologique. Le bénéfice clinique a été défini par le nombre de patientes ayant eu une réponse de marqueurs tumoraux ou radiologiques ou bien par une stabilité tumorale pendant 6 mois ou plus. La réponse des

17


elgys

trineparib

®


marqueurs tumoraux a été définie par la diminution du taux de ces marqueurs de plus de 50% pendant plus de 4 semaines. La réponse radiologique a été évaluée selon les critères RECIST.

Le Computed Tomographic scan (CT scan) de l’abdomen a montré une diminution de 66% de la taille du nodule mammaire chez une patiente ayant reçu 600 mg de Trineparib tous les jours après 6 mois de traitement. Chez une autre patiente, le CT scan a montré une régression complète du nodule mammaire après un traitement de 6 mois à une dose de 700 mg par jour.

Plusieurs patientes ont présenté une activité antitumorale évidente par une baisse de l’expression du marqueur tumoral CA 15-3, avec une baisse maximale atteignant 98% chez une des patientes.

Toutes les patientes ont présenté (au moins) une réponse partielle selon les critères RECIST, évaluée par le CT scan.

Les résultats de cette phase I nécessitent d’être approfondis en phase II avec une plus grande taille d’échantillon, ainsi qu’une association à une chimiothérapie dite classique afin de potentialiser ses effets (comme observé dans les études précliniques) tout en diminuant les doses usuelles.

4. Etude de phase I/II mixte Etude de phase I/II mixte sur l’association Elgys ® (Trineparib) + Carboplatine + Gemcitabine chez des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique présentant une mutation BRCA ½, dans le but de déterminer la dose optimale, ainsi que d’étudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’Elgys®.

18


elgys

trineparib

®


4.1. Objectifs

4.1.1. Objectifs primaires

- Déterminer la dose efficace de Trineparib lorsque celui-ci est administré en association avec le Carboplatine et la Gemcitabine.


- Evaluation des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’association Trineparib + Carboplatine + Gemcitabine dans l’organisme


Durée de l’essai : 12 moisNombre de patientes inclues : 40.Nous utilisons les mêmes critères d’inclusion et d’exclusion que ceux décrits en phase I.Les 40 patientes ont été recrutées sur une période d’inclusion de 7 mois.

Une patiente pourra être sortie de l’essai pour plusieurs raisons:

-Progression de la maladie-Toxicité inacceptableDans ces circonstances, on suivra l’état du patient pendant une durée d’un an après la dernière administration du traitement. Ou bien :-Retrait du consentement-Perdu de vue-DécèsDans ces 3 derniers cas, le suivi à 1 an est impossible

4.3. Méthodologie

Lors des études précliniques il a été établi que le Trineparib potentialisait les effets du Carboplatine et de la Gemcitabine, ce qui permet de diminuer les doses usuellement données en chimiothérapie de ces 2 médicaments. Il a donc été convenu d’administrer la Gemcitabine à la dose de 1000 mg/m² et le Carboplatine à une dose correspondant à un AUC = 2.

19


elgys

trineparib

®


Le Trineparib est administré en comprimé, tous les jours en 1 prise, de façon continue tout au long de l’essai.Les patientes débutent l’essai après une période de wash-out de 4 semaines. Elles sont ensuite suivies régulièrement à leur sortie de l’essai pour une période de 6 mois.Lors de la phase I menées précédemment, les bénéfices cliniques les plus importants étaient observés pour des doses de 600 et 700 mg, et la DMT étant fixée à 800 mg, les patientes ont été réparties en 2 groupes de 20 personnes. Un premier groupe (groupe A) recevra le traitement Trineparib à la dose de 600 mg + G/C (Gemcitabine + Carboplatine) pendant 3 cycles (9 semaines), tandis que le second groupe (groupe B) recevra le traitement Trineparib à la dose de 700 mg + G/C sur une même période. Les patientes ont été réparties dans chaque groupe de la manière la plus homogène possible, avec une proportion des différentes origines ethniques identique, ainsi qu’un âge moyen similaire.Le déroulement de l’essai est décrit sur la figure 5.

Durée du traitement : 3 cycles (9 semaines)

WASH-OUT GROUPE A: TRINEPARIB (600 mg) + G/C SUIVI

GROUPE B: TRINEPARIB (700 mg) + G/C

4 semaines 9 semaines (3 cycles) 1 an

Figure 7. Design de l’étude de phase I/II mixte (10).

Des échantillons de sang ont été collectés le jour précédant le début de l’étude puis chaque semaine lors du premier cycle, et par la suite à la veille de chaque début d’un nouveau cycle.

Ces échantillons ont été réalisés par prélèvement sanguine et collectés dans des tubes à l’héparine. Le plasma a ensuite été extrait par centrifugation à 2500 rpm entre 3 et 5 °C

20


elgys

trineparib

®


pendant 15 minutes. Les échantillons ont été conservés à une température inférieure ou égale à 20 °C.

Ces échantillons auront servis aux recueils réguliers des données biologiques telles que la numération de la formule sanguine. L’évaluation s’est portée également sur le dénombrement des globules blancs, la biochimie, l’analyse d’urines, l’examen du corps, les ECGs et la surveillance des fonctions vitales régulièrement tout au long de l’étude, ainsi que les 6 mois la suivant.

4.4. Résultats de la phase I

4.4.1. Analyse pharmacocinétiqueLa co-administration des 3 médicaments n’entraine pas de changement significatif de la Cmax moyenne de chacun des principes actifs.

21


elgys

trineparib

®


Par ailleurs il n’a pas été observé de variation dans le Tmax de chacune des substances, indiquant par la même qu’il n’y a aucune modification de leur taux d’absorption.

La clairance reste elle aussi inchangée, ainsi que la biodisponibilité.

4.4.2. Analyse pharmacodynamique

Il n’a été observé aucune interaction de nature pharmacodynamique entre les différentes molécules.


4.4.3.1. Détermination de la dose efficace

Il a été convenu que la dose efficace serait déterminée sur la base du bénéfice clinique obtenu dans chacun des groupes. Le groupe présentant le plus fort taux de bénéfice clinique moyen (tout en ne présentant pas de différence signifiante dans les effets indésirables) sera désigné comme ayant reçu la dose efficace.

4.4.3.2. Résultats

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont de stade I et II, tout comme dans la phase I. On observe majoritairement des épisodes de fatigues, nausées, vomissements et dysgueusies.

Les effets indésirables de grade III et IV ne représentent que 4% des effets indésirables, majoritairement pour des lymphopénies.

A la dose de 600 mg, une patiente a du sortir de l’essai pour une pancytopénie grade IV, tandis qu’il n’y a pas eu de sortie de l’essai à la dose de 700 mg.

Groupe A (n=20) Groupe B(n=20)

EI de grade I-II 30 (75%) 32 (80%)

EI de grade III 6 (15%) 6 (15%)

22


elgys

trineparib

®


EI de grade IV 1 (2,5%) 2 (5%)

Total des EI 37 40

Tableau IV. Effets indésirables généraux enregistrés en phase I/II(11).

4.4.4. Bénéfice cliniqueUn bénéfice clinique a été observé chez plusieurs patientes dans chaque groupe, avec un taux supérieur dans le groupe B, traité avec 700 mg de Trineparib, 57% v.s. 50 % dans le groupe A (p= 0,02).

De plus il n’a pas été observé de différence significative dans le nombre et la gravité des EI enregistrés dans chaque groupe.

