chers lecteurs, les vacances ! enfin ! je vais interrompre

_______________________________________Newslettern°55COVID-19 FrédéricAdnet Page1sur8

LeVendredi9Juillet2021

Chers lecteurs, lesvacances!Enfin!Jevais interromprecette

newsletterpendantmesvacances…RetourprobabledébutAoût…Dans cette newsletter, nous verrons un espoir dans un nouvel antiviral, nous

comprendrons pourquoi certains soignants sont non vaccinés. Nous ferons un point surl’efficacitédesvaccinsARNmdans lavraievieetdécouvrirons les résultatsd’une injectionsimultanéededeuxvaccins(grippe+COVID-19).Noussauronspourquoiilyadespersonnesqui n’attrapent jamais la COVID-19. Nous comprendrons l’impact en terme de santépubliquedel’épidémieauBrésil.Etenfinquelquesmotssurledeltaetle…deltaplus!

Pour les curieux qui aimeraient décortiquer les articles originaux cités dans cette

lettre, il suffit dem’envoyer unmail. Idempour ceux qui veulent s’inscrire sur la liste dediffusion.Bonnelecture!Frédé[email protected], molnupiravir, Brésil, Espérance de vie, Lymphocytes T, soignants, doublevaccination,variantdelta,variantdeltaplus,vaccinTRAITEMENTSEnfinunantiviralquipourraitmarcher? Touslesessaisavecdesmoléculesdirectementantiviralessesontsoldésencuisantséchecs dans le traitement ou la prévention de la COVID-19. Les laboratoires Merk® ontdéveloppéunemoléculeoriginale,initialementprévuepourledétruirelevirusdelagrippemais qui semble avoir une activité in vitro et in vivo sur le SARS-CoV-2. Il s’agit dumolnupiravir,uninhibiteurcompétitifdelaRNA-polymérase.Cettemolécules’opposedoncà la réplication virale. Sur modèle animal (souris, furets), cette molécule a montré une


activité antivirale documentée contre les coronavirus et en particulier le SARS-CoV-2. Lapremière étude clinique de phase 2/3 vient d’être publiée (medRxiv non encore reviewé;17Juin 2021). Dans cet essai randomisé, les patients COVID-19+ ambulatoires etsymptomatiquesdemoinsde sept jours étaient traitésparmolnupiravir 200mg/j (N=23),400 mg/j (N=62), 800 mg/j (N=55) ou placebo (N=62). En plus de la tolérance, le critèreprincipal était la décroissance de la charge virale sous traitement. A J5 de traitement leschargesviralesétaientindétectableschez100%despatientspourlesposologiesde400mget800mg,95,5%pour laposologiede200mget88,9%pour leplacebo. Lacinétiquededécroissance était significativement accélérée pour le posologie de 800 mg vs. placebo(Schéma).Iln’apasétéobservéd’effetssecondairesdanslesgroupestraitésparrapportauplacebo.Encoreunespoir?Uneétudecliniquedegrandeenvergureestencours….

Schéma:décroissancedelachargeviralechezdespatientsCOVID-19+symptomatiquesdemoinsde7 jours. Noir: placebo; rouge: molnupiravir 200 mg/j; bleu: 400 mg/j; vert; 800mg/j. Ladécroissanceestsignificativementplusrapideparrapportauplacebopourlaposologiede800mg/j.VACCINSLessoignantsnonvaccinés:quisont-ils? Ledébat fait ragepour l’éventuelleobligationde la vaccination chez les soignants.Maisquisont-ils?Unarticletrèsintéressantaétépubliédanslarevue«Vaccines»portantsuruneenquête françaisemulticentriquequi aprocédéàunenvoidequestionnaires auxsoignants (Vaccines; 22 Mai 2021). Ce questionnaire proposait plusieurs scénarii liés auvaccin (efficacité, tolérance, durée d’immunisation). Les auteurs ont pu analyser 4.349réponses.Globalement,lavolontédesefairevaccinerétaitde53,2%.Pourtouslesscénariiproposés, seuls 18% voulaient se faire absolument vacciner. Les réfractaires définitifs à la


