compte-rendu du 9ème congrès des growth hormone … · vilps ir igf-1r viral vilps impaired...

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Compte-Rendu du 9ème Congrès

Seattle,14-17 Septembre 2018

des Growth Hormone Research

& IGF Societies

En partenariat avec la & la

Avec le soutien institutionnel du laboratoire

Mention : « Attention, ceci est un compte-rendu et/ou résumé des communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ce compte-rendu est réalisé sous la seule responsabilité du coordinateur, des auteurs et du directeurde la publication qui sont garants de l’objectivité de cette publication. »

Dr. Eloïse Giabicani – Pr. Irène Netchine

Avec le soutien institutionnel du laboratoire - En partenariat avec la & la

LES ORGANES

Plénière: IGF-I in brain development & function - Daniela Tropea

Plénière: Beyond the growth plate: GH effects on bone - Shoshana Yakar

Plénière: IGF-I: connecting microbiome & bone - Julia F. Charles

Short com’: GHD yields a unique microbial profile with potential microbialimmaturity in mice - Elizabeth Jensen

LA SIGNALISATION

Plénière: The expanding universe & the impact of insulin, insulin-like hormones, & their receptors - C Ronald Kahn

Short com’: Discoidin Domanin Receptor 1 (DDR1) is a novel modulatorof IR-A/IGF-II loop in poorly differenciated thyroid cancer cells -Veronica Vella

LES CONCEPTS

Plénière: Imprinted genes network: a key regulator of growth, metabolism & pubertal onset - Irène Netchine

Short com’: Circulating IGF-I, MKRN3 and kisspeptin levels in girls during the clinical onset of puberty - Lixue Ouyang

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Two years of research in :

GH - Peter Clayton

IGF - Shin-Ichiro Takahashi

LA CROISSANCE

Plénière: Growth failure due to PAPPA2 mutations - Jesus Argente

Short com’: PAPP-A2 as a marker of mortality in patients with lung cancer - Rikke Hjortebjerg

Short com’: IGF1R deletion is a rare cause of prenatal-onset short stature - E. Nazli Gonc

Short com’: Increased serum IGF-I concentrations in short childrenwith low IGF-I fed at 7-day high protein nutritional supplementation Peter Bang

Short com’: IGF-independent effects of pulsatile GH on adult tissue homeostasis in mice - Jean-Christophe François

Short com’: Pegvisomant use in older patients with acromegaly: data from Acrostudy – Beverly Biller

Plénière: Anti-IGF1R targeted therapy in Graves’ ophtalmopathyTerry J. Smith


De quoi on parle ?

GH : hormone de croissance

GHR : récepteur de l’hormone de croissance

IGF : insulin-like growth factor (1 et 2)

IGF1R : récepteur de type 1 des IGF

IR : récepteur à l’insuline (A et B)

FFA : acides gras libres

IGF-BP : IGF - binding protein (1 à 6)

ALS : Acid Labile subunit

PAPP : Pregnancy-associated plasma protein (A et A2)

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En italique : les gènesEn minuscules : chez la souris

Ranke et De Wit, Nature 2018

Schémas de régulation du système GH/IGF

Avec le soutien institutionnel du laboratoire - En partenariat avec la & la 4

…des hommes…

…et du (très) fondamental

Des souris…


LES CONCEPTS


Imprinted genes network: a key regulator of growth, metabolism & pubertal onset

Il existe une centaine de gènes soumis à empreinte parentale, c’est-à-dire dont l’expression est dépendante de leur origine maternelle ou paternelle

Dans la plupart des maladies secondaires à des anomalies des centres régulant cette empreinte parentale, il y a des conséquences sur la croissance et le métabolisme

Le syndrome de Silver-Russell (SRS) a fait l’objet d’un consensus international en 2016, lui conférant une définition clinique (score NHCSS),

guidant la stratégie de diagnostic moléculaire et proposant des recommandations de prise en charge (Wakeling et al. Nat Rev Endoc 2016)

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Un effet papillon

Irène Netchine


Netchine-Harbison Clinical scoring system

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Critère clinique Définition

Petit pour l’âge gestationnel (poids et/ou taille de naissance)

≤ -2 SDS pour l'âge gestationnel

Retard de croissance postnatalTaille à 24 ± 1 mois ≤ -2SDS ou taille ≤ -2SDS au-dessous de la taille cible moyenne parentale

