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M1 Science des matériaux - matériaux pour la médecine - D. Bazin - Sept 2011

- Apatite - 1 -

M1 Science des matériaux -

matériaux pour la médecine -

D. Bazin - Sept 2011

Apatite – Partie B

Science des mat ériauxTechniques de

caractérisation

Médecine

Biomat ériaux

D. Bazin

Laboratoire de Physique des Solides UMR 8502,

Université Paris Sud, Bât 510 91405 Orsay Cedex, France.

M1 Science des matériaux - matériaux pour la médecine - D. Bazin - Sept

2011 - Apatite

2

PLAN Chapitre 0 Introduction

Chapitre 1 Sondes & Polymère

Chapitre 2 - Prothèse en alliage à base de titane

Chapitre 3 Apatite

Partie A Quelques généralités sur l’os Chapitre 4.1 Les différents types d’os

Chapitre 4.2 Structure à l’échelle macroscopique

Chapitre 4.3 Structure à l’échelle mésoscopique

Chapitre 4.4 Structure à l’échelle cellulaire

Chapitre 4.5 Mise en œuvre de l’apatite dans le milieu médical

Partie B Propriétés physicochimiques Chapitre 4.6 Généralités

Chapitre 4.7 Première spécificité structurale : Nanomatériaux

Chapitre 4.8 Ecart à la formule stœchiométrique : défaut des OH-

Chapitre 4.9 Ecart à la formule stœchiométrique : Lacunes cationiques

Chapitre 4.10 Deuxième spécificité structurale : surface non apatitique

Chapitre 4.11 Structure des apatites à l’échelle atomique

Chapitre 4.12 Les processus de substitution à l’échelle atomique

Chapitre 4.13 Les carbonates et Quelques études associées

Chapitre 4.14 Les cations


2011 - Apatite

3

Partie B Propriétés physicochimiques

Chapitre 4.6 Généralités1

Le tableau I-1 regroupe2 les différents

orthophosphates de calcium que comprend le système

Ca(OH)2-H3PO4, avec leur rapport atomique Ca/P.

Ces composés correspondent soit à des phases

cristallines particulières identifiées par diffraction des

rayons X et par spectroscopie infrarouge soit à des

phases amorphes.

1. http://www.ipnl.in2p4.fr/cfi/apatites.htm

2. Thèse M. Banu, 2005, Toulouse.


2011 - Apatite

4

Des 1926, par diffraction des rayons X, De Jong mettait en

évidence la similitude entre l’os et les minéraux de type

apatitiques. Décrite par le minéralogiste allemand Abraham

Gottlob Werner en 1786, le terme est inspiré du grec apatan ;

tromper3.

Les apatites possèdent la formule suivante

Ca10(PO4)6X2

où X peut être un ion Cl- ou F- ou OH-. Elles constituent le

minéral phosphaté le plus abondant sur terre, elles existent

sous deux formes physiques dans la nature :

- des monocristaux centimétriques d'origine magmatique

(Fluorapatite : Ca10(PO4)6F2) - des cristallites de quelques

microns d'origine sédimentaire (Hydroxyapatite :

Ca10(PO4)6(OH)2).

3. http://fr.wikipedia.org/wiki/Apatite


2011 - Apatite

5

Toutes les minéralisations biologiques à

base de phosphate de calcium peuvent être

représentées par la formule chimique

suivante4,5 :

Ca10–(x–u)(PO4)6–x (HPO4 ou CO3)x (OH;F;...)2–(x–2u)

avec 0 ≤ x ≤ 2 et 0 ≤ 2u ≤ x dans laquelle il

existe des lacunes cationiques (x – u) et des

lacunes anioniques (x – 2u) sur les sites

monovalents. Le paramètre u est généralement

très faible et peut être négligé dans le cas des

apatites biologiques.

4. R. Legros, Apport de la physico-chimie à l’étude de la phase minérale des tissus calcifiés,

thèse d’État, INP, Toulouse,1978.

5. S. Cazalbou et al., Minéralisations biologiques à base de phosphate de calcium, C. R.

Palevol 3 (2004) 563–572.


