BBiillaann aannnnuueell ddeess aavvaannccééeess

tthhéérraappeeuuttiiqquueess 22000099 ddeess EEnnttrreepprriisseess dduu MMééddiiccaammeenntt

Mardi 26 janvier 2010Mardi 26 janvier 2010 Intervenants : - Dr Robert COHEN, Pédiatre-Infectiologue, Hôpital Intercommunal de Créteil, Président

du Groupe de Travail sur les anti-Infectieux de la Commission d’AMM - Dr Robert DAHAN, Président de la Commission des Affaires Scientifiques, Pharmaceutiques

et Médicales du Leem, Président AstraZeneca, - Christian LAJOUX, Président des Entreprises du Médicament (Leem), - Dr Catherine LASSALE, Directeur Affaires Scientifiques, Pharmaceutiques et Médicales

Leem - Pr Gérard PONS, pharmacologie clinique, Hôpital Cochin, Vice-président du Comité Pédiatrique

EMEA.

Contacts Presse Leem Stéphanie Bou-Fleurot - Tél : 01 45 03 88 38 / 06 60 46 23 08 - sfleurot@leem.org

Virginie Pautre - Tel : 01 45 03 88 87 - vpautre@leem.orgContacts Presse&Papiers

Catherine Gros - 01 46 99 69 60 / 06 11 72 84 17 - catherine.gros@pressepapiers.frGuillaume de Chamisso - Tél: 01 77 35 60 99 / 06 28 79 00 61 - guillaume.dechamisso@pressepapiers.fr

Communiqué de presse Mardi 26 janvier 2010

LLeess mmaallaaddiieess ppééddiiaattrriiqquueess aauu ccœœuurr dduu pprrooggrrèèss tthhéérraappeeuuttiiqquuee eenn 22000099

4422 ssoolluuttiioonnss tthhéérraappeeuuttiiqquueess nnoouuvveelllleess

Le bilan des avancées thérapeutiques 2009, établi sur la base des avis rendus par la Commission de la Transparence1 fait apparaître 42 solutions thérapeutiques nouvelles, plus particulièrement dans les domaines des médicaments pédiatriques, de l’infectiologie, de la cancérologie et de l’hématologie. Le nombre de champs thérapeutiques couverts est plus élevé que l’année précédente : 15 contre 8 en 2008.

1. De nombreuses solutions thérapeutiques nouvelles (11) ont été apportées pour les

enfants et les adolescents, avec des avancées à la fois dans le traitement de maladies spécifiques de l'enfant et dans l'adaptation à la population pédiatrique de traitements auparavant réservés aux adultes. Les améliorations concernent des pathologies du plus jeune âge comme certaines formes graves d’épilepsies (syndrome de Lennox-Gastaut), certaines maladies rares (traitement de l’hyperphénylalaninémie, déficit constitutionnel en fibrinogène, angio-œdème héréditaire, maladie de Niemann-Pick) et des maladies généralement développées par l'adulte et peu fréquentes chez l'enfant (maladie de Crohn).

2. La mise à disposition de 5 vaccins contre des maladies graves, comme la méningite et

l'encéphalite japonaise a enrichi la politique de santé publique en apportant des outils de prévention majeurs, là encore majoritairement destinés aux enfants. La recherche en vaccinologie est aujourd'hui très productive et la contribution des vaccins à la prévention des maladies infectieuses ne cesse de se renforcer.

3. Le progrès est resté très significatif dans les domaines de la cancérologie et de

l'hématologie, avec des innovations et des indications enrichies dans des cancers fréquents (poumon et colon) et dans des cancers rares (tumeurs stromales gastro-intestinales).

Le classement des avancées 2009 selon leur ASMR donne la répartition suivante : 5 ASMR I, 5 ASMR II, 10 ASMR III et 22 ASMR IV, soit une légère progression des ASMR I et III et une stabilité des catégories des ASMR II et IV par rapport à 2008.