Macrocéphalie relative à la naissancePérimètre crânien à la naissance ≥ 1,5 SDS par rapport au poids et/ou la taille de naissance en SDS

Front bombantLe front se projette au-delà du plan de la face sur une vue latérale du nourrisson (1-3 ans)

Asymétrie corporelleDifférence de longueur de membres (DLM) inférieurs de ≥ 0,5 cm OU DLM supérieurs ou inférieurs < 0,5 cm avec au moins deux autres parties asymétriques du corps (dont un qui ne soit pas le visage)

Difficultés d'alimentation et/ou faible IMCIMC ≤ -2SDS à 24 mois OU utilisation d’une nutrition entérale OU de la cyproheptadine pour la stimulation de l'appétit

Wakeling et al. Nat Rev Endo 2016, Azzi et al, J Med Genet 2015


Silver-Russell syndrome : Molecular diagnosis decision tree

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Avec l’accord d’Irène Netchine Wakeling et al. Nat Rev Endo 2016


La programmation fœtale est altérée dans ce syndrome, avec des conséquences à long terme sur la croissance, le métabolisme et la puberté

Croissance/Métabolisme : Le traitement par hormone de croissance est recommandé précocement chez ces patients, tant pour améliorer leur vitesse de croissance que pour améliorer leur masse musculaire et contrôler d’éventuelles hypoglycémies

Les taux d’IGF-I circulant sont paradoxalement spontanément élevés chez ces patients dénutris et avec une vitesse de croissance lente (principalement chez les patients avec une anomalie de la région 11p15).La physiopathologie de cette insensibilité à l’IGF-I n’est pas élucidée

Puberté/Métabolisme : Une autre particularité de ces patients est une maturation rapide du cartilage de croissance dès l’entrée en adrénarche qui peut survenir précocement

La puberté est précoce ou survient tôt et est rapidement progressive chez ces patients d’autant plus s’ils présentent une anomalie du chromosome 14 (région 14q32.2) est présente (Geoffron et al. JCEM 2018)

Concernant ces anomalies du chromosome 14, il existe une implication probable de DLK1 dans le timing pubertaire et la régulation du tissu adipeux Rôle de diminution de la différenciation des préadipocytes

Expression dans l’hypothalamus, mutations de DLK1 dans une famille de puberté précoce

Conclusion & Perspectives : Il existe une corégulation entre les différentes régions soumises à empreinte parentale suggérant des interconnections étroites et un fonctionnement en réseau de ces différents gènes

Silver-Russell syndrome and imprinting diseases


Circulating IGF-I, MKRN3 and kisspeptin levels in girls during the clinical onset of puberty

Mesure des taux d’IGF-I, de MKRN3 et de kisspetine circulants pour une cohorte de filles avec puberté précoce centrale (n=33)

Augmentation de MKRN3 chez les patientes avec puberté en cours, mais après plusieurs mois d’installation

La kisspeptine est plus élevée chez les filles ayant une activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire et ce taux est d’autant plus haut que l’âge osseux est avancé

De même les taux d’IGF-I sont plus élevés chez les filles ayant une activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Les auteurs proposent une valeur seuil à 304ng/mL (sensibilité de 75% et spécificité de 91%)

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La poule et l’oeuf

Lixue Ouyang


LA SIGNALISATION


The expanding universe & the impact of insulin, insulin-like hormones, & their receptors (1)

Le récepteur à l’insuline (IR) et le récepteur de type 1 des IGF (IGF1R) ont des structures homologues. Ce sont des récepteurs tyrosine kinase qui se dimérisent et peuvent former un récepteur hybride IR-IGF1R

Les voies de signalisation qu’ils activent sont également très semblables mais mènent à des mécanismes pourtant très différents(Saltiel et al. Nature 2001)

Ils sont très conservés dans les espèces (mammifères,drosophile, C elegans). Cependant chez C elegans par exemple il existe un récepteur unique

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Des faux jumeaux

C. Ronald Kahn


Les auteurs ont mis au point des récepteurs chimérique avec un domaine extracellulaire issu de l'un des deux récepteur et le domaine intracellulaire de l'autre.

