De la molécule au médicament

un panorama de la chimie contemporaine

ESPCI, 25 juin 2008

X.Bataille – ENCPB – 2008 I-2

Chapitre 1

Il était une fois…

X.Bataille – ENCPB – 2008 I-3

Une rapide histoire des médicaments…

I-4

Jusqu’à la fin du XVIIIè s.

Extraction des produits naturels et des produits de dégradation

Recherche empirique des utilisations

I-5

Gaz d’éclairage de Philippe Lebon (1767-1804)

1790. Pyrolyse du bois Produits de dégradation :

Goudrons Gaz éclairant

Préparation du gaz

~1790

I-6

Premières installations en Angleterre

William Murdoch (1754-1839) Essais entre 1792 et 1798

sur la pyrolyse de la houille

Eclairage des usines

Application au chauffage

~1800-1810

I-7

1820. L’éclairage public

« Gas light » : ~ 250 L / kg de houille : 80% de résidu solide

~1820

I-8

Rentabiliser les déchets (goudrons)

Utilisation traditionnelle : calfatageAnalyse de la composition des

goudrons : Découverte de nouveaux produits Naissance d’une nouvelle chimie

I-9

O

CH2OH

O

CH2OH

OMe

O

OMeOMeMeO

O

CH2OH

O

O

OMe

O

OH

OCHOH

O

O

O

OO

MeO

OMe

OMe

OMe

OH

MeO

CH2OHO

OO

OMe

O

O OH

OH

OHO

MeO

MeO

OH

O

MeO

OH

OH O

MeO

Le bois « Nanocomposite naturel » :

Matrice : Lignine Fibres : Cellulose

O

OH

OHOHOH

OO

OH

OHOH

O

OH

OH OHOH

OO

OH

OOHOH n

I-10

OH NH2

SS

O

N

O N SO

NO

S

OH

OH

OH

H

H

SH

Composition du goudron de houille Hydrocarbures aromatiques :

Monocycliques Polycycliques (HAP)

Hétérocycles oxygénés, azotés et soufrés

OH

NH2

S

X.Bataille – ENCPB – 2008 I-11

Les aromatiques

Dérivés du benzène

I-12

Benzène

1825. Echantillon d’huile

de baleine utilisé pour l’éclairage public

Isole le benzène par distillation (99,7%)

C6H6

C

CC

C

CC

H

H

H

H

H

H

CH

Michael Faraday (1791-1867)

Structure de Kekulé (1865)

~1825

I-13

Friedlieb Ferdinand Runge (1795-1867)

Inventeur de la chromatographie sur papier.

1834. Isole l’aniline et le phénol (acide carbolique) du goudron de houille.

OH

NH2

~1830

I-14

William Henry Perkin (1838-1907)

A 17 ans chez A.W. Hofmann Chimie de l’aniline et de ses

dérivés La buanderie de la maison

familiale

Autoportrait (1852)August Wilhelm von Hofmann (1818-1892)

~1855

I-15

Synthèse de la quinine selon W.H. Perkin

Enjeu : colonies

Quinine : C20H24N2O2

Allyltoluidine : C10H13N

2 * allyltoluidine + 2 oxygène = quinine + 2 H

2 C10H13N + 3/2 O2 C20H24N2O2 + H2O

1856

I-16

Ce que W.H. Perkin ne savait pas

(et ne pouvait pas savoir)

NH

CH3

N

OCH3

H

CH3CH2

HOH

N

1856

I-17

Quinine 1944 ? Robert B. Woodward

2001 ! Gilbert Stork

Jeffrey I. Seeman, The Woodward-Doering/Rabe-Kindler Total Synthesis of Quinine: Setting the Record Straight, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1378-1413.