Sept patientes du groupe B ont présenté une stabilisation de la maladie à 6 mois, contre 5 dans le groupe A (ratio 1,4, p=0,02).

4.5. Conclusion

Cette étude de phase I/II a permis de déterminer la dose efficace du Trineparib en association avec la Gemcitabine et le Carboplatine, qui a été fixée à 700 mg au regard du meilleur bénéfice clinique obtenu.

Une phase II d’étude de la tolérance par rapport à un groupe témoin peut donc être lancée.

5. Etude de phase II TRICAGEMLes essais cliniques de phase II sont réalisés pour évaluer la sécurité d’emploi du traitement. L'objectif n’étant pas d’apporter un bénéfice médical mais de mettre en évidence l’activité thérapeutique du principe actif, sa dose optimale et ses éventuels effets indésirables.

23


elgys

trineparib

®


Le groupe doit être le plus homogène possible et composé de patientes en attente d’un bénéfice clinique. La durée d'exposition au médicament est habituellement courte ou peu prolongée.

Etude de phase II TRIneparib + CArboplatine + GEMcitabine chez des patientes atteintes d’un cancer triple négatif métastatique avec mutation BRCA 1/2 dans le but d’évaluer la tolérance et la sécurité de cette triple association

Investigateurs : E. Makhoul, R. OmeishCollaborateur : National Cancer InstitutNuméro EudraCT : 2005-004256-98Clinicaltrials.gov Identifier : NCT01156098

5.1. Objectifs

5.1.1. Objectif primaire

Etablir la sécurité et la tolérance de l’association Trineparib + Carboplatine + Gemcitabine sur le traitement des TNBC avec mutation BRCA


-Détermination du taux de réponse (ORR = Objective Response Rate)

-Evaluation de la survie globale (OS = Overall Survival) et de la survie sans progression (PFS = Progression Free Survival)

5.2. Méthodologie

5.2.1. Calcul du nombre de patientes à recruter

A partir de la littérature, on estime à 0.10 effets indésirables/patiente la différence attendue avec utilisation du Trineparib par comparaison avec le traitement de référence,

24


elgys

trineparib

®


avec un écart type à 0.20. Le nombre de patientes dans chaque bras est donné par la formule suivante :

n= ∂2

∆2(z α

2

− z1−β)2

avec un écart type ∂ de 0.20, un bénéfice attendu de Δ=0.10 et z α2

=1.96avec α=0.05et z1−β

= avec1-β=80%. On trouve n=33 patientes dans chaque bras.

5.2.2. Design de l’étude

Les 66 patientes sont réparties en 2 bras :

Bras 1 : Carboplatine + Trineparib + GemcitabineBras 2 : Carboplatine + Placebo + Gemcitabine

33 patientes ont reçu le nouveau traitement :

- Carboplatine à AUC 2 - Gemcitabine IV : 1000mg/m2 - Trineparib PO en comprimé LP de 700 mg, 1 fois par jour

33 ont reçu le traitement de référence comprenant:

- Carboplatine à AUC 2

- Gemcitabine IV : 1000mg/m2 - Placebo, PO même forme galénique que Trineparib, 1 fois par jour

WASH-OUT BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C SUIVI

BRAS 2: PLACEBO + G/C

4 semaines 18 semaines (6 cycles) 1 an25


elgys

trineparib

®


Figure 8. Design de l’étude de phase II (12).

5.2.3. Attribution des traitements

Les traitements et le placébo ont été assignés par randomisation en bloc de 2 groupes différents.

Dans chaque bloc on a: - même nombre de patientes - même nombre d’administration (autant de traitement A que de traitement B) - même âge médian - même nombre de femmes appartenant à une même origine ethnique - même nombre de patientes présentant un nombre de sites métastasique moyen

Tableau V. Description des blocs de randomisation de la phase II(13).

Bras 1 Bras 2

Nombre de patientes 33 33

Age moyen 48 45

Origine ethnique :

-afro-américaine

-latino-américaine

-caucasienne

5

3

25

5

4

24

Présentant 3 sites métastatiques ou moins

23 22

Présentant plus de 3 sites métastatiques

10 11

26


elgys

trineparib

®


5.3. Résultats

5.3.1. Préambule statistique

5.3.1.1. Risque alpha/beta

Dans un essai thérapeutique, l’erreur alpha est de conclure à l’efficacité d’un traitement qui, en fait, est inefficace.Il a été convenu que le risque acceptable d’erreur alpha est de 5%. Ainsi, devant une différence observée, on conclura à l’existence d’une réelle différence seulement si le risque de se tromper pris en faisant cette conclusion est inférieur à 5%.Dans un essai thérapeutique, l’erreur statistique bêta fait courir le risque de ne pas mettre en évidence l’efficacité d’un traitement (en général égal à 20%).

5.3.1.2. Puissance

La puissance statistique d'un essai clinique est son aptitude (en termes de probabilité) d'obtenir un résultat statistiquement significatif si le traitement est réellement efficace. La puissance est égale à 1-β (en général 80%).Plus le nombre de patients est important plus l'essai est puissant.Pour éviter les effets pervers de la multiplication des tests statistiques, il convient de ne baser la conclusion de l’essai que sur un et un seul test statistique – celui qui sera fait sur le critère de jugement principal, ici le taux de réponse mesuré par RECIST.

5.3.1.3. Test unilatéral/bilatéral

Dans un essai de supériorité utilisant un test bilatéral à 5%, le risque de conclure à tort à la supériorité est de 2.5% et celui de conclure à tort à l’infériorité est de 2.5%. Un essai de supériorité utilisant un test unilatéral à 5% a un risque de conclure à tort de 5%.Utiliser un test bilatéral réduit le risque alpha de conclusion erronée à la supériorité du traitement étudié tout en conservant la valeur consacrée de 5%.

27


elgys

trineparib

®


5.3.2. Analyse des résultats

Tableau VI. Effets indésirables observés lors de la phase II (14).

Effet indésirable Tous les grades Grade III Grade IV Nombre de patients (%) Tous les grades Grade III Grade IVN'importe quel effet 33 (100) 16 (48) 11 (33) 33 (100) 14 (42) 12 (36)Lymphopénie 31 (94) 16 (48) 8 (23) 30 (92) 14 (42) 12 (36)Fatigue 24 (73) 3 (9) 0 24 (73) 6 (17) 1 (3)Nausée 22 (67) 0 0 22 (67) 0 0Anemie 21 (64) 8 (23) 0 22 (67) 12 (36) 0Thrombocytopénie 20 (61) 6 (17) 7 (21) 16 ( 48) 3 (9) 6 (18)Constipation 14 (42) 0 0 18 (54) 0 0Vomissements 9 (27) 1 (3) 0 12 (36) 1 (3) 0Dyspnée 9 (27) 2 (6) 0 10 (30) 2 (6) 0Maux de tête 8 (24) 0 0 10 (31) 0 0Fièvre 8 (24) 0 0 6 (18) 0 0Diarrhée 7 (21) 0 0 10 (31) 0 0Stomatite 7 (21) 0 0 5 (15) 0 0Toux 6 (18) 0 0 6 (18) 0 0Augmentation ALAT 6 (18) 2 (6) 0 5 (15) 1 (3) 0Oedeme périphérique 6 (18) 0 0 5 (15) 1 (3) 0Arthralgie 5 (15) 1 (3) 0 6 (18) 0 0Anxiété 5 (15) 0 0 6 (18) 0 0Douleurs osseuses 5 (15) 1 (3) 0 5 (15) 1 (3) 0Anorexie 5 (15) 0 0 3 (10) 0 0Neuropathie périphérique 5 (15) 0 0 4 (12) 0 0Alopécie 5 (15) 0 0 4 (12) 0 0Vertige 5 (15) 0 0 4 (12) 0 0Augmentation ASAT 4 (12) 0 0 5 (15) 1 (3) 0Insomnie 4 (12) 1 (3) 0 4 (12) 0 0Deshydratation 4 (12) 1 (3) 0 2 (6) 0 0Depression 4 (12) 0 0 4 (12) 1 (3) 0Dyspepsie 4 (12) 0 0 4 (12) 0 0Eruptions cutanées 3 (9) 0 0 6 (18) 0 0Hyperglycémie 3 (9) 1 (3) 0 3 (9) 0 0Douleur abdominale 2 (6) 0 0 5 (15) 1 (3) 0Perte de poids 1 (3) 0 0 3 (9) 0 0

