ANNEXE 1

DEFINITION D'UN ESSAI CLINIQUE

A1.1. Un essai clinique est toute tude systmatique d'un mdicament chez l'homme, qu'ils'agisse de volontaires malades ou sains ; les essais cliniques de mdicaments poursuiventtrois objectifs essentiels : tablir ou vrifier, selon le cas, certaines donnespharmacodynamiques (dont le mcanisme d'action du mdicament), thrapeutiques (efficacitet effets indsirables) et pharmacocintiques (modalits de l'absorption, de la distribution, dumtabolisme et de l'excrtion des substances actives).

L'essai peut soit tre ax sur l'tude du mdicament, soit avoir une vise fondamentale(recherche physiopathologique). Dans ce dernier cas, le mdicament est utilis comme agentractif.

A1.2. Gnralement, les essais cliniques sont diviss en quatre phases. Il n'est pas possible dedlimiter ces phases avec prcision et il existe des avis divergents quant aux modalits et lamthodologie de ces quatre phases. Sur la base de leurs objectifs, les diffrentes phases desessais cliniques des mdicaments peuvent cependant tre dfinies brivement comme suit :

a) Phase 1 :

premiers essais d'un mdicament chez l'homme. La phase I a pour objectif d'valuer latolrance en fonction de la dose et de raliser les premires tudes de pharmacocintique. Unprofil pharmacocintique/pharmacodynamique prliminaire du mdicament chez l'hommesera tabli.Les essais de phase I incluent un petit nombre de sujets volontaires, le plus souvent sains.L'exposition au mdicament est courte.

b) Phase II :

- la phase II A (phase II prcoce) permet d'tudier, chez l'homme, la (les) proprit(s)pharmacodynamique(s) dont celles dj mises en vidence chez l'animal. Elle a pour butgalement de parfaire la connaissance de la pharmacocintique.

L es essais des phases II A incluent un petit nombre de sujets volontaires, le plus souventsains. L'exposition au mdicament est courte ;

- les objectifs poursuivis par la phase II B sont multiples et peuvent tre :- la mise en vidence de l'efficacit thrapeutique,- la dtermination de la posologie,- l'tude des relations effets/concentrations circulantes,- la mise en vidence des facteurs pouvant modifier la cintique (affections

concomitantes, terrains spcifiques),- la mise en vidence d'effets indsirables court terme.

Les essais de phase II B incluent un nombre limit de malades, souffrant de l'affection vise.Le groupe doit tre le plus homogne possible. La dure d'exposition au mdicament esthabituellement courte ou peu prolonge.

c) Phase II

les objectifs poursuivis sont :- la confirmation et l'extension des rsultats relatifs l'efficacit et lascurit d'emploi ;- l'valuation du bilan efficacit/scurit moyen et ventuellement long terme ;- l'tude des effets indsirables les plus frquents ;- l'observation des autres caractristiques propres au mdicament (par exemple, lesinteractions mdicamenteuses ayant une importance clinique, les facteurs, tel l'ge,pouvant modifier les rsultats, etc) ;

Les essais de phase III ncessitent un nombre plus important de malades. La

- population retenue est moins homogne que pour les phases prcdentes et les conditionslors de ces essais aussi proches que possible des conditions normales d'utilisation. La dure del'exposition est parfois longue. Les essais seront de prfrence raliss selon un protocolecontrl en double insu avec randomisation, bien que d'autres schmas soient acceptables,notamment pour les essais de scurit d'emploi long terme.

d) Phases IV :

ces essais, raliss aprs l'autorisation de mise sur le march et dans les indicationsd'emploi prvues par celle-ci, visent :- affiner la connaissance du mdicament,- affiner la connaissance de la frquence des effets indsirables,- valuer la stratgie du traitement,- adapter la posologie pour des cas particuliers non pris en compte lors des essaisprcdents.

Les essais de phase IV ncessitent souvent un nombre trs important de patients. Lapopulation retenue est peu homogne. Ils peuvent mettre en vidence des effets indsirablesrares.

N.B. : les essais qui valuent de nouvelles indications, de nouveaux dosages, de nouveauxmodes d'administration, de nouvelles associations... doivent tre considrs non pas commedes essais de phase IV mais comme des essais de nouveaux mdicaments.

ANNEXE 2

DONNEES PREALABLES AUX ESSAIS CLINIQUES (PREREQUIS)

Les connaissances scientifiques dans les domaines chimique et pharmaceutique,technologique,pharmacologique, biologique, toxicologique sur le principe actif et (ou) la formepharmaceutique concerne doivent tre disponibles et values par un ou des experts avantqu'un nouveau mdicament soit soumis des essais cliniques. L'ensemble des connaissancesrecueillies chez l'homme doit tre pris en considration avant la mise en place de tout nouvelessai clinique

Ces connaissances sont dnommes prrequis dans l'article R.2029 du C.S.P., et doivent tresynthtises par le promoteur sous la forme d'une brochure pour l'investigateur, qui doitcontenir galement les rfrences des principaux travaux exploits pour cette synthse. Surdemande, les rapports pharmacologiques et toxicologiques complets doivent tre fournis.

Pour les mdicaments contenant des produits biologiques ou dont la fabrication fait appel detels produits, il est indispensable de disposer de donnes concernant la garantie des sources detissus et de liquides corporels d'origine humaine ou animale, l'identification des tapes duprocd de fabrication-extraction-purification de nature liminer-inactiver les virus et lesagents de contamination non conventionnels et la mise en oeuvre d'tudes de validationprouvant l'efficacit desdites tapes (avis concernant les mdicaments contenant des produitsd'origine biologique ou dont la fabrication fait appel de tels produits, J.O. du 23 fvrier1993) . Ces donnes sont considrer au regard des connaissances scientifiques du moment etsont obligatoirement actualiser en fonction de l'volution des connaissances scientifiques.

