1

Rémy GauzitUnité de réanimation thoracique

CHU Cochin - Paris V

Comment éviter les carbapénèmes ?

Déclaration des liens d’intérêts 2010 – 2013

•Vice-président de la Spilf•Intervenant au titre d’orateur

Janssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Bayer, Astra-Zeneca, Novartis

•Participation à des groupes de travailJanssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas, Astra-Zeneca

•Invitation congrès/journées scientifiquesJanssen-Cylag, MSD, Sanofi-Aventis, Astellas, Pfizer, Astra-Zeneca

2

Résistance de E coliaux céphalosporines de 3ième génération

(85 à 100 % de BLSE)

Source: European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).

http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/Pages/Database.aspx

2003 : < 1% 2011 : 9,1%2010 : 7,2%

3

2008Doripénème

Traitement de référence des BLSE : carbapénèmes

2002Ertapénème

1995Méropénème

1985Imipénème

MAIS …

Evolution de la consommation de carbapénèmes

France 1999-2009

4

• Spectre très large, pression de sélection sur flore s commensales

• ���� perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases

Emergence de souches carbapénèmes-R

• Spectre très large, pression de sélection sur flore s commensales

• ���� perméabilité membranaire, efflux, carbapénémases

Armand-Lefèvre L AAC 2013

Emergence de souches carbapénèmes-R

Réanimations CHU Bichat•Etude cas/témoin•36 pts ayant acquis colonisation intestinal à BGN p énèmes-R

5

K. pneumoniae : proportion de souches invasives

résistantes aux carbapénèmes, Europe, 2011

(rapport EARS-Net à paraître)

Italie : 26,7%

(N=615) * Grèce : 68% (N=1640) *

Chypre : 16% (N=83)

Hongrie : 2%

(N=413) *France : <0,5%

(N=1640)

* Augmentation significative (2008-2011)

Epidémiologie des carbapénémases en France

Signalements

2009 102010 282011 1132012 (9 mois) 139

6

Nordmann P 2012

« l’usage des carbapénèmes, loin d’être idéal, doit être regardé comme une « fausse bonne solution » : il s’agit

d’une solution efficace sur le plan thérapeutique à l’échelle individuelle, mais d’une solution à haut risque car favorisant le développement de carbapénémases »

« Il est recommandé d’utiliser chaque fois que poss ible une des alternatives thérapeutiques pour le traitement des

infections dues à des entérobactéries BLSE (notamme nt en cas d’infection urinaire, site le plus souvent conc erné) ».

Fev 2010

COMAI APHP 2010

7

Alternatives : deux situations différentes

Per os :- Fosfomycine- Nitrofurantoïne- Amox/ac clav- Cefixime + amox/ac clav- Pivmécillinam- (Fluoroquinolones, TMP/SMX)

Parentérale :- Aminosides si S- C3G si S ?

Infections peu sévères(IU basses +++)

- Essentiellement E. coli- Peu graves- Faible inoculum- Ambulatoire, voie orale ou

traitement IV/IM court

Infections invasives

- Entérobactéries diverses- Graves- Inoculum plus important- Concentrations suffisantes dans le foyer infectieux

- Milieu hospitalier

ββββ-lactamines - ββββ-lactamines + inhibiteurs +++- Témocilline- C3G/Aztréonam si S- Céphamycines

Associations avec fosfomycineTigécyclineColimycine

Alternatives : deux situations différentes

Per os :- Fosfomycine- Nitrofurantoïne- Amox/ac clav- Cefixime + amox/ac clav- Pivmécillinam- (Fluoroquinolones, TMP/SMX)

Parentérale :- Aminosides si S- C3G si S ?

Infections peu sévères(IU basses +++)

- Essentiellement E. coli- Peu graves- Faible inoculum- Ambulatoire, voie orale ou

traitement IV/IM court

8

25 fev 11

9 jan 10

• Le plus svt traitement de sauvetage, hors AMM (PAVM, bactériémie, ILC, ostéomyélite, IU…)

• Retard thérapeutique

• Succès clinique 12 à 75 % !!!

• « Meilleure » indication (et de loin) : les IIA« Mauvaises » indications : PAVM

septicémiepyélonéphrite

9

Témocilline

• Dérivé semi-synthétique de la ticarcilline• Molécule « orpheline », Belgique, Royaume Uni

Indications: infections urinaires, respiratoires, bactériémiesPosologie 2g IV /12 h

Boelaert J JAC 1983 ; 11 : 349Hampel B Drugs 1985 ; 29 (suppl 5) : 135

Lockley MR Drugs 1985 29 (suppl 5) : 1106 Livermore DM JAC 2009 ; 63 : 243

• Vd : 0,2 l/kgDemi-vie 4-5hForte liaison protéique : 70 à 85 %Elimination rénale lente (40-45 ml/min)

Témocilline

• Spectre étroit: entérobactéries, Burkholderia cepacia , H. influenzae , M. catarrhalis , N. gonorrhoeae

• CMI des entérobactéries « élevées » (CMI 90 : 16 mg/l) Mais stables dans le temps Non hydrolysée par ββββ-lactamases (BLSE, AmpC) et céphalosporinases

• Pas de breakpoint « officiels » de l’EUCASTEn fonction des breakpoints choisis (8 mg/l ou 32 mg/l) 83 à 100 % des BLSE sont S

• MAIS… Livermore DM JAC 2009; 63 : 243

Tarnberg M ERJCMID 2011; 30 : 981Rodriguez-Villalobos H JAC 2011 ; 66 : 37

10

Témocilline

• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)

De Jongh R JAC 2008; 61 : 382Breakpoint 32 mg/l

Breakpoint 8 mg/l

Témocilline

• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)

De Jongh R JAC 2008; 61 : 382Breakpoint 32 mg/l

Breakpoint 8 mg/l

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Témocilline

• Données PK/PD « limites » (forte liaison protéines et CMI « élevées »)

De Jongh R JAC 2008; 61 : 382Breakpoint 32 mg/l

Breakpoint 8 mg/l

• 2 g x 3 ou 6 g en continue ?

