cours 9 activation et polarisation des lymphocytes t

Ronéo 9 - UE5 - Cours 9

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UE5 Cours 9

Pr TOUBERT

Jeudi 28 Novembre 2019 de 13h30 à 15h30

Ronéotypeur : Dan KHOI

Ronéoficheur : Emma BOURGIN

COURS 9

Activation et polarisation des

Lymphocytes T

Le cours a très peu changé. Le professeur a accepté de relire la ronéo, s’il y a des modifications elles seront

ajoutées sur le weebly.

Ly. : Lymphocyte

LT/LB : Lymphocyte T/ Lymphocyte B

TCR/BCR : Récepteur LT/LB

gg : ganglion


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SOMMAIRE :

I. Initiation de la réponse : coopérations cellulaires entre Cellule Présentatrice d’Antigène et Lymphocyte T

A- Cellules Présentatrices de l’Antigène (CPA) Professionnelles B- Le Ganglion Lymphatique

B- Les Cellules Dendritiques

II. L’expansion Clonale

A- Généralités

B- La Mémoire Immunitaire

C- La Coopération des LT et LB

III. La phase effectrice

A- Notion de lymphocytes activés ou effecteurs

B- Les cytokines

C- CD4 : polarisation Th1/Th2. LT à partir des LTCDA naïfs

D- Les LT régulateurs

E- L’immunité cellulaire CD8 et les fonctions cytotoxiques


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INTRO :

Chaque lymphocyte porte un seul type de récepteur de spécificité unique

Ensemble des Ly. de spécificités différentes

→ 10^12 Ly. dans l’organisme

→ 10^8 spécificités différentes de Ly.B

→ 10^8 Ly. T de spécificités différentes → 1 Ly. T/10^4-10^6 est spécifique d’un Ag donné

Chiffres minimaux

• L’initiation de la réponse immune a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires : gg., rate, système

lymphoïde muqueux (MALT)

• La réponse T est initiée par la cellule présentatrice d’Ag (CPA) activé

I. Initiation de la réponse : coopération cellulaires entre Cellule Présentatrice d’Antigène et

Lymphocyte T

A- Cellules Présentatrices de l’Antigène (CPA) Professionnelles

Initiation de la réponse immune :

LT contact avec la cellule présentatrice d’Ag (cellule dendritique, macrophage, cellule B) qui exprime des

molécules HLA de classe II de façon constitutive, activation :

Ly. T naïf → Ly. T effecteur

• T helper (CD4)

– TH1 : immunité cellulaire

– TH2 : production d’anticorps, coopération T:B

• T cytotoxique (CD8)

Fonctions des CPA (Lymphocytes B, Monocytes/macrophages/cellules dendritiques, cellules épithéliales

thymiques) :

• synthétiser des molécules du CMH II

• capturer un Ag

• dégrader l’Ag en fragments peptidiques

• charger le peptide sur les molécules du CMH II

• exprimer les molécules de co-stimulation

Les molécules du CMH II lient des Ags d’origine exogène dans la voie d’endocytose de la CPA

Absorption de

l’Ag

Cellules dendritiques Macrophages Lymphocytes B

• Macropinocytose /

Phagocytose

• Phagocytose • Récepteur spécifique à

l’Ag : complexe Ig/Ag

internalisé dans le LB

puis dégradé


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Schéma du chargement en peptide sur les molécules de classe II

Et les lymphocytes circulants rencontrent l’antigène dans les organes périphériques secondaires.

B- Le Ganglion Lymphatique

C- Les Cellules dendritiques (CD)

Les CD initie la réponse innée. Ces CPA captent les Ag sur le lieu de la plaie ou de l’infection. Puis, ils migrent

dans les ganglions via le système lymphatique pour entrer en contact avec les lymphocytes naïfs pour les activer.

CD immature (tissus) Capacités de capture +++

Expression CMH +

Molécules costimulation -

CD mature (ganglion) Capacités de capture+/-

Expression CMH I ET II +++

Molécules costimulation+++

CD80 et CD86 (avec CD28 du LT)*

* CD + numéro = Cluster de différenciation (≠ Cellule dendritique)


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Les cellules T naïves rencontrent l’antigène durant leur recirculation à travers les organes lymphoïdes

Le LT entre dans le gg. (« homing »)

Puis, le LT surveille la présentation antigénique par les CD et les macrophages (10-4 à 10-6 LT naïf spécifique d’un

Ag)

En l’absence de reconnaissance spécifique de l’Ag, le LT sort du gg.

Sinon, le LT qui rencontre un Ag devient activé et se différencie en LT effecteur.

• L’activation du lymphocyte T spécifique d’antigène nécessite un signal de co-stimulation, un second

signal.