Il en résulte que c’est le domaine intracellulaire d’IR qui est responsable principalement du contrôle métabolique et celui d’IGF1R de laproliférationcellulaire

L’activité spécifique de chacun de ces récepteurs est due à une différence dans une région critique qui favorise la phosphorylation d’IRS-1 dans le cas d’IR et de Shc dans le cas d’IGF1R (Tyrosine en position 973 d’IR sur le motif NPEY, cf figure sur slide suivante)

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C. Ronald Kahn

Des faux jumeaux


Mitogenic EffectsMetabolic Effects

ShcP

NPEYF

IRS-1

P

NPEYL

IR IGF1R

Schéma des récepteurs à l’insuline et aux IGF (type 1): homologie et signalisation propre


Des faux jumeaux


Les auteurs ont identifié, par analyse de données de bio-informatique, 4 nouveaux peptides ayant une structure proche de l’insuline (VILP) portés par les iridovirus.

Ces peptides sont responsables de pathologies, essentiellement chez le poisson. Ils ont une structure correspondant à 50% à celle d’IGF-I et ils lient et activent IGF1R et IR de la même manière mais à de plus fortes concentrations

Ces iridovirus ont été détectés dans le virome fécal humain

L’hypothèse est donc une action de déclenchement de pathologies chez l’humain via ces peptides viraux (cf image slide suivante)

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C. Ronald Kahn

Des faux jumeaux


Human Disease & VILPs

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ViralVILPs

ViralVILPs

IGF-1RIR

ViralVILPs

Impaired insulinsignaling?

AbnormalGrowth

Molecularmimicry?

ImmuneCells

Type 2Diabetes

Tumor Formation

Type 1Diabetes

? ? ?

Illustration de l’hypothèse d’induction de pathologie via les VILP du microbiote


Discoidin Domanin Receptor 1 (DDR1) is a novel modulator of IR-A/IGF-II loop in poorly differenciated thyroid cancer cells

De nombreux cancers surexpriment le récepteur de l’insuline (IR) de type Aet produisent de l’IGF-II

Cette voie IGF-II/IR-A est d’autant plus active dans les cancers qu’ils sont dédifférenciés et agressifs (cancers de la thyroïde résistant au traitement à l’iode radioactif par perte de l’expression de NIS)

Mise en évidence d’un troisième acteur dans cette voie, DDR1 qui, quand il est inhibé favorise la différenciation cellulaire et diminue l’activité d’IGF-II/IR-A

C’est une potentielle cible thérapeutique pour re différenciation de cellules cancéreuses résistantes aux thérapies car dédifférenciées

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On rembobine

Veronica Vella


LES ORGANES


IGF-I in brain development & function

L’IGF-I favorise la neurogénèse et diminue l’apoptose neuronale

Il a un rôle positif dans la plasticité synaptique et, par exemple, favorise la maturation du cortex visuel chez le nourrisson

À 3 mois, lors de massages effectués chez d’anciens prématurés, il existe une augmentation des taux d’IGF-I et d’IGF-BP3 ainsi qu’une baisse du cortisol concomitantes avec une amélioration de l’acuité visuelle

D’autres études portent sur le syndrome de Rett (mutation de MECP2) chez qui l’administration d’IGF-I recombinant (Dose 2,4µg/kg/j pendant 4 mois) permet une amélioration des symptômes des patientes (motricité, contact social, asthénie) (Tropea et al. PNAS 2009). La tolérance est bonne.

L’amélioration par IGF est franche dans les maladies neurodéveloppementales mais moins évidente dans les pathologies liées à une dégénérescence (Alzheimer)

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Une lueur d’espoir

Daniela Tropea


Beyond the growth plate: GH effects on bone and growth

Les souris KO pour le gène codant pour le récepteur de la GH (GHR) ont des os moins solides (amincissement de la corticale, moindre résistance aux fractures) que les contrôles. Ce phénotype osseux est également décrit pour les KO d’igf1 et d’als

Chez les souris KO pour ghr et après implantation d’un transgène d’igf1 ces nouveaux mutants ont une croissance améliorée par rapport aux KO seuls mais qui reste très inférieure à celle des contrôles, il en est de même pour la qualité de l’os L’IGF-I seul ne peut restaurer une croissance normale

Une des hypothèses explicative pourrait être que l’IGF-BP3 et l’ALS sont indétectables dans ces deux modèles. Ainsi le modèle de KO + igf1 exprime certes plus d’IGF-I que le KO ghr seul mais sa bioactivité en l’absence de complexe binaire et ternaire est altérée et donc entraine une croissance osseuse imparfaite

Par ailleurs l’étude des osteocytes des souris KO pour ghr montre une augmentation de l’expression de FGF23 chez ces souris qui ont également une hypophosphatémie et la perte du pic de PTH à la puberté Il existe donc des interactions entre la GH et la PTH pour permettre la croissance osseuse (Liu et al. Faseb J 2016)

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Que d’os !

