glycolyse cours 1 ière année pharmacie 2012-2013 biochimie métabolique pr sanae bouhsain

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  • Glycolyse Cours 1 ire anne Pharmacie 2012-2013 Biochimie mtabolique Pr Sanae Bouhsain
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  • Plan 1- Dfinition 2- Les ractions de la glycolyse 3- Bilan nergtique de la glycolyse 4- Rgulation de la glycolyse 5- Utilisation dautres sucres dans la glycolyse 6-Principales anomalies de la glycolyse Conclusion
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  • 1- Dfinition Glycolyse drive du grecque glik (sucre) et lyssis (dissolution) Origines du glucose: alimentaire: digestion de polysaccharides et de disaccharides Origine mtabolique:catabolisme du glycogne hpatique et musculaire, prcurseurs non glucidiques Voie du catabolisme oxydatif, cytoplasmique, anarobique avec production de: 2 molcules de pyruvate (C3) Molcules riches en nergie (NADH,H+ et ATP)
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  • Glycolyse 1940: Embden, Mayerhof et Parnas proposent la squence des ractions de la glycolyse 10 ractions catalyses par 10 enzymes 2 phases: Activation des ractifs: utilisation dnergie (raction 1 5) Oxydation et production denrgie (raction 6 10)
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  • 2- Les ractions de la glycolyse
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  • Raction 1: Hexokinase Raction : spontane, irreversible, raction cl Raction exergonique, G = -27,2 kJ/mol Enzyme: Hexokinase et Glucokinase -Hexokinase: ubiquiste, non spcifique du glucose, forte affinit (faible Km), toujours active, soumise rgulation -Glucokinase: hpatique et pancratique, spcifique du glucose, faible affinit, nest active quen priode post-prandiale
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  • Raction 2: glucose 6-P- isomrase transformation dun aldose en ctose Glucose-6-phosphateFructose-6-phosphate Raction rversible AldoseCtose
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  • Raction 3: Phosphofructokinase (PFK 1) utilise ATP Raction: spontane, exergonique ( G = -25,9 kJ/mol) -La Phosphofructokinase (PFK1): - enzyme cl de la glycolyse - Etape la plus lente de la glycolyse, raction limitante - Etape majeure de rgulation de la glycolyse
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  • Raction 4: Aldolase scission du fructose en 2 trioses Fructose-1,6-bisphosphate2 trioses phosphate (isomres) +++ Aldose Ctose
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  • Raction 5: Triose Phosphate Isomrase (TIM) Dihydroxyactone-phosphateGlycraldhyde-3-phosphate
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  • Raction 6: Glycraldhyde 3- phosphate dshydrognase Glycraldhyde-3-phosphate1,3-bisphosphoglycrate Mcanisme ractionnel couplant : oxydorduction + transfert de phosphate Formation de NADH, H+
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  • Raction 7: Phosphoglycrate kinase (PGK) 1,3-Bisphosphoglycrate3-Phosphoglycrate - Raction de phosphorylation lie au substrat: Produit une molcule dATP
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  • Rappel Phosphorylation au niveau du substrat Processus au cours duquel de lATP est produit en dehors de la chaine respiratoire Phosphorylation de lADP en ATP par couplage avec une raction dhydrolyse dune molcule riche en nergie Survient au cours du mtabolisme 3 endroits: Glycolyse: raction catalyse par la 3P glycraldhyde kinase Glycolyse: raction catalyse par la pyruvate kinase Cycle de Krebs: raction catalyse par la succinyl CoA synthtase
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  • Raction 8: Phosphoglycrate mutase 3-phosphoglycerate2-phosphoglycerate
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  • Raction 9: Enolase Raction de dshydratation Mg ++ -dependent
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  • Raction 10: Pyruvate Kinase PhosphoenolpyruvatePyruvate - Raction exergonique irrversible - Enzyme cl de la glycolyse - Le phosphate est transfr lADP avec formation dATP ( Phosphorylation au niveau du substrat )
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  • Rcapitulatif des ractions de la glycolyse
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  • 2 ime moiti de la glycolyse
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  • 3- Bilan nergtique de la glycolyse
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  • 1 glucose + 2 ATP + 2 ADP + 2 P i + 2 NAD + 2 pyruvate + 2 NADH, H+ + 2 H 2 O + 4 ATP 10 enzymes
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  • La destine de NADH et Pyruvate Aerobie ou anaerobie??
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  • Reduction en ethanol levure Rduction en lactate Oxydation mitochondriale 1 NADH --> ~3 ATP
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  • Bilan global variable Condition anarobiques: pyruvate lactate Condition arobiques: mitochondrie Pyruvate: cycle de krebs NADH, H+: chaine respiratoire mitochondriale (3 ATP)
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  • 12 BILAN DE LA GLYCOLYSE Glycolyse (-O 2 ) Ractions 7 et 10 : 4ATP Dpart : Ractions 1 et 3 : dpense - 2 ATP Bilan net 2 ATP GLYCOLYSE (+ O 2 ) Raction 6: 2 NADH rd.(CRM) 6 ATP Ractions 7 et 10 : Kinase 4 ATP Dpart : Ractions 1 et 3 : dpense - 2 ATP Bilan net 8 ATP
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  • 4- Rgulation de la glycolyse
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  • Objectif et moyens de la rgulation Piloter la glycolyse en fonction de chaque organe: foie, muscle ++++ Gain dnergie Production de matriaux de biosynthse Rgulation intresse les enzymes cls Catalysent ractions fortement exergoniques Irrversibles Grande importance ltape limitante: Catalyse par enzyme cl Raction la plus lente de la voie mtabolique: vitesse dpendante de lactivit enzymatique et non de la fourniture du substrat Moyens de rgulation: transcriptionnelle, covalente, cintique, allostrique,..