ANNEXE 3

PROTOCOLE D'ESSAI ( et amendements au protocole)

A3.1. Un essai bien conu repose essentiellement sur un protocole judicieusement tudi, bienstructur et complet.

A3.2. Le protocole doit tre labor en collaboration entre le promoteur (moniteur,statisticien...) et l'investigateur ; l'arrt du 2 novembre 1994 relatif la bonne excution desanalyses de biologie mdicale (J.O. du 4 dcembre 1994) prcise que le protocoleexprimental relatif aux analyses de biologie mdicale effectue au cours des recherchesbiomdicales doit tre tabli par concertation entre le promoteur, l'investigateur, le biologisteet le statisticien.

Toutes les parties concernes doivent dater et signer le protocole pour marquer leur accord surles modalits de ralisation de l'essai (voir galement chapitre 2 de ce guide).

A3.3. Le protocole doit contenir au minimum les informations figurant dans la liste ci-dessous, qui est adapte aux essais de phase III ; cette liste devrait au moins tre consultepour tout essai d'une autre phase.

1) Informations gnrales :

a) titre du projet, numro d'identification du protocole, date de la version ;b) nom du promoteur et de(s) personne(s) responsable(s) de l'essai chez lepromoteur (moniteur...) ;c) nom de l'investigateur (des investigateurs) cliniquement responsable(s) de l'essaiet leurs comptences, nom des autres intervenants ventuels (mdecin,biologiste, infirmire, statisticien, etc.) ;d) coordonnes du ou des centres en charge de la ralisation de l'essai(identification, adresse, tlphone) ;e) description du calendrier de l'essai, c'est--dire : dure prvue, dates de dbutet de fin.

2) Justification et objectifs :

a) prsentation de la pathologie et du mdicament tudi ; tat des connaissancesconcernant le traitement et la maladie, avec rfrence la littrature pertinente ;b) objectifs de l'essai ; il sera prcis le caractre avec ou sans bnfice individueldirect pour les personnes se prtant l'essai ;c) raison de la ralisation de l'essai et situation dans le plan de dveloppement.

3) Ethique :

a) considrations thiques gnrales relatives l'essaib) description de la faon dont les personnes se prtant l'essai seront informes et dont leurconsentement sera obtenuc) dispositions particulires ventuelles concernant l'information des personnes et le recueildu consentement.

4) Conception gnrale et plan exprimental :

a) description du type d'essai (essai contrl ) et de la phase laquelle il estrattach ;b) description de la conception de l'essai (par exemple groupes parallles,protocole en permutation croise) et de la technique d'insu choisie (simple insu,double insu) ;c) description de la mthode de tirage au sort, y compris les procdures et lesdispositions pratiques ;d) description d'autres mesures mises en oeuvre pour minimiser les biais.

5) Chronologie des visites et des examens prvus :a) dure totale du traitement, du suivi et dfinition des diffrentes priodes de l'essai

(princlusion, traitement,...) ;b) synoptique de la chronologie des visites et des examens prvus.

L'enchanement des consultations et des examens doit tenir compte notamment des rsultatsdes tudes de scurit des mdicaments, de l'volution de la maladie en question et de la dureprvue du traitement.

6) Slection des personnes se prtant l'essai :

a) description des personnes participantes (patients, sujets sains), y compris ge,sexe, appartenance ethnique (si ncessaire au protocole), facteurs pronostiques,etc. ;b) description prcise des critres de pr-inclusion ;c) critres exhaustifs d'inclusion, d'exclusion et de sortie d'essai.

7) Traitement :

a) description prcise du mdicament tudi dans l'essai : dnominations spcialesou scientifiques, forme pharmaceutique, composition quantitative et qualitative

en principes actifs, numros de lot, date de premption ; les certificats d'analysedes mdicaments seront joints en annexe du protocole ;b) description du traitement administr au(x) groupe(s) tmoin(s) ou de contrle(placebo, mdicament de rfrence, etc.) ; les informations fournies pour cesmdicaments seront similaires celles prsentes au paragraphe a ;c) voie d'administration, doses, posologie, dure d'administration du mdicamenttudi contenant le principe actif et (ou) des mdicaments de rfrence etplacebos ; adaptation ventuelle de la posologie ;d) rgles d'utilisation des traitements associs ;e) mesures mises en oeuvre pour assurer la scurit dans le stockage et ladispensation des mdicaments ;f) mesures permettant d'assurer et de contrler le strict respect des prescriptions(vrification de l'observance du traitement) ;g) conditions d'interruption du traitement : raisons lies au traitement ; raisonslies au sujet.

8) Evaluation de l'efficacit :

a) dfinition des critres d'valuation ;b) description des variables enregistres, de leurs mthodes de mesure etd'enregistrement ;c) dates et dures d'enregistrement de ces variables ;d) description des paramtres calculs partir de ces variables(pharmacocintiques, cliniques, biologiques, radiologiques, etc).

9) Evnements indsirables :

a) mthodes d'enregistrement des vnements indsirablesb) dispositions prendre en cas de complicationc) modalits de notification des vnements indsirables par l'investigateur au promoteur ;modalits de dclaration des vnements indsirables par le promoteur l'Agence dumdicament, dans le respect des dispositions de l'article L.209-12 du C.S.P., de l'arrt du 14fvrier 1991 relatif au formulaire de dclaration d'un effet grave susceptible d'tre d unerecherche biomdicale sur un mdicament ou un produit assimil (J.O. du 6 mars 1991) et dela recommandation du 12 septembre 1994 relative la dclaration des vnements gravessusceptibles d'tre dus un essai clinique (Bulletin officiel du ministre des affaires sociales,de la sant et de la ville n91/41 du 15 novembre 1994).

