cftr: une cible des anomalies de la tolérance au glucose
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CFTR: une cible des anomalies de la tolérance au glucose dans la mucoviscidose
Laurence KESSLER
Service d’endocrinologie et de diabétologie
CRCM Alsace
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Les Hôpitaux Universitaires de STRASBOURG
Les anomalies de la tolérance au glucose: un enjeu de prise en charge dans la mucoviscidose
• Données épidémiologiques avec un nombre croissant de patients concernés
• Evolution particulière très précoce dans l’évolution de la maladie avec retentissement général
• Physiopathologie de plus en plus précise avec le rôle de CFTR
• Implication dans la prise en charge et le traitement
Conséquences de l’augmentation de l’espérance de vie
Cystic Fibrosis Foundation Patient
Registry: Annual Data Report 2012
0
20
40
60
80
100
Espérance de vie Atteinte extra pulmonaire
80%
50% 33%
Evolution du nombre de patients/an 1992 à 2014
50% des patients atteints de mucoviscidose sont des adultes
Prévalence du diabète selon l’âge
38% des patients CF adultes sont diabétiques
Les troubles glucidiques dans la mucoviscidose
• HGPO: Prise orale de 75g de glucose, Glycémie T0 et T2H
6
Tolérance au glucose
Glycémie à jeun: g/L (mmol/L)
Glycémie 2 heures de l’HGPO : g/L (mmol/L)
Remarques
Normale (NGT) < 1,26 (7,0) < 1,4 (7,8) Glycémie au cours de la journée < 2 (11.1)
Intermédiaire (INDET)
< 1,26 (7,0)
< 1,4 (7,8)
HGPO: Glycémie à 1h> 2 (11,1)
Intolérance au glucose (IGT)
< 1,26 (7,0)
1,4- 2 ( 7,8- 11,1)
Diabète sans hyperglycémie à jeun: FH-
<1,26 (7,0) ≥ 2 (11,1)
Diabète avec hyperglycémie à jeun : FH+
≥ 1,26 (7,0)
Evolution précoce et très progressive des anomalies de la tolérance au glucose
• De 2001 à 2010, 43 centres allemands et autrichiens
• 5179 HGPO chez 1658 patients CF
Scheuing N et al, PLoS One, 2013
50%: Diabète
40%: Intolérance au glucose
Le diabète de la mucoviscidose: un facteur majeur de mortalité
Chamnan P, Diabetes Care, 2010
• Registre anglais de la mucoviscidose
• Etude rétrospective (1996-2005): 5892 CF patients
Sans diabète
Avec diabète
Le diabète un facteurs de risque de l’atteinte pulmonaire (VEMS < 40% )
Kerem E, Eur Respir J, 2014
• Registre de la société européenne de mucoviscidose
• 14 732 patients CF en 2007
X6
X2,4
X2
X1,8
Fonction respiratoire plus altérée et IMC plus bas chez les diabétiques
Koch C et al, Pediatric Pulmonology, 2001
VEMS (%) IMC (Kg/m2)
Evolution de la fonction respiratoire selon la tolérance glucosée
Etude prospective sur 4 ans de 152 patients avec mucoviscidose
Milla C et al, Am J Resp Cr Care Med, 2000
(69) (59) (24)
Au stade d’HGPO normale anomalie de la sécrétion d’ insuline
GLUCOSE GLUCOSE
INSULINE
N=115 8 à 20 ans
Alicandro G et al, Clinical Nutrition, 2012
Altération de l’état nutritionnel et respiratoire quand sécrétion d’insuline diminuée
ETAT NUTRITIONNEL FONCTION RESPIRATOIRE
Alicandro G et al, Clinical Nutrition, 2012
Les bases physiopathologiques: Destruction des îlots pancréatiques par la fibrose kystique du pancréas
Costa M et al, Diabetes Metab, 2005
Le déficit insulino sécrétoire central dans la physiopathologie de la mucoviscidose
Barrio R, Eur J Endocrinol, 2014
Mutation CFTR
Incrétines
Stress oxydant
Diminution de l’effet incrétine
Perano SJ , J Clin Encocrinol Metab, 2014 N=44: 13,1+2,7ans avec insuffisance pancréatique exocrine
Cellule L de l’ iléon
Ingestion d’aliment
Insuline Glucose dépendante par
cellule insuline (GLP-1 et GIP)
Glucagon Glucose dépendante par cellule glucagon (GLP-1)
Absorption des nutriments
Sécrétions hormonales pancréatiques
GLP-1
GIP
Apport des modéles animaux: l’altération de la cellule à insuline précède l’atteinte pancréatique exocrine
Furet CF nouveau né
Olivier AK, Journal of clinical investigation, 2012
Glycémie des furets non a jeun
Etude métabolique du furet nouveau né
Olivier AK, Journal of Clinical Investigation, 2012
Rôle de CFTR dans la sécrétion d’insuline
