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Simplifier Alléger Interrompre. Pr Christine KATLAMA Hôpital Pitié Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie – Paris VI Unité INSERM 204 SFLS Tours Octobre 2004. Les Années 2000s : une nouvelle ère pour la thérapeutique antirétrovirale. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
SimplifierAlléger
InterromprePr Christine KATLAMAHôpital Pitié Salpêtrière
Université Pierre et Marie Curie – Paris VIUnité INSERM 204
SFLS Tours Octobre 2004
Les Années 2000s : une nouvelle ère pour la thérapeutique antirétrovirale
• Puissance des traitements non seulement sur le virus mais aussi sur les métabolismes cellulaires de l’organisme
• Espérance de vie décuplée• Pas d’éradication virale• Peu d’espoir d’une solution vaccinale à court
terme
Nécessité de s’organiser dans la durée pour maximiser l’efficacité et minimiser la toxicité
Les points clés du choix d’un traitement ARV
Efficacité > 3 log sur virus sauvage
Simplicité
Résistance Barrière génétique élevée
Régime " indulgent "
Tolérance
Modifier un traitement chez les patients en succès immunovirologique
3 situations • intolérance/toxicité
• simplification
• Traitement /prévention des complications métaboliques
Modifier /Simplifier
Objectifs
• Améliorer qualité de vie / adhérence
• Améliorer la tolérance
• Prévenir / traiter les complications
métaboliques
Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique
• Gestion et prévention des principaux effets
indésirables:
Il est recommandé de changer de traitement chaque fois que
l’effet indésirable est considéré comme sévère ou pouvant à
terme entraîner une gêne significative pour le patient ou une
mauvaise observance
Mais certains effets indésirables ne nécessitent pas
obligatoirement l’arrêt du produit présumé responsable
( on peut proposer par exemple une réduction de posologie, un
traitement symptomatique ou une prise en charge spécifique
devant une lipo-atrophie, une lipohypertrophie, un diabète, ou
une dyslipidémie)
Rapport experts JFD 2004
Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique
• Simplification thérapeutique:
Cette simplification thérapeutique consiste à substituer tout ou partie du régime antirétroviral du patient. Plusieurs simplifications thérapeutiques ont été proposées:
•Prise unique quotidienne
•Traitement compact associant 2 ou 3 molécules dans un seul comprimé
•Diminution du nombre total de comprimés quotidiens pour certains IP, lorsqu’ils sont associés au ritonavir à faible dose
les objectifs de cette simplification sont : d ’améliorer la vie du patient au quotidien, de favoriser l’observance, d ’épargner la classe thérapeutique substituée, de maintenir une efficacité immunovirologique
Rapport experts JFD 2004
Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique
• Prévention des complications:
Un des autres objectifs de modifications de traitement est de réduire les complications à long terme, notamment cardiovasculaires, dont le risque est probablement en partie lié à la survenue d ’anomalies glucido-lipidiques
Quand le traitement initial comprend 2 IN + 1 IP ou 2 IN + 1 INN, si celui-ci est bien toléré et virologiquement efficace, il doit être maintenu pendant au moins 1 an avant d ’envisager un changement. Il est alors possible de modifier le traitement dans une logique de simplification et/ou de limitation des effets secondaires à moyen termeMais il est tout d ’abord recommandé:
de ne pas modifier le traitement antirétroviral des patients en succès immunovirologique,
sans raison dûment validée et après avoir pris en compte tout le passé thérapeutique du
patient Rapport experts JFD 2004
Etudes de Switch
- Switch de 2NRTIs + PI(s) à:• 2 NRTIs + NNRTI• 3 NRTIs
- Switch de 2 NRTIs + NNRTI à 3 NRTIs
- Switch d’un NRTI à un autre NRTI
- Switch d’un IP lourd à un IP light
Proportion d’echecs dans les études de switch comparatives
Opravil Clumeck Katlama Keiser
Cont ABC
32 (79) 26 (84)
23 (106) 12 (105)
23 (103) 23 (209)
25 (52) 38 (52)
P=0.03 Becker Katlama Ruiz Barreiro Negredo PI EFV NVP
27 (226)
16 (120)
p=0.02
26 (65)
6 (69)
p=0.02
28 (54)
26 (52)
29 (34)
11 (104) p=0.007
23 (26)
15 (25) 23 (26)
Martinez
NVP EFV ABC
23 (155) 28 (156) 23 (149)
2NRTI/PI
2NRTI/PI
2NRTI/PI
Ruiz L et al. JAIDS 2001; 27: 229-236Barriero P et al. AIDS 2000; 14: 807-812.Negredo E et al. CID 2002;34:504-10
Becker et al. 8th CROI. 2000. KKatlama et al. ECCMID, 2001Martinez et al. IX IAC.
