chapitre iv. traitements. la lettre du rhumatologue asbmr 2011 - daprès hamann c et al., allemagne,...
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CHAPITRE IV.
Traitements
La Lettre du Rhumatologue
ASBMR 2011 - D’après Hamann C et al., Allemagne, abstr. 1207, actualisé
Un anticorps antisclérostine permet de prévenir la perte osseuse associée au diabète de type 2 chez le rat
Traitements
Objectif : déterminer l’intérêt d’un anticorps (Ac) antisclérostine pour modifier la perte osseuse induite dans un modèle de rat développant un diabète de type 2
Injection de sérum salé ou d’un Ac antisclérostine 2 fois/sem. en s.c. à des rats de 9 semaines diabétiques ou non diabétiques pendant 12 semaines avec une analyse par microscanner à terme
L’injection d’un Ac antisclérostine dans un modèle préclinique de rat présentant un diabète de type 2 permet de prévenir la perte osseuse
ParamètresNon diabétique Diabétique
Placebo Ac antisclérostine Placebo Ac antisclérostine
Vertèbre L4 totaleDMO (mg/cm3) 549 +10,8 852 + 16,7 449 + 14,7 834 + 22,5
Vertèbre L4 os trabéculaireDMO (mg/cm3) 326 + 24,4 800 + 35,8 183 + 16,0 718 + 42,6
Fémur distal totalBMD (mg/cm3) 571 + 14,1 862 + 7,30 448 + 10,9 712 + 44,7
Fémur distal os trabéculaireBMD (mg/cm3) 244 + 21,8 735 + 28,4 91,1 + 14,2 434 + 74,8
Épaisseur corticale diaphysefémorale (mm) 0,61 + 0,01 0,75 + 0,21 0,52 + 0,01 0,68 + 0,03
61
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Carmel A et al., États-Unis, abstr. 1137, actualisé
La vitamine D est bonne pour l’efficacité des bisphosphonates (BP) !
Répondeurs(n = 99)
Non-répondeurs(n = 111)
Âge (ans)* 64,3 ± 8,0 66,9 ± 9,2
Durée de traitement par BP (mois)* 54,5 ± 34,3 72,2 ± 35,6
25(OH)D* 42,1 ± 16,3 32,3 ± 12,2
*p < 0,05
Étude rétrospective portant sur 210 femmes ménopausées et traitées par BP Non-réponse au traitement si
– perte osseuse (DXA) > -3 % ou fracture après 12 mois de traitement – T-score < -3 après 24 mois de traitement
Si 25(OH)D > 33 ng/ml, OR de bonne réponse = 4,53 (IC95 : 2,17-9,48)(ajusté pour l’âge, l’IMC, le T-score initial, le type de BP, la durée de traitement, le site d’inclusion)
Les patientes avec un taux de 25(OH)D > 33 ng/ml ont 5 fois plus de chance d’obtenir une bonne réponse au traitement par BP
Traitements 62
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Simon J et al., États-Unis, abstr. 1062, actualisé
Effets du dénosumab sur le poignet : résultats de l’étude FREEDOM
Il n’y a pas de différence sur le risque de fracture du poignet dans l’analyse en intention de traiter Dans une analyse post hoc de patientes à haut risque (T-score à la hanche < -2,5), la réduction de
40 % du risque fracturaire est significative
QCT Moment polaire d’inertie par QCT évaluant la force au 1/3 proximal
DMO au 1/3 proximal
0 12 24 36-4
-2
0
2
4
6
Pou
rce
nta
ge d
e ch
ange
men
t
Mois
3,5 %
Placebo (n = 203)
Dénosumab (n = 232)
0 12 24 366-4
-2
0
2
4
6
8
Mois
3,3 %
Placebo (n = 79)
Dénosumab (n = 103)
-2,2 %
-6
1,9 %
-2,0 %
1,7 %
vDMO CMO
-4
-2
0
2
4
6
8
Proximal
PlaceboDénosumab
Pou
rce
nta
ge d
e ch
ange
men
t
Traitements 63
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après McClung M et al., États-Unis, abstr. 1061, actualisé
Effets du dénosumab sur la DMO et les marqueurs osseux : résultats à 8 ans de l’essai de phase II (1)