2011 - Apatite

6

Chapitre 4.7 Première spécificité structurale : Nanomatériaux

Les cristaux d’apatite se présentent sous la

forme d’un parallépipède

50 nm * 25 nm * 5 nm

Figure. Représentation d’un cristal d’apatite


2011 - Apatite

7

6

Figure: Cristal d’apatite et son contexte médical

6. M. Vallet-Regi, J. M. Gonzalez-Calbet, Calcium phosphates as substitution of bone tissues,

Progress in Solid State Chemistry 32 (2004) 1–31


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8

Chapitre 4.8 Ecart à la formule stœchiométrique : défaut des OH-7

Ca10 (PO4)6 OH2

7. Hydroxyl Groups in Bone Mineral, C. Rey, J. L. Miquel, L. Facchini, A.P. Glimcher, Bone

Vol. 16, No. 5, 1995:583-586


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(a) unheated

(b) heated at 300°C in air

© heated at 300°C under CO2

(d) = (b) + (c) 1


2011 - Apatite

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Chapitre 4.9 Ecart à la formule stœchiométrique : Lacunes

cationiques

8

Cette non-stœchiométrie se traduit par9 :

- la présence de lacunes en site cationique et OH

- une teneur en OH- inférieure à 2 par maille

- un état de cristallinité d’autant plus médiocre que

l’hydroxyapatite est éloignée de la stœchiométrie

- une solubilité de plus en plus grande lorsqu’on

s’éloigne de la stœchiométrie

8. http://www.cea.fr/var/cea/storage/static/gb/library/Clefs46/pagesg/clefs46_52.html

9. http://www.teknimed.com/pageLibre00010015.html


2011 - Apatite

11

Chapitre 4.10 Deuxième spécificité structurale : surface non

apatitique

Toutes ces méthodes mettent en évidence, en plus de

l’existence d’environnements ioniques majoritaires

caractéristiques de la structure apatitique, d’autres types

d’environnements ioniques détectables uniquement dans les

nanocristaux. Ces environnements ioniques particuliers sont

appelés « environnements non apatitiques ». Ils ont été

associés à des couches ioniques hydratées de surface,

particulièrement abondantes dans les nanocristaux d’apatite

fraîchement précipités.

10

Domaine apatitique Domaine hydraté (non apatitique)


Palevol 3 (2004) 563–572.


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12

11


Les environnements non apatitiques ont été mis en évidence dans

de nombreuses minéralisations biologiques (émail dentaire, os,

cartilage, écailles de poisson)12,13..

Ils sont généralement plus abondants au début des processus de

minéralisation14

.

Les environnements non apatitiques des premiers précipités sont

thermodynamiquement moins stables que la phase apatitique et on

observe, lors du vieillissement des suspensions aqueuses d’apatites

nanocristallines, une progressive diminution relative des domaines

non apatitiques


Palevol 3 (2004) 563–572. 12. Ch. Rey et al., Non-apatitic environments in bone mineral: FT-IR detection, biological properties

and changes in several disease states, Connect. Tissue Res. 21 (1989) 267–274.

13. Ch. Rey et al., resolution-enhanced infrared spectroscopy study of the environment of the CO3 2–

ion in the mineral phase of enamel during its formation and maturation, Calcif. Tissue Int. 49 (1991)

259–268.

14. Ch Rey et al., Non-apatitic environments in Ca–P biominerals. Implications in reactivity of the

mineral phase and its interactions with the organic matrix constituents, Bull. Inst. Océanogr. Monaco

14 (1994) 55–64 (special issue).


2011 - Apatite

13


Parallèlement, d’autres études suggèrent

que les différentes caractéristiques des apatites

biologiques, notamment leur morphologie

cristalline, puissent être interprétées en

considérant l’existence d’un phosphate

octocalcique (OCP)15

, dont la structure est très

proche de celle des apatites et qui possède la

propriété de s’hydrolyser en apatite sans

changement de morphologie cristalline.

15. W.E. Brown, Crystal growth of bone mineral, Clin. Orthop. 44 (1966) 205–220.


2011 - Apatite

14

Chapitre 4.11 Structure des apatites à l’échelle atomique

Les apatites dans le système hexagonal (P63/m) se caractérisent par la

présence de deux sites de cationiques distincts notés Me(I) et Me(II). La formule

générale est donc

Me6Me4(XO4)6Y2

Caractéristique du système hexagonal avec les nœuds de réseau à gauche et

schéma de l’hydroxyapatite à droite avec en noir Me en site I et en blanc Me en

site II.