Le bilan 2009 du progrès thérapeutique en chiffres :

42 solutions thérapeutiques nouvelles en 2009, contre 31 en 2008, 51 en 2007, 58 en 2006

et 48 en 2005. 23 nouveaux produits apportent une amélioration aux malades dans 24 situations pathologiques différentes. 11 médicaments déjà autorisés ont enrichi leurs indications thérapeutiques améliorant

significativement la prise en charge des patients dans 13 situations pathologiques, notamment en cancérologie (3 dont deux pour le cancer colorectal métastatique) et en infectiologie (infections virales, VIH-1 et hépatite B, infections fongiques). 3 vaccins, auparavant de prescription limitée à certaines populations à risque, pourront

désormais bénéficier à tous les nourrissons (méningocoque C). 2 médicaments commercialisés ont vu leur ASMR réévaluée à la hausse (traitement de la

maladie de Parkinson et de l’hyperactivité vésicale).

1 Ont été retenues les ASMR figurant sur le site de la HAS en 2009 et jusqu’au 20 janvier 2010. Rappelons que L'ASMR

(Amélioration du Service Médical Rendu) apprécie l'amélioration du service médical rendu par un médicament par comparaison aux autres médicaments déjà commercialisés dans la même classe. Elle est cotée de 1 à 4, de majeure à mineure.

« Ce bilan 2009 montre que l’innovation thérapeutique n’est pas tarie. Il paraît même supérieur à celui de l’année précédente, surtout si l’on prend en compte la diversité des aires thérapeutiques concernées. Mais il n’explose pas à la hauteur de la somme des connaissances aujourd’hui à notre disposition. Ce décalage montre bien la nécessité d’une véritable transformation de notre modèle de recherche et de développement, la pluridisciplinarité et les multi partenariats en étant des éléments clés» a déclaré Christian Lajoux, le Président du Leem.

Retrouvez toutes les informations

du « Bilan des avancées thérapeutiques 2009 » sur la salle de presse. www.leem-media.com

Contacts presse : Stéphanie FLEUROT - Tél. : 01 45 03 88 38 - Fax : 01 45 03 88 75 - email : sfleurot@leem.org Virginie PAUTRE - Tél : 01 45 03 88 87 - email : vpautre@leem.org

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BBIILLAANN DDEESS AAVVAANNCCEEEESS TTHHEERRAAPPEEUUTTIIQQUUEESS

DDEE LL’’AANNNNEEEE 22000099 Instauré en 2001, le bilan des avancées thérapeutiques est le rendez-vous annuel des Entreprises du Médicament (Leem) avec les professionnels de santé : médecins, chercheurs, étudiants en médecine, en pharmacie…, mais aussi avec les patients et leurs associations, les journalistes, parties prenantes des progrès réalisés par les industriels du médicament. Il fait l’inventaire des avancées thérapeutiques de l’année écoulée à partir des produits ayant obtenu une ASMR (acronyme pour Amélioration du Service Médical Rendu) allant de I à IV, attribuée par la Commission de la Transparence de la Haute Autorité de Santé (HAS) et figurant sur son site1. En 2009 :

1. Le progrès est resté très significatif dans les domaines de la cancérologie et de l'hématologie, avec des innovations et des indications enrichies dans des cancers fréquents (poumon et colon) et dans des cancers rares (tumeurs stromales gastro-intestinales).

2. De nombreuses solutions thérapeutiques nouvelles ont été apportées pour les enfants et les adolescents, avec des avancées à la fois dans le traitement de maladies spécifiques de l'enfant et dans l'adaptation à la population pédiatrique de traitements auparavant réservés aux adultes.

3. La mise à disposition de vaccins pour des maladies graves et sévissant dans des contextes variés a enrichi la politique préventive en santé publique, avec des vaccins contre le méningocoque et contre l'encéphalite japonaise.