Shoshana Yakar


Chez la souris il n’existe pas de somatopause(diminution de l’activité de l’axe GH/IGF1 avec l’âge) contrairement à l’humain

La mise au point d’un modèle de souris avec somatopause (induite par Tamoxifène) a permis de montrer une diminution des taux d’IGF-I circulant et diminution de la quantité d’os et de sa minéralisation après induction de la somatopause

Au niveau des ostéocytes il existe une diminution du nombre avec l’âge (corrélée avec la baisse d’IGF-I) et une réduction de la connectivité

Sur le plan métabolique le taux de NADH est diminué chez les souris KO pour ghr, secondairement à un défaut au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale

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Shoshana Yakar

Beyond the growth plate: GH effects on bone and growth


IGF-I: connecting microbiome & bone (1)

Microbiome : on trouve 1 cellule de bactérie pour une cellule humaine mais 150x plus de gènes avec 104 organismes dans le microbiote du tube digestif. Le microbiote est très variable non seulement entre les individus mais également chez un même individu, essentiellement selon son alimentation (Wikoff et al. PNAS 2009)

Certains métabolites ont été décrits comme ayant un impact sur la physiologie et la survenue de pathologies

Les différents moyens d’étude du microbiote sont : Des souris élevées sans contact avec des germes dans un incubateur stérile

Des traitements anti, pré ou pro-biotiques

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Vers l’infini…

Julia F. Charles


Dans un modèle de souris sans germe puis secondairement colonisée, il existe une baisse de la quantité d’os trabéculaire, une augmentation des crosslaps circulants et de la moelle osseuse (Yan et al, PNAS 2016). En revanche à plus long terme, après la colonisation, le phénotype se corrige et l’os trabéculaire se développe et devient comparable à celui des contrôles, avec une baisse en parallèle des crosslaps. on note un effet immédiat de la colonisation qui induit une destruction osseuse probablement par des mécanismes inflammatoires mais, à distance, la reprise d’une production osseuse normale et même une meilleure croissance osseuse

Sur le plan biologique, on observe une augmentation d’IGF-I (circulant, hépatique et dans la moelle osseuse) après 8 mois de colonisation (Yan et al. PNAS 2016). Ces taux diminuent si la souris est traitée avec des antibiotiques oraux (modification du microbiote)

Les acides gras à courte chaine présents dans le microbiote seraient les métabolites principaux de l’induction de l’IGF-I avec possiblement un rôle facilitateur de la leptine

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Julia F. Charles

IGF-I: connecting microbiome & bone (2)


Working model

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Leptin

Immune cells

Transient bone loss

Increase bone formation

Thicker growth plate

Long term radial &longitudinal bone growth

Gram+microbiota SCFA IGF-I

Proposition de modèle de régulation de l’os par le microbiote via l’IGF-I

Short Chain Fatty Acid


GHD yields a unique microbial profile with potentialmicrobial immaturity in mice

L’excès de GH peut être responsable de polypes coliques. Le GHR est exprimé dans l’intestin et permet la production d’IGF-I. L’administration de GH restaure la taille des villosités après des lésions de la muqueuse, module la translocation bactérienne et favorise l’absorption de glucose et d’acides aminés

Les souris KO pour ghr n’ont pas de différence de taille d’intestin ni de hauteur de microvillosités ou de profondeur de cryptes, ni de la fonction de la barrière intestinale

Les souris KO pour ghr expriment un profil de microbiote différent des souris GH compétentes (notamment plus de Bacteroides) mais également une dysmaturité de leur microbiote (plus "jeune")

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…et au delà

Elizabeth Jensen


LA CROISSANCE


Growth failure due to PAPPA2 mutations (1)

Description de la 1ère mutation de PAPP-A2 permettant de mieux connaître la physiologie du système IGF-I/BP.

