CARCINOME DE SITE PRIMITIF INCONNU

Dr MC KAMINSKYDr MC KAMINSKYSeptembre 2004Septembre 2004

Définition

Tumeur épithéliale maligne métastatique Tumeur épithéliale maligne métastatique sans site primitif identifié au terme du bilan sans site primitif identifié au terme du bilan prépré--thérapeutiquethérapeutique

(exclusion histologies non épithéliales)(exclusion histologies non épithéliales)

Tumeur primitive trop petite ou en Tumeur primitive trop petite ou en régressionrégressionModifications phénotypiques et Modifications phénotypiques et génotypiques génotypiques faible développement faible développement local et fort potentiel métastatiquelocal et fort potentiel métastatiqueEtudes Etudes cytogénétiques : délétion du bras cytogénétiques : délétion du bras court du chromosome 1court du chromosome 1

Quelles explorations à la recherche Quelles explorations à la recherche du site primitif ? Jusqu’où ?du site primitif ? Jusqu’où ?

Quels traitements appropriés ?Quels traitements appropriés ?

Constat

Incidence : 8 / 100 000 par anIncidence : 8 / 100 000 par an5 à 7 % des tumeurs malignes solides5 à 7 % des tumeurs malignes solidesAu diagnostic, 1/2 ont de multiples Au diagnostic, 1/2 ont de multiples métastasesmétastasesPrimitif identifié au cours de lPrimitif identifié au cours de l ’évolution :’évolution :

15 à 20 % 15 à 20 %

Constat

Médiane de survie de 3 à 11 mois Médiane de survie de 3 à 11 mois Etudes autopsiquesEtudes autopsiques : :

.primitif retrouvé dans 50 à 80 %.primitif retrouvé dans 50 à 80 %

.pancréas : 14 à 26 %.pancréas : 14 à 26 %

.bronche : 7 à 22 %.bronche : 7 à 22 %

.digestif autre que pancréas .digestif autre que pancréas

.rein.rein

Anatomo-pathologie

Rôle important ++++Rôle important ++++Donner toutes les chances thérapeutiques au Donner toutes les chances thérapeutiques au patient en orientant le clinicien sur un type patient en orientant le clinicien sur un type histohisto--pathologique tumoral et en éliminant pathologique tumoral et en éliminant des histologies spécifiquesdes histologies spécifiques

Anatomo-pathologie

Biopsie de qualitéBiopsie de qualitéHistopathologieHistopathologie standard standard : fixation, coloration: fixation, coloration

ImmunohistochimieImmunohistochimie ++++++--∆ différentiel∆ différentiel : lymphome, mélanome, T.germinales,: lymphome, mélanome, T.germinales,

sarcomesarcome--∆ positif : prostate, thyroïde, ∆ positif : prostate, thyroïde, neuroneuro--endocrine, seinendocrine, sein

Congélation : Congélation : biologie moléculaire, cytogénétique, biologie moléculaire, cytogénétique, cultures cellulairescultures cellulaires

Anatomo-pathologie

Diagnostic de Tumeur M. indifférenciée :Diagnostic de Tumeur M. indifférenciée :-- préciser le type carcinome par préciser le type carcinome par Acps Acps dirigés contre CK, CD 45 et PS 100dirigés contre CK, CD 45 et PS 100-- éliminer lymphome, mélanome, éliminer lymphome, mélanome, sarcome, tumeurs germinalessarcome, tumeurs germinales-- compléter par d’autres marqueurs :compléter par d’autres marqueurs :

HMB 45, HMB 45, MelanMelan, CD 20, 3, AFP, CD 20, 3, AFP, B HCG, , B HCG, PLAPPLAP……....

CARCINOME INDIFFERENCIECARCINOME INDIFFERENCIE

Anatomo-pathologie

Carcinome indifférencié :Carcinome indifférencié :--chromogranine chromogranine et et synaptophysinesynaptophysineT. T. neuroendocrineneuroendocrine

Adénocarcinome :Adénocarcinome :-- cytokératinescytokératines

-- AFP, ACEAFP, ACE, , PSA, TTF1, R. oestrogènes et PSA, TTF1, R. oestrogènes et progestéroneprogestérone, , CA 125, CA 125, thyroglobulinethyroglobuline…..…..