Opravil M et al. J Infect Dis 2002;185:1251-60.Clumeck N et al. AIDS 2001; 15: 1517-1526.Katlama C et al. 8th CROI 2001
ABC + 2 NRTIs(n=149)
NVP + 2 NRTIs(n=155)
PI + 2NRTIs (n= 460)• Plasma HIV-1 RNA <200 c/mL 6 months
• No prior treatment with NNRTIs or ABC
EFV + 2 NRTIs(n=156)
12 month study
The NEFA (NNVP/EFEFVV/AABC) Study
Randomise
Martinez E et al. 9th CROI, 2002. Abstr. LB-17Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46
Randomized, multicentre, (15 sites) 3-arm, parallel, open-label study
Prior mono or dual therapy :NVP :50 %EFV : 58 %
ABC 46 %
NEFA Study ResultsProportion of non-failing patients (intention-to-treat)
0
20
40
60
80
100
Baseline 3 months 6 months 9 months 12 months
% undetectable NVP
EFV
ABC
P = Not Significant at Any Timepoint
Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46
NEFA Study Results Virological failure (VF) by previous therapy (n)
NFV(n=155)
EFV(n=156)
ABC(n=149)
Sub-optimal Rx +HAART (n=237)
5 4 14
Only HAART (n=223) 3 1 2
Total VF 8 5 16
Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46
14/16 (88%) of those with virological failure on 2 NRTIs + ABC had received prior sub-optimal NRTI therapy
Swiss Simplified Maintenance Study Study Design
PI-containingHAART
Switch toABC + COM
(Trizivir >Mar 2000)
ContinueHIV-1 RNA undetectableHIV-1 RNA undetectable 6 months induced by6 months induced byPI-containing HAARTPI-containing HAART
RandomiseRandomiseAt At screening:screening:• negative for 215 ZDVnegative for 215 ZDV
resistance mutationresistance mutation(PBMC DNA)(PBMC DNA)
• <50 HIV-1 RNA copies/ml<50 HIV-1 RNA copies/ml
Initial mono/dualNRTI (46%)
Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60
Swiss Simplified Maintenance Study
• à 84 sem
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
18%
20%
bras Ip bras ABCEchecs viro
Arrêt pour AE
JID 2002
6 %
15 %20 %
7 %
P = 0,081p = 0,21
Pre-treatment with non-HAART (Prior ZDV mono/dual therapy) predicts virologic failure
Failure rate
Continued Simplified
Prior ZDV mono/dual 4/38 (10.5%) 9/31(29.0%)
No prior ZDV mono/dual 1/41 (2.4%) 4/53 (7.5%) Exposure to ZDV without HAART as predictor of failure
Simplified arm: OR 5.01 (CI 1.21 - 24; P = 0.013*)
Continuation arm: OR 5.00 (CI 0.46 - 252; P = 0.18*)
All patients: OR 4.13 (CI 1.28 - 15.5; P = 0.01*)
* Fischer's exact testOpravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60
Previous mono- or dual zidovudine therapy was a predictor for virologic failure in the SMT group: 9/31 patients with, vs 4/53 without prior ZDV use (P=0.013)
Simplifier … mais dans des associations validées
Modifier une Thérapeutique : Prudence..
• Mr P…. HIV +• Traitement ARV depuis 1995• Sous : AZT+3TC+ CBV/EFV
mini-lipodystrophie, troubles sommeil
changement de traitement : - AZT Ténofovir- EFV DDI
• Evolution de la charge virale : - Depuis 5 ans : < 200 cp/ml- M1 : < 200 cp/ml- M3 :33 000 cp/ml Mutations K65R, 41, 184, 215, 103, concentrations OK- M4 :36 000 cp/ml
Toutes les trinukes ne sont pas efficaces ESS30009 Open-label, randomized, multicenter trial
*Randomization (1:1) stratified by HIV-1 RNA <100K or 100K c/mL
Entry criteria 18 years old• ART-naïve (14 days ART)• VL 5,000 copies/mL• No CD4+ restrictions
Screening
EFV 600mg QD + ABC/3TC FDC QD
n=180 planned
TDF 300mg QD + ABC/3TC FDC QD
n=180 planned
48 weeks
Randomize*
Primary endpoint• Proportion with HIV-1 RNA <50 c/mL at week 48
modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB
ESS-30009: Proportion of subjects <50 c/mL For subjects with at least 8 weeks HIV-1 RNA
data (observed analysis)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 4 8 12 16Week
Pro
po
rtio
n o
f su
bje
cts
<50 c
/mL
EFV + ABC/3TC
TDF + ABC/3TC
N =EFV arm 92 87 89 91 62 20TDF arm 102 99 100 101 62 17
2
95%
29%
modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB
ESS30009: Week 12 NRTI Genotypic Mutations For subjects with virologic non-response to TDF +
ABC/3TC (n=36*)
36%
64%
K65R + M184V (n=23)
M184V/I without K65R (n=13)
Other treatment emergent NRTI mutations present: V118I (n=3), Y115F (n=3).