10) Statistiques :

a) description dtaille des mthodes statistiques utilises ;b) nombre total de sujets prvus pour l'essai ; justification de la taille del'chantillon, y compris du choix des risques et des diffrences attendues avecla justification clinique ;c) niveau de signification choisi ;d) description de la faon dont il faut prendre en compte et analyser les exclusionset les sorties d'essai ;e) rgles suivre en cas d'arrt de l'essai ;f) comptabilit et prise en compte des donnes manquantes ;g) description de l'quipe charge de l'analyse statistique.

11) Considrations pratiques :

a) plan dtaill et prcis des diverses tapes et procdures en vue d'un contrleet d'une surveillance aussi efficaces que possible de l'essai ;b) prcisions et instructions concernant les carts prvisibles par rapport auprotocole ;c) rpartition et coordination des tches et des responsabilits au sein de l'quipede recherche ;d) instructions donnes au personnel, y compris la description de l'essai ;e) adresses, numros de tlphone etc., permettant de prendre contact toutmoment avec l'quipe de recherche ;f) considrations en matire de confidentialit, dans le respect des dispositionslgislatives et rglementaires en vigueur ;g)description des rgles d'arrt d'essai pour les personnes se prtant l'essai, oupour l'ensemble de l'essai.

12) Recueil et traitement des donnes :

a)procdures de recueil, de gestion et de traitement des donnes concernant leseffets du ou des mdicaments expriments et les vnements indsirables ;b)procdures pour la tenue des fichiers, des dossiers et du cahier d'observationde chaque participant l'essai. Les informations doivent permettre uneidentification aise de chaque personne se prtant l'essai. Les circuits desdonnes entre l'investigateur, les services en charge des examenscomplmentaires et le promoteur seront dcrits.

13) Systmes de contrle et d'assurance de qualit :

description des mesures mises en place pour le contrle et l'assurance de qualit.

14) Considrations concernant le financement, le rapport, l'assurance. etc. :

il est souhaitable d'indiquer dans le protocole la faon dont seront traites diverses questionsqui peuvent influencer directement ou indirectement l'excution et les rsultats de l'essai ; larpartition des tches concernant l'laboration du rapport et de ses annexes et les modalits designature doivent tre prcises. Le financement de l'essai et les questions d'assurance et deresponsabilit civile sont traites dans les annexes 5 et 6 de ce guide. Les conventionsfinancires peuvent faire l'objet de documents indpendants ou tre annexes au protocole.

15) Rsum :

le protocole devra comporter un rsum gnral comprenant les objectifs, le planexprimental de l'essai, les mdicaments destins l'essai, les critres de slection des sujets.Un schma rcapitulatif de l'essai, prsentant la chronologie des consultations et des examenspour chaque personne participant l'essai est conseill

16) Rfrences :

la liste des rfrences pertinentes cites dans le protocole devra tre jointe.

17) Annexes :

seront annexs au protocole les documents suivants :

1- modle de cahier d'observation ;2- coordonnes des centres d'investigation ;3- documents concernant l'thique et la protection des personnes se prtant 1'essai :

- dclaration d'Helsinki,- avis du comit consultatif de protection des personnes dans la recherchebiomdicale,- fomulaire d'information et de recueil du consentement ;

4- bulletins d'analyse des mdicaments destins l'essai ;5- attestation d'assurance, conforme 1'article R.2053 du C.S.P. ;6- ventuellement : protocole financier.

A3.4. Amendements au protocole :

tout amendement doit porter un numro d'amendement et la date de sa ralisation ; lesrfrences aux sections du protocole initial modifies doivent tre indiques dansl'amendement. Les modalits d'acceptation et de signature de l'amendement par le promoteuret l'investigateur sont similaires celles du protocole initial et sont prsentes dans le chapitre2 de ce guide.

ANNEXE 4

CAHIERS D'OBSERVATION

Une prsentation adquate des rsultats d'un essai clinique exige une information compltesur les personnes incluses dans l'essai, sur l'administration du mdicament tudi et surl'aboutissement des procdures prvues dans le protocole. Cette information est consignedans des cahiers d'observation, qui doivent tre conus pour faciliter le suivi du sujet et quidoivent tre adapts l'essai. Lors de la rdaction du cahier d'observation, les points ci-dessous doivent tre pris en considration. Cette liste n'est pas exhaustive et le cahierd'observation doit tenir compte des caractristiques du mdicament tudi :

a) date, identification et lieu de ralisation de l'essai ;b) identification de la personne participante ;c) ge, sexe, taille, poids, appartenance ethnique de la personne (si requis par leprotocole) ;d) autres caractristiques de la personne telles que : fumeur, rgime alimentaireparticulier, grossesse, traitements antrieurs ;e) diagnostic ' ; indication thrapeutique pour laquelle le(s) mdicament(s) est(sont)administr(s) conformment au protocole ;f) critres d'inclusion et critres d'exclusion ;g) dure de l'affection ; le cas chant, dlai depuis le dernier accs ;h) dosage, posologie, rythme et mode d'administration du mdicament ;renseignements sur l'observance du traitement ;i) dure du traitement ;

j) dure de la priode d'observation ;k) usage concomitant d'autres mdicaments et interventions ou traitements nonmdicamenteux ;1) rgles d'hygine de vie (tabac) et rgime alimentaire pendant l'essai ;m) relev des variables et des paramtres destins mesurer l'effet (si besoin avec date,heure et signature) ;n) relev des vnements indsirables observsconsquences et mesures prises ;o) raisons pour l'exclusion ventuelle de la personne en cours d'essai, raisons de laleve de l'insu ;p) devenir de la personne au cours de l'essai, et raisons (retrait du consentement, perdude vue).