1 Ont été retenues les ASMR publiées sur le site de la HAS du 1er janvier 2009 au 20 janvier 2010. La méthodologie adoptée est décrite en annexe.

1

Le bilan de l’année 2009 LLee bbiillaann dduu pprrooggrrèèss tthhéérraappeeuuttiiqquuee ddee ll’’aannnnééee 22000099 eesstt ppoossiittiiff aapprrèèss

llee ttaasssseemmeenntt oobbsseerrvvéé eenn 22000088

42 solutions thérapeutiques nouvelles ont été apportées au cours de l’année 2009, contre 31 en 2008, 51 en 2007, 58 en 2006 et 48 en 2005. 42 solutions thérapeutiques nouvelles ont été apportées au cours de l’année 2009, contre 31 en 2008, 51 en 2007, 58 en 2006 et 48 en 2005. On peut ainsi saluer l’arrivée de 23 nouveaux produits qui apporteront une amélioration pour les malades dans 24 situations pathologiques différentes. Parallèlement, 11 médicaments déjà autorisés ont enrichi leurs indications thérapeutiques, améliorant de façon significative la prise en charge des patients dans 13 situations pathologiques. En outre 3 vaccins, auparavant de prescription limitée à certaines populations à risque, pourront désormais bénéficier à l’ensemble des nourrissons.

On peut ainsi saluer l’arrivée de 23 nouveaux produits qui apporteront une amélioration pour les malades dans 24 situations pathologiques différentes. Parallèlement, 11 médicaments déjà autorisés ont enrichi leurs indications thérapeutiques, améliorant de façon significative la prise en charge des patients dans 13 situations pathologiques. En outre 3 vaccins, auparavant de prescription limitée à certaines populations à risque, pourront désormais bénéficier à l’ensemble des nourrissons. Enfin, pour 2 médicaments commercialisés, l’Amélioration du Service Médical Rendu a été réévaluée à la hausse. Enfin, pour 2 médicaments commercialisés, l’Amélioration du Service Médical Rendu a été réévaluée à la hausse. Le classement des avancées 2009 selon leur ASMR donne la répartition suivante : 5 ASMR I, 5 ASMR II, 10 ASMR III et 22 ASMR IV, soit une légère progression des ASMR I et III et une stabilisation des catégories des ASMR II et IV par rapport à 2008.

Le classement des avancées 2009 selon leur ASMR donne la répartition suivante : 5 ASMR I, 5 ASMR II, 10 ASMR III et 22 ASMR IV, soit une légère progression des ASMR I et III et une stabilisation des catégories des ASMR II et IV par rapport à 2008. En comparaison du bilan 2008, les avancées de l’année 2009 couvrent un éventail plus vaste de champs thérapeutiques : 15 contre 8 en 2008 mais 12 en 2007. Les aires thérapeutiques majoritairement concernées par le progrès restent quant à elles relativement constantes au cours du temps : il s’agit de l’infectiologie, de la cancérologie, de l’hématologie et des maladies rares.

En comparaison du bilan 2008, les avancées de l’année 2009 couvrent un éventail plus vaste de champs thérapeutiques : 15 contre 8 en 2008 mais 12 en 2007. Les aires thérapeutiques majoritairement concernées par le progrès restent quant à elles relativement constantes au cours du temps : il s’agit de l’infectiologie, de la cancérologie, de l’hématologie et des maladies rares.

Evaluation du progrès thérapeutique : 2001 à 2009

LLee bbiillaann dduu pprrooggrrèèss tthhéérraappeeuuttiiqquuee ddee ll’’aannnnééee 22000099 eesstt ppoossiittiiff aapprrèèss llee ttaasssseemmeenntt oobbsseerrvvéé eenn 22000088

Evaluation du progrès thérapeutique : 2001 à 2009

Années

Nb solutions thérapeutiques

nouvelles

ASMR I

ASMR II

ASMR III

ASMR IV

2009 42 5 5 10 22 2008 31 2 5 3 21 2007 51 3 13 20 15 2006 58 4 16 19 19 2005 48 2 12 19 15 2004 52 3 14 18 17 2003 42 5 6 9 5 2002 55 8 4 15 15 2001 59 5 19 28