NRTI resistance-associated mutations
*Genotype unavailable for 14 subjects (11 without week 12 sample, 3 1000 c/mL)
modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB
Toutes les “trinukes” ne sont pas efficacesDDI + 3TC + TDF QD
Pilot study
• ARV-naïve, VL >10K c/mL
• no K65R, M184V, L74V, or >3 TAMs at
entry
• Study terminated early due to poor
outcome
• High rate of genotypic resistance:
– 20/24 pts with M184V/I (2 seen at Wk 4)
– 10/24 pts with K65R; 7/10 with K65K/R
mixture suggestive of evolving resistance
Jemsek J, et al. 11th CROI, San Francisco, February 2004, #51
–0.4924 or EOT
– 0.6112
– 0.754
VL(log10 c/mL)
Week
M184V M184VK65RK65R
Tenofovir
Abacavir ddI
Increased selection of K65R and M184V
Simplifier la prise quotidienne du traitement : une fois par jour
• Demi vie longue nécessaire
• PK solide+++ : attention à ne pas prendre de risque si
concentration à 24 H limite
• Si IP : privilégier IP boostée
• Attention si souches mutées préexistantes
• Barrière elevée de sélection de résistance
• Risque de toxicité immédiate plus élevée( lopi)
NucleosideNucleosideAnaloguesAnaloguesNucleosideNucleosideAnaloguesAnalogues NNRTI‘sNNRTI‘sNNRTI‘sNNRTI‘s ProteaseProtease
InhibitorsInhibitorsProteaseProteaseInhibitorsInhibitors
FusionFusioninhibitorsinhibitors
FusionFusioninhibitorsinhibitors
Simplifier la prise quotidienne du traitement : une fois par jour
3TC
ABC
ddI
TDF
FTC
Lamivudine
Abacavir
Didanosine
Tenofovir
Emtricitabine
EFV
NVP
Efavirenz
Nevirapine
INV
LPV/r
AZV
908
Invirase
Lopinavir/r
Atazanavir
Fosamprenavir
TDFddI
ABC
EFVATV
ATV/RTVFPV/RTV
Options thérapeutiques pour une prise uni-quotidienne
3TC
FTC+ +
Améliorer la qualité de vie / adhérence
• Réduire le nombre de gélules
• Simplifier la prise
- évolution du DDI
- Fosamprénavir Telzir
- boosting IDV par ritonavir plus de
contraintes diétetiques
• Redécouvrir les IPs: Atazanavir,Fos APV
Modifier le traitement pour complications
Origine multifactorielle de la lipoatrophie, de l’hypertrophie viscérale et des troubles métaboliques
AgeAge
Etude MITOX A. Carr et col. JAMA 2002; 288 : 207-215
• Evaluation de l’impact de l’arrêt des analogues de la thymidine (AZT/D4T) sur le tissu adipeux périphérique.• Etude randomisée, ouverte sur 24 semaines. • N=111 patients lipoatrophiques (D4T/AZT n=57pts, abacavir n=54 pts)• Evaluation du tissu adipeux sur Dexa scan• A S 24, Augmentation significative de la masse grasse périphérique dans le groupe Abacavir comparé au
groupe D4T/AZT (0,39 vs 0,08 kg) (p < 0,01)
0
0,5
1
1,5
0 12 24 36 48 60 72
Abacavir
ABC from week 24
d4T/AZT only
1.29 kg (36%)
0.55 kg (15%)
0.16 kg (4%)
33
13
19
35
15
22
42
19
25
(mea
n ch
ange
; kg
)
Modification du traitement antirétroviral M.John et col. Abstract 700 T, Seattle CROI 2002
Etude randomisée sur 48 semaines (n=39 patients)
AZT/3TC ou DDI + PI AZT/3TC/ABACAVIR
D4T/3TC ou DDI+ IP AZT/3TC/ABACAVIR
Critère de jugement : évolution de la masse adipeuse évaluée sur un Dexa scan à 24 et 48 semaines
Dans le groupe AZT/3TC/ Abacavir (n=22), gain significatif de la graisse sous cutanée périphérique (p< 0,03) entre J0 et S48 etcomparé au groupe contrôle. Cette différence était plus marquée aux bras qu’aux jambes.