ANNEXE 5

FINANCEMENT DE L'ESSAI

AS.1. Tous les aspects financiers relatifs la ralisation et au rapport d'un essai doivent treclairement dfinis et un budget doit tre tabli. Les informations concernant les sources definancement (fondations, fonds privs ou publics, promoteur ou fabricant par exemple)doivent tre disponibles. De mme, la rpartition des dpenses doit tre claire : indemnisationde volontaires, remboursement des frais des personnes se prtant l'essai, paiement defournitures ou d'examens spcifiquement requis par le protocole de l'essai, assistancetechnique, honoraires ventuels ou remboursements verss aux membres de l'quipe derecherche, frais supplmentaires de fonctionnement pour un tablissement public ou priv,etc..

A5.2. Conformment l'article R.2038 du C.S.P., Ies mdicaments mentionns l'articleR.5123 du C.S.P. sont fournis gratuitement pendant le temps de l'essai par le promoteur.

Le promoteur prend en charge les frais supplmentaires lis d'ventuels fournitures ouexamens spcifiquement requis par le protocole de l'essai.

Si la mise en oeuvre du protocole est de nature entraner des frais supplmentaires defonctionnement pour un tablissement public ou priv, le promoteur prend ces frais en charge.Lorsque l'essai est ralis dans un tablissement public ou priv, la prise en charge des fraismentionns dans les deux phrases prcdentes fait l'objet d'une convention conclue entre lepromoteur et le reprsentant lgal de cet tablissement (voir galement annexe 8).

A5.3. En application des dispositions de l'article L.365-1 du C.S.P., tout avantage en natureou en espce, sous quelque forme que ce soit, directe ou indirecte, procur par une entrepriseassurant des prestations, produisant ou commercialisant des produits pris en charge par lesrgimes obligatoires de scurit sociale, n'est autoris que dans le cadre d'une conventioncrite ayant pour objet explicite et but unique des activits de recherche ou d'valuationscientifique.

Cette convention crite, pralablement son excution, doit tre soumise pour avis parl'entreprise (le promoteur) au conseil dpartemental de l'ordre dont relve le praticien ;lorsque le champ d'application est interdpartemental ou national, la convention est soumise

pour avis au conseil national de l'ordre comptent, au lieu et place des instancesdpartementales, avant sa mise en application.

Lorsque les activits de recherche ou d'valuation sont effectues, mme partiellement, dansun tablissement de sant, les conventions doivent tre notifies au responsable de cettablissement.

AS.4. Les autorits comptentes peuvent exiger des informations dtailles sur les rapports(conomiques, etc.) existant entre des investigateurs et le fabricant du ou des mdicamentsexpriments lorsque ces lments ne sont pas vidents.

A5.5. Conformment aux dispositions de l'article L.209-8 du C.S.P., un essai clinique nedonne lieu aucune contrepartie financire directe ou indirecte pour les personnes qui s'yprtent, hormis le remboursement des frais exposs et sous rserve des dispositionsparticulires prvues par l'article L.209-15 du C.S.P. relatif aux recherches sans bnficeindividuel direct (voir annexe 10).

ANNEXE 6

ASSURANCE ET RESPONSABILIT

A6.1. L'article L.209-7 du C.S.P. prvoit les dispositions suivantes :

- pour les essais cliniques sans bnfice individuel direct, le promoteur assume, mme sansfaute, I'indemnisation des consquences dommageables de l'essai pour la personne qui s'yprte et celle de ses ayants droit, sans que puisse tre oppos le fait d'un tiers ou le retraitvolontaire de la personne qui avait initialement consenti se prter l'essai ;

- pour les essais cliniques avec bnfice individuel direct, le promoteur assumel'indemnisation des consquences dommageables de l'essai pour la personne qui s'y prte etcelle de ses ayants droit, sauf preuve sa charge que le dommage n'est pas imputable safaute ou celle de tout intervenant, sans que puisse tre oppos le fait d'un tiers ou le retraitvolontaire de la personne qui avait initialement consenti se prter l'essai ;

- pour toute recherche biomdicale, le promoteur souscrit une assurance garantissant saresponsabilit civile telle qu'elle rsulte de l'article L.209-7 et celle de tout intervenant,indpendamment de la nature des liens existant entre les intervenants et le promoteur.

A6.~. Les contrats d'assurance souscrits par le promoteur doivent se conformer auxdispositions des articles R.2047 R.2053 du C.S.P..

La souscription des contrats est justifie, conformment l'article R.2053 du C.S.P., par laproduction d'une attestation dlivre par l'assureur qui vaut prsomption de garantie.

Ces documents doivent ncessairement comporter les mentions suivantes :

1. les rfrences aux dispositions lgislatives et rglementaires applicables

2. la raison sociale de l'entreprise d'assurance

3. le numro du contrat d'assurance,

4. la dnomination et l'adresse du souscripteur du contrat ;

5.la dnomination prcise de la recherche couverte par l'assurance.

ANNEXE 7

COMITES CONSULTATIFS DE PROTECTION DES PERSONNESDANS LA RECHERCHE BIOMEDICALE

La soumission du projet de recherche l'avis du comit et l'avis rendu par celui-ci sontprsents en chapitre 1 de ce guide.

COMPETENCE GEOGRAPHIQUE (Art. L.209-11 du C.S.P.)

A7.1. Dans chaque rgion, le ministre charg de la sant agre un ou' selon les besoins,plusieurs comits consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomdicale.

Les comits sont comptents au sein de la rgion o ils ont leur sige. Un dcret en Conseild'Etat fixe les conditions minimales d'activit en de desquelles le champ de comptenceterritorial d'un comit peut tre tendu plusieurs rgions.

CONSTITUTION (Art. L.209-11 et R.2001 du C.S.P.)

A7.2. Les comits sont composs, conformment aux dispositions de l'article L.209-11, demanire garantir leur indpendance et assurer une diversit des comptences dans ledomaine biomdical et l'gard des questions thiques, sociales, psychologiques et juridiques.