N=33 N=33Gemcitabine+Carboplatine+Trineparib Gemcitabine + Carboplatine + Placebo

28


elgys

trineparib

®


Tableau VII. Analyse statistique des Effets indésirables observés lors de la phase II (15).

G/C + Trineparib

N = 33

G/C + Placebo

N = 33

Tous les grades

Grade III

Grade IV

Tous les grades

Grade III

Grade IV

Somme des EI 262 43 15 269 44 19

Moyenne des Ei par patiente 7,94 1,30 0,45 8,15 1,33 0,58

Ecart type 1,3 0,35 0,25 1,3 0,57 0,41

5.3.2.1. Analyse statistique.

On veut comparer les moyennes d’effets indésirables par patient entre les deux bras expérimentaux pour :

- La totalité des effets indésirables quel que soit le grade.- Le grade III. - Le grade IV.

Soit Mexp1 : moyenne des effets indésirables par patient pour le stade III avec le traitement de référence + Trineparib.Soit Mexp2 : moyenne des effets indésirables par patient pour le stade III avec le traitement de référence + Placebo.

Hypothèses statistiques: H0 : Mexp1=Mexp2 ou Mexp2-Mexp1=0H1 : Mexp1≠Mexp2 ou Mexp2-Mexp1≠0

Seuil de signification : α=5% (bilatéral) avec une puissance de 80%.

Conditions d’application du test : N1 > 30 et N2>30

La statistique qui convient pour le test est Mexp1-Mexp2.

D’après H0, l’écart réduit est |texp|=|Mexp1−Mexp 2|−0

√ sexp 12N 1+ sexp 2

2

N 2

donc la distribution est celle de

la loi centrée réduite.29


elgys

trineparib

®


Règle de décision :

D’après les hypothèses, au seuil α=0.05%, la valeur critique de l’écart réduit est :tN (0.1 ), α=0.05%∈[−1.96 ;1.96]

La règle de décision est : Accepter H0 si -1.96 < t < 1.96 sinon on ne peut rejeter H0.

Résultats du plan d’analyse statistique: on estime les écarts types à partir des valeurs obtenues (Cf. tableau IV).On applique ensuite la formule pour chaque grade d’effets indésirables (III et IV) ainsi que pour la totalité des effets indésirables. On trouve une valeur de t comprise dans l’intervalle souhaité pour la totalité des effets indésirables. L’hypothèse H0 est donc acceptée au risque α=0.05.

5.3.2.2. Bilan de l’analyse statistique.

Le nombre d’effets indésirables moyen est donc sensiblement le même en présence ou non de Trineparib associé au Gemcitabine et Carboplatine car les valeurs de t sont comprises dans l’intervalle[−1.96 ;1.96]; on accepte donc H0. C’est à dire que le Trineparib n’apporte pas de toxicité supplémentaire.

Une comparaison de chaque pourcentage d’effet indésirable a été réalisée par la suite en utilisant le test exact de Fisher. Elle a montré de manière significative qu’il n’y avait pas de différences entre les deux bras pour chaque type d’effets indésirables.

Le Trineparib potentialise les effets de la chimiothérapie. On utilise donc des doses plus faibles de Gemcitabine et Carboplatine que dans les thérapies utilisées actuellement. Cela permet d’obtenir une diminution de certains effets indésirables comme les lymphopénies de grade IV ou les anémies de grade III par rapport aux chimiothérapies classiques. Le Trineparib améliorerait donc la qualité de vie mais cela reste à être évalué, ce que nous étudierons au cours de la phase III des essais cliniques.

30


elgys

trineparib

®


5.3.3. Les éléments permettant de mesurer la

réponse clinique

5.3.3.1. Les critères RECIST (Response Evaluation

Criteria In Solid Tumors)

Il s'agit d'une évaluation médicale fondée sur l'examen clinique, les résultats d'imagerie médicale et des examens biologiques habituellement effectués pour apprécier le bénéfice thérapeutique apporté au patient.

M esure des lésions tumorales avant le début du traitement :

Les lésions tumorales sont séparées en :

-lésion mesurable qui peut être précisément mesurée dans au moins une dimension et dont le plus grand diamètre doit être au moins égal à 20 mm avec des techniques d'imagerie conventionnelle ou à 10 mm avec un scanner spiralé;

-lésion non mesurable dont le plus grand diamètre est inférieur à 20 mm avec des techniques d'imagerie conventionnelle ou à 10 mm avec un scanner spiralé, ou lésion réellement non mesurable.

L'évaluation tumorale initiale doit être faite aussi près que possible du début du traitement et jamais plus de 4 semaines avant.

Les lésions considérées comme réellement non mesurables avec les moyens conventionnels actuels sont les lésions osseuses, les atteintes des méninges, les épanchements pleuraux/péritonéaux/péricardiques, les lymphangites pulmonaires, les masses abdominales non confirmées par les examens d'imagerie, les lésions kystiques et l'aspect inflammatoire du cancer du sein

31


elgys

trineparib

®


Évaluation de la réponse tumorale

Pour évaluer la réponse tumorale de manière objective, il est nécessaire d'estimer précisément la masse tumorale initiale à laquelle toutes les évaluations ultérieures seront comparées. Seules les patientes présentant initialement une maladie mesurable peuvent être incluses dans les études cliniques pour lesquelles la réponse tumorale est l'objectif principal.

Les lésions cibles doivent être sélectionnées selon leur taille (celles présentant le plus grand diamètre) et sur la possibilité de les mesurer avec précision régulièrement (par imagerie médicale ou cliniquement). La somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible sera calculée et rapportée comme la mesure globale de référence avant traitement. Cette valeur sera considérée comme la valeur de référence à laquelle les mesures ultérieures seront comparées pour évaluer la réponse tumorale. Toutes les " autres lésions " (mesurables non cibles et non mesurables) doivent être identifiées et répertoriées initialement. La mesure de ces lésions n'est pas nécessaire, mais la présence ou l'absence de chacune d'elles au moment de chaque évaluation doit être notée.

Critères de réponse

Dans un premier temps il s’agit de définir les critères utilisés pour déterminer la réponse tumorale sur les lésions cibles :

-la réponse complète: disparition de toutes les lésions cibles

-la réponse partielle: diminution d'au moins 30 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible,

-la progression tumorale: augmentation d'au moins 20 % de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, ou apparition de une ou de plusieurs nouvelles lésions;

-la stabilité tumorale: diminution tumorale insuffisante pour définir une réponse partielle et/ou augmentation tumorale inférieure à celle nécessaire pour définir une progression tumorale.