2011 - Apatite

15

Rappel cristallographique

Un cristal périodique est l’association d’un réseau et d’un motif placé en chaque nœud

du réseau. Un réseau est un ensemble de points appelés nœud du réseau dont les positions

sont données par

Ruvw = ua + vb + wc

a,b,c sont des vecteurs formant une base de l’espace et u,v,w sont des entiers

Une translation du réseau est définie par T = ua + vb + wc et laisse le réseau invariant.

Le motif est l’ensemble des atomes associés à chaque nœud du réseau.

Les sept systèmes cristallins et les quatorze réseaux d'Auguste

Bravais.

16

16. http://lycees.ac-rouen.fr/galilee/bravais.html

http://chimie.scola.ac-paris.fr/sitedechimie/hist_chi/biographies/biog_bravais.htm

http://chimie.scola.ac-paris.fr/sitedechimie/hist_chi/biographies/biog_bravais.htm


2011 - Apatite

16

Dans le cas des phosphates de calcium, on a donc la formule

Ca6Ca4(PO4)6Y2

L’apatite est essentiellement constituée d’un squelette formé d’ions

phosphates (PO4 3-

) disposés en deux couches par maille dans lesquelles ils

constituent des arrangements hexagonaux.

La disposition de ces couches de tétraèdres PO43-

est telle qu’il existe,

perpendiculairement à elles, deux jeux de tunnels :

le premier coïncide avec l’axe ternaire de la structure. Ces

tunnels sont occupés par les ions calcium notés Ca(I). Ils sont coordinés par neuf

atomes d’oxygène appartenant aux groupements PO43-

.


2011 - Apatite

17


2011 - Apatite

18

le deuxième jeu, dont les axes coïncident avec les axes

sénaires hélicoïdaux du réseau, sont bordés par des atomes d’oxygène et les

autres ions calcium Ca(II). Les axes sont occupés par les ions hydroxydes. Les

ions calcium sont coordinés par six atomes d’oxygène, des tétraèdres PO43-

et

par un ion hydroxyde, soit une coordinance globale de 7.

Le diamètre de ces tunnels (3 Å) est supérieur au diamètre

du premier jeu. Ils confèrent au réseau des apatites des propriétés

d’échangeurs d’ions, ou même de réseau hôte de composés d’insertion, les

tunnels étant occupés par des molécules


2011 - Apatite

19

Atomes x y z

Ca [I] 1/3 2/3 0.0016

Ca [II] 0.246 0.9923 0.25

P 0.398 0.368 0.25

O1 0.3275 0.4841 0.25

O2 0.5869 0.4649 0.2500

O3 0.3436 0.258 0.0705

O 0.00 0.00 0.1975

H 0.000 0.000 0.054

Tableau 2 : Position des atomes dans la maille

Figure 18. Répartition spatiale des atomes dans la maille


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20

Figure 19a. Répartition des atomes d’oxygènes autour des atomes de calcium CaI

Figure 19b. Répartition des atomes d’oxygènes autour des atomes de calcium CaII


2011 - Apatite

21

Chapitre 4B.12 Les processus de substitution à l’échelle atomique

L’apatite naturelle contient généralement une grande quantité d’éléments

traces. Plus de 35 éléments en traces ont été signalés dans les apatites

naturelles17

.

Quelques exemples de substitution

Me (XO4)2- Y-

Substitution

stœchiométrique

Ca2+

Sr2+

Ba2+

Zn2+

Pb2+

PO43-

AsO43-

VO43-

MnO43-

F-

OH-

Cl-

Br-

Substitution

non

stœchiométrique

Na+

Cs+

Al3+

SO42-

CO32-

HPO42-

SiO44-

GeO44-

O2-

CO32-

Ca10(PO4)6(OH)2

17. Thèse W. Gao, Synthèse et caractérisation de revêtements de silicate de lanthane de

structure apatitique élaborés par projection plasma dédiés aux piles à combustibles IT-SOFCs

Septembre 2008, Université de technologie de Belfort-Montbéliard


2011 - Apatite

22

Ca10(PO4)6X2

Ca2+ Cd2+, Ba2+,Mg2+, Sr2+, Zn2+, Pb2+

PO43-

OH-


Cette caractéristique, ainsi que d’autres aspects spectraux et structuraux,

sont attribués à l’existence d’un précurseur, généralement un phosphate

amorphe, qui évolue progressivement vers une phase apatitique18

. Il faudra

attendre plusieurs années pour que soit établie de manière irréfutable l’absence

de phase amorphe en proportion détectable dans la phase apatitique des tissus

durs des vertébrés19

.

