BIOTECH FINANCES • 20 septembre 2010 • N° 475

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• QUELLE ANALYSE STRATÉGIQUEPOUR CE NOUVEAU SECTEUR ?En Europe et dans le monde, lesautorités sanitaires recherchent desmoyens de rendre la santé abordable auplus grand nombre, mais elles sontconfrontées à une croissance incompressibledes coûts due à l’allongement de la vie,aux besoins toujours plus grands devivre sa vieillesse en bonne santé, audroit essentiel de profiter de soins dequalité dans une vie de labeur et decotisations. Alors que les coûts desmédicaments de santé primaire ontfortement décru, grâce notamment auxgénériques, ceux des pathologies moinsfréquentes, des maladies auto-immunesou inflammatoires, des cancers, desmaladies orphelines, ont tendance àexploser. Preuve en est la fortecroissance des budgets médicamentsdestinés à des populations étroites, eten France des budgets consacrés auxmédicaments de la liste en sus.Il est clair que ces populations méritentdes traitements adéquats. Cependant,cette prise en charge devra probablementtenir compte à l’avenir de nécessairesbaisses de prix, après une justerémunération liée aux brevets etprotections complémentaires. Il est vraique les tarifs de ces produits atteignentdes sommets, dépassant parfois les200 000 € par patient et par an. On estloin des coûts des anti-ischémiques,anti-inflammatoires, anti-hypertenseurs,anxiolytiques, la plupart génériqués, àdes prix dérisoires, et pour lesquelschaque innovation est prescrite en 3e ou4e intention. Les laboratoires l’ontd’ailleurs bien compris, et il n’est pasétonnant de constater que parmi les20 premiers laboratoires mondiaux de

biotech, i ls ne sont plus que trois« historiques » (c'est-à-dire créés sur unconcept biotech), Amgen, Biogen-Idec etGenzyme, qui pourrait lui-même tomberdans l’escarcelle d’une big pharma. Les biosimilaires pourraient signifier lafin de la récré pour certaines moléculeset donc laboratoires, largement dépendantsde ces produits. Des réductions de prixde 20-25 % pourraient paraîtreinsuffisantes, mais en considérant destraitements à 100 000 € par patient par

an et des ventes de 100 M€ en Francepar exemple, 25 % représententbeaucoup à dépenser en moins pour lesautorités sanitaires. En Allemagne, lesbiosimilaires d’EPO ont pris 20 % departs de marché en valeur, avec desbaisses de prix allant jusqu’à 45 % ; ilfaut dire que les autorités nationales etrégionales poussent fortement cesproduits. Or, en France, 20 % d’unmarché de 500 M€ avec 30 % deréduction représenteraient une économiede 30 M€, voire bien davantage. Il fauteffectivement y ajouter la réduction deprix qui touche toute la classe, et passeulement les biosimilaires, les princepsdevant réduire aussi leurs prix, souventde manière imposée par les autoritéssanitaires. Dans ce cadre, il a récemment

été estimé qu’en 2020, en Allemagne,plus de 8 Mds€ pourraient êtreéconomisés grâce aux biosimilaires.

Sur le marché des biosimilaires : la

demande croîtra avec l’offre.

Aujourd’hui, ils ne sont qu’une poignéede laboratoires impliqués dans lesbiosimilaires, mais demain ? Génériqueurs,big pharmas, groupes asiatiques, voireacteurs indépendants : le marchéconcurrentiel des 10 prochaines annéesverra s’ouvrir des portes que seule la loidu plus fort refermera. La demande debiosimilaires, moins chers même de 25 %,sur un marché potentiel de plus de100 Mds$, dont la plus grande partie« biosimilarisable », ne peut quefortement croître. En ne considérant quela moitié de ce marché, et en prenant30 % de PM (prévisions des organismesspécialisés), le marché des biosimilairespourrait ainsi atteindre plus de 15 Mds$dans les 10-12 ans.Des guidelines ont été publiées dans denombreux pays par les autoritéssanitaires. En Europe, l’EMEA a ouvert lavoie mais les problématiques ne sontpas minces. Outre la nécessité d’unecomparabilité de qualité et de sécuritéavec le produit référence, des étudescliniques de phases I et III ainsi que surl’immunogénicité sont demandées, toutcomme la démonstration qualitative del’étape bioproduction. De surcroît, lalongueur et les coûts de développement(20 à 70 M$ pour 6-7 ans), des essaiscliniques (2-3 ans), tout comme lesrisques de retrait ou de refus, obèrentfortement les chances de réussite dudéveloppement.Aux USA, la réforme Obama de mars2010 a élagué le terrain, notamment en

LES BIOSIMILAIRES : UN NOUVEAUBUSINESS MODEL ? (SECOND VOLET, SUITE DU N°474)

Les biosimilaires représentent un nouveau chapitre de la longue histoire des médicaments. Ouvert par lelancement en 2006 d’Omnitrope®, ce marché pourrait mener à un bouleversement du paradigmepharmaceutique. Les biosimilaires s’accompagneront probablement d’un nouveau business model, qui pourraitchanger l’approche commerciale des cibles et aboutir à plus long terme à de nouvelles vagues de fusions etacquisitions, voire de profonds changements au sein des dynamiques concurrentielles pharmaceutiques.