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  • Les tapes cls de la glycolyse Les enzymes catalysant des ractions trs exergoniques: Hexokinase Phosphofructokinase-1 (PFK1) Pyruvate kinase
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  • Glycolysis Enzyme/Reaction G o ' kJ/mol G kJ/mol Hexokinase-20.9-27.2 Phosphoglucose Isomerase+2.2-1.4 Phosphofructokinase 1-17.2-25.9 Aldolase+22.8-5.9 Triosephosphate Isomerase+7.9 negative Glyceraldehyde-3-P Dehydrogenase & Phosphoglycerate Kinase -16.7-1.1 Phosphoglycerate Mutase+4.7-0.6 Enolase-3.2-2.4 Pyruvate Kinase-23.0-13.9 *Values in this table from D. Voet & J. G. Voet (2004) Biochemistry, 3 rd Edition, John Wiley & Sons, New York, p. 613.
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  • glucose-6-phosphate: inhibiteur allostrique de lhexokinase Hexose-6-P (G6P) Hexokinase ADP ATP Hexoses (glucose, fructose, galactose) Pas de rgulation allostrique Feedback inhibition par glucose-6-P Glucose (liver; pancreas) Glucokinase Glucose-6-P 1)Rgulation de lHexokinase: contrle allostrique
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  • 2- Rgulation de la PFK1 contrle allostrique
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  • PFK1: tape limitante glycolyse+++ - Inhibiteurs allostriques: ATP, citrate - Activateur allostrique: Fructose 2,6 biphosphate (F2,6BP) Provient du fructose 6 P Enzyme bifonctionnelle PFK2: Une partie PFK2 (phosphofructokinase 2) Une partie F2,6BPase2 (fructose 2,6 biphosphatase)
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  • Enzyme bifonctionnelle dephosphoryle par proteine phosphatase: PFK-2 - active FBPase-2 - inactive fructose-6-phosphate fructose-2,6-bisphosphate ATP ADP fructose-6-phosphate Enzyme bifonctionnelle phosphoryle (par proteine kinase A): FBPase-2 - active PFK-2 - inactive fructose-2,6-bisphosphate H2OH2O PiPi Le choix entre le deux fonctions est contrl par phosphorylation de lenzyme PFK2.++++
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  • Formes interconvertibles du PFK2 Passage de la forme phosphoryle la forme dphosphoryle: contrle hormonal Dans le foie: Forme dephosphoryle, activit PFK2 (active) Forme phosphoryle, activit F2,6BPase En priode post prandiale, Linsuline: active la phosphodietrase, dphosphorylation de la PFK2 (active ) Production de F2,6BP Activation de la glycolyse et inhibition de la gluconogense. En priode de jene physiologique, le glucagon: active la PKA, formation de lAMPc, phosphorylation de la PFK2: inacive dphosphorylation F2,6BP : inhibition de la glycolyse Glucose rserv aux tissus gluco-dpendants
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  • 3- Rgulation de la Pyruvate kinase contrles: allostrique et covalent Delta G = -27,2 kJ/mol
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  • Rgulation allostrique de la pyruvate kinase: Activateur allostrique: F-1,6-BP (tmoin de lactivit de la glycolyse) Inhibiteurs allostriques : actyl- CoA, ATP, Alanine et citrate Rgulation covalente hormonale de la pyruvate kinase: Forme dphosphoryle active Dephosphorylation par linsuline par lintremdiaire dune phosphatase Forme phosphoryle inactive Phosphorylation par le Glucagon par lintermdiaire de l AMPc et protine kinase A (PKA)
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  • ATP ADP proteine kinase A + Glucagon - citrate ATP alanine OH Pyruvate Kinase (active) Pyruvate + ATP Phosphoenolpyruvate + ADP Rgulation dans le foie de la pyruvate kinase. PiPi proteine phosphatase + Insulin OPO 3 2- Pyruvate kinase (inactive)
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  • Hirarchisation des principaux moyens de rgulation mtabolique Rgulation allostrique: immdiate et brve (ms ou min) effecteurs forms dans la cellule influencent activit enzymatique sans modifier le site actif de lenzyme ATP, NADH,H+ et citrate: tmoins disponibilit de lnergie, inhibent glycolyse AMP, ADP: tmoins dficit nergie, activateurs glycolyse Rgulation covalente, Phosphorylation- dphosphorylation: moins immdiate et moins brve (s ou min) enclenchement ou extinction de lactivit enzymatique sous linfluence dhormones, avec amplification de la rponse au signal Glucagon: secrt quand glycmie basse, augmente concentration AMPc (signal de faim), phosphorylation et activation des enzymes cls de glycolyse Insuline: effet inverse glucagon, dphosphorylation et inhibition enzymes glycolyse Induction ou rpression de gnes: long terme (dlai en heures ou jours) gnes codant les

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