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Comment prédire la réponse à l’immunothérapie ?
Julien Adam, MD PhDDépartement de Biologie et Pathologie MédicalesINSERM U981Gustave Roussy, Villejuif
Schalper and Herbst CCR 2016
• Biomarqueur développé en combinaison aux anti-PD1/PDL1– Validation dans les essais de phase III– Sélection des patients en première
ligne ou pour les combinaisons
• Valeur pronostique limitée• Disponibilité universelle de l’IHC
Expression de PD-L1 comme biomarqueur prédictif
PD-L1 IHC assays
Drug Clone Epitope Detection Thresholds FDA status
Nivolumab(BMS)
28-8 Dako
Extracellular EnVision FLEX CT : ≥1%, ≥5%, ≥10% Complementarydiagnostic (lung, melanoma)
Pembrolizumab(MSD)
22C3Dako
Extracellular EnVision FLEX CT : ≥1%, ≥50% Companion diagnostic (lung)
Atezolizumab(Roche)
SP142Ventana
Intracellular OptiView +amplification
CT : ≥1%, ≥5%, ≥50%CI : ≥1%, ≥5%, ≥10%
Complementarydiagnostic (bladder)
Durvalumab(AstraZeneca)
SP263Ventana
Intracellular OptiView CT : ≥25% -
28-8 22C3 SP142 SP263
Etudes comparatives des tests IHC PD-L1• Kits 28-8, 22C3, SP263 très similaires pour le marquage des cellules tumorales,
possibilité de développer des tests concordants en dehors des kits• Bonne concordance pour l’évaluation des cellules tumorales par les
pathologistes
Nivolumab
Pembrolizumab
Atezolizumab
Nivolumab: Borghaei et al., NEJM 2015Pembrolizumab: Garon et al., NEJM 2015
Atezolizumab: Barlesi et al., ESMO 2016
Expression de PD-L1 : un biomarqueur continu
NSCLC
Larkin NEJM 2015, ASCO 2016
Combinaison anti-PD1 + anti-CTLA4
PD-1
CD8+ T cellTumor cell
TCRMHC-I
IFNg
Others
PD-L1 expression mechanisms
Tumor cell
MHC-IPD-L1 geneamplification
Oncogenicpathways(STAT, AKT, PTEN loss,…)Viral infection
Intrinsic expression
PD-L1
PD-1
Myeloid cell
MHC
IFNg
Induced expression
Correlation between PD-L1 expression and IFNgamma expression and T cell/CD8+ infiltrates
Prevalence of PD-L1 expression in immune cells
IHC PD-L1 (SP142 assay)
• Which assay to perform clinically ?– Tailored to the drug or not
• What samples to use for testing ?– Primary/metastasis– Modulation of the immune microenvironment by treatments
• Who should be evaluating the slides?– Training of pathologists
• When should test be performed?– Reflex testing?
• How should the results be reported– Generic report?
• How is the test reimbursed in each country?
