cibles d’hémoglobine et bilan phospho-calcique chez l ... · chez le patient irc non dialysé,...

29/05/2010

1

Cibles d’hémoglobine

et bilan phospho-calcique

chez l’insuffisant rénal chronique

Quoi de neuf en 2010?

M.S. GavardCourchevel, Avril 2010

Cibles d’hémoglobine

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2

Chez l’hémodialysé

• 2003: Taux de survie plus élevée quand Hb> 13 g/dl

Ofsthun et al, Kidney Int 2003; 63:1908-14

• 2006: Courbe en URegidor et al, J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1181-91

Mais études OBSERVATIONNELLES….

Historique

Etude CHOIR

Singh et al, N Engl J Med 2006; 355: 2085-98

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3


1432 patients•IRC 3-4 non dialysé

•Exclusion des patients hémodialysés

Critères primaire composite•Décès/ Evts cardio-vasculaires

Critères secondaires•IDM, AVC, hospitalisation pour I Cardiaque

Cible Basse11,3 g/dl

Cible Haute13,5 g/dl

EPO d’emblée

Etude CHOIR

Arrêt prématuré de l’étude(suivi médian 16 mois)

Résultats

Etude CHOIR

p= 0,03

17,5%

13,5%


+ 34%

Critère principal

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4

Limites

�Schéma d’administration de l’EPO peu physiologique� Répartition des co morbidités CV

� Abandon de l’essai (38%)� Exclusion des patients hémodialysés au cours de l’étude

�Schéma d’administration de l’EPO peu physiologique� Répartition des co morbidités CV

� Abandon de l’essai (38%)� Exclusion des patients hémodialysés au cours de l’étude

Etude CHOIR Singh et al, N Engl J Med 2006; 355: 2085-98

Etude CREATE

Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355: 2071-84

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5

Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355: 2071-

603 patients•IRC 3-4 non dialysé

•PAS d’exclusion des patients hémodialysés

Critère primaire•Délai de survenue d’un evt cible composite

mort subiteOU

Événement cardiovasculaire (8 éléments)

Cible Basse10,5 à 11,5 g/dl

Cible Haute13 à 15 g/dl

Suivi 24 mois

EPO si besoin(dose progressive)

Etude CREATE

Résultats

Pas de DS sur le taux de survie sans évènements

(p=0,20)

+ 22%+ 22%

Etude CREATE Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355: 2071-

Critère principal

Echelle SF 36

Qualité de vie

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6

Etude CREATE

Résultats

Délai d’entrée en dialyse

p= 0,034

Plus d’évènements chez les patients arrivés au

stade de la dialyse

Rôle de l’hémoconcentration?

Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355: 2071-

DIALYSE

Limites

� Cohorte insuffisanteIncidence annuelle inhabituellement basse des évènements au cours de l’étude (6% au lieu des 15% retenus comme hypothèse initiale)

Chez le patient IRC non dialysé, la correction complète de l’anémie ne réduit pas le risque d’évènements cardio-vasculaires

Etude CREATE Drüecke et al, N Engl J Med 2006; 355: 2071-

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7

Etude TREATEtude TREAT

Pfeffer et al, N Engl J Med 2009; 361, 2019-2032

4 038 patients•IRC 3-4 non dialysés•Diabétiques de type II

Critères primaires• Délai de survenue d’un évènement cardiovasculaire majeur

ou•Décès

PlaceboPlacebo

Etude TREAT Pfeffer et al, N Engl J Med 2009; 361, 2019-2032

Augmentation progressive du taux HbVariations minimes

Suivi moyen 29 mois

Cible 13g/dl

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8

PlaceboPlacebo

Darbopoïétine α

(cible 13g/dl)

Etude TREAT

10,6 g/dl

12,5 g/dl

Résultats


Taux d’hémoglobine

Etude TREAT

Résultats


Événements cardiovasculaires Critère principal

Événements cardiovasculaires

29,7%

31,4%p=0,41

p=0,41

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Etude TREAT

Résultats


Accidents VasculairesCérébraux

p=0,41

p < 0,01p < 0,01

Chez le patient IRC non dialysé diabétique, la correction complète de l’anémie ne réduit pas le risque d’évènements cardio-vasculaires