18. J.D. Termine, A.S. Posner, Amorphous/crystalline interrelationships in bone mineral,

Calcif. Tissue Res. 6 (1966) 335–342.

19. M. Grynpas et al. Failure to detect an amorphous calcium–phosphate solid phase in bone

mineral: a radial distribution function study, Calcif. Tissue Int. 36 (1984) 291–301.


2011 - Apatite

23

Chapitre 4.13 Les carbonates

OH- & CO3

2-

Chapitre 4.14 Les cations

Zn2+,

Mg2+

, Sr2+

, Ga2+

, Pt2+

Pb2+

, Cd2+

Ti2+

,Gd3+


2011 - Apatite

24

Chapitre 4B.9 Les carbonates

Quelques généralités20

Sur le plan de la cristallochimie, J. Kapolos et al. ont dévoilé le rôle des

carbonates sur la morphologie des cristaux. On sait aussi que ces groupements

carbonates ont un rôle de modérateur lors de la croissance des apatites.

Ces carbonates sont présents dans la plus part des apatites biologiques21

.

Le taux de carbonate augmente dans l’os cortical après ovariectomie, mais reste

stable ou décroît dans l’os trabéculaire. Dans l’os cortical, un traitement à la

nandrolone inverse l’augmentation induite par l’ovariectomie pour les

carbonates de type A22,23

.

20. Kapolos J, Koutsoukos PG (1999) Formation of calcium phosphates in aquous solutions

in the presence of carbonate ions. Langmuir 15: 6557-6562.

21. Chakraborty et al., Structural and microstructural characterization of bioapatites and

synthetic hydroxyapatite using X-ray powder diffraction and Fourier transform infrared

techniques, J. Appl. Cryst. (2006). 39, 385–390.

22. Astala R, Stott MJ (2005) First Principles Investigation of Mineral Component of Bone:

CO3 Substitutions in hydroxyapatite. Chem. Mater. 17 : 4125–4134.

23. R.Y. Huang et al. (2003) In situ chemistry of osteoporosis revealed by S.R.-F.T.-I.R. Bone

33 (2003) 514–521.


2011 - Apatite

25

Deux familles d’apatite24

I/ Cas de l’émail dentaire

Dans des milieux pauvres en ions carbonate, conduit à des apatites qui

tendent vers la stœchiométrie. Dans ce cas, les apatites sont moins lacunaires et

de fait plus résistantes aux attaques acides.

25


Palevol 3 (2004) 563–572.

25. http://www.studiodentaire.com/fr/glossaire/dentine.php


2011 - Apatite

26

II/ Cas de l’os & de la dentine

Dans un milieu riche en ions carbonate, la maturation est associée à une

diminution de la proportion d’ions hydrogénophosphate,

26

26 http://www.ikonet.com/fr/ledictionnairevisuel/etre-humain/anatomie/squelette/types-

os.php


2011 - Apatite

27

Type A :

Ca10 (PO4)6 CO3

Type B :

[Ca10-x+ux-u][(PO4)6-x(CO3)x][OH2-x+2u x-2u]


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28

Les carbonates & RAMAN

Type A : Ca10 (PO4)6 CO3

Type B : [Ca10-x+ux-u] [(PO4)6-x(CO3)x][OH2-x+2u x-2u]

A

957 cm-1

946 cm-1

B

964 cm-1


2011 - Apatite

29

Les carbonates & RAMAN

A

B


2011 - Apatite

30

Type A :

Ca10 (PO4)6 CO3

27

28

Combination patterns of CO3-CO3 pair in the A site. Triangles represent CO3

ions. Existence of pattern (e) or (f ) is implausible.

27. http://www.3dchem.com/inorganicmolecule.asp?id=917

28. Suetsugu Y, et al .J (2000) Structure Analysis of A-Type Carbonate Apatite by a Single-

Crystal X-Ray Diffraction Method, J. of Sol. Sta. Chem. 155 : 292–297


2011 - Apatite

31

Influence des carbonates sur l’adhésion cellulaire29

In in vivo cultures, cells do not feel the naked apatite surface, but a layer

of adsorbed ions, proteins and other molecules native from the culture medium.

