démarche clinique dans les maladies musculaires - … · • pas de déficit de la force...
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Myopathies mitochondriales
Isabelle Desguerre
Intolérance à l’effort et myopathies métaboliques chez
l’enfant
I Desguerre, P de Lonlay CR Maladies Neuromusculaires
CR Maladies Métaboliques Hôpital Necker Paris
Les symptômes
• Fatigabilité permanente/variable
• Intolérance à l’effort – intense ou modéré et durable
– Notion de seuil
– phénomène de second souffle
• Douleurs musculaires – crampes
– impotence fonctionnelle
Rhabdomyolyse
• Rhabdomyolyse aigue, récurrente – à l’effort – fièvre – stress infectieux – jeun
• Associée à – une myoglobinurie, corps cétoniques – hyperlactatémie, hypoglycémie, acidose – cytolyse hépatique
Examen clinique
• Déficit musculaire permanent • Hypertrophie musculaire, • Amyotrophie proximale(LGMD),distale • Myotonie • Atteinte faciale
• Ptosis, ophtalmoplégie
• Cardiomyopathie • Atteinte respiratoire(diaphragme), • Hépatomégalie
50 Rhabdomyolyses Acta Neurol Scandinavia 1998
• 22 rhabdomyolyses récidivantes
• 28 rhabdomyolyse isolées
• 28 % myopathies métaboliques identifiées • MELAS, PFK, PK, myophosphorylase
• 23% de myopathies autres • Becker, Myoshi,sarcoglycanopathie
Tout n’est pas métabolique
• Douleurs limitant l’effort – des dystrophies musculaires (CK élevées)
– dystrophinopathie – dysferlinopathie – Sarcoglycanopathie, FKRP – FSH
– des dystrophies myotoniques
• Fatigabilité musculaire fluctuante – bloc neuromusculaire congénital
• EMG et recherche de décrément • Channelopathie
Le visage L’EMG
Dystrophinopathies Acta Neuropathol 1997,94;48-53;
Neuromuscular disorders, 1993, 3(2):141-148
• Phénotype d’intolérance à l ’effort
• Myoglobinurie paroxystique
• CK augmentées au repos • Pas de déficit de la
force musculaire • Intérêt de la biopsie
musculaire • immunohistochimie et
Western Blot • lésions dystrophiques
peuvent être minimes • mutation à type de
délétion ou duplication
• Transmettrices symptomatiques
• Age variable , atteinte asymétrique
• CK un peu augmentées, fatigabilité
• Cardiomyopathie 10 à 40 %
• Phénomène de lyonnisation de l ’X
• Mosaïcisme sur la biopsie de muscle
oxydation
• Épisodes de myolyse – à l ’effort
– lors des infections
– +/- myoglobinurie
• fatigabilité / douleurs à l ’effort
• CK au repos
• Signes musculaires ++: CPT 2
• Hypoglycémie, coeur, rétine
un cas classique….
• L., 26 ans • à 2 ans : hypoglycémies sans cétose,
convulsions • plusieurs épisodes de rhabdomyolyse • cardiomyopathie dilatée • rétinite pigmentaire • Neuropathie périphérique axonale
sensitivo-motrice • Déficit en LCHAD
Plus trompeur…. • R. 15 ans • 3 épisodes de rhabdomyolyse (8, 12, 13 ans) • fatigabilité à l ’écriture • CK au repos : 2100 • Neuropathie sensitivomotrice axonale sévère
(Mb inférieurs, mains) à début précoce : marche dandinante / VCN à 3 ans
• Rétine normale • Déficit en enzyme trifonctionnelle
Ibdah, Tein, Dionisi-Vici 1998, Mutations dans l ’exon 9 de la sous-unité α de la TFP.
•Rhabdomyolyses (n=170).
•CK>10000 U/L (n=124; 95 enfants; 29 adultes) (76<6y)
•CK < 10000 U/L (n=46, enfant)
•Age < 6ans : n=112; Age > 6ans n=58
•Intolerance a l’effort sans rhabdomyolyse
•n=30, 20/30 enfants < 6y
•CK<500
• Exclusion: beta-oxydation. Dystrophies musculaires
Etude de Necker:200 patients (P de Lonlay)
LPIN1 , LPIN2, LPIN3 gènes (cDNA + introns-exons boundaries + long range PCR).