2 groupes issus de l’étude de phase II initiale – patientes traitées sans interruption pendant 8 ans par dénosumab 60 mg/6 mois s.c. (n = 89)– patientes traitées uniquement dans la phase d’extension après 4 ans de placebo (n = 12)
DMO lombaire DMO à la hanche
0 6 12 18 24 36 48 72 96-6-4-202468
1012141618
Pou
rcen
tage
de
chan
gem
ent (
LSM
+ IC
95)
Période d’extension
Dénosumab Placebo16,5 %
n = 124n = 22
n = 124n = 22
n = 88n = 12
DénosumabPlacebo
0 6 12 18 24 36 48 72 96-6-5-4-3-2-10
12
345678
Dénosumab Placebo
6,8 %
n = 124n = 23
n = 124n = 23
n = 87n = 12
Période d’extension
Pou
rcen
tage
de
chan
gem
ent (
LSM
+ IC
95)
Traitements 64
La DMO augmente progressivement sans plateau pendant 8 ans : +16,8 % au rachis et +6,9 % à la hanche Les patientes initialement non traitées qui reçoivent ensuite le traitement durant l’extension ont eu un gain
parallèle au groupe traité d’emblée
La Lettre du Rhumatologue
Les marqueurs osseux demeurent bas tout au long du suivi
CTX sérique PAL osseuse
n = 89
Dénosumab Placebo
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
100
200
300
400
1 000
0
500
600
700
800
900
Mé
dia
ne
pg
/ml (
IQR
)
-65 %
n = 124n = 23
n = 124n = 23
DénosumabPlacebo
Période d’extension
Dénosumab Placebo
00
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
5
10
15
20
25
Mé
dia
ne
µg
/ml (
Q1
, Q3
)
-44 %
n = 124n = 23
n = 124n = 23
n = 89
Période d’extension
ASBMR 2011 - D’après McClung M et al., États-Unis, abstr. 1061, actualisé
Traitements 65
Effets du dénosumab sur la DMO et les marqueurs osseux : résultats à 8 ans de l’essai de phase II (2)
La Lettre du Rhumatologue
Tériparatide et ostéoporose idiopathique (1)
Étude ouverte observationnelle
22 femmes non ménopausées– Antécédent de fracture à basse
énergie– et/ou Z-score < -2
Traitées par tériparatide 20 µg/j pendant 18 mois
Biopsie osseuse transiliaque initiale et à 18 mois
Étude 3D (µCT) et 2D
Résultats de 19 biopsies pairées
ASBMR 2011 - D’après Cohen A et al., États-Unis, abstr. 1202, actualisé
Changement initial versus 18 mois (+ SD)
0
50
100
150
200
-50 Ct Widt
h
Bone
volt/
Total
Volt
Tb Num
ber
Tb th
ickne
ss
Tb se
para
tion
Bone
Stiffne
ss
(FEA)
**
* *
*
*
*p < 0,01
%
Traitements 66
La Lettre du Rhumatologue
À 18 mois, les paramètres dynamiques du remodelage ne sont pas modifiés mais l’épaisseur du mur ostéonique (Wall Width), paramètre statique, est significativement augmentée
Les caractéristiques initiales cliniques et du remodelage ne prédisent pas le pourcentage de changement du BV/TV ni de la résistance osseuse
Les modifications du remodelage prédisent : ↗ BV/TV et résistance osseuse
Chez la femme non ménopausée avec ostéoporose idiopathique, le tériparatide améliore la structure et la résistance osseuse de l’os iliaque
Changement initial versus 18 mois (+ SD) Épaisseur complète d’une unité de remodelage (Wall Width) Changement initial versus 18 mois
-100
0
-80
-60
-40
-20
20
40
60
80
MineralizedPerimeter
MAR Activation Frequency
Bone Formation
Rate
OsteoidWidth
WallWidth
*p < 0,0001p = NS
p = NS
p = NS
p = NS p = NS
%
-20
-10
0
10
20
30
40
50
Surfacetrabéculaire
Surface endocorticale
Surfaceintracorticale
*p < 0,0001*p = 0,002
p = NS
%