Voire même augmente le risque d’AVC

Comparaison des études

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à la correction complète de l’anémie Pas de bénéfice…. voire sur risque

à la correction complète de l’anémie

CHOIR

CREATE

TREAT 5%

22%

34%

Morbi-mortalité cardiovasculaire« Dans le groupe cible haute »

Morbi-mortalité cardiovasculaire« Dans le groupe cible haute »

CREATE

CHOIR

TREAT

Ajay K. Singh, J Am Soc Nephrol 2009; 28


CHOIR

CREATE

TREAT 5%

22%

34%

Darbepoïétine alpha

Epoïétine béta

Epoïétine alpha

Effet de classe Effet de classe des EPO ?

CREATE

CHOIR

TREAT


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CHOIR

CREATE

TREAT 5%

22%

34%

8 800 UI/ semaine

5 000 UI/semaine

10 952 UI/ semaine

Effet dosed’EPO ?

CREATE

CHOIR

TREAT


EPOMarqueur d’inflammation?


CHOIR

CREATE

TREAT 5%

22%

34%

100 % de diabétiques type 2

25 % de diabétiques type 2

50% de diabétiques type 2

Rôle duDiabète ?

CREATE

CHOIR

TREAT


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Qualité de vie

FACT fatigueSF-36

SF-36

LASA (Linear Analogue Scale Assessment)

KDQ (Kidney Disease Questionnaire)SF-36

comparables? Echelles

comparables?

CREATE

CHOIR

TREAT

Effet placebo de l’injection d’EPO ?


Organisme

Hémoglobine (g/dl)

MiniMaxi

Cas général Cas particulierA ne pas dépasser

EBPG, 2004 11 ND12

Maladie CV sévère, diabète

-

AFSSAPS, 2005 11 ND

12Maladie CV

sévère, diabète-

K-DOQI, 2007 11 12 13

EMEA, 2007 10 12 -

ERBP, 2008 11 12 13

Recommandations

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CONCLUSION

10 g/dl < Hémoglobine < 12g/dl

� Diminution des transfusions� Immunisation avant TR� Surcharge martiale� AC anti-érythrocytaires� HVG� Qualité de vie, nutrition

Cible Basse10-12 g/dl

Cible Haute12-14 g/dl

� Amélioration de la qualité de vie ?Mais

� Mortalité cardio-vasculaire� Evènements thrombo-emboliques� Contrôle HTA� Prolifération endothéliale et vasodilatation� Cancers� Surcoût

Vitesse de correction de l’anémieVariabilité de l’hémoglobineDose d’EPO et résistance

Un patient = une cible

Bilan phospho-calcique

contre

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Définition• Anomalies biologiques

▫ Ca, Ph

▫ PTH

▫ Vitamine D

• Maladie osseuse▫ Volume

▫ Croissance

▫ Minéralisation

• Calcifications cardio-vasculaires▫ Vaisseaux

▫ Tissus mous

Méthodologie

• Toutes les études� > 10 patients/ bras

▫ Etudes en cross-over� > 5 patients/ bras

• Mise à jour de la littérature jusqu’en Décembre 2008

• 50 publications prises en compte▫ Etudes interventionnelles

randomisées� > 6 mois

� > 25 patients / bras

▫ Etudes observationnelles « Robustes »� RR > 2,0 ou < 0,5

2003

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Quelles différences?

• « Abaisser la phosphorémie dans la direction des valeurs normales »

� Niveau d’évidence 2C

• « Cibler un taux de PTH sériques entre 2 et 9 fois la limite supérieure de la normale »

� Niveau d’évidence 2C

• « Maintenir la calcémie dans les valeurs de la normale »

� Niveau d’évidence 2D

1.13 mmol/l(35 mg/l)


0.9 mmol/l(27 mg/l)

1.5 mmol/l(46 mg/l)

PhosphoreValeurs cibles revues à la baisse

« A la quête des valeurs normales »

Quelle valeur basse ?