A7.3. Ils comprennent douze membres titulaires (Art. R.2001 du C.S.P.)

1.quatre personnes, dont au moins trois mdecins, ayant une qualification et une exprienceapprofondie en matire de recherche biomdicale ;2. un mdecin gnraliste ;3. deux pharmaciens dont l'un au moins exerce dans un tablissement de soins ;4. une infirmire ou un infirmier au sens des articles L.473 L.477 du C.S.P. ;5. une personne qualifie en raison de sa comptence et de son intrt pour lesquestions d'thique ;6.une personne qualifie en raison de son activit dans le domaine social ;7.une personne autorise faire usage du titre de psychologue ;8.une personne qualifie en raison de sa comptence en matire juridique.

Ils comprennent en outre douze membres supplants satisfaisant aux mmes conditions.

A7.4. Ne peuvent valablement participer une dlibration les personnes qui ne sont pasindpendantes du promoteur et de l'investigateur de la recherche examine.

AGREMENT (Art,. L.209-llet R 2010 C.S.P.)

A7.5. Le prsident du comit sollicite l'agrment de celui-ci auprs du ministre charg de lasant. Chaque comit est agr par arrt du ministre charg de la sant publi au Journalofficiel de la Rpublique franaise.

FINANCEMENT ET FONCTIONNEMENT

Financement (Art. L.209-l l du C.S.P.) :

A7.6. L'article L.209-11 prvoit que les frais de fonctionnement des comits sont financs parle produit d'un droit fixe vers par les promoteurs pour chacun des projets de recherchesbiomdicales faisant l'objet d'une demande d'avis ; le montant de ce droit est fix par arrt duministre charg de la sant publi au Journal officiel de la Rpublique franaise.

Les demandes d'avis complmentaires prvues l'article R.2030 du C.S.P. ne donnent pas lieuau versement du droit susmentionn.

Les modalits de perception du droit fixe vers par les promoteurs de recherches biomdicalessont prcises par l'arrt du 7 mai 1991 (J.O. du 12 mai 1991).

- le titre de paiement du droit fixe est tabli l'ordre du Trsor public. Le promoteur de larecherche l'adresse la rgie de recettes de la direction rgionale des affaires sanitaires etsociales de la rgion o sige le comit consultatif de protection des personnes consult. Ilmentionne dans son envoi la motivation du versement, son montant, le titre de la recherche etle nom du comit. Sur sa demande, la rgie lui dlivre quittance de ce paiement ;

- le projet soumis au comit est accompagn soit de la quittance du paiement, soit d'unedclaration du promoteur par laquelle celui-ci certifie qu'il verse le droit fixe la rgie derecettes comptentes et en indique le montant.

Fonctionnement (Art. R2014 2018 du CS.P.) :

A7.7. Dans chacune des huit catgories de membres mentionnes l'article R.2001 du C.S.P.,les membres supplants peuvent remplacer tout membre titulaire de cette catgorie(Art.R.2014).

Les dlibrations du comit ne sont valables que si six membres au moins sont prsents, dontau moins quatre appartiennent aux catgories 1 4 mentionnes l'article R.2001 et au moinsun appartenant aux autres catgories (Art. R.2015).

Le comit saisi d'un projet de recherche en accuse rception l'investigateur par lettrerecommande. Il peut entendre l'investigateur. Sur demande de ce dernier, il doit, par dcisiondu prsident, soit l'entendre en comit plnier ou en comit restreint, soit le faire entendre parle rapporteur dsign. Dans ces cas, l'investigateur peut se faire accompagner par lepromoteur ou son reprsentant mandat cet effet (Art. R.2016).

Les sances du comit ne sont pas publiques. Le vote au scrutin secret est de droit surdemande d'un membre prsent (Art. R.2017).

Conformment aux dispositions de l'article R.2018 du C.S.P., Ie comit fait connatre par crit l'investigateur son avis dans un dlai de cinq semaines compter de la date d'arrive d'undossier comprenant toutes les pices requises en application des articles R.2029 et R.2030.

Si le dossier dpos ne lui permet pas de se prononcer, le comit adresse l'investigateur dansle dlai prcit une demande motive d'informations complmentaires ou de modificationssubstantielles. Il dispose alors, pour rendre son avis, d'un dlai supplmentaire de trente jours.

Les dossiers, rapports, dlibrations et avis sont conservs par le comit, dans des conditionsassurant leur confidentialit, pendant un minimum de dix ans.

ANNEXE 8

RECHERCHE BIOMEDICALE DANSUN ETABLISSEMENT PUBLIC OU PRIVE.DISPOSANT OU NOND'UNE PHARMACIE A USAGE INTERIEUR

DIRECTEUR DE L'ETABLISSEMENT

A8.1. Lorsque la recherche doit se drouler dans un ou plusieurs tablissements publics ouprivs le promoteur, selon l'article L.209-12 du C.S.P., en informe le ou les directeurs de cestablissements avant que cette recherche ne soit mise en oeuvre.

A8.2. Le promoteur fait connatre pralablement l'essai au directeur de l'tablissement, pourinformation (Art. R.5124 du C.S.P.) :

- le titre de l'essai ;- l'identit du ou des investigateurs et le ou les lieux concerns dansl'tablissement ;- la date laquelle il est envisag de commencer l'essai et la dure prvue decelui-ci ;- les lments du protocole et toutes autres informations utiles pour l'valuation,conformment aux dispositions l'article R.2038, des frais supplmentaires defonctionnement pour l'tablissement et des frais supplmentaires lis d'ventuels fournitures ou examens spcifiquement requis par le protocole del'essai ; en effet, si la mise en oeuvre du protocole est de nature entraner desfrais supplmentaires pour l'tablissement, le promoteur prend ces frais encharge et cette prise en charge fait l'objet d'une convention conclue entre lepromoteur et le reprsentant lgal de cet tablissement.