ASBMR 2011 - D’après Cohen A et al., États-Unis, abstr. 1202, actualisé
Traitements 67
Tériparatide et ostéoporose idiopathique (2)
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Boonen S et al., Belgique, abstr. 1066, actualisé
Diminution de l’incidence des fractures vertébrales par l’acide zolédronique dans l’ostéoporose masculine (1)
Schéma de l’étude– Étude de 24 mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo
Traitement– Perfusion annuelle soit de 5 mg d’acide zolédronique, soit de placebo
Critères d’inclusion– Hommes âgés de 50 à 85 ans ayant une ostéoporose primitive ou secondaire
à un hypogonadisme– DMO en T-score • < -2,5 à la hanche totale, au col du fémur ou au rachis lombaire• < -1,5 à la hanche totale ou au col du fémur, et 1 à 3 fractures vertébrales
prévalentes minimes à modérées
Critère de jugement principal– Proportion de patients avec une nouvelle fracture vertébrale morphométrique
à 24 mois
68Cas clinique I.
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Boonen S et al., Belgique, abstr. 1066, actualisé
Chez les hommes ostéoporotiques, un traitement de 2 ans par une perfusion annuelle de 5 mg d’acide zolédronique réduit significativement le risque de fracture vertébrale
Acide zolédronique (n = 588)Placebo (n = 611)
0
1
2
34
5
6
Pro
port
ion
de p
atie
nts
(%)
12 mois 24 moisCritère de jugement principal
2,8(16/574)
0,9(5/553)
4,9(28/574)
1,6(9/553)
RR : 0,33(IC95 : 0,16-0,70)
RR : 0,32(IC95 : 0,12-0,88)
67 %(IC95 :
30 % - 84 %p = 0,001668 %
p = 0,0166
Traitements 69
Diminution de l’incidence des fractures vertébrales par l’acide zolédronique dans l’ostéoporose masculine (2)
La Lettre du Rhumatologue
Étude EuroGIOPs : tériparatide versus risédronate dans l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes chez l’homme
Étude de phase III, multicentrique, randomisée, ouverte Patients : hommes ≥ 25 ans + T-score < -1,5 sous
glucocorticoïdes (≥ 5 mg/j, ≥ 3 mois) n = 45 tériparatide, n = 47 risédronate Comparer l’augmentation de
la DMO volumétrique au rachis lombaire par QCT à M18 Les 2 traitements augmentent de manière significative la vDMO en L1-L3 L’augmentation est plus importante dans le groupe tériparatideà 18 mois
* p = 0,004
M60
M18
2468
10121416
5,7 %
3,3 %
16,3 %
3,8 %
Tériparatide
Risédronate
*
Au
gm
en
tatio
n m
oye
nn
e e
n L
1-L
3
(m
g/c
m3)
Modifications vDMO
ASBMR 2011 – D’après Glüer CC et al., Allemagne, abstr. FR0413, actualisé
Objectifs secondaires– Les variables microstructurales trabéculaire et corticale (HR-QCT) mesurées en T12
augmentent significativement dans les 2 groupes, sans différence entre les 2 traitements– La rigidité et la résistance vertébrale augmentent de façon significative dans les 2 groupes
(augmentation plus importante sous tériparatide)
Traitements 70
La Lettre du Rhumatologue
PTH 1-84 et fracture du bassin
ASBMR 2011 - D’après Holzer G et al., Autriche, abstr. 1199, actualisé
La PTH 1-84 accélère la consolidation après fracture du bassin, diminue la douleur et améliore la fonction
Groupe PTH (n = 21)
Groupe témoin(n = 44) p
Fracture consolidée
Semaine 4 1 (4,8 %) 0 (0 %) 0,145
Semaine 8 21 (100 %) 4 (9,1 %) < 0 ,001
Semaine 12 21 (100 %) 30 (68,2 %) 0,004
Timed up and go test à 12 semaines
p < 0,001
0 10 20 30 40 40 60
PTH
Témoin 54,3 + 19,9 sec.