Dans le groupe contrôle (n=17), une diminution de 0,011 kg/mois de la graisse sous cutanée périphérique des membres inférieurs était observée.
N=17 N=22
Nonuke ANRS 108
Etude randomisée, prospective, sans insuLipoatrophieTraitement antirétroviral comportant au moins deux INRTCV < 400 copies/ml
Poursuite du même traitement antirétroviral
2 INRT + IP2 INRT + INNRT
3 INRT2 INRT
Arrêt des analogues nucléosidiques
INNRT + IP
Evaluation scannographique à J0, S24, S48 et S96
100 patients inclus
Inclusions : février 2002 – avril 2003
Interrompre les traitements
Les objectifs initiaux
En situation de succès
• Améliorer qualité de vie
• Réduire toxicité
• Stimuler la réponse immunitaire anti VIH (CD4/CD8)
En situation d’échec
• Diminuer le poids de la résistance virale en diminuant la
pression de sélection médicamenteuse
Interrompre : Améliorer la qualité de vie
Réduire la toxicité• Certes+++
• Risque anxiété générée par absence de traitement
• Augmentation de la charge virale niveau préthérapeutique CD4
parallèlement à CV
• Risque de contamination sexuelle accrue (rupture préservatif…)
Interrompre pour améliorer la toxicité métabolique et la
lipodystrophie ?
Interrompre : Améliorer la toxicité métabolique et la lipodystrophie ?
• Retour des paramètres lipido-glucidiques aux valeurs
préthérapeutiques
• Pas de démontration d’une amélioration franche d’un syndrome
lipodystrophique
• Essai LIPOSTOP (ANRS) :
- évaluation des modifications tissulaires du tissu adipeux
chez les patients en IT
- en cours
Interrompre le traitement à visée autovaccinale ?
• SSIT : ceux qui " répondent " au traitement
intermittent sont ceux qui ont les réponses
immunitaire anti VIH les moins élevées (B. Hirschel)
• STIVAC : IT réponse immunitaire qui s’effondre à la
montée de la charge virale (G. Carcelain)
• Retrogen : mêmes conclusions ( L.Ruiz )
Pas de bénéfice de l’IT pour stimuler la réponse
immunitaire spécifique
Here LiesHere Lies
The AutovaccinationHypothesis
"Berlin" 1998-"Berlin" 1998-Geneva 2001Geneva 2001
R.I.P.R.I.P.
D’apres B.Hirschel 2001
Interruption thérapeutique
…… en 2004 chez des patients virologiquement contrôlés
• L’interruption thérapeutique conduit toujours à un rebond de la charge virale (steady state préthérapeutique ? )
• Le bénéfice en terme d’immunité spécifique anti VIH est modéré et transitoire
• Si tendance à une diminution des rebonds biologiques au cours du temps… chez une minorité
• Diminution des CD4 proportionnelle au nadir de CD4 et à l’intensité de la charge virale
Au total :• Les bénéficiaires de l’interruption thérapeutique LD sont
essentiellement les pts traités très précocément (CD4 > 350/mm3)
Mieux vivre ; amélioration de la lipodystrophie ?