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« Les données expérimentales suggèrent que l’hyperphosphorémiecause et exacerbe les autres aspects de la TMO-MRC »

(HyperPTH II, Carence en Vit D, maladie osseuse, calcification artérielle)

Il n’y a pas d’évidence sur les cibles basses de phosphorémie à atteindrePour améliorer la morbi-mortalité des patients IRC.

Données observationnelles

Rationnel

Abaisser la phosphorémie

Calcifications vasculaires:

Giachelli C. et coll. Kidney Int 2009; 75: 890-897

Rôle émergent du phosphore

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Calcifications vasculaires

Giachelli C. et coll. Kidney Int 2009; 75: 890-897

Mais le phosphore n’est pas tout seul

Rationnel

« Il n’y a pas d’évidence suffisante pour affirmer

qu’un chélateur de phosphore donné, plus qu’un autreAit un impact spécifique sur la survie des patients »

Le choix du chélateur doit être individualisé

Abaisser la phosphorémie

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Quels chélateurs?

Quels chélateurs?

Navaneethan et al, Am J Kidney Dis 2009; 4: 619-37

Mortalité globale

Méta analyse de 40 essais entre 1994 et 2008dont 10 études randomisées

Seulement 2 essais en Pré dialyse

RR= 0,73CI: 0,46-1,16

-27%

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Quels chélateurs?

Efficacité sur le phosphore


CI: 0,01-0,41

+ 0,21 mg/dl

Différence significative

�Ph �Ph

Quels chélateurs?


Contrôle de la PTH

CI: 26,69-84,45

+ 55,57 pg/ml


�PTH �PTH

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Quels chélateurs?


Effet sur le cholestérol


Quels chélateurs?

Jamal et al, Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 3168-74

Méta analyse de 8 études randomisées entre 2002 et 2008

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Quels chélateurs?

Jamal et al, Nephrol DiaJ Transplant 2009; 24: 3168-74

Mortalité globale

RR= 0,68CI: 0,41-1,11

-32%

Quels chélateurs?

Jamal et al, Nephrol DiaJ Transplant 2009; 24: 3168-74

Mortalité cardio-vasculaire

RR= 0,85CI: 0,35-2,03

-15%

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150 pg/ml 300 pg/ml

130 pg/ml 585 pg/ml

Zone d’incertitude

PTHiLe taux Idéal n’est pas connu,

Seules les valeurs extrêmes sont informatives

PTH

<150 pg/ml >600 pg/ml

TMO-MRC

HypercalcémieHypophosphorémie

HypocalcémieHyperphosphorémie

Carence Vit D

150-300 pg/ml

Osadynamique

Ostéitefibrosante

�� Turn over �� Turn over Biopsie Osseuse

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Pourquoi étendre les cibles de PTH?

� > 2/3 des patients avec une PTH dans les cibles K/DOQI�1/3 des patients avec PTH > 300

� « Seulement » 1/3 des patients

Os adynamique

Ostéite fibreuse

Barreto et al, Kidney Int 2008; 73: 771-777

150 pg/ml 300 pg/ml

130 pg/ml 585 pg/ml

Zone d’incertitude

PTHiLe taux Idéal n’est pas connu,

Seules les valeurs extrêmes sont informatives

« Changements importants du taux de PTH au sein de l’intervalleDéclenchent un traitement ou son changement en vue d’éviter la

progression du taux de PTH en dehors de cet intervalle »

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2.1 mmol/l(84 mg/l)


2.1 mmol/l(84 mg/l)



CalcémieDes cibles plus larges

Marqueur de risque

Simple corrélation entre marqueur et risque

Conclusion

Diminuer artificiellement ce marqueur ne change pas

le risque final

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Marqueur de risque

Partiellement responsable du risque

Facteur de risque

Simple corrélation entre marqueur et risque

Conclusion

Maitriser ce facteur revient à diminuer ce risque

Diminuer artificiellement ce marqueur ne change pas

le risque final

elle vraie?La réciproque est-elle vraie?

Block e al, J Am Soc Nephrol 15: 2208–2218, 2004

Regidor et al, J Am Soc Nephrol 2006; 17: 1181-91

Phosphore et mortalité

Hémoglobine et mortalité

cibles d’hémoglobine et bilan phospho-calcique chez l ... · chez le patient irc non dialysé,...

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