Le Phénotype est une petite taille par rapport à la taille cible et biologiquement IGF-I, ALS, IGF-BP3 et 5, IGF-II sont élevés et avec un IGF-I biodisponible très abaissé. (Dauber et al. EMBO Mol Med 2016)

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La petite dernière de la grande famille

Jesus Argente

Régulation des acteurs du système GH/IGF en l’absence de PAPP-A2


Argente et al. EMBO mol med 2017

Régulation de PAPP-A/A2 :STC2 freine la croissance par inhibition de PAPP-A (protéine membranaire) et sa forme clivée PAPP-A2

Growth failure due to PAPPA2 mutations (2)

Régulation de l’activité protéolytique de PAPP-A et PAPP-A2


Intégration de PAPP-A dans le grand système GH/IGF

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Argente et al. EMBO mol med 2017


PAPP-A2 as a marker of mortality in patients with lung cancer

PAPP-A est une protéine transmembranaire qui augmente la protéolyse des BP pour augmenter l’IGF-I libre

PAPP-A2 est la forme circulante

Les taux de PAPP-A2 dans le sang sont associés à une plus grande mortalité du cancer du poumon. Le mécanisme est probablement une facilitation de l’action de l’IGF-I par sa "libération" des BP

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La protéine fatale

Rikke Hjortebjerg

Signaling

IGF

IGF receptor

PAPP-A2

PAPP-A

IGF/IGFBP complex

IGFBP fragments

PAPP-A activity

IGFBP proteolysis

IGF activity

Growth


IGF1R deletion is a rare cause of prenatal-onset short stature

Des anomalies d’IGF1R sont recherchées dans une cohorte de patients nés petits pour l’âge gestationnel (PAG) sans rattrapage

2 délétions et 3 mutations sont retrouvés sur 50 patients (prévalence de 10%)

Le phénotype évocateur est : naissance PAG, retard de croissance post-natal, microcéphalie et taux élevés d’IGF-I (non obligatoire)

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Les petits cachés

Nazli Gonc


Increased serum IGF-I concentrations in short children with lowIGF-I fed at 7-day high protein nutritional supplementation

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Le lait mieux que la soupe!

Peter Bang

Contexte : Augmentation de 20% de l’IGF-I avec un régime avec du lait à haute teneur en protéines pendant 7 jours (Hoppe et al. EJCN 2004), sans modification de la prise de carbohydrates mais avec un taux d’insuline à jeun qui augmente. Pas d’effet si le régime est fait avec de la viande, celui-ci entraînant également une diminution de la prise de carbohydrates

Questions : recherche de marqueurs biologiques de la croissance indépendant du statut nutritionnel (contrairement à IGF-I). Est-ce qu’un régime enrichi en graisse (comme c’est classiquement suggéré) est la meilleure solution chez ces enfants souvent petits et minces ?

Hypothèse : La mise en place d’un régime riche en protéines fera augmenter les taux d’IGF-I. La cinétique de l’IGF-I avant et après le régime pourrait permettre de différencier entre une petite taille "carentielle" (augmentation de l’IGF-I) d’une anomalie de sécrétion ou de sensibilité de la GH (pas de modification d’IGF-I)

Patients et régime : 17 patients ont pris 18g/10kg de poids de lait enrichi en protéines

Résultats Augmentation des taux d’IGF-I, pas de modification d’IGF-BP3 ni de l’insuline Prise de poids Augmentation du nombre de calories ingérées (pas de diminution de la prise de carbohydrates)

Donc : possible test à développer pour évaluer la part nutritionnelle d’une petite taille


IGF-independent effects of pulsatile GH on adult tissue homeostasis in mice

Une souris UBIKOR, KO pour igf1r dans tous les tissus, a été mise au point. Sa croissance est d’autant plus altérée que le KO est fait précocement

Il existe une perte de poids immédiatement après le KO puis, à plus long terme une importante prise de poids

Il y a chez ces mutants une augmentation des pulses de GH et de leur amplitude qui reste inexpliquée. C’est probablement de ce fait qu’après une réduction de poids due à une diminution de la taille des organes s’ensuit une augmentation de la prolifération cellulaire IGF-I indépendante qui conduit à une augmentation de la croissance pondérale

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La petite souris

François et al. Endocrinology, 2017Evolution du poids après KO (flèche).


