cours complement pharmacie 2016
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LE SYSTEMEDU COMPLEMENT
4eme année Pharmacie
LE SYSTEMEDU COMPLEMENT
KERBOUA K.Unit of Immunology, XXXXXXXXXX
Corresponding: [email protected]
Je ………………donc je ………………. !!
Le système du ComplémentI. Fonctions Biologiques
II. Pathologies liées au complémentIII. Evaluation du complément
Le système du ComplémentI. Fonctions Biologiques
II. Pathologies liées au complémentIII. Evaluation du complément
Elie MetchnikoffSes dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage
Fondation de l'immunologie: le 108e anniversaire
11 Décembre 1908
La mission de Bordet était de relier les composantes humorale et cellulaire de la théorie dusystème immunitaire.
Elie MetchnikoffSes dessins de phagocytose bactérienne par les macrophages et les maicrophage
Paul Ehrlich
1919
Jules Bordet
alexine (ou complément)Ses dessins de la formation et des fonctions effectrices des anticorps selon lathéorie des chaînes latérales
I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT
INTRODUCTION
LE SYSTEMEDU COMPLEMENT
Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteursdu complément") s'activant en CASCADE en présence de microorganismes ou de cellulesaltérées.Il est fait partie de l'immunité innée.
A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES :•C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au sited’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION.•C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION
1. L’activation du complement
50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+RecepteursLe système du complément est constitué d'un ensemble de protéines
(1)
C. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation defragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du de l’Immunité adaptative:Lymphocytes B=> Troisième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE
A. L'activation conduit à la formation à la production des ANAPHYLATOXINES :•C4a et C3a qui RECRUTENT des polynucleaires neutrophiles et des macrophages au sited’agréssion= chimiotactisme=> INFLAMMATION.•C3b qui se fixe sur les bactéries pour faciliter leur PHAGOCYTOSE = OPSONISATION
B. L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans lamembrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction=> Deuxième fonction du complément (Première fonction Historique) = LYSE CELLULAIRE.
(2)
(3)
Les proteines du complement sont synthetisées principalement par1. les hépatocytes (90% des proteines solubles SAUF le C1q, fD, C7 et le facteur P)2. La ligné myéloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q)3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales (Le facteur P properdine)4. Les adipocytes pour le Facteur D.
1. L’activation du complement
• Circulent dans le serum sous forme INACTIVE comme pro-enzymes (Zymogenes)• Designés par numéros, lettres, ou noms composés• les fragements peptidiques formés par l’activation d’un composant:Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation pour continuer la cascadeenzymatique du systeme du complémentLes petits fragments: induisent une inflammation locale
C3C3a C3b
1.Le zymosan (Levures)2.le LPS (Bacteries gram négatif)
3.L’acid teichoique (Bacteries gram pos)mannose
1. CRP liant le soi ou le non soi2. Complexe une IgM ou deux IgGavec un Antigen
C3 convertase
Faciliter la phagocytose: Opsonine C3b
C3a C3b
Contraction de muscles lissesDégranulation des mastocytes: (histamine, leukotrienes)Modifications vasculaires: dilation, augmentation de laperméabilité (OEDEMES)
Inflammation
Recrutement: Anaphylatoxine C3a
Neutrophiles Macrophages Mastocytes
Surfaces cellulairesetrangeres
Pauvres en charges negatives
Tres Importante lorsde la perte de
l’Immunite passive enneonat
C1
C2
C2a
C4
C4b
C3H2O
FB
CRPAc
FD
C2b
C2a C4b
C4a
C2aC4bC3 convertase CLASSIQUE
Bb
BaBb
C3
C3 convertase ALTERNE
Properdine (FP)
Effets biologiquesde cette étape (clivage du C3)C3a: chimiotactisme + InflammationC3b: -opsonisation (phagocytose)
-Elimination des complexes immuns
Surfaces cellulairesetrangeres Pauvres en
charges negativesTres Importante lors de la perte
de l’Immunite passive en neonat
C2aC4b
BbC3
C3b
C3b
C5 convertase classique
C5 convertase alterne
Effets biologiquesde cette étape (clivage du C5)C5a: chimiotactisme + InflammationC5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane)