Produit par la CPA :

- expression membranaire de molécules de costimulation

- Sécrétion de cytokines

Assure que les LT répondent contre des Ag microbiens et non contre d’autres substance non-microbiennes

inoffensives. Les deux signaux sont requis pour activer les LT spécifique d’Ag (plus fréquent) :

- Molécules B7 (CD80 et CD86) sur la CPA et CD28 sur le Ly. T

- Molécule CD40 sur la CPA et CD40 ligand (CD40L) sur le Ly.

La reconnaissance MHC-peptide/TCR en l’absence de signal de costimulation conduit à l’anergie du ly T

Schéma qui montre l’intégration et l’interaction entre la voie de l’immunité innée et celle de l’immunité acquise.


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II. Expansion clonale

A- généralité

Il y a 2 à 4 duplications/ 24h durant 3 à 5 jours

→ 1 lymphocyte naïf donne naissance à 1000 cellules filles de même spécificité = clone

Après l’activation de lymphocytes naïfs, l’expansion clonale dure 4 à 5 jours

→ délai dans l’établissement de la réponse adaptative

→ après l’expansion clonale et la phase effectrice, la réponse est contrôlée par la mort des cellules effectrices (apoptose) mais persistent des cellules mémoires.

B- Mémoire immunitaire

Une coopération entre lymphocytes T (Th) et lymphocytes B est nécessaire pour les réponses LB (production

d’anticorps) vis-à-vis des Ag T « dépendants ».

C- La coopération des Lymphocytes B et T

• Antigènes thymo-indépendants

- Des épitopes répétitifs sur l’Ag induisent un cross-linking du BCR et l’activation

du LB

- Le LB n’a donc pas besoin de LT pour s’activer

• Antigènes thymo-dépendants

- La réponse Ac. vis-à-vis d’un Ag. protéique nécessite l’activation

d’un LT « helper » ou auxilliaire

- L’Ag. fixé à l’Ig de surface est internalisé (1), dégradé en peptides

présentés par le CMH II

- Le Th activé adresse des signaux d’activation au LB (2)


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Le récepteur spécifique de l’Ag « BCR » importe l’Ag dans les endosomes tardifs

Le LB lie l’Ag spécifique par le biais de l’Ig de surface ou BCR, l’internalise et le dégrade pour permettre sa

présentation par les molécules de CMH II.

Le peptide reconnu par le LTh et l’épitope reconnu par l’Ac du LB proviennent

du même pathogène mais parfois de protéines différentes:

- Protéine interne du virus pour la reconnaissance par le LT

- Protéine de l'enveloppe virale pour la reconnaissance Ac . Le LB

concentre l’Ag pour une meilleure réponse

Difficulté selon le prof : les Ig de surface du LB reconnaissent des protéines

d’enveloppe de l’agent pathogène, qui peuvent être utile pour le

capter/capturer/neutraliser, mais l’antigène reconnu par Ig est différent du

peptide antigénique présenté par le CMH II. Le peptide reconnu par le LT et

l’épitope reconnu par l’Ac du LB proviennent du même pathogène mais parfois

de protéines différentes. On utilise une protéine interne du virus pour la

reconnaissance par le LT, c’est-à-dire qu’on utilise une protéine du virus que

l’on présente sur une molécule de CMH II mais on utilise une protéine de

l’enveloppe virale pour la reconnaissance de l’Antigène par le LB =

Diversification.

L’association entre CD40 (LB) et CD40L (LTh) est essentielle pour l’expansion

clonale des LB.

L’IL-4 est secrétée par le LTh (Th2) de façon polarisée pour l’activation des LB spécifiques de l’Ag.


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• Les Ly. B sont arrêtés dans la zone gg paracorticale riche en Ly. T

• Forment un follicule primaire

• Puis certains des Ly. B forment un centre germinatifs

• Interactions Th-LB

- Ly. B activé par Ly. Th

- Mutation somatique des gènes des régions variables des Ig dans les Ly. B proliférant

dans les centres germinatifs :

- Sélection et prolifération des Ly. B ayant un récepteur de haute affinité

- Puis, Switch isotypique

• Coopération entre LTh et LB

• Les cytokines IL-5 et IL-6 secrétées par le LTh interviennent à des stades tardifs de l’activation LB

• La commutation isotypique est initiée par le signal CD40/CD40L et influencée par des cytokines:

- IL-4: favorise IgE

- IFN-γ: IgG (Ac opsonisants, IgG1 et IgG3)

- TGF-β (tissus muqueux): favorise Iga

III. Phase effectrice des Ly. T

A- Notion de lymphocytes activés ou effecteur

B- Cytokines (ou Interleukines)

• Rôle dans la régulation de la réponse immunitaire.