Constantinescu A, J Cystic Fibrosis, 2013
Inh-172: Inhibiteur de CFTR
Edlund A, BMC Medicine, 2014
Restauration des potentiels membranaires et de l ‘insulino sécrétion par le corrector VX-809 sur les
îlots de souris Delta F508 homozygote
Guo JH, Nature communication, 2014
Le défaut de CFTR majore le déficit insulino secrétoire en condition de stress oxydant
• Fe/Asc: agent proxydant • Trolox: agent anti oxydant
Ntimbane T, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2016
Conséquences cliniques de l‘implication de CFTR dans la sécrétion d’insuline
• Dépister trés précocément les anomalies de la tolérance au glucose
• Corriger le plutôt possible le déficit insulino secrétoire
• Développer des molécules qui ciblent CFTR
Dépistage précoce des anomalies de la tolérance au glucose dans la Mucoviscidose
Moran A et al, Diabetes Care 2010
HGPO avec T1h
Altération de la fonction respiratoire chez les patients à HGPO normale et MCG pathologique
MCG chez un patient avec HGPO normale
P=0,01 P=0,02
MCG glucose < 2g/l
MCG glucose > 2g/l
**
**
Leclercq A et al, J Cystic Fibrosis, 2014
Fonction respiratoire
Moreau F et al, Horm Metab Res, 2008
Etude longitudinale des anomalies de la tolérance au glucose par HGPO - MCG
• Depuis 2012: 107 patients CF inclus non diabétiques
• HGP0 (T2h) et MCG (6 jours) tous les ans pendant 5 ans
O 1 2 3 4
n=107 n=86 n=67 n=25
5
n=9 n=2
(année)
Résultat intermédiaire: analyse multivariée (189 MCG)
• Corrélation négative du glucose moyen de MCG avec le VEMS (p=0,0057) • Pas de corrélation de la glycémie T2 h de l ‘HGPO avec IMC, le VEMS et la CV
(patients)
Risque augmenté de développer un diabète chez les patients ayant une glycémie > 2g/L à T1h de l ‘HGPO
Schmid K, Journal of cystic fibrosis, 2014
• Suivi longitudinal de 1093 CF patients sans diabète • entre 2001 et 2009
L’élévation de la glycémie à T1 h de l’HGPO est associée à un moins bon état respiratoire
• Étude rétrospective de 2005 à 2008
• HGPO avec T1h chez 101 patients CF non diabétiques
Brodsky J, Diabetes Care, 2011
T1h et T2h à l ‘HGPO Association négative T 1h et
fonction respiratoire
Diabète
sans hyperglycémie à jeun Intolérance au glucose
Insuline , Placébo, Répaglinide Insuline , Placébo Répaglinide
Moran A et al, Diabetes Care, 2009
Effet bénéfique de l’insuline sur l’état nutritionnel
Effet de l’insuline vs. Répaglinide dans le diabète précoce de la mucoviscidose : étude prospective sur 1 an
Effet bénéfique de l’insuline au stade d’anomalies précoces de la tolérance glucosée
• 22 enfants de 12+ 4 années – 4 AGT-CGM et HGPO Nle
– 9 intolérants au glucose
– 9 diabétiques (n=7: FH – et n=2: FH +)
• Augmentation du VEMS de 8,8% (p=0,001) • Diminution de 42% du nombre des exacerbations pulmonaires (p=0,003)
Franzese ME et al, Pediatric Diabetes, 2009
• Glargine: 1 inj s/c par jour à 0,2U/Kg pendant 12 mois
Amélioration de l’insulino sécrétion après 1 mois de traitement par correcteur du CFTR au stade précoce des
anomalies de la tolérance au glucose
Bellin MD et al , Pediatric Diabetes, 2013, 14, 417-21
Mutation G551D
Profil glycémique et insulinique chez 2 patients (DeltaF508/S549R) aprés 4 mois de traitement par
correcteur du CFTR
Tsabari R , Journal of cystic fibrosis, 2015
Tolérance au glucose
intermédiaire
Diabète
Conclusion • CFTR est un régulateur important de l‘insulino-secrétion
• Les mutations CFTR entrainent un déficit insulino sécrétoire expliquant la survenue précoce des troubles de la régulation glycémique
• Les anomalies précoces de la tolérance au glucose sont associées à une fonction respiratoire et un état nutritionnel altérés
• Ces données suggérent l‘intérêt – d’un monitoring plus précoce des anomalies de la tolérance au
glucose avec de nouveaux marqueurs (HGPO T1h, MCG)
– d’un traitement insulinique au stade de l’ intolérance au glucose
– des molécules qui ciblent l‘action de CFTR pour prévenir ou ralentir la survenue du diabète
Des études longitudinales et prospectives sur de larges cohortes de patients sont nécessaires