EUROPE

Les COÛTS DESMÉDICAMENTSciblant des PATHOLOGIES PEUFRÉQUENTES onttendance à EXPLOSER

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accordant un droit d’exclusivité auxpremiers biosimilaires (tout en laissant12 ans d’exclusivité aux princeps), maissurtout en définissant le conceptd’interchangeabilité : « Switcher de laréférence au biosimilaire ne doit pasrésulter en une réduction de sécurité oud’efficacité », ce qui confirme bienl’interchangeabilité des produits, soit unpas de plus qu’en Europe. Les règlesdevraient rester ouvertes, avançant ainsiau cas par cas. Les autorités USsemblent en tout cas enclines à pousserles biosimilaires. La protection de 12 ansne s’applique que si le biosimilaireutilise la nouvelle procédure raccourcie.À l’exemple du filgrastim de Teva,certains biosimilaires pourraients’enregistrer en utilisant une procédureBLA simple (NDA du biologique),permettant un lancement plus précoce.Des problématiques réglementaires etde marché sont en outre associées àchaque classe. Sur l’EPO, chez despatients chroniques, ce sont les risquesauto-immuns qui prédominent, et lesmauvaises expériences passées rendentles néphrologues réticents au switchvers un biosimilaire. En Allemagne,néanmoins, les EPO de 2e générationn’ont fait que ralentir leur pénétration.Dans le cas de l’hormone de croissance(GH), le système d’injection est aussiimportant que le produit en lui-même,d’autant que l’âge et la préoccupationdes parents due aux inconnues sur lesbiosimilaires font obstacle. Omnitrope

est d’ailleurs promu davantage commeune GH classique qu’en tant quebiosimilaire. Dans le cas du filgrastim,les oncologues apparaissent plutôtouverts, l’immunogénicité potentielle nesemble pas un obstacle, rendant cemarché porteur. Les développementsd’interférons α et β ont connu deséchecs (Alpheon en 2006 et Biferonexen 2009), qui pourraient ralentir lesvelléités et rendre doublementattentives les autorités, sans parler desétudes de morbi-mortalité récentes. Les interférons marquent l’arrivée desbiosimilaires plus complexes, qui serontdominés en ce point par les protéines defusion et anticorps monoclonaux. Pources produits, qui pourraient bénéficierde guidelines dès cette année, tout seraplus compliqué étant donné leurcomplexité extrême. L’arrivée despremiers biosimilaires d’anticorpsmonoclonaux sur le marché serait unvrai succès pour les génériqueurs. Lavolonté des autorités et la pression despayeurs (notamment à travers les PBMaux USA) devraient avoir raison desrésistances. Les insulines princeps devraientbénéficier de l’intégration R&D/production/medical devices mise en place par lesleaders de ce marché. Les risquesréglementaires ne sont pas négligeables,comme le montrent les échecs deMarvel LS en 2008. Les insulinesbéné f i c i en t en out re des l i enshistoriques avec les prescripteurs. De la

même manière, fidélisation, liens étroitsavec prescripteurs et patients, maisaussi rareté des patients pour les essaiscliniques, sont des éléments protecteurspour les enzymes dans les maladiesrares, tout comme pour les facteurs decoagulation. Sans parler que pourceux-là, les guidelines indiquent « qu’ilne sera pas possible de soumettre dedossier allégé dans le cas de produitprétendument similaire à une référence ».

• LES BIOSIMILAIRES : UNNOUVEAU BUSINESS MODEL

Au total, on ne peut imaginer que lesnombreux avantages des biosimilaireset le potentiel qu’ils représentent, à lafois pour les laboratoires et lesautorités, ne surpassent pas largementles non moins nombreuses barrières àl’entrée (cf schéma 1).Pour les laboratoires de biosimilaires,toutes ces contraintes devraient avoirdes conséquences. À la différence desgénériques, les portefeuilles de produitsdevraient être réduits et choisis ; lesconcurrents devront avoir des moyensimportants ; les concurrents nedevraient pas être très nombreux aumoins à court terme, et peu serontnationaux seulement ; des compagnies

se spécialiseront, par domainethérapeutique, type moléculaire, sur ledéveloppement, le réglementaire, labioproduction, etc. ; et enfin, nombre decollaborations seront signées entreacteurs.Les facteurs clés de succès de ce marchésont les conséquences des itemsexplicités : un savoir-faire R&D spécifique(en développement) ; un focus initialinterne ou externe sur les aspectsjuridiques et légaux ; des capacitésnouvelles et innovantes en marketing/ventes ; une qualité irréprochable duprocessus de bioproduction, quiapparaît plus comme un prérequisindispensable que comme un KSF ;

