coordination : astrid lièvre (paris) rédaction : laetitia dahan (marseille) olivier dubreuil...

Coordination : Coordination :

Astrid Lièvre Astrid Lièvre (Paris)(Paris)

Rédaction : Rédaction :

Laetitia Dahan Laetitia Dahan (Marseille) (Marseille)

Olivier Dubreuil Olivier Dubreuil (Paris) (Paris)

Éric François Éric François (Nice) (Nice)

Astrid Lièvre Astrid Lièvre (Paris)(Paris)

Cancers de l'œsophageCHAPITRE ICHAPITRE I

Cancers de l'œsophage

La chirurgie reste le traitement de référence des cancers de l’œsophage localisés, mais la RCT est de plus en plus utilisée dans les formes localement évoluées (T3N+)

Qu’en est-il pour les lésions localisées (stades I et II) ?

Radiochimiothérapie néo-adjuvante versus chirurgie seule : étude de phase III randomisée FFCD-9901

ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualiséLa Lettre du Cancérologue

1

Objectif principal : SG

Objectifs secondaires : SSR, mortalité et morbidité post-op., de résection R0

4 à 6 sem.

(n = 195)

InclusionCancer de l'œsophage moyen

résécableépidermoïde ou ADK

de stade I ou II (TDM et écho.-endo.)

Patients < 75 ansOMS 0-1

Perte de poids (< 15 %)

R1:1

CHIRURGIE

(n = 84)

CHIRURGIE

(n = 97)

5-FU + Cis

RT 45 Gy

(n = 98) 5-FU 800 mg/m2/j

J1-J4

Cisplatine 75 mg/m2 à J1 ou J2 x 2

RT 45 Gy


Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras :(hommes : > 80 % ; âge moyen : 57-58 ans ; cancers épidermoïdes : > 65 % ; stade I : 17-18 % ; stade IIA : 50 % ; stade IIB : 30-32 %)

86 % des patients du bras RCT et 94 % de ceux du bras chirurgie ont finalement été opérés


2

Suivi post-opératoire

RCT + chirurgie(n = 84)

Chirurgie(n = 97)

p

Mortalité post-opératoire à 30 jours, n (%)

6 (7,3)

1 (1,1) 0,054

Morbiditépost-opératoire, n (%)

37 (44,1)

45 (49,5)

0,18

Nombre moyen d’adénopathies réséquées, n (%)

17,7 23,9 < 0,001

Résection R0, n (%) 81 (96,4) 84 (92,3) 0,33

RC histologique, n (%)

24 (28,6) - -

Nombre total d’effets secondaires plus important dans le bras RCT que dans le bras chirurgie (65 versus 34 % ; p = 0,003)

Nombre d’effets secondaires de grade 3/4 identique dans les 2 bras (63 versus 53 % ; p = 0,59)


Survie globale


3

75

100

Pat

ien

ts v

ivan

ts (

%)

0 24 48

Temps (mois)

50

25

Chirurgie seule

RCT + chirurgie

3612

HR = 0,92 ; IC95 : 0,63-1,35

0

60 72 84 96 108

44,5 31,8


Aucun sous-groupe (≤ ou > 60 ans, sexe, stade, N+ ou non) ne bénéficiait de la RCT néo-adjuvante

Devant la très faible probabilité de démontrer une différence entre les 2 groupes, l’essai a été interrompu prématurément, incluant 195 malades et non 380 comme prévu initialement


4

RCT + Chirurgie(n = 84)

Chirurgie(n = 97)

p HR (IC95)

SG médiane, mois (extrêmes)

31,8 (25,2-72,5)

44,5 (29,8-59,1)

0,680,92

(0,63-1,35)SG à 3 ans (%) 48,6 55,2

SSR médiane, mois (extrêmes) 24,6 (14,9-46,9) 26,0

(22,9-43,1) 0,98 1,01 (0,71-1,43)

SSR à 3 ans (%) 41,2 43,9


➜ Dans les cancers de l’œsophage de stade I-II, la RCT néo-adjuvante :– N’apporte aucun bénéfice en termes de SG et de SSR– N’augmente pas le taux de résection R0 malgré un taux de RC histologique élevé

(28,6 %) démontrant son efficacité– Est associée à une mortalité post-opératoire plus importante (p = 0,054)– Donne plus d’effets secondaires sans augmenter la toxicité de grade 3/4

➜ Questions à explorer à l’avenir :– Faut-il réserver un traitement néo-adjuvant aux patients N+ ?– Faut-il modifier la radiothérapie : utilisation de l’IMRT avant chirurgie ?– Faut-il préférer un traitement par chimiothérapie néo-adjuvante seule ?

Conclusion


5


229 cancers de l'œsophage ou du cardia opérés (janvier 2000 - juin 2007)

Étude de l’impact pronostique de la marge de résection circonférentielle

Analyse multivariée :confirmation de la valeur pronostique indépendante de la marge circonférentielle (OR = 3,26)

Impact de la qualité des marges circonférentielles après chirurgie

ESMO 2010 - D’après Landau DB et al., abstr. 711 actualiséLa Lettre du Cancérologue

Marges (mm)

n SG médiane,années (IC95)

n(T3)

SG médiane (T3),années (IC95)

Positive 45 1,2 (0,9-1,4) 42 1,1 (0,7-1,4)

< 1,0 48 1,9 (1,4-3,2) 39 1,5 (0,8-3,0)

1,0-1,9 31 3,5 (2,0-non atteinte) 26 2,1 (1,6-non atteinte)

≥ 2,0 105 Non atteinte 25 6,1 (3,2-non atteinte)

Survie globale pour les tumeurs T3

80

100

Pat

ien

ts v

ivan

ts (

%)

1 3 6

Temps (années)

60

40

20

00

0 mm

< 1 mm

1,0-1,9 mm

> 2,0 mm

752 4

p = < 0,0001

6

Cancers de l'estomacCHAPITRE IICHAPITRE II

Cancers de l'estomac

DCX (J1 = J21)– Docétaxel 75 mg/m2 à J1– Cisplatine 60 mg/m2 à J1– Capécitabine 1 875 mg/m2 J1-J14

Docétaxel, cisplatine, capécitabine en péri-opératoire dans les adénocarcinomes œsogastriques : étude de phase II (AIO)

ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualiséLa Lettre du Cancérologue

7

Inclusion

ADKœsogastrique de stade II-III

opérable

3 DCX 3 DCX

Objectif principal : taux de résection chirurgicale R0

CHIRURGIE

DCX faisable en péri-opératoire

Taux élevé de neutropénie fébrile (G-CSF systématique ?)

Résultats prometteurs : 14,6 % de RC histologique ; 91,8 % de résection R0

ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualiséLa Lettre du Cancérologue

8

Patients (n) 51

Âge, ans (extrêmes) 65 (37-74)

Localisation• Jonction œsogastrique

(%)• Corps gastrique (%)

45,0

43,0

Us T3 (%) 72,5

N + (%) 80,0

Pré-opératoire Post-opératoire

Patients ayant reçu 3 cycles (%) 94,0 60,0

Neutropénie fébrile (%) 22,5 3,6

Résection• Taux de résection R0

(%)• Non réséqué (%)• R1 (%)• R2 (%)

91,8

2,0

6,2

0

RC histologique (%) 14,6

Complications post-opératoires* (%)

30,0


* Fistules anastomotiques (n = 6), hémorragie (n = 2), infections (n = 5), pneumothorax (n = 1).