Risque de transmission élevé Risque de diminuer un bénéfice immunologique
En pratique, l’interruption d’un traitement antirétroviral
• Est possible de façon " non dangereuse " chez les patients qui ont
débuté un traitement antirétroviral avec des CD4 > 300/mm3
Durée : plusieurs mois
• Est toujours possible chez un patient en situation de " rupture "
avec son traitement mieux vaut pas de traitement qu’un
traitement mal pris
• Suspension possible chez un patient présentant des symptômes
potentiellement liés à une intolérance
• ++++ à ne pas recommander en situation d’échec thérapeutique : la
résistance virale conduit à un virus dont le fitness est altéré
moins délétère cliniquement
Plusieurs essais d’interruption ou d’intermittence en cours en France
• Intervac
• Window
Alléger un traitement antirétroviral
Alléger un traitement antirétroviral
• Réinventer le concept de HAART ≠ trithérapie
- bithérapie : NNRTI + IP / 2 IP
- monothérapie : IP
• Objectifs :
- garder une puissance ARV
- limiter exposition de classes : - options ultérieures
- minimiser la toxicité
• Conditions indispensables :
- si monothérapie : barrière génétique à la résistance élevée
DONC IP boostée seulement
• Plusieurs options possibles :
- traitement " light " : - d’emblée
- ou après phase classique HAART
• Risque : développement de sous-espèces virales à bas bruit non
contrôlées par les IP
Nouvelles stratégies à evaluer
Type de traitement• Sans nucléosides• Mono-bithérapie IP
Administration du traitement• Stratégie induction-maintenance• Traitement intermittent-intervalle fixe• Traitement discontinu basé sur un nombre de CD4
Stratégies thérapeutiques sans NRTI
Toxicité mitocondriale
Nb gélules, altérations métaboliques
BIKS:LPV/r + EFV 93% 76% (Ferre, IAS 2003) (40% gde 3/4 AE)
PIN: LPV/SQVsgc 85% 80% (Hellinger, IAS 2003)
EASIER: IDV/r + EFV 72% 53% (Stek, IAS 2003)
ITTCV<400 CV<50
Treatment interruptions vs. Continuous therapy. The staccato study
1. Ananworanich J, et al. 2nd IAS, Paris 2003, #LB4; 2. Dybul M, et al. PNAS 2001;98:15161
433 patients (current)
HIV RNA <50 c/mL
Continuous therapy
CD4-guided therapy
Week on/week off therapy
> 8 weeks follow-up (n=112) Failures*
2 of 37 (5%)
0 of 39 (0%)
19 of 36 (53%)
*Failure defined as HIV RNA >500 c/mL (confirmed) during week on/week off and continuous (virologic failure for the CD4-guided arm was not defined)
• Regimen failures included triple nucleosides, unboosted PIs, SQV/RTV and EFV (no data on LPV/r or NVP)1
• Other studies have shown different results2
Treatment interruption in chronic infectionCD4/VL-guided interruption
• 122 patients with CD4 >500 cells/mm3 and VL <80 c/mL
• Randomized to continuous HAART or CD4/VL-guided interruptions
• Re-initiation of HAART for:
– CD4 <350 cells/mm3
– VL >100,000 c/mL
• 43% remained off therapy in STI arm at Week 48 without OIs
• 6 (10%) had acute retroviral syndrome with interruption
Ruiz L, et al.10th CROI, Boston 2003, #65
Indinavir/r Mono-Trial
• 48 week pilot study• 12 patients with HIV-RNA < 50 (>3Mths)• 1 patient died of primary CNS Lymphoma
(CD4 > 600, RNA<50)• 11 Patients reached week 48• 3 patients with kidney stones (Tx cont.)
IDV/r Mono: 48 week results
Level of HIV-RNA Suppression
0%
20%
40%
60%
80%
100%
12 12 12 11 11 12 12 12 12 11 11 11 11
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Study week
Pro
po
rtio
n o
f P
ati
en
ts (
%)
RNA 200 - 400 cop/ml
RNA 100 - 200 cop/ml
RNA 50 - 100 cop/ml
RNA 25 - 50 cop/ml
RNA < 25 cop/ml
N=
Kahlert et al, AIDS, 2004
IMANI: Kaletra-Mono study
• Open-label pilot study (n=30)
• Kaletra Dose adjusted (4 bid > 70kg)
• Baseline:
– HIV-RNA 57% > 105 c/mL)
– CD4: 70% <200 cells/mm3 (mean 170/l)
• 8 subjects discontinued, 2 intensified
Gathe J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, #B1057
0
20
40
60
80
100
AT ITT
<400 <50
n=20 n=30
% o
f p
atie
nts
VL
<lim
it
Gathe J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, #B1057
IMANI: HIV-RNA at week 48
OK-study: LPV/r Maintenance
• Open, randomized design, 24 weeks
• LPV/r-mono vs. continuation therapy
• Inclusion– LPV/r + 2 NRTIs– HIV-RNA < 50, >6 months– No hx of virologic failure
• 21 patients in each group
Arribas J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, B4486
HIV-RNA <50 cp/mL (ITT, MD = F)
Arribas J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, B4486
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24
Weeks since randomization
% o
f pat
ient
s (<
50 c
p/m
l)
OK (n = 21)Triple (n = 21)
81%
100%
1 lost to follow-up3 maintenance failures
OK-Study: HIV-RNA blips
01 (94 c/mL)24
0016
0012
01 (61 c/mL) 8
004
01 (202 c/mL)2
001
TripleOKWeek
ConclusionsModifier un traitement antirétroviral
maximalement efficace ?• Avoir une excellente raison de le faire ++
- toxicité réelle
- prévention toxicité démontrée
- simplification justifiée
• Ne pas céder aux modes;schémas validés
• Developper de nouvelles stratégies thérapeutiques
pour appréhender plusieurs décades d’antirétroviraux