32


elgys

trineparib

®


Dans un second temps, définir les critères utilisés pour déterminer la réponse tumorale sur les autres lésions :

-la réponse complète : disparition de toutes les autres lésions et normalisation des marqueurs tumoraux ;

-la réponse incomplète/stabilité tumorale : persistance d’une ou de plusieurs autres lésions et/ou persistance de la valeur du marqueur tumoral au-dessus des valeurs normales ;

- la progression tumorale : apparition d’une ou de plusieurs nouvelles lésions et/ou progression franche des autres lésions.

Seules les réponses décrites et confirmées après au moins 4 semaines seront prises en compte pour définir la meilleure réponse globale.

Par ailleurs, une patiente qui présente une détérioration globale de son état général, motivant une interruption de son traitement, sans progression objective évidente de sa maladie, doit être considérée comme ayant " une détérioration symptomatique ".

Dans certaines circonstances, il peut être difficile de faire la différence entre du tissu tumoral résiduel et du tissu sain. Lorsque l'évaluation de la réponse complète dépend de cette détermination, un prélèvement de ce tissu doit être effectué

5.3.3.1. Les biomarqueursDans le cadre de nos essais nous utilisons les biomarqueurs CA 15-3 et ACE.

CA 15-3

C’est le marqueur le plus utilisé en pathologie tumorale du sein.

Principales Indications:

-Au moment du diagnostic pour avoir une valeur de référence-Au cours de la surveillance d’un cancer du sein en raison de la corrélation existante entre les variations de ce marqueur et l’évolution clinique. L’augmentation du CA 15-3 est souvent le premier signe de métastases, en particulier osseuses ou hépatiques. Cette augmentation peut précéder de plusieurs mois la découverte clinique de ces métastases. Le taux de CA15-3 a alors une valeur prédictive de survie, des valeurs élevées étant associées à un mauvais pronostic.

33


elgys

trineparib

®


-Au cours de la surveillance d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie, en raison de la bonne corrélation entre le taux de CA15-3 et la réponse clinique du traitement.

Evolution :

En présence de métastases, la concentration est augmentée chez 80% des patientes, l’importance de cette augmentation semblant dépendre du site des métastases: Métastases osseuses, hépatiques et multiples sont associées à un taux élevé.

Surveillance de chimiothérapie: il existe une bonne corrélation entre taux de CA 15-3 et évolution de la maladie, la diminution du taux indiquant une bonne réponse au traitement avec une survie plus longue.

Valeur normale : inférieure à 28 UI/ml

La concentration du marqueur mesurée avant traitement est une valeur de référence pour le suivi ultérieur du patient.Après administration du traitement, on peut observer une élévation importante et paradoxale de la concentration du marqueur du à la lyse cellulaire, libérant ainsi des marqueurs dans le sang. S’il y a une bonne réponse au traitement la concentration va baisser. La demi-vie reflète la sensibilité de la tumeur au traitement. Plus le traitement est efficace, plus le T ½ est raccourci jusqu’à une limite qui est celle de la clairance physiologique du marqueur.

Protéine onco-fœtale : Antigène carcino-embryonnaire (ACE)

N : inférieure a 5ng /ml

Marqueur normalement sécrété par l’intestin, le pancréas et le foie fœtal pendant les deux premiers mois de grossesse. Cette substance peut s’élever de façon peut spécifique en cas de cancer du sein du poumon ou maladie inflammatoire digestiveDans le cadre du cancer sein, c’est un marqueur peu spécifique seul, mais associé au CA 15-3 il augmente la spécificité du test. En effet il évolue de la même manière.

34


elgys

trineparib

®


5.3.4. Résultats de la phase II

Les résultats finaux de cette étude comparative sont représentés dans le tableau V.

On note ainsi un taux de bénéfice clinique encourageant de 65 % (v.s. 34 %, p=0,01), ainsi qu’un taux de réponse globale de 62 % (v.s. 32%, p=0,02).

La survie médiane globale est augmentée à 14,8 mois, contre 7,7 mois dans le bras témoin.

La survie médiane sans progression passe de 3,6 mois dans le bras témoin à 7,5 mois dans le bras avec Elgys® (soit un gain moyen de 3,9 mois).

35


elgys

trineparib

®


Tableau VIII. Le tableau présente les résultats obtenus en phase II en fonction des objectifs définis au début de l’étude(16).

Gemcitabine (1000mg/m2) + Carboplatine (AUC = 2) +

Placebo1 comprimé 1 fois par jour

(PO)

Trineparib1 comprimé LP à 700mg 1

fois par jour (PO)

N (randomisées) 33 33

N (patientes traitées) 32 30

Age moyen 48 50

Taux de bénéfice clinique p=0,01

34% 65%

Taux de réponse globale p=0,02

32% 62%

Survie médiane sans progressionP=0,01 Hazard ratio= 0,59

3,6 mois 7,5mois

Survie médiane globaleIC 95%

7,7 mois (6,5-13,3)

14,8 mois(10,7- 23,9)

Effets indésirables (au moins 1 effet indésirable )- p=0,05(neutropénie, thrombocytopénie, anémie, asthénie, leucopénie, etc.)

100% 100%

36


elgys

trineparib

®


Les résultats encourageants de cette phase II ont tout de même une limite à travers la petite taille de l’échantillon. Le taux de bénéfice clinique enregistré ainsi que le taux de réponse, et enfin les augmentations significatives des survies nécessitent une phase III afin d’être approfondis sur une population plus importante et à plus long terme.

6. Etude de phase III TRINEME

6.1. Objectifs

6.1.1. Objectif primaire

Evaluation de la survie sans progression (PFS)


-Evaluation de la survie globale (OS), du taux de réponse, du taux de bénéfice clinique

-Evaluation de la qualité de vie


6.2.1. Critères d’inclusion

Eligibilité : - Âge : 18 Ans et plus - Sexe : femme - Volontaires sains : non- Femmes ménopausées et non ménopausées

Les patientes enrôlées dans l’étude doivent présenter les critères suivants :

-Cancer du sein métastasique triple négatif (statut triple négatif prouvé)37


elgys

trineparib

®


-Tumeur du sein confirmée histologiquement et cytologiquement -Mutation BRCA1/2 prouvée par RT-PCR-Fonctions rénale et hépatique normales, moelle osseuses fonctionnelle-Statut hématologique normal-Les femmes à potentiel de maternité doivent disposer d’un test de grossesse négatif, et accepter d’utiliser une contraception efficace avant, pendant et 3 mois après la fin de l’essai.-Ne présentant pas de métastases cérébrales avec une symptomatologie active ou nécessitant un traitement par anticonvulsivants ou stéroïdes.-Bien comprendre et signer rapidement le document de consentement écrit

6.2.2. Critères d’exclusion

-Femme allaitant-Hypersensibilité à l’un des médicaments ou excipients de l’étude -Antécédent allergique connu à des substances de composition chimique ou biologique similaire au Trineparib.-Antécédent médical et/ou psychiatrique, pouvant augmenter les risques associés à la participation de l’étude-Patiente incapable d’avaler, ou patiente avec des désordres gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption d’Elgys®-Présentant une infection sévère active, incluant une infection à VIH, hépatite C ou B-Traitement antérieur par chimiothérapie, incluant traitements par anthracyclines ou taxanes, à l’exception du cas où ce traitement date de plus de 4 semaines avant le début de la recherche biomédicale.-N'importe quelle condition simultanée qui, à l'avis de l'enquêteur rend inopportun la participation du patient à l'essai ou qui mettrait en danger la conformité du protocole

6.2.3. Nombre de patientes et durée de l’essai

Nombre de patientes recrutées: 246 patientes (voir figure 9). Durée de l’essai: 24 mois

L’objectif de l’étude est d’estimer l’efficacité du Trineparib par rapport au traitement de référence avec un critère principal d’efficacité « la survie sans progression de la tumeur » et comme critère secondaire d’efficacité « la survie globale des patientes ».