Conformment l'article L 365-1 du C.S.P., Ies conventions passes entre les membres desprofessions mdicales de l'tablissement et le promoteur, dans le cadre des activits derecherche ou d'valuation scientifique, doivent tre notifies au responsable de cettablissement.

PHARMACIEN

A8.3. L'article L.595-6 du C.S.P. prvoit que le pharmacien assurant la grance d'unepharmacie d'un tablissement de sant ou d'un tablissement mdicosocial dans lequel sont

traits des malades doit tre pralablement inform par les promoteurs d'essais envisags surdes mdicaments. Ceux-ci sont dtenus et dispenss par le ou les pharmaciens del'tablissement.

A8.4. L'article R.5124-1 du C.S.P. prcise que le promoteur communique pralablement aupharmacien de l'tablissement pour information :

- le titre et l'objectif de l'essai ;

- pour un mdicament tudi, les renseignements suivants :

* sa dnomination spciale ou scientifique ou son nom de code ;* sa forme pharmaceutique ;* sa composition qualitative et quantitative, en utilisant les dnominations communesinternationales lorsqu'elles existent ou, dfaut, les dnominations de la pharmacopeeuropenne ou franaise ;* son ou ses numros de lot ;* sa date de premption ;

- pour un mdicament de rfrence :

* sa dnomination spciale ou scientifique ;* sa forme pharmaceutique ;* sa composition qualitative et quantitative en principes actifs ;* son ou ses numros de lot ;* sa date de premption ;

pour un placebo :

* sa forme pharmaceutique ;* sa composition ;* son ou ses numros de lot ;* sa date de premption ;

- la synthse des prrequis prsente dans la brochure pour l'investigateur ;

- les lments du protocole de l'essai clinique utiles pour la dtention et la dispensation desmdicaments ;

- l'identit du ou des investigateurs et le ou les lieux concerns dans l'tablissement ;

- la date laquelle il est envisag de commencer l'essai et la dure prvue de celui-ci

A8.5. Le pharmacien, en collaboration avec l'investigateur et le promoteur, tablit un systmequi assure que les livraisons sont enregistres, que les mdicaments destins l'essai sontmanipuls et stocks de faon assurer une parfaite scurit, que ces mdicaments ne sontdlivrs qu' des personnes participant l'essai conformment au protocole et que toutmdicament inutilis est retourn au promoteur ou que toute autre disposition concernant cesmdicaments inutiliss est mise en place en accord avec le promoteur, et conformment auxdispositions lgislatives et rglementaires en vigueur.

ANNEXE 9

TRAITEMENT DES DONNEES NOMINATIVESDANS LA RECHERCHE BIOMEDICALE

Les traitements automatiss de donnes nominatives ayant pour fin la recherche dans ledomaine de la sant sont soumis aux dispositions de la loi n. 94-548 du 1 juillet 1994 relativeau traitement de donnes nominatives ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santet modifiant la loi n 78-17 du 6 janvier 1978 relative l'informatique, aux fichiers et auxliberts (J.O du 2 juillet 1994).

Un comit consultatif sur le traitement de l'information en matire de recherche dans ledomaine de l'information met un avis pour chaque demande de mise en oeuvre d'untraitement de donnes, conformment aux dispositions de l'article 40-2 de cette loi. La miseen oeuvre du traitement de donnes est ensuite soumise l'autorisation de la Commissionnationale de l'informatique et des liberts, selon les dispositions de ce mme article.

Conformment l'article 40-5 de cette loi, les personnes auprs desquelles sont recueillies desdonnes nominatives ou propos desquelles de telles donnes sont transmises sont, avant ledut du traitement de ces donnes, individuellement informes :1) De la nature des informations transmises ;2) De la finalit du traitement des donnes ;3) Des personnes physiques ou morales destinataires des donnes ;4) Du droit d'accs et de rectification institu au chapitre V de cette loi ; -5) Du droit pour une personne de s'opposer ce que des donnes nominatives la concernantfassent l'objet d'un traitement automatis ; du droit de s'opposer galement ce que, aprs sondcs, des informations la concernant, y compris celles figurant sur les certificats de dcs,fassent l'objet d'un tel traitement de donnes.De l'obligation de recueillir le consentement clair et exprs pour le traitement de donnesconcernant des prlvements biologiques identifiants.

Les modalits d'application de cette loi sont fixes par le dcret n 95-682 du 9 mai 1995 (J.O.du 11 mai 1995), qui prcise la composition - devant tre fixe par arrt - du comitconsultatif, son fonctionnement, I'instruction des demandes d'avis soumises ce comit,I'instruction des demandes d'autorisation par la Commission nationale de l'informatique et desliberts et les modalits d'information des personnes concernes.

ANNEXE 10

RECHERCHES SANS BENEFICE INDIVIDUEL DIRECT

PARTICIPATION DES PERSONNES

Les populations ne pouvant tre sollicites dans ce type de recherche, ou ne pouvant l'tre quesous certaines conditions restrictives, sont prsentes dans l'annexe 11.

A10.1. Article L.209-14 du C.S.P. : les recherches biomdicales sans Bnfice IndividuelDirect (B.I.D.) ne doivent comporter aucun risque prvisible srieux pour la sant despersonnes qui s'y prtent.

Elle doivent tre prcdes d'un examen mdical des personnes concernes. Les rsultats decet examen leur sont communiqus pralablement l'expression de leur consentement parl'intermdiaire du mdecin de leur choix.