22,9 + 7,7 sec.
Objectif : déterminer les effets de la PTH 1-84 sur la consolidation osseuse (étude non randomisée)
Critères d’inclusion – Femmes > 70 ans– Fracture unilatérale du bassin– T-score < -2,5 au rachis ou à la hanche
2 groupes– groupe PTH 1-84 (100 µg/j) [n = 21]– groupe témoin (n = 44)
EVA douleur à 8 semaines
Traitements 71
Semaine 0
Semaine 8
7,67,7
6,5
3,2
0
1
2
4
5
7
8
6
3
PTH Témoin
p < 0,001
La Lettre du Rhumatologue
Tériparatide et fractures non consolidées des os longs 15 patients avec des fractures périphériques non consolidées ont été traités par tériparatide Données disponibles pour 12 patients (5 hommes, 7 femmes ; 18-74 ans), durée de non consolidation
de 1 à 24 mois, nombre d’interventions chirurgicales de 2 à 7 - 4 patients : 60 µg/j pendant 6 semaines- 8 patients : 20 µg/j pendant 8 semaines
Dans 11 cas, la fracture a consolidé, sans effet indésirable clinique ni biologique
ASBMR 2011 - D’après Westphal T et al., Allemagne, abstr. MO0130, actualisé
L’administration de tériparatide 20 µg/j pendant 8 semaines pourrait être une alternative de traitement en cas de non consolidation des fracture des os longs
Mai 2009 Mai 2010 Novembre 2010
Après PTH
Traitements 72
La Lettre du Rhumatologue
ASBMR 2011 - D’après Yun H et al., États-Unis, abstr. 1247, actualisé
Comparaison indirecte des différents traitements anti-ostéoporotiques : à propos des fractures et de la mortalité
Objectif : comparer l’incidence fracturaire et la mortalité des différents traitements anti-ostéoporotiques au sein d’un panel de nouveaux utilisateurs inclus entre 2006 et 2008 → suivi jusqu’à décembre 2009 Source : les bases de santé nationales américaines
BP p.o. : 34 016 ; ibandronate (IBN) i.v. : 1 118 ; ZOL i.v. : 4 924 ; calcitonine : 3 967 ; PTH : 1 408 ; raloxifène : 2 929
Nouvelles fractures vertébrales Mortalité
Dans cette analyse indirecte, comparativement au ZOL, l’incidence pour les fractures vertébrales était augmentée en cas d’utilisation d’IBN i.v. et de calcitonine et la mortalité était plus importante en cas de prise de calcitonine et de PTH
Traitement Événements HR (IC) HR ajusté (IC)
ZOL i.v. 84 1,0 (réf.) 10,0 (réf.)
IBN i.v. 39 1,5 (1,0-2,3) 1,6 (1,1-1,9)
BP p.o. 864 0,9 (0,7-1,1) 1,1 (0,8-1,4)
Calcitonine 254 2,2 (1,7-2,9) 1,5 (1,1-1,9)
Raloxifène 74 0,8 (0,6-1,2) 0,9 (0,7-1,3)
PTH 60 1,5 (1,0-2,1) 1,0 (0,8-1,2)
Traitement Événements HR (IC) HR ajusté (IC)
ZOL i.v. 165 1,0 (réf.) 10,0 (réf.)