Carcinome Carcinome épidermoïdeépidermoïde

Stratégie diagnostique

Bilan exhaustif à la recherche du primitif Bilan exhaustif à la recherche du primitif devrait être abandonné (pas de différence de devrait être abandonné (pas de différence de survie, faible rentabilité, agressivité et coût survie, faible rentabilité, agressivité et coût des examens)des examens)Identification dIdentification d ’entités ’entités anatomoanatomo--cliniques cliniques particulières pour traitement adaptéparticulières pour traitement adapté

Etude Etude prospective 879 prospective 879 pts pts ((AbbruzzeseAbbruzzese, 1995), 1995)

--bilan centré sur recherche de primitif mammaire bilan centré sur recherche de primitif mammaire ou ovarien chez la F., prostate chez lou ovarien chez la F., prostate chez l ’H’H(clinique complet+++, bio, (clinique complet+++, bio, anapathanapath+++, RP, TDM +++, RP, TDM abdopelvienabdopelvien, , mammomammo pour F, AFP HCG PSA pour H)pour F, AFP HCG PSA pour H)--16 % primitif retrouvé16 % primitif retrouvé--pas de # de survie chez les pas de # de survie chez les pts pts primitif retrouvé / primitif retrouvé / autres autres ptspts (T. non épithéliales exclues et T.sein, (T. non épithéliales exclues et T.sein, ovaire, prostate exclues)ovaire, prostate exclues)

Ces examens sont le standardCes examens sont le standard

Bilan diagnostique dépend de la Bilan diagnostique dépend de la présentation clinique, des manifestations présentation clinique, des manifestations fonctionnelles, du sexe et type histologiquefonctionnelles, du sexe et type histologiquePas la réalité en pratiquePas la réalité en pratiqueIntrication du bilan à la recherche du Intrication du bilan à la recherche du primitif et du bilan d’extensionprimitif et du bilan d’extension

Standard :Standard :--interrogatoireinterrogatoire--examen clinique completexamen clinique complet--RPRP

Devant un adénocarcinome ou un Devant un adénocarcinome ou un carcinome indifférencié :carcinome indifférencié :

-- H : PSA, AFP, BHCGH : PSA, AFP, BHCG-- F : F : mammo mammo et écho ou TDM pelvienneet écho ou TDM pelvienne

Bilan spécifique selon localisation

Adp Adp axillaire F : axillaire F : écho et IRM seinécho et IRM sein

MétastMétast. Hépatiques exclusives:. Hépatiques exclusives:-- d’un adénocarcinome et d’un adénocarcinome et résécables résécables ::coloscopiecoloscopie

Adp Adp de la ligne médiane ou M+ poumon de la ligne médiane ou M+ poumon chez l’H :chez l’H :

-- écho testiculaireécho testiculaire-- TDM TDM thoracothoraco--abdominaleabdominale

Bilan spécifique selon localisation

Adp Adp cervicale ou sus cervicale ou sus clavclav. d’un C. . d’un C. indifférencié :indifférencié :

-- panendoscopie panendoscopie et TDM et TDM cervicocervico--facialfacial--thor.thor.-- recherche EBVrecherche EBV

Epanchement Epanchement péritonéal F. :péritonéal F. :-- TDM TDM abdo abdo pelvienpelvien

MétastMétast. pulmonaires F. :. pulmonaires F. :-- BHCGBHCG

MétastMétast. Unique :. Unique :-- TDM corps entierTDM corps entier-- MorphoTEPMorphoTEP

Adp Adp cervicale d’un cervicale d’un épidermoïde épidermoïde ::-- panendoscopie panendoscopie + amygdalectomie+ amygdalectomie-- TDM TDM cervicocervico--facialfacial--thoraciquethoracique-- MorphoTepMorphoTep

Pas de marqueurs tumoraux sauf contexte Pas de marqueurs tumoraux sauf contexte particulier particulier MorphoTep MorphoTep : :

--peu de données et peu de données et nbre nbre restreint restreint ptspts--forte prévalence des études dans les forte prévalence des études dans les adp adp cervicales de primitif inconnucervicales de primitif inconnu

Morpho TEP dans les ADP cervicales de primitif inconnu

5 séries 5 séries Respectivement : 13, 13, 14, 17, 27 Respectivement : 13, 13, 14, 17, 27 ptsptsT. primitive retrouvée : 21 à 53 % des casT. primitive retrouvée : 21 à 53 % des cas

(VADS +++, Poumon+, autres)(VADS +++, Poumon+, autres)

Morpho TEP dans les primitifs inconnus

Etude Etude de Rades de Rades (Ann. of Onc., 2001)(Ann. of Onc., 2001)-- 42 42 ptspts, maladie localisée de primitif inconnu, maladie localisée de primitif inconnudont 34 N+ (21 dont 34 N+ (21 cervcerv., 5 ., 5 axillaxill., 4 sus., 4 sus--clavclav.,.,1 1 inguininguin., 1 ., 1 iliaqiliaq., 1 ., 1 médiastmédiast., 1 para., 1 para--aortique)aortique)et 8 M+et 8 M+-- Pet suggère un primitif Pet suggère un primitif ds ds 62 %62 %-- Primitif confirmé chez 43 %Primitif confirmé chez 43 %-- Dissémination suppl. : 38 % Dissémination suppl. : 38 % -- Ds Ds 69 % des cas, les résultats du Tep 69 % des cas, les résultats du Tep influencent le traitementinfluencent le traitement

Morpho TEP dans les primitifs inconnus

Intérêt dans les maladies localiséesIntérêt dans les maladies localisées--recherche du primitifrecherche du primitif--bilan d’extensionbilan d’extension--impact thérapeutiqueimpact thérapeutique

Substitution aux autres procédures Substitution aux autres procédures diagnostiques ?diagnostiques ?

