Michel VillazSaint-Albin-de-Vaulserre, 15 avril 2017

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Desmédicamentsetdespolluantschimiquesdel’environnementdangereuxpourlaformationducerveau

L'intoxication du foetus aux anticonvulsivants

MV170414

‘Envoye spécial’ 16 mars 2017https://www.youtube.com/watch?v=ea4oSRrcf0A

Dépakine : un silence coupable

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leratsousvalproatecommemodèledel’autisme

lerapportANSMd’août2016

cequiétaitconnudepuislongtemps

massacreàladépakine,unéchecchoquantdenotresystèmedesanté

unealertesurlamalformationmédicale

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acidevalproïqueouvalproate

http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/serendipite.php

L'acide valproïque, est initialement appelé acide n-dipropylacétique, sa découverte comme médicament résulte d'un hasard heureux et de la sagacité de ses découvreurs grenoblois*: c'était le solvant dans lequel ils solubilisaient certaines molécules supposées actives mais peu solubles dans l’eau !

*descollèguesentrelelaboratoireBerthieretlafacdemédecine

lepremierdes17.212articlespubliésàcejoursurlevalproate!

unedécouvertegrenobloise…

synthèse en 1882 part Burton (chimiste américain)

acide acétique

1967:misesurlemarchéenFrance(laboratoiresLabaz-rachetésparSanofi,unecréationdeElf)1973:misesurlemarchéenGrande-Bretagne1978:misesurlemarchéauxEtats-Unis

PierreAllain,Angers

unanticonvulsivantnonbarbiturique,d’abordprescritdansletraitementdel’épilepsie,puisdansd’autresindications

lelaboratoireBerthiercélèbrepoursatisaneetsonbaumedesChartreuxdeDurbon

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http://social-sante.gouv.fr/ministere/documentation-et-publications-officielles/rapports/sante/article/rapport-d-etude-exposition-a-l-acide-valproique-et-ses-derives-au-cours-de-la

ALD:AffectiondeLongueDuréeGEU:grossesseextra-utérineFCS:faussecouchespontanée

2007-2014

valproate/dépakine,uneétudeaccablante

la période la plus à risque tératogène de l’exposition

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http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/

dépakineouvalproate

http://www.lfce.fr/

hLp://www.apesac.orgAssocia[ond’AideauxParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel'An[-Convulsivant

surlesitele20septembre

surlesitele7septembre

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surlesiteLFCEau30mars2017

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https://lecrat.fr/

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hLp://www.apesac.orgAssocia[ond’AideauxParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel'An[-Convulsivant

retarddedéveloppement(langage,communica[on,..)a`eintescogni[ves,troublesducomportementdetypeau[s[que

anomaliesdutubeneural:spinabifidaouanencéphalie

MATERNALVALPROICACIDANDCONGENITALNEURALTUBEDEFECTSElisabethRobertetal.TheLancet1982

dysmorphiesfaciales

embryofœtopathies ou

embryopathies

http://www.orpha.net

Dernière mise à jour : Novembre 2015

risqueetrisquerelatif

craniosynostose

troublesdel'a`en[onavecousanshyperac[vité

malforma[ondesmembres,a`eintedesextrémités(‘mineures’)

INUTEROEXPOSURETOVALPROATEANDNEURALTUBEDEFECTSLindhoutD&SmithDTheLancet,1986

prévalenceinconnue-uneincidenced’anomaliesdutubeneuralassociéeàlaprisedevalproatedurantlagrossesseestiméeàde10à30foisl’incidenceobservéedanslapopulationgénérale

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de la plaque neurale au tube neural

développement embryonnaire du cerveau à partir de l’ectodermeles 3 feuillets embryonnaires fondamentaux

une étape importante : la fermeture du tube neural

versle28èmejourembryonnairetubeneuralmalfermé

antérieur:anencéphaliepostérieur:spinabifida

mouvementsmorphogénétiquessousladépendancedenombreuxfacteursmoléculaires,facteursdetranscription,gèneshoméotiques,hormonesthyroïdiennes,neurotransmetteurs(ycomprisGABA,avantmêmelaformationdessynapses)