Cell attachment occurs via protein adhesion molecules in this layer.

Especially fibronectin and vitronectin present in the supplemented FBS,

are known to promote cell adhesion and spreading on diverse materials,

including hydroxyapatite30

,31

,32

.

The influence of the carbonate content in apatites on the adhesion and the

proliferation of MC3T3-E1 osteoblastic cells was investigated. B-type

carbonated apatites (DCAps) were prepared by the hydrolysis of monetite

(CaHPO4, DCP) in solutions with a carbonate concentration ranging from 0.001

to 0.075 mol l-1

.

29. Pieters et al., Carbonated apatites obtained by the hydrolysis of monetite: Influence of

carbonate content on adhesion and proliferation of MC3T3-E1 osteoblastic cells, Acta

Biomaterialia 6 (2010) 1561–1568

30. Kilpadi KL, Chang PL, Bellis SL. Hydroxylapatite binds more serum proteins, purified

integrins, and osteoblast precursor cells than titanium or steel. J Biomed Mater Res

2001;57(2):258–67.

31. Steele JG, McFarland C, Dalton BA, Johnson G, Evans MD, Howlett CR, et al.

Attachment of human bone cells to tissue culture polystyrene and to unmodified polystyrene:

the effect of surface chemistry upon initial cell attachment. J Biomater Sci Polym Ed

1993;5(3):245–57.

32. Howlett CR, Evans MDM, Walsh WR, Johnson G, Steele JG. Mechanisms of initial

attachment of cells derived from human bone to commonly used prosthetic materials during

cell culture. Biomaterials 1994;15(3):213–22.


2011 - Apatite

32

Fig. 1. X-ray diffractograms of DCAp0, DCAp1, DCAp3 and DCAp6. Intensity

versus diffraction angle. The vertical lines indicate the shift of the [0 0 2] and

the [3 0 0] diffraction peaks with increasing carbonate content.


2011 - Apatite

33

An optimal composition and structure of the adsorbed surface layer in

terms of cell adhesion are apparently achieved with carbonate contents equal to

or greater than 6.9 wt.% (DCAp3, DCAp5 and DCAp6).

High cell proliferation, however, is only achieved on DCAp5 and DCAp6

having a remarkably higher carbonate content than 6.9 wt.%.

These results suggest that, with regard to cell proliferation,

only apatites with high carbonate contents allow for an optimal

adsorption of proteins improving cell adhesion.


2011 - Apatite

34

Chapitre 4B.10 Insertion de cations

Règles de goldschmit

Introduites par V. Goldschmidt en 1925-1926, ces règles précisent les

éventuelles substitutions d'ions dans un édifice cristallin. Elles reposent sur le

principe qui veut que l'ion préférentiellement incorporé dans une structure est

celui qui confère la plus grande stabilité.

Les rayons ioniques

Pour que deux ions puissent se remplacer l'un l'autre dans un cristal, leurs rayons

ioniques ne doivent par différer de plus de 15%.

Ca2+

: 0.99 Å

Sr2+

: 1.12 Å

Zn2+

: 0.74 Å

Pb2+

: 1.20 Å

Cu2+

: 0.72 Å

Fe2+

: 0.74Å

Mg2+

: 0.66Å

Les charges

Si la différence de charge est supérieure à une unité, la substitution est plus

difficile.

La force de liaison

L’électronégativité


2011 - Apatite

35

Ca10(PO4)6OH2

Ca2+

Zn2+

The effects of Zn2+ on osteogenesis stimulation

have become major topics in the research fields of bone

formation and organism essential elements33

Les métalloprotéines

34, combinaisons chimiques d’acides aminés et

d’ions métalliques tels que Fe, Ca, Cu, Zn, Mn etc. représentent un tiers des

protéines. Les ions métalliques dans les métalloprotéines sont cruciaux pour la

fonction de ces protéines, et ils sont requis dans de nombreuses réactions

enzymatiques essentielles. L’aptitude des métaux de transition à exister en

divers états d’oxydation est un avantage important pour les protéines, qui

requièrent des donneurs/accepteurs d’électrons pour effectuer les réactions de

transfert d’électrons dans certaines enzymes.

