comment déterminer le critère de jugement et le nombre de sujets nécessaires
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Notion de test NSN
EC08 - La Statistique appliquee a la recherche
clinique (3)
Pr. Nicolas MEYER
———————
Laboratoire de Biostatistique et Informatique Medicale
Fac. de Medecine de Strasbourg
———————
novembre 2011
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Notion de test NSN
Plan
1 Statistiques et protocole de recherche
2 Le nombre de sujets necessaire
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Notion de test NSN
Plan
1 Statistiques et protocole de recherche
2 Le nombre de sujets necessaire
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Notion de test NSN
definir la question
• Un protocole = une question precise sur un sujet precis dans uncontexte plus large
• etat des connaissances
• definir precisement la question
• introduction d’un protocole, puis de l’article
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Notion de test NSN
definir la question
la question
+un critere de jugement
+une variable statistique associee
+une methode statistique specifique
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
• Pour evaluer l’e↵et d’un traitement : choisir un critere dejugement
• Exemple : comparer deux chimiotherapies
• Comparaison possible sur
survie a 1 an
survie a 2 ans
survie globale
survie sans progression
survie sans recidive
proportion d’e↵ets secondaires
etc
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
Autre exemple : hypocholesterolemiant
cholesterolemie comparaison avant - apres x moisd’application
comparaison entre deux groupes
variation de la cholesterolemie entre debut et fin de tmt
proportions de sujet qui normalise la cholesterolemie
proportions de sujet qui diminue de x%
proportions de sujets qui diminue de x mmol/L�1
proportion de sujets qui font un evenement cardiaque sur 10ans
etc,
• Chaque critere influence le type d’analyse statistique, soninterpretation statistique et clinique
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
Autre exemple : hypocholesterolemiant
cholesterolemie comparaison avant - apres x moisd’application
comparaison entre deux groupes
variation de la cholesterolemie entre debut et fin de tmt
proportions de sujet qui normalise la cholesterolemie
proportions de sujet qui diminue de x%
proportions de sujets qui diminue de x mmol/L�1
proportion de sujets qui font un evenement cardiaque sur 10ans
etc,
• Chaque critere influence le type d’analyse statistique, soninterpretation statistique et clinique
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ
= EVA
2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :
EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
Deux exemples :
1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA
2) catheter intracicatriciel : Ropivacaıne en KT et Morphine IV :EVA pas possible car pas de di↵erence si e�cace !donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas surcela que porte la comparaison !donc changement de critere de jugement et changement NSN
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
Utiliser un critere de jugement facilement mesurable
cryotherapie et cancer renal
deces post-IDM : survie ou proportion ?
cancer du sein premier stade : survie tres longue
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
Definir le moment du recueil du CdJ :
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Notion de test NSN
Le critere de jugement
Definir le moment du recueil du CdJ :
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Notion de test NSN
definir les variables
• un protocole de recherche implique des mesures
• definir precisement le type de chaque variable impliquee
• critere(s) de jugement
• facteurs/variables explicatifs
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Notion de test NSN
Plan experimental
• preciser le plan experimental :
groupes independants ou non : series appariees/repetees
groupes paralleles ou chasse-croise
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Notion de test NSN
rappel des principaux tests statistiques
Le type de variable utilisee definit le type de test statistique arealiser
• Toutes les analyses stat de bases :
descriptif des donnesqualitativesquantitativesposition / dispersionstester la normalite
Les testsz
student�2
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Notion de test NSN
definir le test a utiliser
si quantitatif : comparaison de moyennes ! test de Student,Analyse de la variance
si qualitatif : comparaison de proportions ! test exact deFisher, test du �2
si survie : methode de Kaplan-Meier
et modele de regression correspondants : regression lineaire,logistique, Cox
et tant d’autres
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Notion de test NSN
Qu’est ce qu’un modele de regression
soit une fonction : y = f (x )
• plus ou moins complexe ! y = ax + bx
2+ cz + d ln(w)
• en statistique : tenir compte de l’alea : e
choles. = a · sexe + b · BMI + c · Tmt + d · apports alim. + e
• Resolution du systeme d’equation par moindres carres ou autre :minimiser