2

Rappel des avancées en 2008 par aire thérapeutique

Source : Leem - Se référer aux avis publiés sur le site de la HAS

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AA ll’’iinnssttaarr ddeess aannnnééeess pprrééccééddeenntteess,, llee pprrooggrrèèss eesstt ttrrèèss ssiiggnniiffiiccaattiiff

ddaannss lleess ddoommaaiinneess ddee llaa ccaannccéérroollooggiiee eett ddee ll''hhéémmaattoollooggiiee..

En France la mortalité par cancer diminue régulièrement chez l'homme et chez la femme, pour toutes les localisations de tumeurs, à l'exception du cancer du poumon qui est devenu chez la femme la deuxième cause de décès par cancer2. Cependant, en dépit des progrès considérables déjà réalisés, plus particulièrement en France puisque notre pays se place dans le peloton de tête en termes de taux de survie à 5 ans pour les cancers les plus fréquents3, les efforts de recherche doivent être poursuivis et même renforcés dans ce domaine. En effet le cancer est en France depuis 2004 la première cause de mortalité4.

LLee rrèègglleemmeenntt eeuurrooppééeenn ssuurr lleess mmééddiiccaammeennttss ppééddiiaattrriiqquueess :: ddee

pprreemmiieerrss rrééssuullttaattss

Fin 2006, le Parlement européen a adopté un règlement sur les médicaments pédiatriques, entré en vigueur le 26 janvier 2007. Initiée en grande partie par la France, lors de sa présidence de l’Union européenne, cette réglementation était très attendue en Europe. Les Entreprises du Médicament ont soutenu ce projet de règlement et s’attachent à son application concrète. « Ce règlement garantit la sécurité et l’efficacité des médicaments pédiatriques lors des essais cliniques et leur mode d’administration doit désormais se faire avec une forme galénique adaptée. » explique le Professeur Gérard Pons, pharmacologie clinique, Hôpital Cochin, Vice-président du Comité pédiatrique EMEA. En 2009 les progrès réalisés dans le développement de produits destinés aux populations les plus jeunes (nourrissons, enfants et adolescents) auront permis d'apporter de nombreuses solutions thérapeutiques complémentaires. Les améliorations concernent aussi bien des pathologies du plus jeune âge comme certaines formes graves d'épilepsie (syndrome de Lennox-Gastaut) ou certaines maladies rares d'origine génétique, que des maladies de l'adulte peu fréquentes chez l'enfant.

2 Hill C., Doyon F., La fréquence des cancers en France en 2005 : évolution de la mortalité depuis 1950 et résumé du rapport sur les causes de cancer Bull Cancer 2008 ; 95(1) : 5-10 3 Coleman M.P, & al., Cancer survival in five continents : a worldwide population-based study (CONCORD), Lancet Oncology 2008 ; 9:730-756 4 L'état de santé en France en 2008 : suivi des objectifs de la loi de Santé publique, DREES, Etudes et Résultats, N°711, déc 2009

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LLeess vvaacccciinnss :: uunnee pprréévveennttiioonn éétteenndduuee ccoonnttrree ddeess mmaallaaddiieess ggrraavveess

Les stratégies préventives se sont enrichies cette année avec la mise à disposition de plusieurs vaccins développés dans des situations et pour des populations variées (méningite à méningocoque et encéphalite japonaise).

La recherche en vaccinologie est aujourd'hui très productive et la contribution des vaccins à la prévention des maladies infectieuses ne cesse de se renforcer. On peut ainsi espérer la mise à disposition prochaine de nouveaux vaccins, par exemple de vaccins élargissant le spectre de prévention des infections à pneumocoque et à méningocoque.