Traitement complémentaire possible chez 17 patients : RCT (n = 7), chirurgie (n = 10 dont 6 R0) Protocole bien toléré sans décès toxique et avec une seule neutropénie fébrile Efficacité à confirmer face aux protocoles usuels

TFOX dans les adénocarcinomes œsogastriques avancés : étude rétrospective d’efficacité et de tolérance

ESMO 2010 - D’après Pernot S et al., abstr. 718 actualiséLa Lettre du Cancérologue

9

TFOX (n = 38)

Localement

évolués

Métastases Global

RC, n (%)

RP, n (%)

2 (11,8)

8 (47,0)2 (9,5)

9 (42,8)4 (17,5)

17 (44,7)

RO (%) 10 (58,8) 11 (52,4) 21 (55,3)

Maladie stable, n (%) 4 (23,5) 2 (9,5) 6 (15,8)

Non évaluable, n (%) 2 (11,8) 3 (14,3) 5 (13,2)

Total 17 21 38

Nombre médian de cycles reçus : 6 (extrêmes : 1-24)

Principales toxicités

• Hématologiques (neutropénie de grade 3/4 : 34,2 %)

• Neurologiques : 23,7 %

• Diarrhées, asthénie, alopécie, etc.

Évaluation tous les 4 cycles TFOX (J1 = J14)

– Docétaxel 50 mg/m2 à J1 – Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1 – 5-FU en continu 2 400 mg/m2 (48 h)


Essai stratégique de phase III intergroupe français (FNCLCC-GERCOR-FFCD)

ECX puis FOLFIRI versus FOLFIRI puis ECX

ESMO 2010 - D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualiséLa Lettre du Cancérologue

10

Inclusion

ADK de l'estomac ou cardia

non pré-traité

ECX (jusqu’à PD) FOLFIRI

FOLFIRI (jusqu’à PD) ECX

Stratification

•Mesurable ou non

•OMS 0-1 ou 2

•(R)CT adj ou non

•Linite ou non

•Estomac ou cardia

•Centre

Objectif principal : TTF1 (TTF après L1)

Objectifs secondaires : SSP, SG, RO, QdV, tolérance, TTF2

R1:1

(n = 209)

(n = 207)

J1 = J21

ECX Épirubicine 50 mg/m2 à J1 Cisplatine 60 mg/m2 à J1 Capécitabine 1 g/m2 x 2/j J2-J15

FOLFIRI Irinotécan 180 mg/m2 à J1 Acide folinique 400 mg/m2 à J1 5-FU en continu 2 400 mg/m2 (46 h)

J1 = J14


Tolérance


11

ECX L1

FOLFIRIL1

p

Toxicités non hématologiques•Grade 0/2 (%)•Grade 3/4 (%)•NA (%)

40,058,02,0

44,055,01,0

0,45

Toxicités hématologiques•Grade 0/2 (%)•Grade 3/4 (%)•NA (%)

30,565,53,0

61,037,02,0

< 0,0001

Décès toxiques (%) 3,5 2,5


➜ La séquence FOLFIRI puis ECX doit être préférée à la séquence inverse puisque à survie égale elle procure un meilleur TTF et est mieux tolérée

Efficacité


12

ECX FOLFIRI(n = 209)

FOLFIRI ECX(n = 207)

p

Durée de traitement médiane (mois)•L1•L2

3,02,3

4,81,2

0,0020,03

TTF, mois (extrêmes) 4,2 (3,5-4,6) 5,1 (4,5-5,7) 0,008

SSP médiane, mois (extrêmes) 5,3 (4,5-6,3) 5,7 (5,2-6,7) 0,96

SG médiane, mois (extrêmes) 9,5 (8,8-11,1) 9,7 (8,5-11,3) 0,95


Temps jusqu'à échappement thérapeutique


13

FOLFIRI ECX

80

100

TT

F (

%)

8 16 244 12 2820

Temps (mois)

60

40

20

0

0 32

ECX FOLFIRI 4,2 5,1

➜ Le FOLFIRI est une option thérapeutique valide en L1 du cancer gastrique avancé


Objectifs secondaires :

– SSP améliorée par le bév en Amérique (HR = 0,65 ; IC95 : 0,46-0,93) et en Europe (HR = 0,71 ; IC95 : 0,54-0,93), mais pas en Asie (HR = 0,92 ; IC95 : 0,74-1,14)

– Taux de RO amélioré par le bév en Europe (HR = 1,79 ; IC95 : 1,02-3,15, mais pas en Amérique (HR = 1,75 ; IC95 : 0,83-1,97), ni en Asie (HR = 1,10 ; IC95 : 0,69-1,77)

Bévacizumab et cancer de l’estomac : mise à jour de l’étude de phase III AVAGAST

ESMO 2010 - D’après Van Cutsem E et al., abstr. 713 actualiséLa Lettre du Cancérologue

14

Région Patients inclus

(n)

Patientstraités par L2 (n)

%

Asie 376 248 66

Europe 249 78 31

Amérique 149 32 21

Pourrait expliquer les différences de SG

entre les régions

Pas de différence significative de SG (Kang Y et al., J Clin Oncol 2010 : LBA 4007)

Mais différences interrégionales : Amérique (Nord + Sud) : HR = 0,63 Europe : HR = 0,85 Asie : HR = 0,97

Capécitabine+ cisplatine

+ bévacizumabR1:1

Capécitabine+ cisplatine+ placebo

L1

(n = 774)

Capécitabine 1 000 mg/m2 J1-J14 Cisplatine 80 mg/m2 à J1 (6 cycles max) Bévacizumab 7,5 mg/kg à J1

Cancers du pancréasCHAPITRE IIICHAPITRE III

Cancers du pancréas

Objectif principal : SG

Objectifs secondaires : RO (RECIST), SSP, toxicité, QdV

Statistiques : inclusion de 360 patients pour montrer une augmentation de la SG de 7 à 10 mois, analyse en intention de traiter

Phase III randomisée comparant le FOLFIRINOX à la gemcitabine en première ligne

Résultats finaux de l’essai PRODIGE 4/ACCORD 11

ESMO 2010 - D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualiséLa Lettre du Cancérologue

15

InclusionADK

du pancréas métastatiqueOMS 0 ou 1

1re ligneBili < 1,5 N

FOLFIRINOX

GemcitabineR1:1

(n = 171)

(n = 171)

FOLFIRINOX (J1 = J14) Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1 Irinotécan 180 mg/m2 à J1 5-FU bolus 400 mg/m2 à J1 Acide folinique 400 mg/m2 à J1 5-FU en continu 2 400 mg/m2 (46 h)

Gemcitabine 1 000 mg/m2, 7 sem./8 puis 3 sem./4


Inclusions de janvier 2005 à octobre 2009

Arrêt après 342 patients, analyse intermédiaire positive

273 décès (79,8 %)


16

Caractéristiques des patients FOLFIRINOX (n = 171) Gemcitabine (n = 171) p

Âge, ans (extrêmes) 61 (25-76) 61 (34-75) NS

Sexe masculin, n (%) 106 (62,0) 105 (61,4) NS

OMS• 0, n (%)• 1, n (%)

64 (37,4)106 (62,0)

66 (38,6)105 (61,4)

NS

Localisation tumorale • Céphalique, n (%)• Autre (corps, queue), n (%)

67 (39,2)104 (60,8)

63 (36,8)108 (63,2)

NS

Prothèse biliaire, n (%) 27 (15,8) 22 (12,9) NS

Site métastatique• Foie, n (%)• Ganglions, n (%)• Poumons, n (%)• Péritoine, n (%)

149 (88,2)48 (28,4)33 (19,5)33 (19,5)

150 (87,7)39 (22,8)49 (28,7)32 (18,7)