P(e
i
)
2
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Notion de test NSN
Les modeles de regression
Notion de modele de regression
y
i
= ↵ + �1xi1 + �2i + · · · + �pi
+ e
i
regression lineaire
regression logistique : Y = Pr(i = 1|X )
survie : proba de survie au temps t
univarie et multivarie
et notion de
RR, OR, DR,
intervalle de confiance
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Notion de test NSN
Definir la di↵erence a mettre en evidence
un protocole+
une hypothese+
une experience+
un resultat attenduqui valide ou invalide l’hypothese
mais implique d’avoir une idee de l’ampleur du resultat qui valideral’hypothese
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Notion de test NSN
Definir la di↵erence a mettre en evidence
• Exemple du gel de morphine et des mucites :
• e�cace si diminution de douleur d’au moins x unites de l’EVA
• a definir selon
e↵ets secondaires attendus
commodites d’emploi
autre traitements disponibles (ici morphine IV de toute faconmais aussi Tmt locaux autres)
etc
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Notion de test NSN
choisir un risque ↵
tout decision en recherche medicale : decision statistique
implique un risque d’erreur
conclure a une e�cacite qui n’existe pas (homeopathie) :
conclure a l’absence d’e�cacite quand elle existe : manque depuissance
) choisir un risque d’erreur en fonction de la situation
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Notion de test NSN
choisir un risque ↵
Choix du risque ↵ :
• deux situations di↵erentes :
le rhume
le cancer du pancreas
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Notion de test NSN
choisir un risque �
• L’autre risque d’erreur : manque de puissance
• exemple du gel de morphine et des mucites
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Notion de test NSN
Plan
1 Statistiques et protocole de recherche
2 Le nombre de sujets necessaire
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Notion de test NSN
Notion de nombre de sujets necessaires
Pour montrer un e↵et
il faut une loupe de grossissement su�sant
i.e. un nombre de sujets su�sant
en raison de la variance qui & quand n %rappel
z =m
A
�mBq
s
2A
nA+ s
2B
nB
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Notion de test NSN
Notion de nombre de sujets necessaires
pour une di↵erence d’interet (1 semaine d’ecart de dureegestationnelle)
trouver les valeurs de n par groupe qui permettent de montrerl’e↵et
• Le nombre de sujets necessaire depend sur le plan statistique :
des variances
de l’ecart des moyennes
de la puissance du test
mais aussi de la logistique etc.
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Notion de test NSN
Notion de nombre de sujets necessaires
Le NSN :
ni trop petit : puissance statistique (etude inutile : etudenon-ethique !)
ni trop grand : ethique, couts
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Notion de test NSN
calcul du nombre de sujets necessaires
• Pour une di↵erence a mettre en evidence sur le critere dejugement
• besoin d’une puissance statistique su�sante
• la puissance est choisie par l’utilisateur
• relation entre taille de l’echantillon (e↵ectifs) et puissance , i.e.probabilite de trouver la di↵erence si elle existe.
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Notion de test NSN
calcul du nombre de sujets necessaires
En e↵et :
z
obs
=
m
A
�m
Bqs
2A
nA+
s
2B
nB
permet de voir que la valeur de la statistique de test et donc lapuissance du test varie en fonction de :
1 la taille du ou des echantillons
2 de la variance dans chaque echantillon
3 de l’ecart de moyennes entre les groupes
4 du respect des hypotheses sur les lois
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Notion de test NSN
calcul du nombre de sujets necessaires
Procedure :
choisir la di↵erence a mettre en evidence
choisir la puissance selon contexte clinique ! 1� �
choisir la valeur de ↵
calculer la valeur de N pour ces parametres
Tenir compte des perdus de vue, des donnees manquantes etc.
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Notion de test NSN
calcul du nombre de sujets necessaires
Role majeur du calcul du NSN dans la plannification d’unprotocole :
voire possibilite de recrutement
impact sur la duree de recrutement
impact sur les couts de l’etude
si NSN grand ! multicentrique
! source supplementaire d’heterogeneite
si multicentrique : impact sur les couts
meilleure representativite et generalisabilite des resultats
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Notion de test NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
soit P0 = 0,3 (pourcentage de patients repondeurs auplacebo)
soit P1 = 0 ,9 (pourcentage de patients repondeurs au gel demorphine)
sachant que
nombre de mucites diagnostiquees par an dans le service : 30
nombre de patients presentant une mucite par an : 25 (10allogre↵es, 8 autogre↵es, 3 LAL, 3 LAM, 1 Ewing)
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Notion de test NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
CdJ : qualitatif binaire (succes-echec)
! NSN par la formule de Casagrande & Pike.