MV170415uneétapemalfranchieadesconséquencessurlasuiteduprogramme

destemposimposésparl’horlogebiochimiquedescyclescellulaires

chaqueétapeseréalisantparlacombinaisond’expressiondegènesetd’activitéspontanée

desfenêtresdetempspourchaqueétape

anticonvulsivant:favoriserl’actionréputéeinhibitriceduneurotransmetteurGABALevalproateprolongel’effetduGABA(entreautres,entantqu'inhibiteurdelaGABA

transaminase,unedesenzymesdedégradationduGABA)

d’autresactionsidentifiéesplusrécemmentduvalproateexemple:inhibiteurdeHDAC(histonedeacetylase)etdoncinfluesurlareprogrammationépigénétique

Epigenetic modifications in valproic acid-induced teratogenesis. Tung, Emily W.Y & Winn, Louise M. Toxicology & Applied Pharmacology. 2010

Précurseur ProduitdedégradationX

Enzyme1 Enzyme2

cibleunemoléculeXbiologiquementactivetravailleavecsespartenaires

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leneurotransmetteurGABAsursonrécepteurR-GABA

R-GABA-A ionotrope il est sélectif Cl- les ions passent selon leur gradient de concentration

note : un autre récepteur R-GABA-B métabotrope

immature adulteforte[Cl-]i faible[Cl-]i

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GABA inhibiteur chez la mère, excitateur chez l’embryon échangesmère-fœtusvialeplacenta,untissufœto-maternel,pasunebarrièreétanche

ainsileneurotransmetteurGABAréputéinhibiteurestexcitateursurdesneuronesimmatures

connudequelques-unsdepuis1978etpardavantagedepuis1991

troublesneuro-développementauxidentifiésdès1982L'APESACnéeen2011rapportANSMen2016

ainsilevalproateadministréàunemèreenceintecontrarieencoursdeneurogenèsel’équilibredesneurotransmetteursutileaubondéveloppementembryonnaire

Excitatory and inhibitory actions of GABA and glycine on embryonic chick spinal neurons in culture. Obata K, Oide M, Tanaka H. Brain Res. 1978 GABA: an excitatory transmitter in early postnatal life. Cherubini E1, Gaiarsa JL, Ben-Ari Y. Trends Neurosci. 1991 The K+/Cl- co-transporter KCC2 renders GABA hyperpolarizing during neuronal maturation. Rivera C, Voipio J, Payne JA, Ruusuvuori E, Lahtinen H, Lamsa K, Pirvola U, Saarma M, Kaila K. Nature. 1999

MATERNALVALPROICACIDANDCONGENITALNEURALTUBEDEFECTSElisabethRobertetal.TheLancet1982

(APESAC:Associa[ondesParentsd'EnfantssouffrantduSyndromedel’An[-Convulsivant)

etonsaitquecesneurotransmetteurssontprésentsetutilespourorchestrerledéveloppementneuronalavantmêmela

formationdessynapses

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rechercheexplorer-comprendre(hypothèses,test,conclusionsprovisoires,conséquences)médecinesoigner-guérir(aveclespreuvesdumoment)politiqueinformer-arbitrer-organiser

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desconclusionsbiologiques

desconclusionsmédicales

desconclusionspourlapolitiquedesanté

reconnaîtrelespatientsetleursreprésentantscommeexpertsdeleurpathologie

contraindrelesthérapeutesàseformerenpermanenceentrouverlesmodalitéspositives

besoind’autoritésrégulatricesindépendantes,sansconflitsd’intérêtcachés,capablesdesynthèseetdécision

avoiruneformationmédicaleadaptée,indépendantedesfirmespharmaceutiquescommentfairepourquedesdisciplinesdifférentessebonifientmutuellement?

exercernostalentsdecitoyensactifssolidairesetjoyeuxsoutenirlesactionsdegroupe

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trouverdesmoléculesderemplacement?améliorerlediagnosticpoursuivrelesrecherchesmoléculaires,épidémiologiques