vaccination représentaient22%et leshésitantsplutôt«pour»32%et leshésitantsplutôt«contre»28%.Lepourcentagedesvolontairesà lavaccinationaugmentaitdans le temps(Schéma). Le principal argument des hésitants «contre» résidait dans la peur des effetssecondaires.Ilexistaitunefortecorrélationentreleniveaud’étudeélevéetl’acceptiondelavaccination. Dans le même ordre d’idée, la catégorie de profession de santé était aussicorréléeà la volontéde se faire vacciner; les réfractaires à la vaccination représentaient1,4% desmédecins, 19,8% des infirmières et 20,2% des aides-soignants. Bon, lemessagepositifrésidedanslefaitquelagrandemajoritédessoignantssontplutôthésitantsetdoncaccessiblesàunebonneinformation…

Schéma:évolutiondesréponsesauquestionnairesurlavolontéd’êtrevaccinédansunepopulationde soignants.Vert: oui sans hésitations, orange: hésitantsmais globalement en faveur, violet:sans opinion, bleu: hésitants plutôt défavorables, violet: réfractaire définitif. On observe uneaugmentationaucoursdutempsdesopinionsfavorables.EPIDEMIOLOGIEL’espérancedeviechuteauBrésil! Noussavons que laCOVID-19aentrainéunediminutionde l’espérancedeviedespayslesplusimpactéscommelaFranceoulesUSA(voirnewslettersn°37etn°40).Hébienc’estpireauBrésil!LapopulationduBrésilreprésente2,7%delapopulationmondialeetlesdécèsliésàlaCOVID-19danscepaysreprésentent,avecplusde520.000dedécès,12,7%de


tous lesdécèsde laCOVID-19à traversnotreplanète. L’espérancedevieà lanaissanceareculéen2020de1,3ansavecunniveaudemortalitéquiestcomparableàceluide2014(NatureMédicine;29Juin2021).Lespersonnesâgéesdeplusde65ansontperdu0,9annéedevie(niveaude2012).Lesprojectionspour2021sontpessimistesavecunediminutiondel’espérancedevieàlanaissancequiatteindrait1,8ans!

Schéma:(A)diminutiondel’espérancedevieàlanaissanceetàplusde65ansdanslesrégionsduBrésil.(B)nombrededécèsCOVID-19pour100.000habitantsauBrésil.AC=Acre,AP=Amapá,AM=Amazonas,PA=Pará,RO=Rondônia,RR=RoraimaandTO=Tocantins;Northeast:AL=Alagoas,BA=Bahia,CE=Ceará,MA=Maranhão,PB=Paraíba,PE=Pernambuco,PI=Piauí,RN=RioGrandedoNorteandSE=Sergipe;Center-West:DF=DistritoFederal,GO=Goiás,MT=MatoGrossoandMS=MatoGrossodoSul;Southeast:ES=EspíritoSanto,MG=MinasGerais,RJ=RiodeJaneiroandSP=SãoPaulo;South:PR=Paraná,RS=RioGrandedoSulandSC=SantaCatarina.PHYSIOPATHOLOGIEPatientsexposésetjamaismalades:explication Nous nous sommes toujours étonnés de la résistance de certaines personnes à sefaireinfecterparleSARS-CoV-2.Eneffet,àexpositionégale(soignants,réunionsdefamille,tabléesdansunrestaurant,etc.),ilexistedespersonnesqui,nonseulementnedéveloppentpaslamaladie,maisrestenttoujoursséronégativescommes’ilexistaitunmécanismepourne pas se faire infecter. Qu’en est-il exactement? Des chercheurs ont investigué53soignantsexposésauSARS-CoV-2et restant séronégatifsetasymptomatiquesavecunePCR toujours négative (medRxiv non encore reviewé, 1er Juillet 2021). En isolant leslymphocytesT, leschercheurssesontaperçusquecescellulesavaient«enmémoire»unépitope commun et précoce à tous les coronavirus: le complexe RTC (Replication andTranscriptionComplexprotein).CetteRTCestunepartiedelaRNApolyméraseviralequiestcommuneàtouslescoronavirusetd’unegrandestabilitéparmilesvariantsduSARS-CoV-2.