A10.2. Article L.2Q9-15 et article R.2043 du C.S.P. : dans le cas d'une recherche sansbnfice individuel direct l'gard des personnes qui s'y prtent, le promoteur peut verser ces personnes une indemnit en compensation des contraintes subies. Le montant total desindemnits qu'une personne peut percevoir au cours d'une priode de douze mois conscutifs,pour sa participation des recherches biomdicales sans B.I.D. est limit un maximum fixpar arrt du ministre charg de la sant pris en application de l'article R.2043.

Pour appliquer la rgle du maximum annuel d'indemnits, les indemnits sont rputesverses aux dates de dbut de participation de l'intress aux essais.

Les recherches effectues sur les mineurs, les majeurs protgs par la loi ou les personnesadmises dans un tablissement sanitaire ou social d'autres fins que celle de la recherche nepeuvent en aucun cas donner lieu une telle indemnit.

A10.3. Article L.209-17 du C.S.P. : nul ne peut se prter simultanment plusieursrecherches biomdicales sans bnfice individuel direct.

Pour chaque recherche sans bnfice individuel direct, le protocole soumis l'avis consultatifdu C.C.P.P.R.B. dtermine une priode d'exclusion au cours de laquelle la personne qui s'yprte ne peut participer une autre recherche sans finalit thrapeutique directe. La dure decette priode varie en fonction de la nature de la recherche.

FICHIER NATIONAL (Art. L.207-17 ; articles R.2039 R.2(}46 du C.S.P.)

A10.4. En vue de l'application des dispositions des articles L.209-15 et L.209-17 du C.S.P., leministre charg de la sant tablit et gre un fichier national. Ce fichier automatis estdnomm "fichier national des personnes qui se prtent des recherches biomdicales sansbnfice individuel direct".

Les informations contenues dans le fichier, leur consultation par l'investigateur,l'enregistrement des donnes concernant un volontaire sont dcrites dans les articles R.2039 R.2044 du C.S.P. .

Les donnes relatives aux volontaires sont dtruites, conformment l'article R.2045 duC.S.P., l'issue d'un dlai de douze mois suivant le dbut de la dernire participation unerecherche, sous rserve que la priode d'exclusion fixe pour cette recherche soit acheve.

L'article R.2046 du C.S.P. prcise que les volontaires sont informs par l'investigateur cel'existence du fichier et des donnes qui y sont contenues. Cette information est rappele dansle rsum crit remis aux intresss en application du quatrime alina de l'article L.209-9 duC.S.P.. les volontaires peuvent vrifier auprs du titulaire de l'autorisation du lieu de

recherches ou du ministre charg de la sant l'exactitude des donnes les concernant prsentesdans le fichier. Ils peuvent galement vrifier la destruction de ces donnes au terme du dlaiprvu l'article R.2045 du C.S.P. .

AUTORISATION DES LIEUX DE RECHERCHE BIOMEDICALE SANS BENEFICEINDIVIDUEL DIRECT (Art. L.209-18, articles R.2021 R.2028 du C.S.P. ; circulaireCAB/SAN n 94-27 du 26 mai 1994 relative aux demandes d'autorisations de lieu derecherches biomdicales sans B.I.D. concernant les mdicaments publie au Bulletin officieln94/28 du ministre des affaires sociales, de la sant et de la ville le 25 aot 1994).

A10.5. Les lieux o se droulent des recherches sans bnfice individuel direct doivent avoirt autoriss cet effet, et tre quips des moyens matriels et techniques adapts larecherche et compatibles avec les impratifs de scurit des personnes qui s'y prtent. Leslocaux, les moyens et l'organisation de ces lieux doivent se conformer aux dispositions del'article R.2021.

Pour des raisons de scurit, trois types de lieu de recherches biomdicales sans bnficeindividuel direct sur les mdicaments sont considrer, conformment la circulaireCAB/SAN n 94-27 du 26 mai 1994 :

- LIEU DE TYPE B o les recherches spcialises, conduites sur le volontaire sain, portantsur la tolrance, la pharmacodynamique, la pharmacocintique incluant la biodisponibilit etla bioquivalence, doivent tre effectues dans un cadre appropri. Le responsable de larecherche est un pharmacologue expriment ;

- LIEU DE TYPE A o les recherches, ralises dans le cadre des activits habituelles d'unservice de soins hospitaliers, sont conduites sur des volontaires malades exclusivement. Leresponsable de la recherche est un clinicien, en gnral le chef du service considr. Ledomaine d'activit est limit la spcialit du service ;

- LIEU DE TYPE AB o les recherches, ralises dans le cadre des activits habituelles d'unservice de soins hospitaliers, sont conduites sur des volontaires malades ou sains. Leresponsable de la recherche est un clinicien mais, pour les recherches sur les volontaires sains,il est assist d'un pharmacologue. Le domaine d'activit est limit la spcialit du service.

A10.6. La demande d'autorisation doit tre effectue de faon conforme aux dispositions del'article R.2023 et le dossier complt selon les modalit prvues par la circulaire CAB/SANn94-27 du 26 mai 1994.

A10.7. L'autorisation susmentionne est dlivre par le ministre charg de la sant aprsenqute effectue conformment aux dispositions de l'article R.2025.

A10.8. Tout changement du titulaire de l'autorisation, toute modification dans la nature desrecherches ou affectant de faon substantielle les conditions d'amnagement, d'quipement oude fonctionnement doit faire l'objet d'une dclaration conformment aux dispositions del'article R.2026.

L'autorisation peut. selon l'article R.2027, tre retire par le ministre charg de la sant si lesconditions d'amnagement, d'quipement, d'entretien ou de fonctionnement ne sont plusadaptes la nature des recherches ou compatibles avec les impratifs de scurit des

personnes qui s'y prtent, aprs que le titulaire de l'autorisation a t mis mme de prsenterses observations. En cas d'urgence, le ministre peut sans formalit pralable suspendrel'autorisation.