NSNS

0,049NS


➜ 42,5 % de G-CSF dans le bras FOLFIRINOX versus 5,3 % dans le bras gemcitabine

➜ Pas de différence de QdV

Tolérance


17

Toxicité (grade 3/4)FOLFIRINOX

(n = 167)Gemcitabine

(n = 169)p

Neutropénie (%)

Neutropénie fébrile (%)

Thrombopénie (%)

Neuropathie (%)

Diarrhées (%)

45,7

5,4

9,1

9

12,8

18,7

0,6

2,4

0

1,2

0,0001

0,009

0,008

0,0001

0,0001


Résultats


18

FOLFIRINOX (n = 171) Gem (n = 171) p

RO (%) 31,6 9,4 0,0001

Contrôle de la maladie (%) 70,2 50,9 0,0003

SSP (mois) 6,4 3,3 < 0,0001

SG (mois)• SG à 1 an (%)• SG à 18 mois (%)

11,1

48,4

18,6

6,8

20,6

6,0

< 0,0001

Survie sans progression100

Pat

ien

ts s

ans

pro

gre

ssio

n (

%)

75

50

25

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Temps (mois)

HR = 0,47 ; IC95 : 0,37-0,59 ;

p < 0,0001

Survie globale

Gemcitabine

FOLFIRINOX Pat

ien

ts v

ivan

ts (

%)

100

75

50

25

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Temps (mois)

HR = 0,57 ; IC95 : 0,45-0,73 ;

p < 0,0001

Gemcitabine

FOLFIRINOX


Gemcitabine + erlotinib versus capécitabine + erlotinib :étude randomisée de phase III avec cross-over (AIO)

ESMO 2010 - D’après Boeck S et al., abstr. 739 actualiséLa Lettre du Cancérologue

19

L1

Stratification par centre et stade (LA vs méta)

Objectif principal :TTF

Objectifs secondaires : RO, TTF1, SG, toxicité, QdV

Gem + erlo Cap Cap + erlo Gem p

TTF2 médiane (mois) 4,2 4,4 0,43

SG médiane (mois) 6,6 6,9 0,78

Résultats globaux de survie

Gemcitabine + erlotinib Capécitabine

R1:1 Capécitabine + erlotinib Gemcitabine

(n = 147)

(n = 132)

Gemcitabine 1 000 mg/m2, 7 sem./8 puis 3 sem./4

Capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j J1-J14 (J1 = J21)

Erlotinib 150 mg/m2 p.o.


➜ Équivalence des 2 séquences thérapeutiques (Gem + Erlo Cap ou Cap + erlo Gem)➜ Rash et SMP = facteurs de bon pronostic, de même que l’absence de mutation de KRAS

Survie globaleen fonction du stade, de la toxicité et du KRAS

ESMO 2010 - D’après Boeck S et al., abstr. 739 actualiséLa Lettre du Cancérologue

20

Temps jusqu’à échappement thérapeutique

après L2en fonction du SMP

SG médiane (mois)

p

Stade tumoral•Localement avancé•Métastatique

10,56,2

0,0011

Rash cutané•Oui (I-IV)•Non

8,73,7

< 0,0001

SMP•Oui (I-IV)•Non

9,65,7

0,0051

Statut de KRAS•KRAS sauvage•KRAS muté

8,06,6

0,011

TTF2 (mois)

p

SMP•Oui (I-IV)•Non

7,24,1

0,0004

SMP : syndrome main-pied.


Adénocarcinome du pancréas avec cibles mesurables en RECIST

FOLFIRINOX après gemcitabine L1 (janvier 2003 – novembre 2009)

FOLFIRINOX en deuxième ligne : résultats d’une étude rétrospective unicentrique française

ESMO 2010 – D'après Assaf E et al., abstr. 740 actualiséLa Lettre du Cancérologue

➜ FOLFIRINOX en L2 faisable et taux de réponse intéressant➜ Mérite une étude de phase III, de stratégie ?

Patients (n) 27

Âge, ans (extrêmes) 63 (45-83)

Chirurgie antérieure, n (%) 10 (37,0)

Gem adjuvant, n (%) 6 (22,2)

OMS• 1• 2• 3

15 (50,6)

9 (33,0)

3 (11,0)

Réponse• RO, n (%)• Maladie stable, n (%)

5 (19,0)

12 (44,0)

Bénéfice clinique (%) 55,0

SSP médiane, mois (extrêmes)

5,4 (0,7-25,5)

SG médiane, mois (extrêmes)

8,5 (0-26,0)

21

Cancers des voies biliairesCHAPITRE IVCHAPITRE IV

Cancers des voies biliaires

Thérapie photodynamique (PDT) = perfusion d’un photosensibilisant qui, se logeant préférentiellement dans les cellules tumorales, va permettre la destruction de celles-ci sous l’action de la lumière

PDT associée à une amélioration du drainage biliaire, de la QdV et de la SG par rapport au drainage biliaire seul dans une étude (Ortner ME et al., Gastroenterology 2003)

Prothèse biliaire avec ou sans thérapie photodynamique : étude de phase III multicentrique randomisée Photostent-02

ESMO 2010 - D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualiséLa Lettre du Cancérologue

22

R1:1

Inclusion

Cholangiocarcinome

localement avancé ou métastatique

Bismuth II-III, non résécable

OMS 0-3

Espérance de vie > 12 sem.

Drainage biliaire adéquat

Drainage biliaire(voie endoscopique

ou percutanée)

Drainage biliaire + PDT

(n = 240)PDT : porfimère sodique 2 mg/kg i.v. (48 h avant activation)puis pose de prothèse biliaire Objectif principal : SG


92 patients inclus (essai fermé suite à une analyse par un comité indépendant)

2 groupes bien équilibrés (métastatique : 33 %, vésicule : 10 %)

Suivi médian : 5 mois


23

Pas de différence significative en termes de SSP

(3,4 mois avec PDT versus 4,2 mois ; HR = 1,37 ; IC95 : 0,86-2,18 ; p = 0,18

Effets secondaires globalement comparables dans les 2 groupes

75

100

Pa

tie

nts

viv

an

ts (

%)

0 6 15

Temps (mois)

50

25

Drainage seul

PDT + drainage

123

HR = 1,98 ; IC95 : 1,18-3,31 ; p = 0,010

0

21 249 18

9,26,1

Survie globale


➜ Cet essai montre l’absence de bénéfice de la PDT en plus du drainage biliaire dans les cholangiocarcinomes non résécables

La SG, inférieure dans le bras PDT, pourrait s’expliquer par la CT reçue par les patients après le drainage biliaire avec ou sans PDT

– 26,1 % des patients du bras PDT versus 45,7 % des patients du bras drainage seul ont reçu une chimiothérapie après (p = 0,050)

– 5 des 12 patients du bras PDT ont reçu un autre protocole que les "standards" (gemcitabine ou gemcitabine + cisplatine)

– Le délai entre la randomisation et le début de la CT était de 36 jours dans le bras drainage seul versus 102 jours dans le bras PDT (p = 0,002)

– La SG des patients traités par CT a été significativement supérieure à celle des patients non traités par CT (HR = 1,65 ; IC95 : 0,97-2,78 ; p = 0,062)


24

Cancers colorectaux métastatiques : traitement

CHAPITRE VCHAPITRE V


Microsphères produites à partir d'alcool polyvinylique, permettant de fixer l’irinotécan

Administration par voie i.a. dans l’artère vascularisant les métastases, qui est ensuite embolisée

Étude de phase III randomisée italienne

Objectif principal : augmenter la SG médiane de 40 % à 2 ans

Chimioembolisation de métastases hépatiques avec des microsphères chargées d’irinotécan versus FOLFIRI

ESMO 2010 - D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualiséLa Lettre du Cancérologue

InclusionPD sous CT systémique

Chimioembolisation DEBIRI(x 2 à 1 mois d’intervalle)

FOLFIRI (x 8)

R1:1

(n = 36)

(n = 38)

Au moins 2 lignes de CT antérieures

25

DEBIRI : Drug-Eluting Beads + iri.