I-18

Ce que synthétise W.H. Perkin

Constat d’échec Essai sur l’aniline commerciale

N+

N

N

H

CH3CH3

NH2

Le colorant mauve

I-19

La mauvéine de W.H. Perkin Essais en teinture « Si ce produit ne coûte pas

une fortune, c’est la vôtre qui est faite »

I-20

Une synthèse « de rêve »…

H2SO4

HNO3

NO2

Fe

CH3CO2H

NH2

K2Cr2O7Mauvéine

(1) (2) (3)(4)

Du goudron au prix du platine

I-21

… obtenue grâce à un produit parasite

N+

N

N

H

CH3CH3

NH2NH2

CH3 CH3

NH2

CH3

NH2

CH3

o-toluidine

p-toluidine

aniline

toluène

benzène

I-22

Naissance de l’industrie des colorants de synthèse :

1858. Fuchsine (magenta) : utilisations frauduleuses (vins)

1858. Colorants azoïques 1869. Alizarine

NH2

CH3

NH2 NH2

CH3CH3

+

O

O

OH

OH

NN

~1860

l’arc-en-ciel chimique

I-23

« Garance, c’est le nom d’une fleur » 1869. Première vraie synthèse

d’un colorant naturel extrait de la garance (alizarine, 1826).

Joueur de fifre, E. Manet, 1866

(Musée d'Orsay)

Colorant utilisé par l’armée

France : Alsace, Vaucluse.

I-24

Première synthèse volontaire d’un produit naturel

Adolf von Baeyer (1835-1917)

Assistants : Karl Graebe (1841-1927) , Karl Libermann (1842-1914) et Heinrich Caro (1834-1910)

O

O

OH

OHZn

Chauffage

Alizarine Anthracène

O

O

OH

OH

O

O

O

O

OSO3HH2SO4

KOH

Chauffage Chauffage

[Ox]

1869

I-25

L’industrie chimique allemande

1861. Bayer

1862. Hoechst

1869. H. Caro : Badische Anilin & Soda Fabrik, BASF.

1895. Aktien-Gesellschaft für Anilin-Fabrikation, AGFA …

I-26

Bilan à la fin du XIXè siècleChimie des aromatiques

= Chimie des colorants

= Chimie du XIXè siècle

Autres champs d’applications ?

I-27

Paul Ehrlich (1855-1915)

Biologiste (et chimiste ?) allemand Assistant de Robert Koch (1843-1910)

Colorations sélectives des micro-organismes

Intérêt de Ehrlich pour

les colorants

I-28

L’idée de Ehrlich

Interaction sélective des colorants à exploiter :

Interaction tueuse

I-29

Ehrlich et les colorants synthétiques

1891. Bleu de méthylène : malaria. 1904. Rouge trypan : maladie du

sommeil.

S+

N

N(CH3)2(CH3)2N

N

NH2NaO3S

NaO3S

N

NaO3S

NN

NH2 SO3Na

SO3Na

~1900

I-30

Le fléau : la Syphillis

Le « SIDA » du XIXè siècle

Ehrlich : raisonnement de chimiste

I-31

Le raisonnement d’Ehrlich sur les antisyphilitiques

Azoïques non actifs Composé arséniés actifs

N N As As

NN

12 13 14 15 16 17 18

He

… B C N O F Ne

… Al Si P S Cl Ar

… Ga Ge As Se Br Kr

… … … … … … …

Homologues arséniés des colorants azoïques

I-32

1910. Naissance du Salvarsan Premier criblage

Activité du 606è composé contre la syphilis

AsAs

OH

NH2NH2

OH

~1910

I-33

Ce que dira la diffraction aux rayons X (1961)

As

AsAs

As

AsAs

OH

OH

NH2

NH2

OH

NH2

OH

NH2

OH

NH2

OH

NH2As

As

OH

NH2NH2

OH

X.Bataille – ENCPB – 2008 I-34

Fin du chapitre 1

… les sulfamides…

1940

NN

NH2

SO2NH2NH2

X.Bataille – ENCPB – 2008 I-35

Chapitre 2

Les tisanes de Grand-Mère et

les potions de « Mère Nature »

X.Bataille – ENCPB – 2008 I-36

Papaver Papaver somniferumsomniferum

morphinemorphine

codéinecodéine

papavérinepapavérine

héroïnehéroïne

Louis DavidLouis David - La mort de Socrate - - La mort de Socrate - 17871787

DigitalePavotCigüe

I-37

I-38

« C’est la dose qui fait le poison »

« Toute chose est poison, et rien n’est poison ; seule la dose détermine si une chose peut ne

pas être poison »Paracelse

(Philippus Theophrastus Aureolus Bombastus von Hohenheim, 1493-1541)

