Control of Hoxd genes’ Collinearity during Early

Limb Development

B. Tarchini et D. Duboule

Les gènes Hox

• Organisation en cluster

• Rôle dans l’organisation de l’axe antéro-postérieur

• Code Hox contrôle les programmes de spécification régionale

Quelques notions

• Gènes homéotiques : gènes contenant une séquence homéo codant pour un domaine hélice-tour-hélice responsable de la liaison à l’ADN

• Colinéarité :

- Spatiale : 3’ antérieur

5’ postérieur

- Temporelle : 3’ précoce

5’ tardive

Combinatoire génique

Objectif

Comprendre les mécanismes qui sous-tendent la colinéarité des gènes Hoxd

• Utilisation de souris ayant des mutations délétion/duplication dans le cluster Hoxd

• Hybridation in situ

Mutations du cluster Hoxd

Délétions internes et colinéarité spatio-temporelle

• Perte de l’expression unique du côté postérieur

• Apparition d’une expression en antérieur/distal

La position relative des gènes Hoxd dans le cluster détermine la spécificité d’activation spatio-temporelle

Duplication et colinéarité spatio-temporelle

Plus les gènes sont éloignés de la région télomérique plus ils sont retardés dans leur activation

• postériorisation des transcrits issus des gènes en 3’

Les gènes Hoxd répondent à des enhancer des doigts qui ne sont pas gènes spécifiques

Mécanismes régulateurs opposés

Régulation de Evx2

• Chez WT : Evx2 répond aux enhancer des doigts et apparaît dans la partie postérieure/distale

• Chez mutée : Evx2 apparaît prématurément et dans la partie postérieure/proximale

Profil d’expression semblable à celui des gènes Hoxd10 ou Hoxd11

Conclusions

Les mutations entraînent un changement du profil d’expression des différents gènes Hoxd

Le mécanisme de colinéarité implique des régulations au sein du cluster

Discussion

2 vagues d’activation :

une qui donnera le domaine zeugopode et qui dépend de 2 mécanismes opposés

une qui donnera le domaine des doigts et régulée par GCR

Les éléments régulateurs sont situés à l’extérieur du cluster

2 origines potentielles pour ces régulateurs

Proposition d’un modèle de régulation