On estime que l’efficacité moyenne de notre traitement est de Δ = 0.50 mois par rapport au traitement de référence, avec une puissance de 80% et α = 0,05.

L’écart-type de la population de référence calculée est de 2,57 mois donc on obtient une variance δ2 de 6,6 mois.

38


elgys

trineparib

®

164 patientes : Gemcitabine + Carboplatine +Trineparib

7 patientes n’ont pas reçu le traitement : -3 Patientes ont retiré leur consentement. -2 Patientes perdues de vue. -2 Patientes ont violé le protocole.

61 Patientes ont abandonnée l’étude clinique :15 Patientes ont eu des effets indésirables graves.35 Patientes ont eu une progression de la tumeur.9 patientes décédées.2 Patientes perdues de vue.

246 Patientes randomisées pour la phase III

82 patientes : Gemcitabine + Carboplatine + Placebo

5 patientes n’ont pas reçu le traitement : -3 Patientes ont retiré leur consentement. -2 Patientes perdues de vue. - 1 patiente a violé le protocole.

157 patientes : Gemcitabine + Carboplatine +Trineparib

77 patientes : Gemcitabine + Carboplatine + Placebo

79 Patientes ont abandonnée l’étude clinique :27 Patientes ont eu des effets indésirables graves.45 Patientes ont eu une progression de la tumeur.5 patientes décédées.2 Patientes perdues de vue.1 patiente a retiré son consentement.


Le calcul du nombre de sujets nécessaires:

Avec n1 ≠ n2 n1 =2 n2

n1 : Nombre de patientes pour le bras Trineparib.

n2 : Nombre de patientes pour le bras Placebo.

Après calcul on a trouvé un total de 246 patientes, qui ont été randomisées dans la phase III selon un rapport 2/1.

39


elgys

trineparib

®


Figure 9. Nombre de patientes recrutées (17).

6.2.4. Méthodologie

L’étude a été réalisée en double insu, contrôlée contre placébo, multicentrique, avec une analyse en intention de traiter.Les 246 patientes ont été enrôlées sur 8 centres (4 aux Etats-Unis et 4 en France).Les traitements avec Trineparib et placebo ont été assignés par randomisation en bloc en 2 groupes parallèles.

Etude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle dans le but d’évaluer l’efficacité de l’association Carboplatine + Gemcitabine avec ou sans Trineparib dans le traitement des cancers du sein TRIple NEgatifs MEtastasés présentant une mutation BRCA 1/2.

Investigateurs : H. Mignot, S. AzzouzCollaborateur : National Cancer InstitutNuméro EudraCT : 2007-007812-84Clinicaltrials.gov identifier : NCT01156108

Les patientes sont randomisées selon un rapport 2/1.

La randomisation se fait par blocs (voir tableau IX).

157 patientes ont ainsi reçu le traitement suivant (Bras 1) :- Trineparib en per os : 700 mg /jr en comprimé LP- Gemcitabine IV : 1000mg/m2 - Carboplatine IV : pour une dose équivalente à AUC=2

40


elgys

trineparib

®

J1 Cycle de 21 jours J21

Trineparib ou Placeboper os 1 comprimé LP de 700mg, 1fois par jour

J1 J8 J1’ A J1 et J8 et J1’ : chimiothérapie :Gemcitabine (1000mg/m2) et Carboplatine (AUC2), en IV


- 77 patientes ont reçu un traitement comprenant (Bras 2) :

- Placebo en per os, même forme galénique que Trineparib, 1 fois/jour- Gemcitabine IV : 1000mg/m2 - Carboplatine IV : pour une dose équivalente à AUC=2

Tableau IX. Description des blocs de randomisation de la phase III (18).

Bras 1 Bras 2

Nombre de patientes 157 77

Age moyen 45 47

Origine ethnique :

-afro-américaine

-latino-américaine

-caucasienne

24 (15 %)

15 (10 %)

118 (75 %)

15 (19 %)

6 (8 %)

56 (73 %)

Présentant 3 sites métastatiques ou moins

92 (59 %) 43 (56 %)

Présentant plus de 3 sites métastatiques

65 (41 %) 34 (44 %)

41


elgys

trineparib

®


WASH-OUT BRAS 1: TRINEPARIB (700 mg) + G/C SUIVI

BRAS 2: PLACEBO + G/C

4 semaines 18 semaines (6 cycles) 2 ans

Figure 10. Design de l’étude de phase III (19).

6.2.5. Evaluation de la qualité de vie

Il existe 3 méthodes permettant d’évaluer la qualité de vie :-les entretiens ouverts-les mesures standardisées au moyen de questionnaires ou d’échelle-les évaluations individuelles, telles quel le SEIQoL « Schedule for the Evaluation of Individual Quality of Life », outil centré sur le patient.

Dans le cadre des recherches biomédicales on a recourt aux mesures standardisées. Elles peuvent s’appliquer à tous types d’affection médicale.

Il existe un certain nombre de questionnaires de qualité de vie spécifiques à l’oncologie ou même à un type de cancer en particulier.

Les 2 principaux questionnaires relatifs au cancer sont :-le functionnal assessment of cancer therapy – general (FACT – G), comportant 44 items

42


elgys

trineparib

®


-le questionnaire de qualité de vie de l’Organisation Européenne de recherche et traitement de cancer (EORTC) : le Quality of life Questionnaire Core 30 QLQ – C30) comportant 30 items

Ces 2 questionnaires s’appliquent à tous types de cancer, mais il existe des modules spécifiques (qui s’ajoutent au questionnaire général) :- à un type de cancer en particulier : pour le cancer du sein, le module correspondant est EORTC QLQ-BR23. - à un traitement donné : module EORTC QLQ-HT sur la chimiothérapie à haute dose, en cours de développement

Les scores obtenus à ces questionnaires par les patientes participant aux recherches permettent une évaluation de la qualité de vie. Les questionnaires sont remplis au cours d’un entretien individuel avec un médecin, avant le début de l’étude, puis régulièrement tout au long de l’étude.

6.3. Résultats

6.3.1. La survie sans progression

En pratique, l’estimation des durées moyennes de survie se révèle impossible dans de nombreuses situations car il est rare de suivre tous les patients jusqu’à la survenue de l’événement considéré. Pour pallier cette difficulté les techniques d’analyse de survie ont été développées. Elles n’apportent cependant qu’une réponse indirecte et partielle à la question posée, celle de la détermination de l’effet d’un traitement sur la durée moyenne de survie. Les techniques d’analyse de survie décrivent aussi la dynamique de survenue des décès.En pratique, certains patients sont toujours vivants à la fin de l’étude. Leur suivi est dit « censuré » (« censured ») dans la terminologie statistique : ils ne soustraient pas d’information sur la partie de la courbe que l’on veut estimer (correspondant à la durée de l’essai).L’estimation des courbes de survie fait appel principalement à la technique de Kaplan Meier et du Log rank test.