(n = 74) J1 = J15

• Toxicités aiguës du DEBIRI comprenant principalement des douleurs aiguës (30 % de grade 3), des vomissements (25 %) et des asthénies (20 %), malgré les multiples traitements prophylactiques associés (hydratation, morphine, lidocaïne, antibiothérapie, corticothérapie et sétrons)

Résultats


BrasSG

médiane (jours)

Taux de réponse

(%)

SSP médiane(jours)

Toxicité aiguë

(grade 2/3) [%]

Toxicité tardive

(grade 2) [%]

Amélioration de la QdV*

Coût par

patient(€)

DEBIRI

(n = 36)690 68 225 70 20 60

6 450

(x 2D)

FOLFIRI(n = 38)

482 18 94 25 80 2210 250(x 8CT)


* Score d’Edmonton en pourcentage par rapport à la baseline.Suivi médian : 24 mois (extrêmes : 18-36 mois).

26

Amélioration de la SG et de la SSP avec le DEBIRI (versus FOLFIRI) en L2 ou L3 d’après les auteurs (HR et p non précisés !) :– Amélioration de la SG de 43 % à 2 ans

Toxicité aiguë plus importante mais peu de toxicité chronique et coût inférieur du DEBIRI

Survie globale


Survie sans progression

DEBIRI

FOLFIRI

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts v

ivan

ts (

%)

0

0 250 500 750 1 000 1 250

DEBIRI

FOLFIRI

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts s

ans

pro

gre

ssio

n (

%)

0

0 200 400 600 1 000 1 250800


➜ Traitement prometteur, pour les patients avec MH isolée ou pour ceux avec MH + métastases extra-hépatiques en association avec un traitement systémique

➜ Quand l’utiliser ? En L1 chez des patients sélectionnés ? Chez les patients chimio-résistants ?

27

Temps (jours) Temps (jours)


Dans cette étude, l’ajout du bévacizumab au FOLFOX ou au FOLFIRI ne semble pas modifier la RO ni la SG, mais de nombreuses données sont manquantes (% FOLFIRI ou FOLFOX, poursuite du bévacizumab après PD, quel traitement en L2, SSP…)

FOLFOX ou FOLFIRI avec ou sans bévacizumab : une étude de phase III randomisée grecque surprenante…

ESMO 2010 - D’après Stathopoulos GP et al., abstr. 606 actualiséLa Lettre du Cancérologue

28

(n = 108)

(n = 114)R1:1

InclusionPatients

non pré-traités

FOLFOX ou FOLFIRI + bévacizumab

FOLFOX ou FOLFIRI

FOLFOX ou FOLFIRI + bév

n (%)

FOLFOX ou FOLFIRI

n (%)

Patients (n) 114 108

RC - -

RP 42 (36,8) 38 (35,2)

SD 50 (43,9) 50 (46,3)

Survie globale

80

100

Pat

ien

ts v

ivan

ts (

%)

10 30 60

Temps (mois)

60

40

20

00

Sans bév

Avec bév

705020 40

p = 0,13

80

(n = 222)


Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT

Objectifs principaux : SG et SSP

Objectifs secondaires : RO, durée de réponse, taux de résection de MH, incidence des complications de cicatrisation, tolérance

➜ Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras ; 55 et 57 % des patients de chaque bras ont reçu du XELOX (et non du FOLFOX) associé au cediranib

FOLFOX ou XELOX + cediranib ou placebo :essai de phase III randomisé international HORIZON II

ESMO 2010 - D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualiséLa Lettre du Cancérologue

29

FOLFOX ou XELOX + cediranib

FOLFOX ou XELOX + placebo

R2:1

Inclusion

CCRm non pré-traitéavec un OMS de 0-1

(septembre 2006 - août 2008) (n = 358)

(n = 502)

Cediranib 20 mg p.o.



30

Survie sans progression Survie globale

Pat

ien

ts s

ans

pro

gre

ssio

n (

%)

Pat

ien

ts v

ivan

ts (

%)

Cediranib20 mg

(n = 502)

Placebo

(n = 358)

SSP médiane, (mois) 8,6 8,2

SSP à 6 mois (%) 69,1 61,7

SSP à 12 mois (%) 25,3 18,9

Cediranib20 mg

(n = 502)

Placebo

(n = 358)

SG médiane, (mois) 19,7 18,9

Décès, n (%) 233 (57,3) 234 (65,4)

SG à 12 mois (%) 71,4 71,6

SG à 24 mois (%) 40,9 39,4

80

100

3 6

20

0

Placebo

0

Cediranib 20 mg

Temps (mois)

9 12 15 18 21 24 27 30 33

60

40

HR = 0,84 ; IC95 : 0,73-0,98 ; p = 0,01

80

100

3 6

20

0

Placebo0

Cediranib 20 mg

Temps (mois)

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

60

40

HR = 0,94 ; IC95 : 0,79-1,12 ; p = 0,57


Toxicité de grade 3/4 plus fréquente dans le bras cediranib (77,8 versus 62,0 %)

Effets indésirables graves plus fréquents dans le bras cediranib (40,8 versus 29,3 %)– Diarrhées (21 versus 8%), neutropénie (15,8 versus 10,6 %), thrombopénie (12,6

versus 7 %) et HTA (11 versus 2 %) de grade 3/4

➜ Résultats décevants

Au prix d’une toxicité plus importante, le cediranib n’a permis qu’une amélioration de la SSP mais non de la SG (autre objectif principal de l’étude), de la réponse et du taux de résection des métastases hépatiques

Réponse et taux de résection des métastases hépatiques


31

Cediranib 20 mg placebo HR (IC95) p

RO (%) 50,6 49,7 1,02 (0,77-1,34) 0,90

SD (%) 35,7 33,2

Durée de réponse (mois) 8,5 6,9

Taux de résection de MH (%)•Tous les patients•Patients avec MH isolées

5,410,1

6,312,0

0,85 (0,44-1,67) 0,63


Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT

Objectifs principaux : SSP (étude de non-infériorité prévue si supériorité du cediranib non démontrée)

Objectifs secondaires : RO, SG, durée de réponse, QdV, tolérance

➜ Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras

FOLFOX6m + cediranib ou bévacizumab :essai de phase III randomisé international HORIZON III

ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualiséLa Lettre du Cancérologue

32

FOLFOX6m + cediranib

FOLFOX6m + bévacizumab

R1:1

Stratification•OMS : 0 versus 1-2•Albumine : < ou ≥ 40 g/L•PAL : < ou ≥ 160 U/L

(n = 358)

(n = 502)Inclusion

CCRm non pré-traitéOMS 0-2

(n = 1 422)

J1 = J14

Cediranib 20 mg p.o.