• Polypeptides sécrétés par des cellules activées:

- Soit par une réaction spécifique (Ag)

- Soit par des contacts cellulaires

- Soit par des substances chimiques (endotoxines)

• Agissent à faible concentration (10-10 à 10-15 M)


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• Exercent leur effet à distance:

– Autocrine : sur les cellules qui les produisent

– Paracrine : sur les cellules proches de l’environnement

– Endocrine : sur l’ensemble des cellules de l’organisme (hormone)

• Action en cascade : les cellules cibles peuvent secréter d’autres cytokines

• Effet pléiotropique : effets biologiques multiples (immunité, inflammation, fièvre, croissance et différenciation

cellulaire...) en fonction du tissu cible par le biais de récepteurs

• Effet redondant : certaines chaînes de récepteurs communes à différentes cytokines ex: chaîne γc (CD132) du

récepteur à IL-2, IL-4, IL-7, IL-15, I

• 3 types de cytokines (retenir les cytokines en gras)

Cytokines hématopoïèse Cytokines de l’inflammation

IL-3, IL-7, G-CSF, M-CSF, GM-CSF IL-1, IL-6, TNF-ALPHA

Cytokines de la réponse immune

CPA TH1 TH2 Ly effecteurs CD8

ET/OU NK

IL-1

IL-6

IL-8

IL-12

IL-2

IFN-γ

TNF-α et β

IL-4

IL-5

IL-10

IL-13

IL-2

IFN-γ

TNF-α et β

C- CD4 : polarisation Th1/Th2

2 types de

LTh

Th1 Th2

• Immunité cellulaire (pathogènes à x

intracellulaires) :

• Virus, bactéries, Leishmania major

• Polarisation par les IL-12 (prod. par les

CPA)

• LT Th1 va produire d’autres cytokines :

• IL-2, IFN-ɣ, TNF-α, TNF-β

• Immunité humorale (pathogènes à x

extracellulaires)

• Peut provoquer des réactions

allergiques

• Polarisation par les IL-4 (prod. par des

LTh)

• LT Th2 produit :

• IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13

• Il existe une inhibition entre les polarisations Th1 et Th2.


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D- Les LT régulateurs

T reg « NATURELS » inductibles et ag spécifiques.

Représentent 5% des TCD4

Expriment CD25 et CD62L

Expriment FOXP3

Bien comprendre :

TCD4 reconnaît peptide associé aux MHC

classe II

T CD8 reconnaît peptide associé aux MHC

classe I

E- L’immunité cellulaire CD8 et les fonctions cytotoxiques

• Phase d’initiation:

- coopérations cellulaires entre Th (CD4) et Ly.T cytotoxiques (CD8)

• Phase effectrice:

- Interactions entre Ly.T cytotoxique et sa cible: Restriction allogénique

- Mécanismes de cytotoxicité

certaines réponses T CD8

requièrent un effet auxiliaire

des cellules CD4

Certaines cellules T CD8

peuvent être activées

directement

Lymphocytes T CD8: de

l’activation à la fonction

effectrice

S’il y a une quantité de signaux

reçus suffisante, la cellule CD8

peut s’activer seule. Le LTCD8

reconnait le complexe CMH

I+Peptide.


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Fonction cytolytique (CD8) Mécanismes de la cytotoxicité CD8

• Spécifique d’antigène

• Nécessite un contact cellulaire

• Chaque CTL est capable de tuer plusieurs

cibles

• Un très petit nombre (≅10!) de complexes

HLA-peptide peut suffire à induire la lyse par le

LyT

• Les granules des CTL contiennent de la

perforine et des granzymes

• Lors du contact avec la cible, le contenu des

granules est relargué et la perforine forme des

canaux dans la membrane des cellules cibles

• Les granzymes (serine proteases) entrent dans

la cellule cible par les canaux et activent des

caspases et nucleases conduisant à l’apoptose de

la cible (=mort cellulaire programmée)

• Autre système d’induction d’apoptose par

interaction entre les molécules

– Fas (cellule cible), récepteur induisant la mort

cellulaire

– FasL (= ligand de Fas sur les LyT)

• La stimulation répétée ou persistante des LyT

périphériques aboutit à la coexpression de Fas et

FasL, suivie de la mort de la cellule par apoptose

(AICD: « activation induced cell death »)

• Les mutations en Fas ou FasL induisent des

lymphoproliférations avec autoimmunité

(ALPS: « autoimmune lymphoproliferative

syndrome »)

Notions importantes à connaître :

- La réponse mémoire

- La coopération T/B

- Notions de base sur les cytokines


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