35 patients (28 families): 2 mutations dans LPIN1 gene Age de 22 mois –46 ans
35/35: rhabdomyolyses sévères (CK above 10,000 U/L)
33/35: premier épisode avant 6 ans, (âge médian 30 months)
46% CK > 10,000 U/L, age < 6 ans
Pas de LPIN1 mutations
• Myolyse modérée (CK < 10,000 U/L, n=46),
• Douleurs musculaires à l’effort sans myolyse (30 patients)
Trigger? fièvre et infections +++, effort, anesthésie, jeun….
Résultats
Décès
• 11 patients,
• Hyperkaliemie, troubles du rythme cardiaque.
• Cardiomyopathie dilatée :3 patients
Coeur
a) (HES): mediomural infiltrat graisseux.
b) (Rouge Sirius) adipocytes et fibrose
Liver
c): (HES) vacuoles.
d) (Oil Red O): vacuoles graisseuses.
Déficit en maltase acide formes tardives ,Brain 2005
• 54 patients
• 28 ans +/-14 ans
• 58 % des symptômes durant l’enfance (>5ans)
– fatigabilité 76%
– douleur à l ’effort 46%
Bilan à la phase aigue
• CK, transaminases, NH4+
• iono sang, glycémie
• lactates, pyruvates
• myoglobinurie, corps cétoniques
• carnitine totale et estérifiée
• profil des acylcarnitines
• CAO
• Echographie cardiaque
Bilan à distance
• CK, points redox • au repos
• après un repas
• à l’effort ?
• profil des acylcarnitines, carnitine L et E, CAO
• enzymes • glycolyse distale
• maltase acide
Examens plus spécialisés
Quelle hiérarchie?
• Épreuve d ’effort métabolique – VO2 max – lactates et CK, NH4+, PH
• SRM – d ’effort Phosphore, Proton, – 13Cglucose
• Etude de la béta-oxydation sur lymphocytes et fibroblastes
• Mutations LPN1 si rhabdomyolyse+++
Les myopathies mitochondriales: de quoi parle-t-on?
• Tableau myopathique isolé rare
• Cardiomyopathie et myopathie
• Fatigabiblité musculaire , ptosis et Ophplégie dans une encéphalopathie
• Anomalies mitochondriales sur BM – Ragged Red Fibers MELAS, MERRF, Polg….
– Déficit Complexe de la CR, coenzyme Q en spectro/polaro
– Déplétion mt DNA
Biopsie musculaire est–elle un examen clé?
• Métabolique • RRF, Surcharge lipidique ou glycogène • SDH, COX, myophosphorylase • Activité de la chaine respiratoire
• Structurelle • Immunohistochimie, Western Blot
• Inflammatoire • Dystrophie, fibrose, macrophages • MAC, HLA, vaisseaux • faux positif (FSH, dysferline…..)
Red oil
RRF
COX
SDH/COX
Famille 1, Khalid
• Deuxième enfant fratrie de trois
• Parents marocains cousins germains
• PN 4100 PC 37
• marche 16 mois, 4 pattes =0
• chutes à 2 ans, fatigabilité+++
• Cassure courbe SP - 2DS vers 18 mois
• bronchites fréquentes++
Examen clinique 3 ans
• Gowers++
• marche dandinante
• déficit moteur axial et périphérique
• amyotrophie distale, aspect longiligne
• ptosis-0, OPHplégie=0, discrète amimie bas du visage, mâche, croque
• langage fluide
Bilan
• Échographie cardiaque et holter N
• FO N, IRM cérébrale N
• Pas de surdité
• Points redox N, CK 2N
• CAA, CAO N
• carnitine L et E normale
• Elastase dans les selles et lipase N
Résultats
• Dépletion de l’ADN mitochondrial <10%
• Mutation homozygote TK2
Evolution sévère
• Insuffisance respiratoire par paralysie diaphragmatique – trachéotomie et ventilation 24h/24H
• 6 ans plus tard… – Quadriplégie flasque avec
ophtalmoplégie
• 1 sœur – Marche 15 mois
– Déficit des racines à 2ans
– Perte de la station assise à 3ans
Famille 2 (2 sœurs de 8 et 10 ans)
• Tableau de myopathie congénitale
• Marche à 2 ans
• Déficit axial et proximal modéré
• Atteinte faciale+++
• Toux faible
• Infection respiratoire récidivantes
• CK 2N
Diagnostic sur BM