Mort cellulaire par apoptose (CAM soluble)
C7C8
C6
Beaucoup deC9
Effets biologiquesde cette étape (clivage du C5)C5a: chimiotactisme + InflammationC5b: lyse cellulaire (CAM ancré dans la menbrane)
Mort cellulaire par apoptose (CAM soluble)
C3bC3
C3a
-C3b
C3f
C3bi
C3c
C3dg
C3g
C3d
La protéine la plus concentrédans le plasma = 1-1,5g/l
Les C3 convertases Facteur I+ Cofacteur (FH ou CD46)
Facteur I+ Cofacteur membranaire
(CR1)Protéases
Lymphocyte B
Immunité Innée: Chimiotactisme, Opsonisation, CAM Immunité Adaptative
C3 convertaseclassique
C3 convertase alterne
C5 convertase alterne
C5 convertase classique
C3 convertaseclassique
A. Inactivation Spontanée
2. La Regulation du complement
B. Regulation Proteique de l’activation du Complement
iC3b
1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement
Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of ComplementActivation) sur le chromosome 1 chez les humains
C1s
2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement : Les C3 et C5 convertases
CD55
CD59
C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM)
la formation du MAC.– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59
La principale protéine régulatrice qui bloque l’insertion du complexe d’attaque membranaireissu de la voie terminale de la cascade du complément est la protéine CD59
3. INFLAMMATION
Via les anaphylatoxines C3a et C5aLes mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces lesrécepteurs au C3a et C5a (CD88).
La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:=> la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilicchemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes/ basophiles
=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
Via les anaphylatoxines C3a et C5aLes mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces lesrécepteurs au C3a et C5a (CD88).
La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne:=> la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilicchemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes/ basophiles
=> un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles
PHAGOCYTOSE
10% 30% 30% 90%
1. Rôle de défense anti infectieux
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
10% 30% 30% 90%ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION
•Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b)•CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes•CR1= récepteur de C3b (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee)
LYSE CELLULAIRE
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENTBACTÉRIOLYSE
Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface desérythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC).
Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragmentsdu complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c)
2. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS
CR3CR4
CR1
CR3CR4
4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1et CR3
5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP
C3d
IIPATHOLOGIES ASSOCIEES AU
COMPLEMENT
IIPATHOLOGIES ASSOCIEES AU
COMPLEMENT
DÉFICITS DU COMPLEMENT
3.Défaut de synthèseA. Insuffisance hépatique grave
1.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique)
2.Consommation exagérée qui peut être1. Momentanée : infections aiguës2. Chronique : maladies à complexes immuns3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H)4. Cryoglobulinémie
B. Déficits congénitauxB. Déficits congénitaux
I. Maladies par Défaut de Régulation
II. Maladies par Défaut d’Activation
1. Les maladies à complexes immuns2. Les infections à repetitions
1. Pathologies rénales liées aux deficits en Proteines régulatrices2. L’angiooedeme héréditaire3. L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
DEFICITS CONGENITAUX
Les activateursLes regulateurs
Complement ActivationComplement Regulation
Tous les déficits en protéines du complément sont àtransmission autosomique récessif sauf:1. Le C1 inhibiteur: autosomique DOMINANTE2. Properdine (Facteur P): liée à l’X
Angiœdème héréditaire à bradykininesDéficit héréditaire ou acquis en C1 inhibiteur provoque des Œdèmes récidivants ettransitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, etles muqueuses des voies respiratoires supérieures.