risque ↵ est fixe a 10% et 1� �= 95%
test bilateral
en raison de l’importance de ne pas laisser passer untraitement potentiellement e�cace dans la situation etudiee.
mettre en evidence un ecart du taux de succes de 60% (de 30a 90%)
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Notion de test NSN
Un exemple de calcul de NSN
Gel de morphine et mucite
NSN de 15 sujets par groupe soit un total de 30 sujets
rappel : risque ↵=10% et 1� �= 95%
ces criteres visant a se donner une tres forte chance de trouver untraitement e�cace au risque un peu plus important de declarerutile un traitement qui ne l’est pas, sachant que la morphine localecomporte peu d’e↵ets indesirables systemiques car tres peuabsorbee et par ailleurs les patients etant traites par unmorphinique en systemique
En conclusion, il est choisi un risque ↵=10% et une puissance de95% et 40 sujets a inclure (> 30)
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Notion de test NSN
• impact du choix des variances dans ces calculs
• di�cultes a choisir les variances : parametres de nuisance
litterature
avis d’expert
etude pilote
ne pas ignorer que variance est elle meme inconnue
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Notion de test NSN
• choix du niveau de significativite des donnees et ajustementeventuels de alpha
• notion de correction du risque alpha
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Notion de test NSN
• analyses intermediaires
• corriger le risque si analyses intermediaires
! di↵erentes methodes! justification
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Notion de test NSN
Les donnees manquantes
prise en compte des donnees manquantes et non valides
Pourquoi des donnees manquantes ?
donnees non mesurees ou non notees
donnees perdues
donnees inutilisables
sujets perdu de vue : concerne surtout le critere de jugement
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Notion de test NSN
Les donnees manquantes
I Pourquoi les donnees manquantes posent-elles un probleme ?
• Ajout d’une incertitude dans la relation traitement-resultat
• Exemple : soit deux groupes A et B de 50 sujets chacun, 4 PDVdans B qui est le nouveau traitement a l’etude
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Notion de test NSN
Les donnees manquantes
Soit les resultats suivants :
Tmt A Tmt B
Succes 35 24Echecs 15 26
Total 50 46
• On trouve p = 0,025 et donc rejet H0 : di↵erence entre tmt.
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Notion de test NSN
Les donnees manquantes
• Si les 4 manquants = succes
Tmt A Tmt B
Succes 35 28Echecs 15 26
Total 50 50
! p = 0,058 et pas de rejet de H0, pas de di↵erence entre A et B
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Notion de test NSN
Les donnees manquantes
Autre exemple :
• Soit deux Tmts A (ref) et B, 1 PDV dans A et 3 PDV dans B,avec resultats suivants :
Tmt A Tmt B
Succes 19 30Echecs 40 27
Total 59 57
On trouve p = 0,026 et donc rejet H0 : di↵erence entre tmt.
![Page 46: Comment déterminer le critère de jugement et le nombre de sujets nécessaires](https://reader038.vdocuments.fr/reader038/viewer/2022110120/5582f5c7d8b42a38168b4d67/html5/thumbnails/46.jpg)
Notion de test NSN
Les donnees manquantes
Avec methode du biais maximum, les 3 PDV sont des echecs en Bet un succes en A :
• 3 manquants B ! echecs• 1 manquant en A ! succes
Tmt A Tmt B
Succes 20=19+1 30Echecs 40 30=27+3
Total 59+1=60 57+3=60
) p = 0,064 et pas de rejet de H0 et pas de di↵erence.
• conclusion medicalement prudente : pas de di↵erence
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Notion de test NSN
Les donnees manquantes
• si deux conclusions medicalement di↵erentes : prendre uneattitude prudente, en fonction du contexte
• si avec biais maximum, on conclut a la di↵erence, elle existe a
fortiori dans la realite (aux limites statistiques pres)
• si meme conclusion dans les deux cas : situation la plus robuste
![Page 48: Comment déterminer le critère de jugement et le nombre de sujets nécessaires](https://reader038.vdocuments.fr/reader038/viewer/2022110120/5582f5c7d8b42a38168b4d67/html5/thumbnails/48.jpg)
Notion de test NSN
Les perdus de vue
• risque de perdu de vue :
risque a prendre en compte
tres faible si resultat post-op immediat (KT cicactricielHELMS)
grand si etude longitudinale : Hyperthyroıdie fruste (Goichot)
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Notion de test NSN
ITT, PP et TR
• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement recu.
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Notion de test NSN
ITT, PP et TR
• choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement recu.