I-39

Le saule Hippocrate (Vème s. av. J.-C.) Galien (IIème s.) : propriétés antipyrétiques et anti-

inflammatoires Moyen-Âge : utilisé contre la fièvre et les douleurs 1829 : isolement de la salicine 1840 : acide salicylique obtenu par oxydation chimique

de la salicine 1853 : Charles Gerhardt : aspirine 1855 : synthèse de Hermann Kolbe 1897 : Felix Hoffman

OOHO

OHOH

OHOH

OHOHO

OHOH

OH

OH

OH

OH

OH

O

Hydrolyse

Oxydation

Acide salicylique

Glucose

+

I-40

Taxol®

Une succession de découvertes entrecoupées de « coups de chance » va aboutir à la commercialisation d’un des principaux anticancéreux contemporains

O

OH

OH

OO

OO

O

OH

NH

O O

O

O

O

PhPaclitaxel (Taxol)

I-41

Tétrodotoxine : le goût du risque

LD ~ 100 µg (homme)

Isolée en 1909

Structure élucidée en 1964 par Woodward

Synthétisée par Yoshito Kishi en 1972

I-42

H2NO

O

OH

O

O

OH

OH

OH

HO OH

OH

OH

HO

OH

OH

OH

OH

O

OH

HO

O

OH

OH

OH

OH

HOOH

OOH

OHOH

OCH3

OHOH

HOHO

O

O

OH

HO

O

OH

OH

OH

OH

OHHO

NNHO

HO

OH

OH

OH

O

H

O

H

Palytoxine (corail Palythoa)

Isolée en 1971

Synthétisée par Yoshito Kishi en 1989 LD ~ 50 µg

I-43

OH

CH3

CH3 CH3

Capsaïcine

O

OH

N

H

O

CH3

CH3

CH3

La nature produit les La nature produit les molécules les plus molécules les plus

actives : actives :

c’est un modèle !c’est un modèle !

Menthol

I-44

N’oublions jamais… Les progrès de la chimie sont

indissociables des avancées technologiques : techniques spectroscopiques et

chromatographiques

OH

CH3

CH3 CH3

H2NO

O

OH

O

O

OH

OH

OH

HO OH

OH

OH

HO

OH

OH

OH

OH

O

OH

HO

O

OH

OH

OH

OH

HOOH

OOH

OHOH

OCH3

OHOH

HOHO

O

O

OH

HO

O

OH

OH

OH

OH

OHHO

NNHO

HO

OH

OH

OH

O

H

O

H

O

OH

OH

OO

OO

O

OH

NH

O O

O

O

O

PhPaclitaxel (Taxol)

N

SN

OCO2H

O

H

I-45

La nature produit les molécules La nature produit les molécules les plus actives les plus actives

Plantes médicinales : ~ 80% de la population mondiale

Médicaments d’origine naturelle : ~ 40% en Europe

Médicaments en vente libre : + de 50% à base de plantes médicinales

I-46

X.Bataille – ENCPB – 2008 I-47

EN PLUS…

Les sulfamides

I-48

Extension aux bactéries Dans la suite d’Ehrlich Gerhard Domagk (1895-1964) :

streptocoques staphylocoques

Colorants azoïques 1935. Prontosil

NN

NH2

SO2NH2NH2

~1930

I-49

NN

NH2

SO2NH2NH2

Le principe actif

NN

NH2

SO2NH2NH2

NH2

NH2

NH2

NH2

SO2NH2

+

NH2

SO2NH2

Ernest Fourneau (1872-1949) (Institut Pasteur de Paris)

Clivage réducteur

I-50

La suite… les sulfamides

Première classe générale d’agents anti-infectieux efficaces.

Winston Churchill (pneumonie, 1943) : sulfapyridine (Dagenan®)

NH2 S N

O

O

HN

NH2 S N

O

O R

H

~1940

I-51

µ-biologie : pénicilline

Juillet 1928, Alexandre Fleming (1881-1955), microbiologiste au St Mary’s Hospital (Londres), culture de staphylocoques.

Penicillinum notatum. Howard Walter Florey (1898-1968), Ernst Boris Chain (1906-1979). Ernest Augustin Duchesne (1874-1912)

N

SN

OCO2H

O

H