Maladies rares : de nouveaux traitements en 2009

A 80 % d’origine génétique, une maladie est dite rare quand elle atteint au plus une personne sur 2000. Si peu de personnes sont concernées par une même maladie, le nombre de « maladies rares » individualisées est lui considérable puisqu'on l'estime aujourd'hui à environ 7000 ; l'ampleur du travail à accomplir dans ce domaine est donc considérable. Depuis 2002, les Entreprises du Médicament ont inscrit ces maladies dans leurs axes stratégiques d’action et ont créé, avec l’ensemble des acteurs concernés (associations de patients, chercheurs…), un groupe de travail spécialisé. Ce groupe de travail s'est particulièrement impliqué dans la préparation du second Plan National Maladies Rares dont les conclusions devraient être rendues publiques au cours du premier trimestre de l'année 2010. Plusieurs médicaments de statut "orphelin" et/ou indiqués dans des indications rares font partie du bilan des avancées 2009 : - BERINERT : traitement de l’angio-œdème héréditaire - CLOTTAFACT : déficit constitutionnel en fibrinogène - GLIVEC : traitement pour les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) - INOVELON : traitement du syndrome de Lennox-Gastaut - IXIARO : vaccination contre l'encéphalite japonaise - KUVAN : traitement de l'hyperphénylalaninémie - MOZOBIL : autogreffe pour le traitement des lymphomes et myélomes multiples - NPLATE : purpura thrombopénique auto-immun - VIDAZA : traitement pour les syndromes myélodysplasiques et certaines formes de

leucémies (leucémies myélomonocytaires chroniques, leucémies aigües myéloblastiques)

- ZAVESCA : traitement de la maladie de Niemann-Pick

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Annexe I « Comment l’innovation apportée par le médicament est-elle notée par la Commission de la Transparence ? »

ASMR* (Amélioration du Service Médical Rendu) et progrès thérapeutique

La Commission de la transparence est chargée de quantifier le progrès thérapeutique résultant del'utilisation d'un médicament au travers de l'amélioration du service médical rendu (ASMR). La Commission attribue au médicament évalué l’un des cinq niveaux d’ASMR : I : Progrès thérapeutique majeur II : Progrès important III : Progrès modéré IV : Progrès minime V : Absence de progrès Les médicaments qui n’apportent pas de progrès (ASMR V) ne peuvent être admis au remboursement ques’ils induisent des économies pour l’assurance maladie. Une ASMR peut être attribuée à un médicamentdans une indication restreinte de l’AMM ou pour une population particulière de patients chez lesquels leprogrès a été déterminé et qui sont les plus susceptibles d’en bénéficier. L’ASMR participe à la valorisationéconomique du progrès thérapeutique puisqu’elle est prise en compte par le Comité Economique desProduits de Santé (CEPS) chargé de fixer les prix des médicaments.

L'ASMR est à différencier du SMR** (Service Médical Rendu) Le SMR prend en compte

- l’efficacité et les effets indésirables du médicament, - sa place dans la stratégie thérapeutique, notamment au regard des autres thérapies disponibles, - la gravité de l’affection à laquelle il est destiné, - le caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux, - l’intérêt pour la santé publique du médicament.

Le SMR est qualifié de majeur ou important, modéré, faible, insuffisant pour justifier le remboursement. *Source : Lettre HAS. N° 2 mai/juin 2006. www.has-sante.fr **Source : Règlement Intérieur de la Commission de la Transparence du 22 juin 2005 modifié les 20 juillet et 19 octobre 2005, les 18 janvier, 29 mars, 10 mai, 19 juillet 4 octobre 2006 et le 2 juillet 2008 www.has-sante.frCode de la Sécurité Sociale - Article R.163-10 et suivants

« Comment les avancées thérapeutiques ont-elles été sélectionnées par le Leem ? » Les avancées thérapeutiques ont toutes été publiées sur le site de la HAS entre le 1er janvier 2009 et le20 janvier 2010. Seules les ASMR I à IV ont été sélectionnées. La comptabilisation des ASMR a été faitepar indication et non pas par produit.