Bévacizumab en continu 5 mg/kg




33

80

100

3

20

0

mFOLFOX6 + bévacizumab

0 mFOLFOX6 + cediranib

Temps (mois)

6 9 12 15 24

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

18 21

9,9 10,3

60

40

• HR = 1,10• p = 0,12• SSP médiane

Cediranib 9,9 mois Bévacizumab 10,3 mois

• Analyse de non-infériorité IC95 : 0,97-1,25 Limite requise < 1,2


Traitement de L2 (bras cediranib et bévacizumab respectivement) :– Administré chez 44 et 41 % des patients (comprenant de l’irinotécan dans 90 % des cas)

– Associé à du bévacizumab dans 5,5 et 5,3 % des cas

– Associé à du cétuximab dans 8 et 6,8 % des cas

Réponse objective et survie globale


34

Cediranib(n = 709)

Bévacizumab(n = 713)

HR (IC95) p

RO (%)SD (%)

46,336,5

47,337,6

0,96 0,67

Durée de réponse (mois) 8,6 9,6 - -

SG médiane (mois)* 22,8 21,3 0,94 (0,79-1,12) 0,54

* Analyse intermédiaire (après un suivi médian de 14 mois)


La QdV était moins bonne dans le bras cediranib :temps jusqu’à altération de l’index symptomatique FACT-C plus court (HR = 1,36 ; p < 0,0001)

Tolérance


35

Cediranib(n = 705)

Bév(n = 704)

Toxicité de grade 3/4 (%)•Neutropénie•Diarrhées•Asthénie•HTA

77,431,813,87,87,0

66,923,65,84,84,1

Effets indésirables graves (%)Décès toxiques (%)

392,7

32,83,3

Effets indésirables ayant conduit à :•Réduction dose du cediranib (%)•Arrêt du cediranib (%)•Arrêt temporaire de la CT (%)

6,133,660,7

1,623,747,3


En première ligne du CCRm, le cediranib :

– Ne fait pas mieux que le bévacizumab en termes de SSP, de SG et de RO

– N’a pas démontré sa non-infériorité par rapport au bévacizumab

– Est plus toxique que le bévacizumab, ce qui a entraîné une diminution de la

dose-intensité du FOLFOX6 dans ce bras

– Est associé à une moins bonne QdV

➜ Le bévacizumab reste donc l’antiangiogénique de référence

Conclusion


36


Objectif principal : taux de réponse (RECIST)

Objectifs secondaires : SSP, contrôle tumoral (RO + SD), tolérance, toxicité de grade 3/4

CCRm en première ligne : étude de phase II randomisée AIO KRK-0204X

XELIRI + cétuximab versus XELOX + cétuximab

ESMO 2010 - D’après Stintzing S et al., abstr. 582 actualiséLa Lettre du Cancérologue

37

XELIRI + cétuximab

XELOX + cétuximab

(n = 89)

(n = 88)

R1:1

J1 = J21

XELIRI Capécitabine 800 mg/m2 J1-J14 Irinotécan 200 mg/m2 à J1

XELOX Capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j à J1 Oxaliplatine 130 mg/m2

Cétuximab hebdomadaire 250 mg/m2 à J1 puis 250 mg/m2/sem.


➜ Conclusion : résultats décevants➜ La capécitabine est-elle la meilleure fluoropyrimidine à associer au cétuximab ?

ESMO 2010 - D’après Stintzing S et al., abstr. 582 actualiséLa Lettre du Cancérologue

38

Patients (n)

Réponse(%)

SSP médiane (mois)

SG médiane (mois)

Analyse en intention de traiter•XELIRI + cétuximab

•XELOX + cétuximab

89

88

46,1

47,7

6,1

7,1

21,1

25,5

KRAS sauvage•XELIRI + cétuximab


40

49

50

45

6,2

7,1

22,1

23,5

KRAS muté•XELIRI + cétuximab


33

22

49

50

5,8

6,5

17,9

18,8

Résultats


Étude de phase III NORDIC VII :5-FU bolus + oxaliplatine avec ou sans cétuximab

ESMO 2010 - D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualiséLa Lettre du Cancérologue

39

Stratification par centre

A (n = 185)

B (n = 194)

C (n = 187)

R1:1:1

Objectif principal : SSP

Objectifs secondaires : RO, résection de MH, tolérance, SG, QdV

5-FU + acide folinique

Oxaliplatine

5-FU + acide foliniqueOxaliplatine

Cétuximab


Oxaliplatine


Oxaliplatine

Cétuximab

FLOX 5-FU bolus 500 mg/m² Acide folinique 60 mg/m²

à J1 et J2 Oxaliplatine 85 mg/m² à J1

(J1 = J14)

Cétuximab 400 mg/m² à J1 puis 250 mg/m² hebdomadaire


– Toxicité de grade 3/4 identique dans les groupes A et B, hormis le taux de diarrhées

(10 versus 17 %), la toxicité cutanée (1 versus 22 %) et les réactions allergiques (3 versus 7 %)

Résultats en intention de traiter de survie globale et de réponse objective


40

7,9

80

100

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

6 12 18

Temps (mois)

B versus A : HR = 0,89 ; IC95 : 0,72-1,11 ; p = 0,31

60

40

20

00 24

8,37,3

A(n = 185)

B(n = 194)

C(n =187)

p(B versus A)

p (C versus A)

RO (%) 41 49 47 0,15 -

Résection MH R0 (%)

8 11 6 - -

SSP médiane (mois)

7,9 8,3 7,3 0,31 -

SG médiane (mois)

20,4 19,7 20,3 0,67 0,79

CBA


Il n’existait pas non plus de différence entre les bras A et B en fonction du statut KRAS concernant :– la réponse : 47 et 46 % chez les KRAS sauvage versus 40 et 49 % chez les KRAS muté– la SG : 22,0 et 20,1 mois chez les KRAS sauvage versus 20,4 et 21,1 mois chez les KRAS muté

➜ Raisons de ces résultats négatifs ? (schéma FLOX avec 5-FU bolus = mauvais partenaire du cétuximab ? Manque de puissance pour l’analyse selon KRAS ?)

Survie sans progression en fonction du statut KRAS


41

80

100

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

6 12 18Temps (mois)

HR = 1,07 ; IC95 : 0,79-1,45 ; p = 0,66

60

40

20

00 24

7,9 8,7

KRAS sauvage

80

100

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

6 12 18Temps (mois)

HR = 0,71 ; IC95 : 0,50-1,03 ; p = 0,07

60

40

20

00 24

KRAS muté

AB

9,27,8AB


➜ Confirmation de la valeur pronostique péjorative des mutations de BRAF


42

➜ Confirmation de la validité d’une chimiothérapie intermittente

– Aucune différence significative entre le bras C (traitement intermittent) et le bras A (traitement continu) en termes de RO, de SSP et de SG

RO (%)

SSP médiane (mois)

SG médiane(mois)

BRAF muté (n = 55) 20,0 5,1 9,5

BRAF sauvage (n = 402) 50,0 8,3 20,0

p < 0,001 < 0,001


Panitumumab : 9 mg/kg, irinotécan : 350 mg/m2 (J1-J21) [CT de L1 à base de fluoropyrimidine, sans plus de précision]

Objectif principal : taux de RO (RECIST)

85 patients inclus (avant la connaissance de la valeur prédictive du statut KRAS)

Panitumumab + irinotécan toutes les 3 semaines en deuxième ligne :étude de phase II multicentrique espagnole non randomisée

ESMO 2010 - D’après Gomez A et al., abstr. 583 actualiséLa Lettre du Cancérologue

43

RO, % (IC95) 22,6 (12,3-36,2)

SSP médiane, mois (IC95) 4,5 (2,1-8,4)

SG médiane, mois (IC95) 15,1 (4,5-22,5)

Toxicités de grade 3/4 (%)•Diarrhées (%)•Acné (%)•Asthénie (%)•Neutropénie (%)

86,035,932,118,913,2

Résultats chez les patients KRAS sauvage (n = 53)


Évaluation de la reproductibilité inter-observateur (abstr. 590)

– Évaluation des 74 premiers patients inclus dans le protocole PETACC 8 (FOLFOX versus FOLFOX + cétuximab) par 3 pathologistes différents

– Pas de concordance dans 16 cas (22 %) avec au moins 1 pathologiste

– Concordance entre les 3 pathologistes dans 58 cas (78 %)

– Discordance bien distribuée entre les 3 pathologistes

Y a t-il encore un intérêt à évaluer le statut EGFR en IHC ?