Facteurs pronostiques

A considérer pour le choix thérapeutiqueA considérer pour le choix thérapeutiqueFacteurs de mauvais pronostic :Facteurs de mauvais pronostic :

-- PS PS > 1> 1-- + de 3 sites m+ de 3 sites méétastatiquestastatiques-- Phosphatases Alcalines > 1,25 Phosphatases Alcalines > 1,25 -- AdAdéénocarcinomenocarcinome-- MMéétastases htastases héépatiquespatiques-- Sexe masculinSexe masculin

Facteurs pronostiquesModèle pronostique du GEFCAPIModèle pronostique du GEFCAPI

--PS = 0 ou 1 et LDH normales :PS = 0 ou 1 et LDH normales :S. à 1 an : 53 %S. à 1 an : 53 %S. médiane : 12 moisS. médiane : 12 mois

--PS PS > 1> 1et/ou LDH élevées :et/ou LDH élevées :S. à 1 an : 23 %S. à 1 an : 23 %S. médiane : 7 moisS. médiane : 7 mois

Utilisation pratique pour options Utilisation pratique pour options thérapeutiquesthérapeutiques

Traitement

Formes Formes anatomoanatomo--cliniques particulières :cliniques particulières :Traitement spécifiqueTraitement spécifique

Localisation unique :Localisation unique :Traitement Traitement locoloco--régionalrégional

(chirurgie, radio(chirurgie, radio--chimiothérapie)chimiothérapie)

Carcinome indifférencié :Carcinome indifférencié :Platine Platine -- étoposideétoposide

Traitement des autres formes

ChimiothérapieChimiothérapie-- pas de standard pas de standard -- études de phase IIétudes de phase II(faible effectif, variabilité importante)(faible effectif, variabilité importante)Taux de RO : 0 à 50 %Taux de RO : 0 à 50 %Médiane de survie : 3 à 15 moisMédiane de survie : 3 à 15 moisCisplatine Cisplatine augmente les RO, peu d’impact sur survieaugmente les RO, peu d’impact sur survie

Association platine et Association platine et taxanetaxane (phases II):(phases II):--TVeCa TVeCa ((Hainsworth Hainsworth 1997)1997) : :

RO : 47 %; MS : 13 mRO : 47 %; MS : 13 m--DPDP (Greco 2000) (Greco 2000) ::

RO : 26 %; MS : 8 mRO : 26 %; MS : 8 m--DCaDCa (Greco 2000) (Greco 2000) ::

RO : 22 %; MS : 8 mRO : 22 %; MS : 8 m--TCaTCa ((Briasoulis Briasoulis 2000) :2000) :

RO : 39 %; MS : 13 mRO : 39 %; MS : 13 m

Association platine et autres (phase II, JCO Association platine et autres (phase II, JCO 2004):2004):

-- CDDPCDDP-- Gemcitabine Gemcitabine RO : 55 %; MS : 8 mRO : 55 %; MS : 8 m

-- CDDPCDDP-- Irinotécan Irinotécan RO : 38 %; MS : 8 mRO : 38 %; MS : 8 m

En pratique en 1ère ligne:En pratique en 1ère ligne:-- bon état général, OMS bon état général, OMS 0 ou 10 ou 1 ::

Platine seul ou en associationPlatine seul ou en association-- autres : autres :

Chimio Chimio ou rien ?ou rien ?22èème ligne ??me ligne ??

-- FU : RO=0, Tps sans progression 3 m.FU : RO=0, Tps sans progression 3 m.-- GemcitabineGemcitabine : RO + : RO + stabstab.= 30 %.= 30 %

Tps sans progression 5 m.Tps sans progression 5 m.

Inclusion dans des protocoles de RC Inclusion dans des protocoles de RC (GEFCAPI)(GEFCAPI)

--prise en compte du modprise en compte du modèèle pronostiquele pronostique--un bras traitement symptomatiqueun bras traitement symptomatique

RT antalgique ou RT antalgique ou décompressivedécompressiveBiphosphonatesBiphosphonates –– Soins de supportSoins de support