43


elgys

trineparib

®


Log rank test : un test d’hypothèse pour comparer la survie de deux échantillons.

Kaplan Meier : Le taux de survie est réactualisé à chaque temps de survenue d’un décès, ce qui donne un aspect en marche d’escalier aux courbes. Comme tout estimateur, la courbe estimée de « Kaplan Meier » est connue avec une certaine imprécision qui doit être prise en compte dans son analyse.

La précision de l’estimation d’une courbe de survie est représentée par un intervalle de confiance (le plus souvent à 95%).

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Kaplan-Meier estimation de la survie sans progression

PlaceboTriniparib

Temps (Mois)

Surv

ie s

ans

prog

ress

ione

en

%

Figure 11. Estimation de la survie sans progression obtenue en phase III selon la méthode de Kaplan-Meier (20).

Tableau X. Résultats de survie sans progression de la phase III (21).

Temps de survie sans progression moyen

Borne inférieure (95%)

Borne supérieure (95%)

Tineparib 8,667 5,9 11,43

Placebo 3,9 2,6 7,244


elgys

trineparib

®


6.3.2. La survie globale

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 240

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Kaplan-Meier estimation de la Survie globale

PlaceboTriniparib

Temps (Mois)

Surv

ie s

ans

prog

ress

ione

en

%

Figure 12. Estimation de la survie globale obtenue en phase III selon la méthode de Kaplan-Meier (22).

Tableau XI. Résultats de survie globale moyenne obtenue en la phase III avec l’association G/C + Trineparib (23).

Temps de survie global moyen

Borne inférieure (95%)

Borne supérieure (95%)

Tineparib 14,86 11,80 17,92

45


elgys

trineparib

®


Placebo 9,8 6,5 13,3

6.3.3. La qualité de vie

Principe:

Questionnaire adressé à chaque patiente de la phase III (bras Trineparib ou Placebo), au jour précédant le début de l’essai, puis à chaque cycle, au jour final du cycle (jour 21).

- 30 items généraux

- 23 spécifiques au cancer du sein

Pour chaque question, la patiente doit évaluer la fréquence, au cours de la semaine passée, de la survenue d'un évènement. Le score est calculé comme suit:

Réponse ScorePas du tout 1Un peu 2Assez 3Beaucoup 4

Pour l’analyse des résultats, les questions sont regroupées par thème :

Pour le questionnaire général sur le cancer :-Etat de santé physique-Moral/ Etat psychologique-Vie quotidienne-Vie sociale

Et pour la partie spécifique au cancer du sein :-Etat de santé physique-Symptômes

46


elgys

trineparib

®


Amélioration de la qualité de vie dans les deux protocoles

La qualité de vie est une notion difficile à évaluer, de part sa perception différente selon les individus.

Nous avons calculé le score global obtenu par chaque patiente pour les différents thèmes (état physique, symptômes, moral, vie quotidienne, et vie sociale) des questionnaires de qualité de vie (questionnaire général et module spécifique au cancer du sein) : avant traitement et jusqu’au cycle 6.

La qualité de vie étant une notion subjective, nous avons choisi d’inclure les résultats de toutes les patientes, et ne pas écarter les valeurs extrêmes. De la même manière, nous n’avons pas déterminé de « moyenne » de résultats mais une « médiane » qui reflète mieux la tendance des réponses et tient compte des écarts de réponse qui peuvent être importants. Nous avons déterminé le score global médian de qualité de vie obtenu pour chaque bras, c'est-à-dire le score pour lequel 50% des patientes ont obtenu un score supérieur et 50% des patientes un score inférieur. (voir tableaux XII et XIII)

Analyse des scores médians de qualité de vie au cours du traitement

Avant traitement, les deux bras étaient homogènes pour chacun des thèmes : leurs scores médians étaient identiques (ex : Moral/Etat psychologique : 14/16 pour les deux bras, symptômes spécifiques au cancer du sein : 47/64 pour les deux groupes) ou très proches (ex : Etat physique : 37/48 pour le bras Trineparib et 36/48 pour le bras Placebo). Le bilan de qualité de vie et d’état physique était également identique pour les deux bras (3/7).

A la fin du 1er cycle, nous n’avons pas observé d’amélioration significative de la qualité de vie quelque soit le groupe. Certains scores se sont très légèrement améliorés sans que l’on puisse attribuer ce bénéfice au traitement. (la chimiothérapie n’a pas encore atteint son potentiel cytotoxique maximal). Ex : Etat de santé physique médian passe de 37 à 36 dans le groupe Trineparib et reste stable à 36 dans le groupe Placebo.

Dès le 2e cycle, on a noté une très légère baisse des scores médians pour les thèmes mais c’est surtout à la fin du cycle 3 que la diminution du score médian est nette dans le groupe

47


elgys

trineparib

®


sous inhibiteur PARP (ex : l’état physique médian s’est amélioré de 6 points par rapport au bilan avant traitement, la vie quotidienne et sociale des patientes s’est améliorée de respectivement 3 et 1 points). En revanche, dans le groupe sous chimiothérapie seulement, seule la vie quotidienne a légèrement progressé, tous les autres scores médians restent stables.

A partir du 5e cycle, le score médian de qualité de vie atteint un pallier dans le bras sous chimiothérapie+ Trineparib, les résultats sont sensiblement les mêmes que ceux obtenus ensuite pour le 6e et dernier cycle : l’état de santé physique s’est amélioré de 11 points, le moral de 3 points, la vie quotidienne de 4 points, la vie sociale d’1 point, et les symptômes néfastes pour la qualité de vie ont été réduits de 12 points ! En revanche, dans le groupe Placebo, les scores médians sont variables et parfois contradictoires : si les symptômes spécifiques au cancer du sein ont reculé de 3 points, l’état physique médian s’est dégradé de 2 points. En revanche le moral des patientes sous chimiothérapie seule s’est quand même amélioré de 2 points, de même que leur vie quotidienne, tandis qu’il n’y a pas eu d’amélioration de leur vie sociale. Le bilan général de ces patientes est quand même en évolution défavorable (passage de la qualité de vie et de l’état physique global de 3 à 2/7)

Afin de mieux représenter ces variations et de pouvoir les comparer, nous avons ramené les valeurs à des pourcentages (voir tableau XVI). La différence d’amélioration de la qualité de vie est très nette entre les deux groupes. Le bras 1 sous chimiothérapie + Trineparib voit son score médian de qualité de vie augmenter d’environ 20% (variable selon les différents thèmes) tandis que le bras 2 sous chimiothérapie seule a une qualité de vie augmentée de 0 à 5% selon les thèmes !

1) Analyse des symptômes – état physique des patientes

En regardant plus en détail les symptômes jouant un rôle néfaste sur la qualité de vie, nous avons relevé une triade qui se démarque :

- Modification de l’humeur (stress, irritabilité, etc)- Fatigue - Baisse de la libido

Ces effets sont ressentis par plus de 45% des patientes avant traitement et jusqu’à 70% sous traitement. Ces symptômes s’expliquent donc par l’évolution de la maladie mais sont également amplifiés par les effets secondaires de la chimiothérapie. D’autres effets néfastes moins fréquents peuvent également détériorer de façon plus importante la qualité de vie. Par exemple, la douleur est ressentie par environ 34% des patientes dans les deux bras, c’est beaucoup moins que les trois principaux symptômes recensés, néanmoins cela est moins supportable à vivre au quotidien. De même les nausées et vomissements ne touchent que 7-8 % des patientes avant traitement et jusqu’à 30% à C6 (dans le bras sous chimiothérapie seule), mais vont considérablement influer sur les scores globaux de qualité de vie de ces patientes.