ESMO 2010 - D’après Julié C et al., abstr. 590 ; Metges JP et al., abstr. 591 actualisésLa Lettre du Cancérologue

44


ESMO 2010 - D’après Julié C et al., abstr. 590 ; Metges JP et al., abstr. 591 actualisésLa Lettre du Cancérologue

45

Survie globale

80

100

Pa

tie

nts

viv

an

ts (

%)

20 40 60

Temps (mois)

60

40

20

00 80

DAKO EGFR positive

DAKO EGFR négative

Impact du statut EGFR sur la réponse au traitement (abstr. 591)

– Évaluation du statut EGFR chez 329 patients traités par cétuximab, par 3 kits

– Discordance entre les 3 tests mais non significative

– Pas de différence en SG chez les patients EGFR+ et EGFR–

➜ Statut EGFR en IHC dépendant de la technique utilisée et du pathologiste, sans impact sur l’efficacité

➜ À ne plus pratiquer…

Y a t-il encore un intérêt à évaluer le statut EGFR en IHC ?

Cancers colorectaux : sujets âgés

CHAPITRE VICHAPITRE VI


Efficacité du cétuximab chez le sujet âgé :étude observationnelle chez des patients pré-traités par irinotécan

ESMO 2010 - D’après Jehn P et al., abstr. 601 actualiséLa Lettre du Cancérologue

46

≤ 65 ans

(n = 247)

> 65 ans

(n = 250)

SSP médiane (mois) 4,0 5,0

Résection secondaire de métastases (%) 4,5 4,4

≤ 65 ans

40

RC

30

20

10

0

> 65 ans

RP SD PD

Efficacité et tolérance identiques dans les 2 groupes, hormis une toxicité cutanée de grade 2/4 plus

fréquente chez les patients > 65 ans (55 versus 44 % ; p < 0,05)

Pa

tie

nts

(%

)

Meilleure réponse

1,6 3,2

36,433,2 31,6

35,2

23,920,8


➜ Cette analyse confirme la même efficacité de l’association FOLFIRI/FOLFOX + cétuximab chez les patients ≥ 70 ans que chez les patients plus jeunes

Analyse combinée des études CRYSTAL et OPUS en fonction de l’âge

ESMO 2010 - D’après Folprecht G et al., abstr. 597 actualiséLa Lettre du Cancérologue

47

< 70 ans ≥ 70 ans

CT(n = 380)

CT + cét(n = 320)

CT(n = 67)

CT + cét(n = 78)

SSP(IC95)

20,2(18,6-22,0)

23,6(20,7-26,8)

15,1(12,6-18,8)

23,3(16,8-25,7)

HR (IC95)

0,79 (0,67-0,94)

0,85 (0,58-1,23)

p 0,0082 0,38

Les tests sont non significatifs pour l’interaction traitement-âge concernant la réponse, la SSP et la SG

80

100

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

4 8 16

Temps (mois)

60

40

20

00

CT < 70

CT ≥ 70

CT + cét < 70

CT + cét ≥ 70

2012



Sujets âgés : oxaliplatine en adjuvant ? Oui, mais avec de la capécitabine…

ESMO 2010 - D’après Haller D et al., abstr. 641 ; Twelves C et al., abstr 642 actualisésLa Lettre du Cancérologue

48

HR (IC95)

SSP SG

Analyse ACCENT

< 70 ans (n = 3 877), HR (IC95)≥ 70 ans (n = 703), HR (IC95)

0,77 (0,68-0,86)1,04 (0,80-1,35)

0,81 (0,71-0,93)1,19 (0,90-1,57)

Interaction âge-traitement p = 0,016 p = 0,037

XELOXA (NO 16968)


0,79 (0,66-0,94)0,87 (0,63-1,18)

0,86 (0,69-1,08)0,94 (0,66-1,34)


X-ACT


0,87 (0,75-1,00)0,97 (0,72-1,31)

0,86 (0,72-1,02)0,91 (0,65-1,26)


➜ L’absence de bénéfice de la CT adjuvante par 5-FU + oxaliplatine rapportée par l’étude ACCENT n’est pas retrouvée dans les essais XELOXA (XELODA + oxaliplatine) et X-ACT (XELODA)

Cancers colorectaux : facteurs pronostiques

et/ou prédictifs

CHAPITRE VIICHAPITRE VII

Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs

Instabilité chromosomique dans 70 à 80 % des CCR (perte/gain de régions chromosomiques)– Principales altérations quantitatives connues :

• pertes en 18q, 17p, 8p, 5q

• gain en 20q

92 cancers du côlon stade II-III

Valeur pronostique de la détection simultanée d’altérations moléculaires quantitatives somatiques dans le cancer colique de stade II-III

ESMO 2010 - D’après Debeir L et al., abstr. 167 actualiséLa Lettre du Cancérologue

Données sur valeur pronostique limitées car groupe hétérogène de patients et études rétrospective

Gène Région chromosomique Altération

DCCTP53BLKAPC

18q17p8p5q

LOHLOHLOHLOH

EGFRMYCERBB2STK6

7p8q

17p20q

AmplificationAmplificationAmplificationAmplification

49

Étude prospective de l’impact de la détection simultanée de ces altérations moléculaires quantitatives par QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short fluorescent Fragments Method) : 8 altérations analysées en 1 temps

LOH : loss of heterozygosity (perte allélique).


Analyse des récidives : 12 % après un suivi médian de 31 mois

ESMO 2010 - D’après Debeir L et al., abstr. 167 actualiséLa Lettre du Cancérologue

Perte % Gain %

18q17p8p5q

37232413

7p8q

17p20q

25311661

Altérations isolées les + fréquentes Altérations combinées les + fréquentes (QMPSF)

Perte %

Perte 18q + gain 20qPerte 18q + perte 8p + gain 20q

3216

Analyse multivariée HR p

Perte 18qPerte 18q + perte 8pPerte 18q + perte 8p + gain 20q

8,477,00

17,28

0,0280,0310,014

50

➜ La QMPSF permet l’analyse rapide et simultanée de plusieurs altérations chromosomiques quantitatives ayant une valeur pronostique péjorative dans les cancers coliques opérés


Analyse dynamique des taux plasmatiques de ligands d’EGFR (amphiréguline, EGF, TGFα et HB-EGF [heparin binding EGF]) chez 79 patients traités par cétuximab + irinotécan

Taux plasmatique d’amphiréguline : marqueur de réponse au cétuximab ?