33. K. Ishikawa et al., Fabrication of Zn containing apatite cement and its initial evaluation

using human osteoblastic cells, Biomaterials, 23 (2002) 423-428.

34. http://www-dsv.cea.fr/dsv/instituts/institut-de-biologie-et-de-technologies-de-saclay-

ibitec-s/unites-de-recherche/service-de-bioenergetique-biologie-structurale-et-mecanismes-

sb2sm-ura-2096-cnrs/laboratoire-bioenergetique-membranaire-et-stress-lbms/modelisation-

moleculaire-des-proteines-membranaires-m.-marchi


2011 - Apatite

36

Sr2+

Osteoporosis

35, leading to enhanced bone fragility and fracture risk, is

now a worldwide health problem in the aging society. This originates from

imbalance between bone resorption and bone formation during bone remodeling

processes. For treatment and prevention of osteoporosis, it is found that

supplementation of strontium as well as calcium, magnesium, and zinc is

effective to reduce bone resorption and/or to increase bone formation.36

,37

,38

,39

It

is also reported that strontium’s effects depend on the dose used: low doses of

strontium can stimulate bone formation whereas high doses induce defective

bone mineralization.6

Our findings suggest that the beneficial effect of Sr2+

at a low dose is

rather an inhibitor of bone resorption than an activator of mineral formation,

while at high Sr2+

concentration (1–5 mL), mineral formation, especially other

types of mineral than HA, is favored.40

41

35. Matsunaga et al., Strontium Substitution in Bioactive Calcium Phosphates: A First-

Principles Study, J. Phys. Chem. B 2009, 113, 3584–3589

36. Grynpas, M. D.; Marie, P. J. Bone 1990, 11, 313–319.

37. Canalis, E.; Hott, M.; Delffre, P.; Tsouderos, Y.; Marie, P. J. Bone 1996, 18, 517–524.

38. Buehler, J.; Chappuis, P.; Saffar, J. L.; Tsouderos, Y.; Vignery, A. Bone 2001, 29, 176-

179.

39. Marie, P. J.; Ammann, P.; Boivin, G.; Rey, C. Calcif. Tissue Int. 2001, 69, 121-129.

40. G. Bechkoff et al. Distinct actions of strontium on mineral formation in matrix vasicles

Biochem and Biophys. research Comm. 373 (2008) 378- 381.

41. http://maladiedegaucher.canalblog.com/archives/osteoporose/p30-0.html


2011 - Apatite

37

Ga2+

Gallium, a group IIIa metal, is known to interact with

hydroxyapatite as well as the cellular components of bone.

In recent studies we have found gallium to be a potent inhibitor

of bone resorption that is clinically effective in controlling cancer-

related hypercalcemia as well as the accelerated bone resorption

associated with bone metastases.42

Pb2+

, Cd2+

Apatite amendments to Pb-contaminated soil materials can

induce the formation of pyromorphites43

.

The finding of the highly specific accumulation of lead in the

tidemark of human articular cartilage is novel. However at this point,

the exact mechanisms of the local Pb accumulation as well as its

clinical implications are unknown44

.

Ti2+

,Gd3+

The cellular responses to degradation products from titanium

(Ti) implants are important indicators for the biocompatibility of these

widely used implantable medical devices. TiO2 nanoparticles induced

both apoptotic and necrotic modifications in U937 cells45

.

Free gadolinium (Gd3+

) is extremely toxic, disrupts cellular

processes, inhibits stretch-activated ion channels, and is one of the

most efficient known calcium antagonists.

42. R. S. Bockman et al., Gallium increases bone calcium and crystallite perfection of

hydroxyapatite, Calcified Tissue International 39, 1986,376-381.

43. V. Laperche et al., Chemical and mineralogical charactérizations of Pb in a contaminated

soil : reactions with synthetic apatite

Envir. Sci. Tech. 30 (1996) 3321-3326.

44. N. Zoeger et al., Lead accumulation in tidemark of articular cartilage

Osteoarthritis and cartilage 14 (2006) 906-914.

45. Vamanu et al., Induction of cell death by TiO2 nanoparticles: Studies on a human

monoblastoid cell line Toxicology in Vitro 22 (2008) 1689–1696.

caract érisation science des mat ériaux m édecine techniques de · 2011-10-13 · m1 science des...

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