Pegvisomant use in older patients with acromegaly: data from Acrostudy

Les résultats de l’étude internationale ACROSTUDY, portant sur les données rétrospectives avec le traitement par PEGVISOMANT dans l’acromégalie (non interventionnel) ont été présentés

Une analyse des données chez les patients âgés de plus de 70 ans à l’instauration du traitement (n=166/2090 ; 7,9%) et comparaison avec les patients plus jeunes a été réalisée

Les résultats ont montré que les patients âgés étaient traités plus longtemps que les patients plus jeunes avec un traitement plus souvent exclusivement médical (45,2% vs 15,6% chez les jeunes)

L’efficacité et la tolérance sont identiques quelque soit l’âge et ce malgré les comorbidités plus fréquentes chez les plus âgés

D’autres conclusions de l’étude ACROSTUDY ont été publiées: Strasburger et al. EJE 2018 ; Tritoset al. EJE 2017 & van der Lely et al. JCEM 2012

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Le grand âge

Beverly Biller


Anti-IGF1R targeted therapy in Graves’ ophtalmopathy (1)

On observe une grande variabilité des ophtalmopathies dans la maladie de Basedow (MB)

Au sein de l’orbite il existe une répartition de masse grasse et de masse musculaire très variable selon les patients

L’ophtalmopathie (comme la MB) a une phase initiale d’activité puis une phase de stabilité

Pendant la phase initiale, les mécanismes inflammatoires sont au premier plan et peuvent entraîner une prolifération cellulaire avec infiltration musculaire

Actuellement les traitements possibles sont essentiellement les glucocorticoïdes locaux, avec une efficacité très modérée

La mise en évidence d’une infiltration de cellules inflammatoires (fibrocytes) exprimant CD34+ et IGF1R et TSHR a justifié le lancement d’un essai clinique avec une nouvelle molécule: le Teprotumumab, inhibiteur d’IGF1R (Smith et al. NEJM, 2017)

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Les yeux grands ouverts

Terry J. Smith


Essai randomisé contre placebo chez des patients adultes avec une ophtalmopathie secondaire à une maladie de Basedow évoluant depuis moins de 9 mois

Placebo ou injection de Teprotumumabtoutes les 3 semaines pendant 28 semaines

Résultats dès 6 semaines de traitement : Amélioration de la proptose Amélioration du score clinique d’activité

de l’ophtalmopathie Amélioration de la qualité de vie Amélioration de la diplopie

Pas d’effet indésirable retrouvé au cours de l’étude

Essai de Phase III en cours

Ma question : Quid du teprotumumab chez les enfants ? Réponse : Peu d’enfants concernés, ophtalmopathiechez l’enfant plus souvent due à une rétraction des muscles orbitaires, il n’y a pas d’essai programmé pour l’instantSmith et al. NEJM, 2017

Anti-IGF1R targeted therapy in Graves’ ophtalmopathy (2)

Principaux résultats cliniques de l’essai du Teprotumumab


DEUX ANS DE RECHERCHE EN …


Two years in GH - Long acting GH (1)

Il existe beaucoup d’essais en cours avec une implication de nombreuses équipes de recherche internationale.

Une seule licence a été pour le moment attribuée au Jintrolong® (LB03002, Chine)

Un consensus a été publié sur les questions de physiologie, de tolérance et de bénéfice attendu (Christiansen EJE 2016)

La différence dans la cinétique des taux d’IGF-I pourrait engendrer une différence d’efficacité.

Beaucoup de développements cliniques ont été arrêtés faute d’une moins bonne efficacité que la GH quotidienne, d’effets secondaires ou de difficultés de préparation/stabilité

Une revue récente a fait la synthèse des problématiques actuelles en détail (Yuen et al. Neuroendocrinol, 2018)

Un nouvel axe de recherche a été lancé : des procédés technologiques permettant de relarguer la GH de façon progressive (Ghasemi et al. Scientific reports 2018)

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Peter Clayton

PD[IGF-1]

PK[GH]

LA-GHweekly

Days

PD[IGF-1]

PK[GH]

Dailyr-hGH

Days


GH treatment : tolérance and safety (2)

Il existe une divergence des données sur le risque tumoral entre les études in vitro ou in vivo et les données épidémiologiques ou registres de patients traités (Clayton et al. Nat Rev Endo, 2010)

Les résultats de l’étude Saghe ont été publiés dans le JCEM (Swerdlow et al. 2017 JCEM)

Elle a inclus environ 33 000 individus, principalement Français avec un âge actuel médian d’environ 30 ans (ils n’ont pas encore atteint les âges où la majorité des cancers se déclarent)

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Epidemiologicalstudies

GH treatment

HIG

H

Str

engt

h of

evi

denc

e

Study type

MO

DE

RA

TE

LO

W

In vivo studies

In vitro studies

Peter Clayton


On note une augmentation du risque de survenue de cancer des os et de la vessieet de la mortalité des cancers de la prostate.Ce risque est supérieur chez les enfant ayant eu un précédent cancer (et traités par GH au décours)

Une analyse en sous-groupe montre que cette augmentation de risque est absente chez les patients ayant un déficit en hormone de croissance, mais persiste dans les autres indications de la GH (enfants ayant déjà eu un cancer exclus, cf tableau).