Practical issues with PD-L1 testing
• Tumor immunogenicity:– Mutations: burden, type, neoantigens
• T-cell response and activation: – Immune cell infiltation in tumor tissue (IHC)– Gene expression signatures (mRNA): Th1, Teff signatures, IFN
gamma
• Other immunosuppressive pathways:– PD-L2– Treg– Macrophages, MDSC, IDO,…
Tissue biomarkers beyond PD-L1
1515/12/2016
Mismatch repair deficiency
KEYNOTE 016: Le DT, NEJM 2015
Dudley, Clin Cancer Res 2016
Mutation load and neoantigens
Desrichard, Clin Cancer Res 2016Rizvi, Science 2015
Immune infiltrates in tumor tissue: T cell inflammation
Immunoscore
Jérôme Galon
Analyticalvalidation
Standardizedassay
Clinicalvalidation
Tumeh, Nature 2014
Melanoma
CD8IM is the best predictive marker of response to nivolumab
Schalper, WCLC 2016
Fehrenbacher et al., Lancet oncol 2015
Problématiques générales
• Standardisation des techniques• Valeur pronostique• Biomarqueurs « continus »• Hétérogénéité spatiale de la réponse immunitaire
– Echantillonage par les biopsies
• Modulation sous traitement– Chimiothérapie, RT, thérapies ciblées
• Contexte différent selon les types tumoraux• Etude ADN, ARN, protéines
Biomarqueurs pronostiques vs. prédictifs
• Infiltration T : associée à un bon pronostic dans la plupart des types tumoraux (en particulier CD8+)
• PD-L1: pas de valeur pronostique forte dans la plupart des types tumoraux– Mécanismes d’expression variés– Hétérogénéité des méthodes
• Différencier les biomarqueurs associés au pronostic pour la récidive chez les patients opérés et chez les patients à un stade avancé
Fridman et al. NRC 2012
Biomarqueurs « continus »Oncogenic addiction
TestBenefit from treatment (high PPV)
No benefit from treatment (high NPV)
Immune biomarkers
Test
Likely to benefit from treatmentHigh
Low
Unlikely to benefit from treatment
May benefit from treatment
Threshold
Biom
arke
rex
pres
sion
A few patients benefit fromtreatment
Many patients willnot benefit fromtreatment
Example: PD-L1 expression
Line of no discrimination
AUC = 0.50
Idealized ROCAUC = 1.0
Actual ROCAUC = 0.63
ROC Curve for NIVO (n=474)
SpecificitySe
nsiti
vity
ROC Curve for NIVO+IPI (n=358)
Specificity
Sens
itivi
ty
Line of no discrimination
AUC = 0.50
Idealized ROCAUC = 1.0
Actual ROCAUC = 0.60
PD-L1 expression and response to nivolumab or nivolumab+ipilimuabin melanoma (1st line)
Long, ESMO 2016
Hétérogénéité tumorale
• L’échantillonnage du tissu tumoral est le principal problème pour l’utilisation de biomarqueurs tissulaires de la réponse immunitaire
• Aux stades avancés, on dispose essentiellement de biopsies
• L’hétérogénéité de la réponse immunitaire entre sites primitif/métastatiques est très peu caractérisée
• Autres approches :- Biomarqueurs circulants- Imagerie moléculaire
Expression of Immune Checkpoint Genes Appears to be Largely Consistent in Synchronous NSCLC Tumors (iChip)
Kowanetz et al., ORAL13.03, WCLC 2015
The tumor, rather than location (tissue type), drives the tumor immune microenvironment
Combinations of biomarkers
Topalian, Nat Rev Cancer 2016
Immunosuppressive pathwaysInhibitory checkpointsTreg, myeloid suppressive cellsMetabolic pathways (kynurenin)
Tumor immunogenicityMutational loadNeoantigensDNArepair defects: MSI
T cell infiltrationCD3+, CD8+ infiltratesIFNgammaTh1/Teff signatures
OthersAntigen presentationHypoxia...
Issues with biomarkers combinations
• Combination of weak biomarkers may not lead to strong biomarkers
• More difficult to standardize and validate
• Correlations between biomarkers• Different combinations depending on
tumor type and treatments• Spatial heterogeneity remains the main
issue Rosenberg, ASCO 2016
Combination of immune markers with molecular subgroups of tumors
Use standardized, widely available, markers to characterize the immune microenvironment
Schalper and Herbst CCR 2016
• PD-L1 est un biomarqueur prédictif mais insuffisant• L’inflammation T est un biomarqueur essentiel
– Pronostic– Prédictif
• Un seul biomarqueur prédictif ne suffira pas– Cas particulier : tumeurs MSI
• La principale difficulté des biomarqueurs immunologiques est l’hétérogénéité tumorale– Autres approches : sang, imagerie
• La validation technique et clinique est difficile– Chaque type tumoral
• Coût élevé : remboursement ?
Conclusions