IBN i.v. 69 0,9 (0,7-1,2) 1,0 (0,7-1,3)
BP p.o. 2 374 1,1 (0,9-1,3) 1,0 (0,9-1,2)
Calcitonine 749 2,8 (2,3-3,3) 1,5 (1,2-1,8)
Raloxifène 159 0,8 (0,6-1,0) 1,0 (0,8-1,3)
PTH 145 1,6 (1,3-2,0) 1,3 (1,0-1,7)
Traitements 73
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Kremer R et al., Canada, abstr. 1100, actualisé
Devenir du cancer du sein chez des patientes déjà traitées par bisphosphonates oraux
Les patientes déjà traitées par bisphosphonates avant un diagnostic de cancer du sein ont moins de métastases osseuses
Répartition des groupes
Incidence des métastases osseuses
Pas de BP BP avant BP après BP avant et après
0
20
40
60
80
Tumeur localisée (n = 16 669)
Fe
mm
es
(%)
0
10
5
15
20
Groupe Courbe HR IC95
Pas de BP ● 1,0
BP avant + 2,04 1,27-3,28
BP après X 0,55 0,44-0,69
BP avant et après ▲ 0,73 0,54-0,98
Survie sans métastase osseuse (groupe des tumeurs localisées)
0 25 50 75 100 125
0
0,2
0,4
0,8
1,0
0,6
Mois
Pas de BP
Pro
ba
bili
té d
e s
urv
ie
Traitements 74
La Lettre du Rhumatologue
ASBMR 2011 - D’après Andresen R et al., Allemagne, abstr. SU0454, actualisé
Intérêt de la sacroplastie par ballonnet en cas de fracture du sacrum
20 femmes (âge moyen : 72,6 ans) et 5 hommes (âge moyen : 68,4 ans) avec 12 fractures unilatérales et 13 fractures bilatérales du sacrum
Inclusion : EVA douleur > 5 ; délai entre survenue de la fracture et réalisation de la sacroplastie : entre 6 et 12 semaines
Critère d’évaluation : EVA douleur avant l'intervention à J2, puis à 6 et 12 mois
IRM séquence T2 Coupe TDM coronale avant sacroplastie
Coupe TDM coronale après sacroplastie
La sacroplastie a permis de soulager correctement les 25 patients inclus Aucune fuite de ciment n'a été détectée EVA : avant intervention : 8,3 ; à J2 postopératoire : 2,7 ; à 6 et 12 mois : 2,5
Traitements 75
La Lettre du Rhumatologue ASBMR 2011 - D’après Thayu M et al., États-Unis, abstr. FR0029, actualisé
Évolution à 1 an de la masse et de la structure osseuse chez les enfants traités par infliximab pour une maladie de Crohn
Le traitement par anti-TNF des enfants souffrant de la maladie de Crohn a un effet globalement positif sur l’architecture osseuse, surtout s’ils sont en croissance rapide Néanmoins, il persiste des altérations de la corticale
La taille, la circonférence endostéale, les vDMO trabéculaire et corticale s’améliorent avec le traitement
Il n’y a pas d’amélioration pour la circonférence périostéale ni le module de section musculaire
Le bénéfice osseux est d’autant plus important que l’enfant est en croissance rapide
n = 70
Âge (années)* 14,0 + 3,414,3 (5,1-21,9)
Sexe n (% hommes) 43 (61 %)
Race n (% noir) 9 (13 %)
Stade de Tanner 1-5 (n) 14, 17, 20, 22, 17
Taille Z-score* -0,57 + 1,0
IMC Z-score* -0,20 + 1,0
PCDAI* 27,9 + 16,0
*Moyenne ± SD, médiane (range)
Caractéristiques de la population
PCDAI : score d’activité de la maladie de Crohn
Traitements 76
La Lettre du Rhumatologue
4 ans de traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie
Suivi à long terme de 24 patients traités par PTH (1-84), 100 µg/j (s.c.)– 6 hommes et 18 femmes (10 non ménopausées), âgés de 50 + 12 ans– Durée de la maladie : 19 + 15 ans– Traitement initial permettant de maintenir une calcémie et une phosphatémie