ESMO 2010 - D’après Cremolini et al., abstr. 175 actualiséLa Lettre du Cancérologue

51

Taux plasmatique d’amphiréguline 1 h après l’injection de cétuximab (AR 1 h) = marqueur précoce de réponse au cétuximab chez les patients KRAS sauvage

AR 1 h élevée(n = 17)

AR 1 h faible(n = 14)

Répondeurs, n (%) 1 (6) 5 (36)

Pas répondeurs, n (%) 16 (94) 9 (64)

Chi-square test : p = 0,067

80

100

2 4

60

40

20

0

AR 1 h faible

86

HR = 2,25 ; IC95 : 1,04-4,87 ; p = 0,1040

0

80

100

10 20

60

40

20

0

AR 1 h faible

4030

HR = 2,28 ; IC95 : 1,02-4,83 ; p = 0,045

0 AR 1 h élevée

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

Temps (mois)

Pa

tie

nts

viv

an

ts (

%)

Temps (mois)

2,5 4,4 4,5 8,4

AR 1 h élevée

Survie sans progressionSurvie globale


Impact de la diminution précoce de la taille tumorale (< ou ≥ 20 %) à 8 semaines sur la survie

Évaluation radiologique de 931 patients (sur 1 198 au total)

Diminution précoce de la taille tumorale : facteur prédictif de réponse au cétuximab dans l’étude CRYSTAL

ESMO 2010 - D’après Piessevaux et al., abstr. 596 actualiséLa Lettre du Cancérologue

52

➜ Chez les patients KRAS sauvage, une diminution précoce de la taille tumorale ≥ 20 % est associée à une amélioration significative de la SSP et de la SG sous cét

FOLFIRI + cét (n = 251) FOLFIRI (n = 276)

Diminution taille tumorale

< 20 % ≥ 20 % < 20 % ≥ 20 %

Patients, n (%) 91 (36) 160 (64) 151 (55) 125 (45)

SSP médiane (mois) 7,3 11,8 7,7 9,7

HR ; IC95 ; p 0,37 ; 0,26-0,53 ; p < 0,0001 0,69 ; 0,49-0,96 ; p = 0,026

SG médiane (mois) 19,6 28,3 20,2 21,2

HR ; IC95 ; p 0,64 ; 0,48-0,86 ; p = 0,003 0,81 ; 0,63-1,06 ; p = 0,12

Patients KRAS sauvage (n = 527)


ESMO 2010 - D’après Piessevaux et al., abstr. 596 actualiséLa Lettre du Cancérologue

53

80

100

0 5

60

40

20

≥ 20 %

1510

HR = 0,37 ; IC95 : 0,26-0,53 ; p < 0,0001

0

< 20 %

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

Temps (mois)

7,3 11,8

20 25

80

100

0 10

60

40

20

≥ 20 %

3020

HR = 0,64 ; IC95 : 0,48-0,86 ; p = 0,003

0< 20 %

Pa

tie

nts

viv

an

ts (

%)

Temps (mois)

19,6 28,3

40 6050

Survie sans progression FOLFIRI + cétuximab

Survie globale FOLFIRI + cétuximab


Détermination du statut tumoral KRAS de 142 patients parmi les 255 randomisés dans l’étude de phase II AIO KRK 0604 : – CAPOX (cétuximab + oxaliplatine + capécitabine) + bévacizumab versus CAPIRI

(capécitabine + irinotécan) + bévacizumab– 42 patients (29,6 %) avec une mutation KRAS (sur l’exon 12, 13 ou 61)

Impact du statut KRAS chez les patients traités par bévacizumab pour un cancer colorectal métastatique

ESMO 2010 - D’après Reinacher-Schick AC et al., abstr. 584 actualiséLa Lettre du Cancérologue

➜ Pas de différence significative sur la SSP (p = 0,32) ni sur la SG (p = 0,19) entre les patients avec ou sans mutation KRAS, que ce soit dans les groupes CAPOX + bévacizumab ou CAPIRI + bévacizumab

➜ Le statut KRAS n’influence pas la réponse au bévacizumab, quelle que soit la chimiothérapie associée(confirme les données de 2 études antérieures)

Sauvage (n = 100, 83 événements)

Muté (n = 42, 37 événements)

Temps (mois)

504540353025201510500

20

40

60

80

100

p = 0,32

9,3 10,8Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

) Survie sans progression

54


Objectif : évaluer l’impact pronostique (SSP et SG) du taux de CTC chez des patients traités par XELOX + bévacizumab

480 patients inclus dans l’étude MACRO (XELOX + bévacizumab pendant 6 cycles suivis, après randomisation, de XELOX + bévacizumab ou bévacizumab seul)

180 patients (38 %) prélevés avant traitement et 147 (31 %) au cycle 3

Taux de cellules circulantes tumorales (CTC) : facteur pronostique chez des patients traités en 1re ligne par XELOX + bévacizumab

ESMO 2010 - D’après Sastre J et al., abstr. 173 actualiséLa Lettre du Cancérologue

55

Nombre de patients répondeurs/nombre de

patients total (%)

Avant traitement Après 3 cycles

Taux de CTC•< 3 pour 7,5 mL•≥ 3 pour 7,5 mL

45/95 (47,4 %)

33/85 (38,8 %)

84/124 (67,7 %)

7/23 (30,4 %)

p 0,25 0,0007

CTC ≥ 3CTC < 3

25

50

75

100

Pa

tie

nts

sa

ns

p

rog

res

sio

n (

%)

00 6 12 18 243 9 2115

Temps (mois)


p = 0,0002


Taux de CTC corrélé à la survie des patients traités par XELOX + bévacizumab

CTC prédictif de la réponse au bévacizumab ou au XELOX ?

Intéressant mais ne change pas nos pratiques

ESMO 2010 - D’après Sastre J et al., abstr. 173 actualiséLa Lettre du Cancérologue

56

Survie sans progression en fonction du taux de CTC

après 3 cycles

Survie sans progression en fonction du taux de CTC avant traitement

et après 3 cycles

CTC ≥ 3CTC < 325

50

75

100

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

00 6 12 18 243 9 2115

Temps (mois)

p = 0,005CTC ≥ 3 à la baseline et CTC < 3 à C3

CTC < 3 à la baseline et à C3

25

50

75

100

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

00 6 12 18 243 9 2115

Temps (mois)

p = 0,0052

Cancers de l'intestin grêleCHAPITRE VIIICHAPITRE VIII

Cancers de l'intestin grêle

Analyse rétrospective multicentrique de 51 patients consécutifs traités en L2après progresion sous sel de platine (novembre 1996 - février 2008)

28 patients (55 %) traités par FOLFIRI (âge médian : 54 ans, OMS 0-1 : 72 %)

L1 : FOLFOX (68 %), LV5FU2 (32 %)

FOLFIRI en deuxième ligne après progression sous CT à base de platine : étude multicentrique française de l’AGEO

ESMO 2010 - D’après Aparicio T et al., abstr. 755 actualiséLa Lettre du Cancérologue

57

Toxicités sévères (grade 3/4)

Patients, n (%)

NeutropénieNeutropénie fébrileThrombopénieAnémieDiarrhéesNausées/vomissementsAsthénieDécès toxique

10 (37)3 (11)1 (3)2 (7)1 (3)

3 (11)1 (3)1 (3)

Total 13 (48)

Tolérance Résultats

Patients (%)

RC, n (%)RP, n (%)SD, n (%)PD, n (%)

0 (0)5 (20)8 (32)

12 (48)

SSP médiane (mois)SG médiane (mois)

3,210,5

SG médiane depuis L1 (mois) 18,7

Suivi médian : 21,5 mois ; réponse selon critères OMS.