Il a été montré une augmentation très élevée du risque de méningiome chez les patients ayant eu une radiothérapie et de la GH. Il n’a pas été observé de risque supplémentaire de la GH par rapport au risque inhérent à la radiothérapie. (Swerdlow et al. 2018 JCEM)

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Swerdlow et al. 2017 JCEM

GH treatment : tolérance and Safety (3)

Peter Clayton


Diagnostic

Le test oral de stimulation de la GH à la macimoreline permet de mettre en évidence les déficits en GH chez les adultes avec une bonne sensibilité et spécificité. Il n’a pas été testé chez les enfants (Garcia et al. JCEM 2013)

Des modèles de prédiction de la sévérité du GHD (analyse de transcriptomes), avec identification de nouveau gènes de régulation fine de la GH (Murray et al. JCI 2018 ) ont été développés

Biomarqueurs

Ici encore, on peut noter l’intérêt de la génomique pour prédire la réponse à la GH, avec des profils d’expression différents selon la vitesse de croissance au cours de la première année de traitement et jusqu’à 5 années de traitement

Plusieurs études princeps chez le zebrafish (qui possède un axe somatotrope !) ont montréesdes résultats intéressants notamment concernant des souris KO pour grb10 avec un phénotype de petite taille et une implication confirmée de grB10 dans la régulation de la croissance.

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Peter Clayton


Le CMX (collagen X marker) est un nouveau marqueur de la croissance osseuse chez la souris.

Il a également été testé chez les enfants(cf graph) car il évolue en miroir avec la vitesse de croissance normale chez l’enfant

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Coghlan et al. Science Translational Med 2017



Two years in IGF (1)

Le système des IGF est essentiel, nécessaire toute le long de la vie (dès la période anténatale),

avec une activité pluri-systémique est impliqué dans de nombreuses régulations, et est sensible à des facteurs environnementaux

Les principales nouveautés viennent de la découverte de l’importance du microbiome et des virus dans la régulation et l’activité d’IGF-I (Briony et al. Cell Metab 2017)

(voir résumés J.F. Charles et E. Jensen)

Des travaux fondamentaux s’intéressant à la structure cristallographique des récepteurs des IGF et de l’insuline ont été réalisés. Ils ont mis en évidence des régions cruciales dans la fixation des ligands et la modulation de l’activation des voies de signalisation en aval (Scapin et

al. Nature 2018)

Il existe une littérature récente également sur le rôle propre des BP dans différentes pathologies cancéreuses ou cardiovasculaires (Xi et al. Bone Research 2018 ; Scully et al. Endoc. Relat.

Cancer. 2018)

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Shin-Ichiro Takahashi


Mise en évidence de l’implication majeure d’IRS-1 dans la modulation de la durée d’activation des récepteurs. Expériences chez la souris de surexpression d’IRS-1 qui augmente la quantité d’IGF1R à la membrane et KO IRS-1 avec internalisation plus importante du récepteur, probablement indirectement, via la protéine AP2

Yoneyama et al. Elife 2018

Two years in IGF (2)


Physio de la fin : ce que l’on croit savoir en arrivant au congrès

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CATABOLIC ANABOLIC

Increase in protein synthesis

Decrease in protein degradation

Increases in glucose utilization

& lipogenesis

Increase in lipolysis

IGF-1 InsulinGH

Decreases in glucose or fatty acids in plasma

Enough energy, nitrogen &

essential amino acids in diets

Increases in glucose or amino acids in plasma

GH, IGF-1, insulinare used to be

nutrientmonitoringhormones

enhance

repress


… ce que le congrès a ajouté !

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CATABOLIC ANABOLIC

Increase in protein synthesis

Decrease in protein degradation

Increases in glucose utilization

& lipogenesis

Other cross-talkswere also

developped

Increase in lipolysis

IGF-1 InsulinGH

Decreases in glucose or fatty acids in plasma

Enough energy, nitrogen &

essential amino acids in diets

Increases in glucose or amino acids in plasma

CNSstimulus

Somatostatin

GHRH

Ghrelin

enhance

repress


Bonne lecture !

47

[email protected]

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