normales malgré une PTH moyenne à 5 + 4 pg/ml (10-64)• Calcium : 2,9 + 3,7 g/j (0-9) [médiane : 2,2]
• 1,25(OH)2 vitamine D : 0,7 + 1 µg/j (0-3) [médiane : 0,5]
• Vitamine D (n = 15) : 12 000 + 26 000 UI/j (400-100 000) [médiane : 400] Résultats
– Diminution des apports calciques de -38 %– Diminution des apports en 1,25(OH)2 vitamine D de -43 % et 6 arrêts– Maintien de la calcémie, tendance à la diminution de la calciurie– Diminution de la phosphatémie– Hypercalcémie (n = 9) et hypercalciurie (n = 6) transitoires
ASBMR 2011 - D’après Cusano N et al., États-Unis, abstr. 1097, actualisé
Le traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie permet de maintenir la calcémie en diminuant les apports calciques et de calcitriol
Traitements 77
La Lettre du Rhumatologue
Effets pharmacocinétiques et dynamiques du traitement par PTH(1-84) dans l’hypoparathyroïdie après 24 semaines
En plus de leur traitement habituel (calcium et vitamine D), les cas de 21 patients du groupe PTH et de 17 patients du groupe placebo ont été évalués
ASBMR 2011 - D’après Sikjaer T et al., Danemark, abstr. 1098, actualisé
Le traitement par PTH(1-84) semble efficace et bien toléré Un contrôle de la calcémie ionisée 7 heures après la prise doit permettre d’ajuster les doses
Heures
PTH Calcium ionisé plasmatique
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0
10
20
30
40
PTH
Placebo
p < 0,001
(pm
ol/l)
(mm
ol/l)
**
*
* *
*
* *
* *
#
#
# p < 0,01 * p < 0,001
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
1,0
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
Heures
PTH
Placebo
p < 0,001
** ** *
**
** *
* *#
# p < 0,01 * p < 0,001
Traitements 78
La Lettre du Rhumatologue
Diminution des fractures après un traitement par Scl-Ab dans un modèle murin d’OI de type III
24 souris OI et 24 souris témoins normales âgées de 7 semaines Traitement : Scl-Ab à 25 mg/kg 2 fois par semaine ou le véhicule de la 7e à la
10e semaine de vie
ASBMR 2011 - D’après Devogelaer JP et al., Belgique, abstr. 1070, actualisé
Fractures/animal Véhicule Scl-Ab
Avant-bras 0,6 0,1
Humérus 3,1 0,9
Bassin 0,9 0,3
Fémur 2,1 0,8
Tibia 1,4 0,4
Scl-Ab réduit l’incidence des fractures (radiographies)
Scl-Ab pourrait être un traitement de l’OI chez l’homme
Toutes fractures (sauf côtes)
0
2
4
6
8
10
À l’inclusion Véh. Scl-Ab
+146 % -62 %
Nom
bre
de
sour
is p < 0,05
Traitements 79
(10 semaines)(7 semaines)
La Lettre du Rhumatologue
Traitement de l’OI de l’adulte par tériparatide
12 patients (7 hommes et 5 femmes) ont été suivis pendant 36 mois (étude observationnelle)– Âge moyen : 45,4 ans– T-score lombaire = -3,9 ; T-score hanche totale = -3– Nombre moyen de fracture par patient dans l’année précédente• Fracture vertébrale (FV) : 1,8• Fracture non vertébrale (FNV) : 0,7
– Traitement : tériparatide (18 mois) puis risédronate hebdomadaire (18 mois)
Résultats à 18 mois– DMO : +11,4 % au rachis lombaire ; +7,1 % à la hanche totale– Nombre total de nouvelles fractures : 1 FV et 2 FNV– Aucune perte de taille– Diminution des douleurs lombaires
ASBMR 2011 - D’après Farahmand P et al., Allemagne, abstr. FR0192, actualisé
Le tériparatide pourrait être utile dans le traitement de l’OI de l’adulte
Traitements 80