Enfait,ceslymphocytesTavaientétésensibiliséspardesinfectionsbénignesdecoronavirusen période pré-pandémique et réagissent très rapidement lors d’une exposition au SARS-CoV-2, provoquant leurs destructions avant même la montée en charge de la réponseinflammatoire,nelaissantaucunesignaturedel’infection(Schéma).Voilàdonclathéoriedel’immunité croiséeprotectrice relancée! Les auteursproposent au final dedévelopperdenouveaux vaccins ciblant cette régionRTCplutôt que la protéine S. Il est vrai que si c’estfaisableetefficace,nousserionsprotégésdesvariants![MerciauDr.AxelEllrodt]

Schéma:réactivitédeslymphocytesTcontrelesprotéinesstructuralesduSARS-CoV-2.OnconstatequeleslymphocytesTdessujetsexposésetséronégatifs(vert)ontconservéunetrèshauteréactivitécontrelarégionRTCdel’ARNpolyméraseviraleduSARS-CoV-2,dumêmeordredegrandeurquelespatients infectésCOVID-19+(gris). Ilyadoncprobablementeuunerencontreentre leSARS-CoV-2chezcespatientsprovoquantleursdestructionsrapidesgrâceàcettesensibilisationanti-RCTEfficacitédesvaccinsARNmcontrel’infectiondanslemonderéel

Nous savons que lors des phases 3, les vaccins ARNm (Pfizer-BioNTech® etModerna®)étaientefficacesàplusde90%(voirnewslettersn°32etn°33).Qu’enest-ildansla vraie vie?Des chercheursont suivi pendant5moisune cohortede3.975 soignantsenréalisantdesPCRrégulièrementetontcomparélesrésultatsenfonctiondustatutvaccinal(NEJM; 30 Juin 2021). Il y eut 204 contaminations au total. Parmi celles-ci, 5 survenaientchez des soignants avec une vaccination complète, 11 avec une vaccination partielle et152étaientchezlesnon-vaccinés.L’efficacitédelavaccinationcomplèteétaitdanslavraieviede91% (IC95%[76-97])etpour lavaccinationpartielle (unedose)de81% (IC95%[64-90]).Les auteurs ont noté que la charge virale, la présence de symptômes et la durée de lamaladieétaientmoins importantesdans legroupedesvaccinés.Malheureusementpasde


variantdeltaparmi les virusmisenévidence,maisonpeut raisonnablementpostulerquecesvaccinsARNmconserventuneefficacitéimportante.

Schéma:efficacitéduvaccinARNMModerna®etPfizer-BioNTech®danslavraieviepourlasurvenueduCOVID-19.L’ajustementtientcomptedelacirculationvirale,dusited’inclusionetdelaprofessiondusoignant.BREVESDECOMPTOIREtvoilàledeltaplus! Nous savons que le variant delta (B.1.617.2) se traduit par une plus grandetransmissibilité et devient rapidementmajoritaire (voir newslettern°54).Un variantde cevariantnommédeltaplus(B.1.617.2.1),possèdeunemutationsupplémentaireK417Nquiluiconfèreraituneplusgrande transmissibilité!Cettemutation implique le sited’accrochagede la protéine S à son récepteur cellulaire ACE2, porte d’entrée de ce virus dans notreorganisme.Deplus,cettemutation-déjàobservéechezlevariantsud-africain(B.1.351oubeta)-seraitassociéeàunerésistanceplusimportanteauxvaccins(voirnewslettersn°35etn°38).Bon,onn’estpassortidel’auberge!