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Les CONSÉQUENCESpour les ÉQUIPESDES LABORATOIRESdevraient êtreNOMBREUSES

schéma 1

l’optimisation du portefeuille étantdonné les investissements nécessaires.Enfin, la puissance financière nécessairesemble tenir aussi bien aux moyensproprement dits qu’à la rapidité de ladécision, la réactivité et la bonnegestion des coûts (il ne paraît pasimpossible d’ailleurs que des start-upréussissent à devenir des acteurssignificatifs, au moins à court terme).Le modèle économique des biosimilairesapparaît au bout du compte nouveau,différent de celui pour les biomédicamentsinnovants comme de celui desgénériques (cf schéma 2).

À l’instar de ceux-là, le prescripteurmédecin n’est plus l’être unique. Mais lacible principale n’est pas et ne sera pasle pharmacien d’officine. Troischangements majeurs vont gouvernercette évolution de système : leschangements dans le paradigme R&D,une révision complète marketing ventes,un processus de production, joignantdeux contraintes : qualité et sécuritéd’un processus beaucoup plus complexeque pour les génériques, mais aussicoûts réduits.En R&D, le développement va prendrebien sûr l’essentiel, notamment enclinique, en réglementaire, en nouveauxsystèmes d’administration, et sur l’accèsau marché. Marketing ventes seranéanmoins le chantier le plus important.Le concept de biosimilaires est inconnuà la majorité du corps médical et descibles, elles-mêmes plus nombreuses(médicales, médico-sanitaires, pharmaco-

économiques, autorités, etc.), lepositionnement et le message serontdifférents (importance de rassurer lesmédecins et les acteurs sur lacomparabilité de qualité, sécurité etefficacité), les forces de ventes serontplus scientifiques, et avec un fort verniséconomique. Le modèle commercial seracelui de biomédicaments face auxbiomédicaments similaires à prixréduits, plutôt que celui de princeps faceà des génériques. Le 3e aspect majeur concernera bien sûrtout le processus de bioproduction, oùle niveau de qualité et de sécurité devra

être identique, voire supérieur, mais larentabilité industrielle devra être bienmeilleure (ce que le progrès desbiotechnologies permet) afin de garderune marge suffisante pour réduire lesprix de 25 % à 40-50 % (risque àmoyen-long terme). Au niveau financier,l’enjeu sera de gérer la contradictionentre investissements et coûts trèsélevés, et retours sur investissementtrès décalés (de manière plus aiguëencore que pour les génér iques eten cas de production interne), etavec une profitabilité inférieure.Enfin, la distribution devrait être leseul enjeu où les problématiquesseront superposables aux biomédicamentsoriginaux.Au total, les conséquences pour leséquipes des laboratoires devraient êtrenombreuses. Tout d’abord, les ressourceshumaines étant rares dans ce domaine,les efforts devraient porter sur des

équipes et organisations nouvelles, avecdes savoir-faire pointus, plus que pourles génériques et plus variés que dans lecas des biomédicaments originaux.Ceux-ci devront faire preuve d’innovation,au niveau développement, réglementaire,market access, production, marketingventes, voire juridique. Les équipescommerciales devraient être adaptéesaux nouvelles cibles : ultra-spécialistes,pharmaciens hospitaliers, managementhospitalier, associations de patients,autorités sanitaires (ARS, CPAM, servicemédical, etc.), médico-sanitaires,capables d’imaginer et de gérer denouvelles approches. Les structures serapprocheront davantage de celles dessociétés biopharmaceutiques que decelles des génériqueurs, mais en gardantune souplesse d’organisation propre àun secteur mouvant.Mais c’est au niveau des rapports deforces dans l’industrie pharmaceutiqueque les impacts de la croissance desbiosimilaires pourraient être les plusgrands. L’arrivée des biosimilaires pourraitsonner la fin des prix à 5 zéros, la baissedes prix par classe, la fin des rentes desituation pour certains laboratoiresvivant d’une paire de produits, et doncde certaines middle biopharmas. Elledevrait aussi voir le rattrapage des bigpharmas, les M&A reprendre, et l’histoireredémarrera avec les biobetters et avecles 3e ou 4e générations ouvrant unnouveau chapitre de l’industriepharmaceutique. Ce scénario n’est encore que purefiction mais il y a 30 ans, qui auraitimaginé l’impact des génériques, puisdes biotech sur le paysage de l’industriepharmaceutique ? Et avec lesBiosimilaires, nous n'en sommes qu’audébut de l’histoire… �

Dr. Pierre-Emmanuel Gerard,Antares Consulting

pegerard@antares-consulting.com

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