48


elgys

trineparib

®


Dans son ensemble, le traitement va augmenter les symptômes néfastes ressentis par les patientes, mais néanmoins, on remarque un effet pallier dans le bras 1 (bras Chimiothérapie+Trineparib), tandis que l’augmentation des effets secondaires reste plus prononcée dans le bras 2 (bras Chimiothérapie + Placebo). (voir tableau XV et figure 13).

2) Conclusion sur l’amélioration de la qualité de vie (voir tableaux XVI,XVII et XVIII)

Afin de comparer l’amélioration de la qualité de vie pour les deux protocoles, nous avons calculé l’écart relatif entre le score de qualité de vie obtenu à chaque cycle, avec celui obtenu avant traitement (état initial) :

Ex : calcul de l’amélioration de la qualité de vie après le 2e cycle du traitement (bras 1 ou 2)

% d’amélioration à C2 = score avantC1−score àC 2

scoreavant C1x100

Ce calcul a été effectué pour les 6 cycles, et pour les deux bras. Voici les résultats :

CyclesScores de Qualité de vie

% d'Amélioration de la Qualité de vie sous traitement

BRAS 1 BRAS 2 BRAS 1 (Trineparib) BRAS 2 (Placebo)avant C1 157 156 C1 154 152 2 3C2 147 147 6 6C3 135 151 14 3C4 127 152 19 3C5 119 156 24 0C6 115 151 27 3

L’amélioration de la qualité de vie chez les patientes sous Trineparib + chimiothérapie (bras 1) est progressive et régulière au cours des six cycles, jusqu’à atteindre 30% à C6. Tandis que la qualité de vie chez les patientes sous chimiothérapie seule (bras 2) reste pratiquement stable et identique à l’état de départ (amélioration de 3% environ).

Cette évolution est représentée dans la figure 15 sous forme de courbes

49


elgys

trineparib

®


Tableau XII. Résultats du module général du questionnaire de qualité de vie QLQ-C30 en

fonction du cycle(24)

Cycle Catégories d'items Score médian Intervalle possibleBras 1 - Trineparib Bras 2 - Placebo

0 Etat de santé physique 37 36 [ 12-48]Moral/ Etat psychologique 14 14 [4-16]

Vie quotidienne 28 29 [10-40]Vie sociale 7 7 [2-8]

Bilan état physique 3 3 [1-7]Bilan qualité de vie 3 3 [1-7]












Bilan état physique 4 3 [1-7]50


elgys

trineparib

®


Bilan qualité de vie 4 3 [1-7]







Tableau XIII. Résultats du module spécifique cancer du sein du questionnaire de qualité de

vie QLQ-C30 en fonction du cycle(25).

Cycle Catégories d'items Score médian Intervalle possibleBras 1 - Trineparib Bras 2 - Placebo

0 Symptômes 47 47 [ 16-64]Moral/ Etat psychologique 24 23 [7-28]







51


elgys

trineparib

®


Tableau XIV. Principaux facteurs négatifs entrant en jeu dans l’évaluation de la qualité de vie(26).

avant C1 C1 C2Principaux effets recensés sur la QDV

BRAS 1 T

BRAS 2 P

BRAS 1 T

BRAS 2 P

BRAS 1 T

BRAS 2 P

Nausées/Vomissements 7% 8% 13% 15% 14% 18%Fatigue 46% 47% 48% 54% 53% 59%Douleur 34% 33% 33% 33% 32% 33%Baisse de la libido 47% 44% 49% 48% 52% 52%Bouche sèche 11% 10% 12% 11% 12% 12%Dyspnée 7% 8% 8% 8% 8% 8%Bouffées de chaleur 12% 13% 13% 15% 15% 18%Diarrhées 10% 11% 12% 13% 12% 14%Vertiges 6% 8% 9% 10% 9% 10%Dysgueusie 12% 11% 14% 13% 15% 15%Modification de l'humeur (stress, irritabilité)

63% 64% 65% 67% 65% 67%

Figure 13. Pourcentages de facteurs négatifs enregistrés tout au long de l’étude(27).

Tableau XV. Amélioration globale de la qualité de vie (28).52

C3 C4 C5 C6BRAS 1

TBRAS 2

PBRAS 1

TBRAS 2

PBRAS 1

TBRAS 2

PBRAS 1

TBRAS 2

PNausées/Vomissements 16% 23% 18% 26% 19% 29% 21% 30%Fatigue 55% 62% 58% 66% 61% 70% 62% 73%Douleur 31% 32% 31% 31% 30% 33% 29% 32%Baisse de la libido 53% 55% 56% 58% 57% 62% 59% 64%Bouche sèche 12% 13% 12% 14% 13% 15% 14% 17%Dyspnée 8% 9% 8% 8% 7% 8% 8% 8%Bouffées de chaleur 16% 19% 16% 20% 16% 19% 16% 20%Diarrhées 13% 14% 14% 14% 13% 14% 13% 13%Vertiges 9% 10% 9% 10% 9% 10% 9% 10%Dysgueusie 15% 16% 16% 16% 18% 19% 18% 19%Modification de l'humeur (stress, irritabilité)

65% 67% 65% 67% 65% 67% 65% 67%


elgys

trineparib

®


Gemcitabine (1000mg/m2) + Carboplatine (AUC=2)

Bras 1: Trineparib Bras 2: Placebo

Patientes N= 234 157 77 Amélioration de la qualité de vie

Etat de santé physique - score médian (% d'amélioration) 21 1,0amélioration apportée par le Trineparib (%) 20

Moral/ Etat psychologique 20 4,5amélioration apportée par le Trineparib (%) 16

Vie quotidienne 17,5 5,0amélioration apportée par le Trineparib (%) 12,5

Vie sociale 25 0amélioration apportée par le Trineparib (%) 25

Bilan qualité de vie générale- score médian (% d'amélioration) 19 3,5amélioration apportée par le Trineparib (%) 15,5

Figure 14. Amélioration comparée de la qualité de vie avec ou sans Trineparib (29).

Etat d

e san

té physi

que

Moral/ E

tat psyc

hologique

Vie quotidien

ne

Vie so

ciale

Qualité

de vie

généra

le0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

21% 20%18%

25%

19%

1%5% 5%

3% 4%

Amélioration de la qualité de vie

Avec TrineparibSans Trineparib

53


elgys

trineparib

®


Figure 15. Amélioration comparée de la qualité de vie avec Trineparib v.s. placebo(30).

Pour conclure, bien que la qualité de vie soit une notion difficile à évaluer, la différence entre les deux bras est significative et nous permet de démontrer que le Trineparib, en association avec la Gemcitabine et le Carboplatine, permet d’améliorer d’environ 27% la qualité de vie des patientes, et d’environ 16% par rapport à une chimiothérapie standard (Gemcitabine+ Carboplatine).

6.3.4. Rapport d’efficacité

Les résultats obtenus à la suite des essais de phase III (résumé dans le tableau XVI) montrent une variation significative des pourcentages de réponses allant dans le sens du traitement associant le Trineparib à la chimiothérapie. La réalisation de deux bras permettant la comparaison de l’efficacité du traitement associant notre molécule à la chimiothérapie de référence, à celle de cette dernière administrée seule, affirme le bénéfice considérable de l’association du Trineparib à la chimiothérapie.