Vaccinetimmunisationcontrelevariantdelta Deschercheursontdéterminél’efficacitédesvaccinsModerna®etPfizer-BioNTech®,et aussi l’immunisation naturelle après avoir contracté la COVID-19 contre l’infection (ounouvelleinfection)duSARS-CoV-2.Ilsontanalysélepouvoirneutralisantdepatientsayantétéinfectés(N=24),vaccinésavecleModerna®(N=15)etvaccinésaveclePfizer-BioNTech®(N=10).IlsontcomparélepourvoirneutralisantsurdessouchesB.1.617.2(variantdelta)etB.1.617.1 (variant kappa) par rapport à la souche historique de Wuhan (NEJM; 8 Juillet2021). Lepouvoirneutralisantdecessérumsétaient tousmoinsefficacespourneutraliserlesdeuxvariantscomparéàlasouchehistorique.Concernantlevariantkappa(B.1.617.1)ilyavait une baisse du pouvoir neutralisant d’un facteurmoyen de 6,8 pour l’ensemble dessérums. Pour le variant delta (B.1.617.2), la baissemoyenne était d’un facteur 2,9. Choserassurante, tous les sérums avaient quandmême une activité neutralisante au-dessus duseuildedétection.Donclesvaccinssontefficacesmaisunpeumoins!Unepiqure,deuxvaccins!

LagestiondeCOVID-19risquedenousentrainerversunscénariodetype«grippal»où la vaccination devrait sans arrêt s’adapter à l’apparition de nouveaux variants et doncprévoir une vaccination régulière pour se protéger de ce satané SARS-CoV-2. Ceci estd‘autantplusprobablequel’immunitécontrelescoronavirusengénéralest,leplussouvent,transitoire..Deschercheurs,prévoyants,onttestéunvaccinquiestconstituéparlemélangededeuxvaccins,unvaccincontrelagrippeclassiqueet levaccinNVX-CoV2373(Novavax®)contreleCOVID-19(voirnewslettern°51).Ilsonttesté,demanièrerandomisée,latoléranceet l’efficacitédecettecombinaisonencomparantunepopulationayantreçu leseulvaccinNVX-2373,uneautreavecunplaceboassociéauvaccincontrelagrippe(N=214)etenfinunecohorte avec la double vaccination (N=214) (medRxiv non encore reviewé; 13 Juin 2021).Résultats:ladoublevaccinationentraineunpeuplusd’effetssecondairesmineurs:douleurausited’injection(40%vs.29%),asthénie(30%vs.19%)etmyalgies(28%vs.21%).Iln’yeutpratiquementpasd’effetssecondairesgraves.Laréponseimmunitairecontrelagrippeétaitconservée tandis que les auteurs notaient une légère baisse de la réponse immunitairecontrelaCOVID-19aveclevaccindouble.L’efficacitécontrelaCOVID-19étaitde87,5%avecledoublevaccincomparéeà89,8%avecleseulvaccinNVX-CoV2373.Bon,bensilaCOVID-19continue,onauraunegrossepiqure![MerciauDr.AxelEllrodt]


REFERENCESMoldupirivarhttps://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.21258639v1Vaccinetsoignantshttps://www.mdpi.com/2076-393X/9/6/547EfficacitédesvaccinsARNmhttps://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107058VaccinCOVIDetgrippehttps://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.09.21258556v1LymphocytesTdesrésistantsauSARS-CoV-2https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.26.21259239v1EspérancedevieauBrésilhttps://www.nature.com/articles/s41591-021-01437-zVaccinsetvariantshttps://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107799Doublevaccingrippe-COVID-19https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.09.21258556v1

chers lecteurs, les vacances ! enfin ! je vais interrompre

Documents