• Ragged red fibers+++
• Mutation TK 2 – Double hétérozygotie
• Syndrôme restrictif aux EFR – CV 50%
– Fonction diaphragmatique altérée
Dépletion de l ’ADNmt et TK2 (Di Mauro Arch Neurol 2003
• 3 enfants
• marche 12-14 mois
• 18 mois: chutes, infections respiratoires
• ataxie=0, marche dandinante
• CK 2 à 4N; lactates N
• Biopsie: RRF++; Cox - 60%
• déplétion Mt DNA et CI et CIII bas
• C-T228 exon 5
2 sœurs TK2 Oldfors Neuromuscular Disorders 2005
• Cas 1 • hypotonie dès 6 mois et infections
respiratoires
• langage N
• CK 5N, LDH 6N, EMG N
• décès 18 mois
• Cas 2 • hypotonie à 12 mois, perte station assise 24
mois
• infections respiratoires , décès 2 ans
• CK 2N, LDH 4N, lactates 3,2 mmoles/l
• scanner N, EMG N, EEG N, écho cœur N
Adult cases of mitochondrial DNA depletion due to TK2 defect: an expanding spectrum. (A Behin, Neurology 2012)
• generalized muscle weakness predominating on
axial and proximal muscles
• affecting facial, ocular, and respiratory muscles
• Progressive and moderate pattern
• RRF
• Milder Mt DNA depletion
Résultats et littérature • Muscle
• RRF +
• fibres cox - 30%
• mitochondries AN en ME
• déplétion Mt DNA profonde 10%
• C191T codon 64, exon 3
• 20 patients décrits • myopathie précoce, décès par I Respiratoire
• 1 cas réversible de 14 ans (Neurology 2003)
• 4 TK2 myopathie mais 1avec corne ant (Neurology 2002)
Novel CHKB mutation expands the megaconial muscular dystrophy phenotype. Cabrera-Serrano M Muscle Nerve. 2014 Aug
• The patient presented with limb girdle weakness and hypotonia
• from birth with mental retardation, and experienced sudden and transient
• deteriorations of muscle strength with acute intercurrent illnesses
• Mitochondrial myopathy with dystrophic features due to a novel mutation in the MTTM gene. Peverelli L , 2014
• A case of 3243A>G mutation in mtDNA presenting as apparently idiopathic hyperCKemia. Rubegni A. .Neuromuscul Disord. 2014 Feb
• Episodic weakness due to mitochondrial DNA MT-ATP6/8 mutations. Auré K(1) Neurology 2013,
A novel de novo mutation of the
mitochondrial tRNAlys gene mt.8340G>a associated with pure myopathy. Jeppesen
TD Neurology 2014
myopathy associated with a novel de novo mtDNA mutation, mt.8340G>A, which was
heteroplasmic in muscle (53%), blood, urine and mouth epithelial cells (<7%).
muscle biopsy revealed ragged red fibres (10%), no COX negative fibres, and many fibres with central nuclei (30%),
• Atteinte myopathique peu signalée
• Ataxie majorée par la faiblesse musculaire
• CPK peuvent être augmenté (3N)
• Rôle du coenzyme Q sur le muscle ?
• Cardiomyopathie 25/29
• Cataracte 28/29
• Acidose lactique 20/27
• 2 formes différentes: néonatal et plus tardive
• Atteinte myopathique 8/23
The expanding phenotype of mitochondrial myopathy. DiMauro S 2005
• mutations in protein encoding genes of mtDNA in causing isolated myopathies has been confirmed.
• mutations in tRNA genes of mtDNA can
• cause predominantly myopathic syndromes and - contrary to conventional wisdom -
• these mutations can be homoplasmic.
Conclusion • CK élevées permanentes et symptômes
musculaires à l ’effort, cardiomyopathie • maltase acide, bétaox, mitochondriopathie
• Dystrophie musculaire(dys, FKRP…)
• Rhabdomyolyse à l’effort et second souffle : Mac Ardle
• Rhabdomyolyse au stress , au jeun • Oxydation des acides gras, LPN1
• si CK normales et pas de rhabdomyolyse • Chercher l’erreur?