1=> type I (quantitatif: absence d la molécule) (85 % des cas) : déficit de synthèse2=> type II (Fonctionnel; le C1 inh est présent mais non fonctionnel) (15 % des cas) :synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutationsaffectant le site actif de la protéine)
Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progénitureCette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant
A. Déficits héréditaires
Transmission autosomique dominante donc elle est transmise à 50% de la progénitureCette pathologie touche entre 1 patient pour 50.000 à 100.000 habitant
B. Déficit acquis•symptômes plus tardifs (> 40 ans)•absence d’angioœdème dans la famille•déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH•le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autresprocessus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections
Pathologie Rénales
1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique2. Soit La maladie à dépôts denses de C33. Soit une glomérulonéphrite à C3
Elles sot gééralement dues à l’hyperactivation de la voie alterne suite à un déficit dans l’une desprotéines régulatrices de cette voie alterne à savoir le facteur H ou le facteur I ou la protéinemembranaire CD46.Cette hyperactivation peut survenir meme en presence des protéines régulatrices qui n’arriventpas à bloquer cette hyperactivation de la voie alterne vue la présence d’autoanticorps.les dommages tissulaires qui en résultent donne1. Soit un syndrome hémolytique et urémique atypique2. Soit La maladie à dépôts denses de C33. Soit une glomérulonéphrite à C3
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
– mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI)–GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59=> DÉFAUT d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse
=> Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Elle résulte d’une mutation somatique touchant une la molécule d’ancrage GPI
C’est la maladie des urines rouges le matin qui s’’éclaircissent dans les heures qui suivent. Cettehémolyse résulte de l’activation incontrôlée de la voie alterne pendant la nuit
CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis)
III. EvaluationIII. Evaluation
Exploration du système du complément au laboratoire
En premier lieu: Tests de screening :LA TRIADE CH50, C3, C4
Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique :1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AP50) et MBL si undéficit est suspecté2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigueavec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), FacteurI, CD46!! avant plasmathérapie3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à unelipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à unelipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef)4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q
1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4)2) Variations pathologiquesUne augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires)Une diminution est observée dans les trois conditions que nous avons vue dans le chapitredéficits de proteines de complémet
PROTEINES DU COMPLEMENT
A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des testshémolytiquesB. dosage Fonctionnel en utilisant les techniques hémolytique CH50 (voie classqiue) ou l’AH50pour la voie alterne
la technique CH50permet de doser la
Voie classique
La technique AP50permet le dosage de
laVoie alterne)
Si CH50 et AP50↓,déficit probable en C3, C5 à C8 (C9)
Les déficits de tous les composants en cascade conduisent à un CH50 de0 ou proche de 0À l'exception du déficit en C9
Les faibles niveaux de CH50 ou de AH50 devraient être répétés en raison1. Une mauvaise manipulation du sérum est une2. Activation par les complexes immuns circulants3. Diminution de la production hépatique: maladie du foie, immaturité
de la production hépatique chez les jeunes enfants4. Moins fréquentes: défauts de protéine régulateurs conduisant à la
consommation de C3 tels que facteur D, facteur H et déficit enfacteur I
Les déficits de tous les composants en cascade conduisent à un CH50 de0 ou proche de 0À l'exception du déficit en C9
Les faibles niveaux de CH50 ou de AH50 devraient être répétés en raison1. Une mauvaise manipulation du sérum est une2. Activation par les complexes immuns circulants3. Diminution de la production hépatique: maladie du foie, immaturité
de la production hépatique chez les jeunes enfants4. Moins fréquentes: défauts de protéine régulateurs conduisant à la
consommation de C3 tels que facteur D, facteur H et déficit enfacteur I
Anormal CH50 ou AH50 a été confirmé niveaux sériques de certains composants (C3 et C4principalement)
1. Taux élevé = inflammation2. Taux abaissé =déficit congénitaloudéficit acquis (consommation)3. Cas particulier du déficit en C1Inh
Dosages "courants"La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)
Pour consulter le cours du complément !!!!!!