A10.9. Par drogation aux dispositions des articles R.2023, R.2025, R.2026, R.2027 duC.S.P., lorsque le lieu de la recherche relve du ministre de la dfense, la demanded'autorisation ou la dclaration de modifications est adresse par celui-ci au ministre chargde la sant, par l'intermdiaire du haut fonctionnaire de dfense. L'autorisation est dlivre ouretire par le ministre charg de la sant.

A10.10. Pour ne pas interrompre les recherches biomdicales en cours lors de la publicationdes articles R.2021 R.2028 (conformment aux dispositions de l'article 7 du dcret n 90-872 du 27 septembre 1990 publi au 3Ournal officiel de la Rpublique franaise du 29septembre 1990), les lieux existant cette date peuvent continuer de fonctionner sous rservequ'une demande d'autorisation ait t dpose avant le 29 dcembre 1990, jusqu' ce que leministre se soit prononc sur leur demande.

A10.11. Cas de radiations ionisantes :

La loi n 94-43 du 18 janvier 1994 relative la sant publique modifi l'article L 44-2 du codede la sant pubLique autorisant ionisantes dans les recherches sans bnfice individuel direct.Ces recherches spcialises portant surtout sur la cintique doivent appropri, dcrit dans lacirculaire CAB/SAN n94-27 du 26 mai 1994.

ANNEXE 11

POPULATIONS PARTICULIERES

A11.1 FEMMES ENCEINTES, PARTURIENTES ET MERES ALLAITANT (ART. L.209-4DU CSP) :

Les recherches sans bnfice individuel direct ne sont admises que si elles ne prsententaucun risque srieux prvisible pour leur sant ou celle de leur enfant, si elles sont utiles laconnaissance des phnomnes de la grossesse, de laccouchement ou de lallaitement et sielles ne peuvent tre ralises autrement.

A11.2 PERSONNES PRIVEES DE LIBERTE PAR DECISION JUDICIAIRE OUADMINISTRATIVE ; MALADES EN SITUATION DURGENCE ; PERSONNESHOSPITALISEES SANS CONSENTEMENT EN VERTU DES ARTICLES L.333 ET L.342QUI NE SONT PAS PROTEGEES PAR LA LOI (Art. L.209-5 du CSP) :

Ces personnes ne peuvent tre sollicites pour se prter des recherches biomdicales que silen est attendu un bnfice direct et majeur pour leur sant.

A11.3 MINEURS, MAJEURS PROTEGES PAR LA LOI ; PERSONNES ADMISES DANSUN ETABLISSEMENT SANITAIRE OU SOCIAL A DAUTRES FINS QUE CELLE DELA RECHERCHE (Art. L.209-6 du CSP) :

Ces personnes ne peuvent tre sollicites pour une recherche biomdicale que si lon peutattendre un bnfice direct pour leur sant.

Toutefois, les recherches sans bnfice individuel direct sont admises sir les trois conditionssuivantes sont remplies :

- ne prsenter aucun risque srieux prvisible pour leur sant- tre utiles des personnes prsentant les mmes caractristiques dge, de maladie ou de

handicap- ne pouvoir tre ralises auterement

A11.4 PERSONNES NON AFFILIEES OU BENEFICIAIRES DUN REGIME DESECURITE SOCIALE (Art. L.209-16 du CSP) :

Toute recherche biomdicale sans bnfice individuel direct sue une personne qui nest pasaffilie un rgime de scurit sociale ou bnficiaire dun tel rgime est interdite.

Lorganisme de scurit sociale dispose contre le promoteur dune action en paiement desprestations verses ou fournies.

ANNEXE 12

DOCUMENTS DE L'ESSAI

A12.1. Les documents d'un essai sont les documents (sur support papier, magntique ouoptique) qui dcrivent les mthodes et la conduite de l'essai, les facteurs affectant l'essai et lesmesures prises.

Ces documents, de faon individuelle ou par leur ensemble, permettent l'valuation de laconduite d'un essai et de la qualit des donnes produites ; ils servent galement dmontrerl'observance par le promoteur, le moniteur, I'investigateur, lors d'un audit ou d'une inspection,des textes lgislatifs et rglementaires, et des principes des bonnes pratiques cliniques.

Le classement et !'archivage adquats des documents au fur et mesure de la progression del'essai sont un lment important pour une gestion satisfaisante de l'essai. La constitution dudossier de rfrence de l'essai, comprenant la fin de l'essai l'ensemble de la documentationdcrite ci-aprs, doit commencer ds le dbut de l'essai ; la clture des activits d'un centre oud'un essai ne peut tre dcide que lorsque le moniteur a vrifi le classement de l'ensembledes documents du dossier de rfrence chez le promoteur et chez l'investigateur.

A12.2. La liste a minima des documents mis en place pour un essai est dveloppe dans letableau prsent dans les pages suivantes ; elle est l'adaptation dans le contexte franais de laliste dfinie par la confrence internationale d'harmonisation des prrequis techniques pourl'enregistrement des mdicaments usage humain, transpose dans le document IIL!5085/94de la Commission des communauts europennes entr en vigueur le 1' juin 1995. Cesdocuments sont classs en trois parties, selon la chronologie de l'essai : documents gnrsavant les inclusions des premiers sujets dans l'essai, documents gnrs durant la phaseclinique de l'essai et documents gnrs ou complts la fin de l'essai. Le titre, la finalit, la

localisation chez le promoteur, l'investigateur, ou chez le promoteur et l'investigateur dechaque document sont donns dans le tableau.

La lgende utilise pour les documents localiss chez l'investigateur est la suivante :

G : documents gnraux de l'essai, devant tre identiques dans tous les sites d'investigation,X : documents dont le contenu est propre chaque site d'investigation,I.C. : documents localiss chez l'investigateur coordonnateur,(X) : documents pouvant tre localis chez l'investigateur concern, en fonction desprocdures mises en place pour le suivi de l'essai.