• Absence effet indésirable

Laterre PF ECMID 2008

Témocilline

• Données cliniques essentiellement années 80

• Activité certaine sur les BLSE, mais absence de données d’efficacité cliniques conséquentes sur les infections « graves »

• ATU en France Démarche pour AMM « accélérée » en cours

12

Stratégie d’épargne des carbapenems …

Pourcentage de souches sensibles aux C3G selon CA-SFM : 3 %

145 PNA à E coli BLSE

Hors molécules de « recours » Et hors Bétalactamines S = 74 (51%)

Béta-lactamines (hors carbapénemsS =68 (47%)

SXT

S=18%

FQ

S=39%Amox-clav S = 10 %

Pip-taz : S = 94%

Céfoxitine S = 81%

Sensible qu’aux carbapénèmes 3 cas (2%)

Guet-Revillet, JR Zahar. RICAI 2012. Communication 8/2o

13

Les nouvelles concentrations critiques- entérobactéries et C3G -

Antibiotique 2005 2008-2011

CMIS - R

DiaS - R

CMIS - R

DiaS - R

Céfotaxime ≤ 4 - > 32 ≥ 21 - <15 ≤ 1 - >2 ≥ 26 - <23

Ceftazidime ≤ 4 - > 32 ≥ 21 - <15 ≤ 1 - >4 ≥ 26 - <21

Céfépime ≤ 4 - > 32 ≥ 21 - <15 ≤ 1 - >4 ≥ 26 - <21

(Aztréonam) ≤ 4 - > 32 ≥ 21 - <17 ≤ 1 - >8 ≥ 26 - <21

Eucast et CA-SFM

Diamètres d’inhibition C3G / E. coli BLSE(Reussir, 2010)

0

5

10

15

20

25

6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

N d

e so

uche

s de

E. c

oli

0

5

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6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

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6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

N d

e so

uche

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E. c

oli

Diamètres (mm)

2005 2011

19% 5%

55% 22%

42% 26%

% de S sans interprétation2005 2011

CTX(n=111)

CAZ(n=106)

FEP(n=106)

14

En pratique, peu de souches seront classées S…

• Sur 400 EBLSE testées (Diamètre / CMI) : (Bert, … MHNC. Poster 567. Ricai 2012)

• CTX : 2,5% - 2,25%

• CAZ : 13,5% - 12,75%

• FEP : 24% - 18,5%

• ATM : 14,25% - 6,75%

Paterson. JCM.2001

Proportion de souches de KP BLSE avec CMI ≤ 1 mg/L.

• Sur 1409 EBLSE (70% E coli) (Diamètre / Vitek / Phoenix) : (Prots, … Azurclin. Poster 237. Ricai 2012)

• CTX : 5,9%

• CAZ : 24% - 34,5% - 16,1%

• FEP : 24,4%

• ATM : 13,7% - / - 14,9%

Question légitime du clinicien

« Etes-vous sûr que le traitement par cette C3G sera efficace chez mon patient ? »

15

Simulation de Monté-Carlo10 000 pts traités par ceftriaxone 2g/24h

CMI % T > CMI

0.51248

40%100100100878

50%10010099581

60%10010093250

70%100997460

Arguments PK/PD : plutôt pour

Corrélation CMI/éfficacité

Andes, Clin Microbiol Infect 2005

Analyse de 5 études publiées :

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C3G +++

Amoxicilline/clavulanate +/-Aztréonam +/-

céphamycines -

Pipéracilline/tazobactam ++Témocilline +

Thomson, Antimicrob Agents Chemother 2001Lopez-Ferrero, Clin Microbiol Infect 2010

Lee, J Antimicrob Chemother, 2006Soubirou, ICCAC 2013

Effet inoculum/EBLSE in vitro :

Effet inoculum

Modification parfois très importante des CMI en fon ction de l’inoculum

Thomson. AAC. 2001.

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Effet inoculum

Modification parfois très importante des CMI en fon ction de l’inoculum

Thomson. AAC. 2001.

• Un enjeu écologique certain

• Un des éléments de réponse à cette problématique

• Nécessite de disposer de la CMI exacte de la C3G

• Applicable d’emblée hors infections « graves »

Quelles applications aujourd’hui des nouvelles recommandations ?

18

19

Evaluation de l’impact de la mesure quand elle est appliquée

G1 : 15 pts ≥ 1 hémoc à EBLSE de nov 2011 à juin 2012

G2 : 15 pts ≥ 1 hémoc à EBLSE avant nov 2011

G2 : 12 pts ont reçu de l’imipénème en probabiliste ouaprès documentation

G1 : imipénème en empirique 0après reception de l’antibiogramme :

imipénème 2 ceftazidime 1 ; poursuite C3G probabiliste 2pip/taz 4 ; autre 6

J. Gallou – RICAI 2012 - N°9O