Tumeurs endocrinesCHAPITRE IXCHAPITRE IX

Tumeurs endocrines

Objectif principal : SSP (RECIST), relecture centralisée

Objectifs secondaires : RO, SG, toxicité, étude pharmacocinétique

Statistiques : pour une puissance de 92 %, 287 événements sont nécessaires avec un seuil de significativité p < 0,0246

Octréotide retard + évérolimus ou placebo dans les tumeurs endocrines bien différenciées "carcinoïdes" :

phase III randomisée internationale RADIANT-II

ESMO 2010 - D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualiséLa Lettre du Cancérologue

58

InclusionCarcinome endocrine

bien différenciéen progression avec

symptômes carcinoïdes

Évérolimus + Octréotide LP

R1:1

Placebo + Octréotide LP

Cross-over

(n = 216)

(n = 213) (n = 429)

Évérolimus 10 mg/j

Octréotide LP 30 mg/28 j

Tumeurs endocrines


59

Caractéristiques patients Évérolimus + octréotide(n = 216)

Placebo + octréotide(n = 213)

p

Âge, ans (extrêmes) 60 (22-83) 60 (27-81) NS

Sexe masculin (%) 45,0 58,0 NS

Traitement antérieur• Analogues de la somatostatine

(%)• Chimiothérapie (%)• Immunothérapie (%)• Biothérapie (%)• Autre (%)

80,134,712,56,99,7

77,925,89,47,5

13,1

NS< 0,05

NSNSNS

OMS • 0 (%)• 1 (%)• 2 (%)

55,039,07,0

66,029,05,0

NSNSNS

Localisation primitive• Grêle (%)• Poumon (%)• Côlon (%)• Pancréas (%)• Foie (%)• Autres (%)

51,015,07,05,03,0

19,0

53,05,07,07,05,0

23,0

NS< 0,05

NSNSNSNS

Tumeurs endocrines

Effets indésirables les plus fréquents sous évérolimus + octréotide, souvent de grade 1 ou 2 :stomatite (62 %), rash (37 %), asthénie (31 %) et diarrhées (27 %)

Tolérance


60

Toxicité de grade 3/4 Évérolimus + octréotide(n = 216)


Mucite (%) 7 0

Asthénie (%) 7 3

Infections (%) 5 1

Pneumopathie (%) 2 0

Hyperglycémie (%) 5 1

Traitement Évérolimus + octréotide(n = 216)


Poursuite du traitement, n (%) 37 (17,1) 34 (16,0)

Arrêt du traitement• Arrêt pour progression, n

(%)• Arrêt pour toxicité, n (%)

179 (82,9)

95 (44,0)

57 (26,4)

179 (84,0)

146 (68,5)

14 (6,6)

Cross-over - 123

Tumeurs endocrines

Survie sans progressionaprès relecture centralisée


61

Évérolimus Placebo p

SSP après relecture, mois (extrêmes)

16,4

(13,67-21,19)

11,3

(8,08-11,14)

0,026

HR = 0,77 (diminution de 23 % du risque de progression)

SSP investigateurs, mois (extrêmes)

12

(10,61-16,13)

8,6

(8,08-11,14)

0,018

HR = 0,78 (diminution de 22 % du risque de progression)

Survie sans progressiond’après les investigateurs locaux

80

100

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

0 8 20Temps (mois)

60

40

20

Évérolimus + octréotide

Placebo + octréotide

24164 12

HR = 0,77 ; IC95 : 0,59-1,00 ; p = 0,026

028 32 36

80

100

0 8 20Temps (mois)

60

40

20

Évérolimus + octréotide


24164 12

HR = 0,78 ; IC95 : 0,62-0,98 ; p = 0,018

028 32 36P

ati

en

ts s

an

s p

rog

res

sio

n (

%)

Tumeurs endocrines

Résultats identiques quels que soient l’âge, le sexe, le grade histologique, les traitements antérieurs, le site tumoral

Résultats négatifs en SG

➜ Au total, essai négatif sur le plan statistique concernant l’objectif principal (SSP) mais…

– Gain d'au moins 5 mois en SSP et valeur de p inhabituelle– Gain en SSP significatif quand l’imagerie a été relue par les investigateurs

locaux et non significatif après relecture centralisée : les critères RECIST sont-ils adéquats pour l’évaluation des biothérapies ?

– L’absence de bénéfice en SG peut s’expliquer par un cross-over chez plus de 50 % des patients du groupe placebo

➜ Donc, bénéfice clinique probable : à suivre…


62

Tumeurs endocrines

Objectif principal : SSP (relecture centralisée)

Objectifs secondaires : RO, SG, toxicité, étude de biomarqueurs

Évérolimus versus placebo dans les tumeurs endocrines pancréatiques bien différenciées :

phase III randomisée internationale RADIANT-III

ESMO 2010 - D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualiséLa Lettre du Cancérologue

63

InclusionCarcinome endocrine

bien différencié pancréatiqueen progression

dans les 12 derniers moisTraitements antérieurs

analogues de la somatostatine autorisés

Évérolimus 10 mg/j +soins de confort*

Placebo +soins de confort*

* Analogues de la somatostatine inclus

Cross-over

(n = 207)

(n = 203)

(n = 410)

R1:1

Tumeurs endocrines


64

Caractéristiques des patients Évérolimus(n = 207)

Placebo(n = 203)

Âge, ans (extrêmes) 58 (23-87) 57 (20-82)

Sexe masculin (%) 53 58

Traitement antérieur• Analogues de la somatostatine (%)• Chimiothérapie (%)• Biothérapie (%)• Immunothérapie (%)• Hormonothérapie (%)• Autre

4950531

10

5050741

13

OMS• 0 (%)• 1 (%)• 2 (%)

67303

66323

Grade histologique• Bien différenciée (%)• Moyennement différencié (%)• Inconnu (%)

82171

84151

Tumeurs endocrines

Effets indésirables les plus fréquents sous évérolimus, souvent de grade 1 ou 2 :stomatite (64 %), rash (49 %), asthénie (31 %) et diarrhée (34 %)


65

Tolérance

Toxicité de grade 3/4 Éverolimus

(n = 207)

Placebo

(n = 203)

Mucite (%) 7 0

Asthénie (%) 1 1

Infection (%) 3 1

Pneumopathie (%) 3 0

Hyperglycémie (%) 5 2

Traitement Évérolimus + octréotide

(n = 207)


(n = 203)

Poursuite du traitement, n (%) 66 (3) 26 (13)

Arrêt du traitement, n (%)• Arrêt pour progression, n

(%)• Arrêt pour toxicité, n (%)

141 (68)

92 (44)

36 (17)

177 (87)

163 (80)

7 (3)

Cross-over - 148

Tumeurs endocrines

➜ Diminution du risque de progression de 65 % (HR = 0,35)


66

Évérolimus (n = 207) Placebo (n = 203) p

SSP médiane après relecture (mois)

SSP médiane d’après investigateur (mois)

SSP à 1 an (%)

11,4

11

45,6

5,4

4,6

15,4

< 0,0001

< 0,0001

RO, n (%)

SD, n (%)

PD, n (%)

10 (4,8)

151 (72,9)

29 (14,0)

4 (2,0)

103 (50,7)

85 (41,9)

< 0,0001

Survie sans progressionaprès relecture centralisée

Survie sans progressiond’après les investigateurs locaux

80

100

Pa

tie

nts

sa

ns

pro

gre

ss

ion

(%

)

0 8 16Temps (mois)

60

40

20

Évérolimus

Placebo

124

HR = 0,34 ; IC95 : 0,26-0,44 ; p < 0,0001

020 24

80

100

0 8 16Temps (mois)

60

40

20

Évérolimus

Placebo

124

HR = 0,35 ; IC95 : 0,27-0,45 ; p < 0,0001

020 24 28P

ati

en

ts s

an

s p

rog

res

sio

n (

%)

Tumeurs endocrines

Résultats toujours très significatifs en analyse de sous-groupes

Résultats négatifs en SG (mais cross-over dans 75 % des cas)

➜ Au total, essai TRÈS POSITIF pour son objectif principal (SSP)

Évérolimus = nouveau "standard" des tumeurs endocrines pancréatiques bien différenciées avancées après traitement par sunitinib

➜ Avenir : une étude de phase III randomisée sunitinib versus évérolimus ?


67

coordination : astrid lièvre (paris) rédaction : laetitia dahan (marseille) olivier dubreuil...

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