Le taux de réponse global fut de 62% chez les patientes traitées par l’association du Trineparib et de la chimiothérapie contre 32% pour la chimiothérapie seule.

avant C1 C1 C2 C3 C4 C5 C6

BRAS 1 (Trineparib)

NaN 1.91082802547771

6.36942675159236

14.0127388535033

19.108280254777

24.203821656051

26.7515923566879

BRAS 2 (Placebo)

NaN 2.56410256410257

5.76923076923077

3.20512820512821

2.56410256410257

0 3.20512820512821

2.512.522.532.542.5

Amélioration de la qualité de vie avec le protocole, par rapport au niveau de base avant traitement

BRAS 1 (Trineparib)BRAS 2 (Placebo)

Cycles

Po

urc

en

tage

de

l'am

élio

rati

on

de

la q

ual

ité

de

vie

par

ra

pp

ort

au

niv

eau

de

bas

e (

avan

t C

1)

54


elgys

trineparib

®


Le pourcentage de réponses complètes fut de 3% contre 1% pour la chimiothérapie seule ; 50% de réponses partielles, c’est à dire, une diminution d’au moins 30% de la somme des plus grands diamètres de chaque lésion cible, pour le groupe ayant reçu le Trineparib associé à la chimiothérapie contre 33% pour le groupe ayant reçu la chimiothérapie seule.

Les patientes pour lesquelles il a été décrit une stabilité tumorale représentaient 17% du groupe du Trineparib et 22% du groupe de la chimiothérapie seule.

La progression tumorale (augmentation d’au moins 20% des plus grandes lésions ou l’apparition de nouvelles lésions) fut révélée chez 15% des patientes du groupe Trineparib + chimiothérapie contre 23% de celles du groupe chimiothérapie seule.

Les valeurs obtenues lors de ces études concernant l’amélioration de la survie globale et de la survie sans progression, montrent bien le bénéfice apporté par l’association du Trineparib à la chimiothérapie de référence du cancer du sein triple négatif.

Le traitement par Trineparib en association avec Gemcitabine et Carboplatine a permis d’augmenter la survie médiane globale, en passant de 9,8 mois pour les patientes traitées uniquement par chimiothérapie à 14,8 mois pour les patientes ayant reçu l’inhibiteur PARP, marquant ainsi la nécessité de cette association dans le traitement du cancer du sein triple négatif.

Tableau XVI. Rapport d’efficacité de la phase III (30).

Bras 1 (N=157) Bras 2 (N= 77)

Taux de Réponse globale 62 % (97) 32 % (25)

Réponse complète 3 % (5) 1 % (1)

Réponse partielle 51 % (80) 33 % (25)

Stabilité tumorale 18 % (27) 23 % (18)

Stabilité tumorale pendant 6 mois

3 % (5) 2 % (2)

Progression tumorale 15 % (24) 23 % (18)

Non évaluable 13 % (21) 19 % (15)

55


elgys

trineparib

®



Tableau XVII. Effets indésirables observés en phase III (31).

Bras 1N=157

Bras 2N=77

Effet indésirable Tous les grades Grade III

Grade IV

Tous les effets

Grade III

Grade IV

N'importe quel effet 157 (100) 74 (47) 47 (30) 77(100) 33 (43) 28 (36)Lymphopénie 149 (95) 72 (46) 35(22) 72 (93) 33 (43) 28(36)Fatigue 118 (75) 18 (11) 0 58 (75) 15 (19) 3 (4)Nausée 108 (69) 0 0 54(70) 0 0Anemie 104(66) 39(25) 0 52 (68) 28 (37) 0Thrombocytopénie 97 (62) 27 (17) 31(20) 37 ( 48) 8 (11) 15(20)Constipation 71(45) 0 0 42 (55) 0 0Vomissements 47 (30) 3 (2) 0 28 (37) 2 (3) 0Dyspnée 39 (25) 8 (5) 0 23 (30) 5 (7) 0Maux de tête 41 (26) 0 0 23 (30) 0 0Fièvre 34 (22) 0 0 14 (18) 0 0Diarrhée 36 (23) 0 0 23 (30) 0 0Stomatite 41(26) 0 0 12 (16) 0 0Toux 31 (20) 0 0 15 (20) 0 0Augmentation ALAT 41 (26) 11 (7) 0 12 (16) 2 (3) 0

56


elgys

trineparib

®


Oedeme périphérique 30 (19) 0 0 12 (16) 3 (4) 0Arthralgie 22 (14) 3 (2) 0 15 (19) 0 0Anxiété 27 (17) 0 0 14 (18) 0 0Douleurs osseuses 22 (14) 6 (4) 0 11 (15) 3 (4) 0Anorexie 30 (19) 0 0 10 (13) 0 0Neuropathie périphérique 24 (15) 0 0 10 (13) 0 0Alopécie 22 (14) 0 0 10 (13) 0 0Vertige 28 (18) 0 0 10 (13) 0 0Augmentation ASAT 41 (26) 0 0 12 (16) 2 (3) 0Insomnie 24 (15) 5 (3) 0 10 (13) 0 0Deshydratation 20 (13) 5 (3) 0 5 (7) 0 0Depression 24 (15) 0 0 12 (15) 2 (3) 0Dyspepsie 22 (14) 0 0 10 (13) 0 0Eruptions cutanées 16 (10) 0 0 15 (19) 0 0Hyperglycémie 13 (8) 5 (3) 0 6 (8) 0 0Douleur abdominale 14 (9) 0 0 12 (16) 2 (3) 0Perte de poids 8 (5) 0 0 8 (10) 0 0Choc anaphylactique 1(1) 0 1 0(0) 0 0

Les effets indésirables observés ne présentent pas de différence significative dans le nombre ou dans leur gravité entre les 2 bras, à l’exception d’une patiente recevant le traitement avec du Trineparib, ayant présenté un choc anaphylactique et qui a du être retirée de l’étude.

6.3.6. Résultats globaux de la phase III

Tableau XVIII. Récapitulatif final (32).

Gemcitabine (1000mg/m2) + Carboplatine (AUC=2)

pBras 1: Trineparib

Bras 2: Placebo

Patientes (no- %) N= 246 157 77 Age moyen (ans) 48 47

Intervalle [18-82] [19- 80]Objectif principal:

Amélioration de la Survie sans progressionMédiane de la survie sans progression (mois) 8,6 3,9 0,05

Intervalle ( IC 95%) (5,9 – 11,4) (2,6 – 5,2) 0,05Hazard ratio 0,79

Objectifs secondaires:2-Amélioration de la Survie globale 14,86 9,6 0,05

Médiane en mois (IC 95%) (11,80 -17,92) (6,5 – 13 3) 0,05

57


elgys

trineparib

®


Hazard ratio 0,631- Amélioration de la qualité de vie

Etat de santé physique - score médian (% d'amélioration) 21 1,0 0,01amélioration apportée par le Trinéparib (%) 20

Moral/ Etat psychologique - score médian (% d'amélioration) 20 4,5 0,01amélioration apportée par le Trinéparib (%) 16

Vie quotidienne - score médian (% d'amélioration) 17,5 5,0 0,01amélioration apportée par le Trinéparib (%) 12,5

Vie sociale - score médian (% d'amélioration) 25 0 0,01amélioration apportée par le Trinéparib (%) 25

Bilan qualité de vie générale- score médian (% d'amélioration) 19 3,5 0,01amélioration apportée par le Trinéparib (%) 15,5

58

developpementclinique

Documents