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MMééddiiccaammeennttss ppééddiiaattrriiqquueess UUnn rrèègglleemmeenntt eeuurrooppééeenn ppoouurr ffaacciilliitteerr

lleeuurr ddéévveellooppppeemmeenntt Le Parlement européen a adopté, fin 2006, un règlement relatif aux médicaments à usage pédiatrique qui est entré en vigueur le 26 janvier 2007(1). Cette réglementation initiée en grande partie par la France, lors de sa présidence de l’Union européenne, était très attendue en Europe. Les entreprises du médicament ont soutenu ce projet de règlement et s’attachent à son application concrète. Entretien avec le Pr Gérard Pons, pharmacologie clinique, Hôpital Cochin, vice-président du Comité Pédiatrique EMEA Le règlement européen sur les médicaments à usage pédiatrique a insufflé une nouvelle dynamique pour la conception et l’évaluation de ces médicaments. Aujourd’hui, pour mettre à la disposition des enfants qui en ont besoin, les médicaments qui leur sont utiles, on s’assure de leur sécurité, de leur efficacité lors d’essais cliniques pédiatriques et leur mode d’administration doit désormais se faire avec une forme galénique adaptée. Les spécificités de la thérapeutique en pédiatrie Les spécificités de la thérapeutique en pédiatrie Le contexte qui a présidé à l’adoption du règlement, a pris en compte les situations qui étaient alors en vigueur. Une grande partie des médicaments administrés aux enfants n’étaient pas développés à leur intention, mais résultaient d’adaptations de produits destinés aux adultes. En effet, il était extrêmement fréquent (60 % des cas chez les enfants, 90 % des cas chez les nouveau-nés) que des médicaments soient utilisés chez l’enfant, hors AMM, c'est-à-dire que l’autorisation de mise sur le marché (AMM) n’avait été attribuée que pour une indication adulte. Le prescripteur ne pouvait se contenter d’extrapoler les données obtenues chez l’adulte, sans prendre de risque. Il existait un risque que ces médicaments ne répondent pas aux critères de qualité, de sécurité et d’efficacité en entraînant des effets indésirables inattendus dus au surdosage ou à l’inverse un risque d’inefficacité lié à un sous-dosage.

1 Règlement CE n° 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) n° 1768/92, les directives 2001/20/CE et 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) n° 726/2004. Journal officiel de l’Union européenne du 27 décembre 2006 : L 378/1-L. 378/19

1

L’enfant n’est pas un petit adulte

Les enfants ne sont pas des adultes en miniature et de plus, certaines maladies sont spécifiques à l’enfance. Un médicament à petites doses ne se transforme pas obligatoirement en médicament pour enfant. Le métabolisme d’un enfant diffère de celui de l’adulte. Les capacités d’élimination sont variables en fonction de l’âge. Ainsi chez le nouveau-né (0 à 28 jours) les capacités d’élimination sont faibles : il faut donc des doses moins importantes, sinon il y a surdosage. Au contraire, chez le nourrisson de 28 jours à 2 ans, les capacités d’élimination sont importantes : il faut donc des doses relativement (par rapport à l’unité de poids corporel) plus élevées que chez l’adulte. Adapter des posologies prescrites pour les adultes en fonction du poids de l’enfant n’est donc pas une démarche satisfaisante. Les enfants présentent des caractéristiques physiologiques qui varient au cours de leur croissance. De plus, la vitesse de maturation des organes et des fonctions ne sont pas synchrones les unes par rapport aux autres.

Des formulations galéniques adaptées aux enfants

Un médicament destiné à l’enfant nécessite une présentation galénique spécifique et adaptée à son âge pour permettre une administration simple et sûre. En effet, certaines voies d’administration peuvent s’avérer dangereuses. Par exemple, les comprimés présentent un risque de fausse route chez les enfants de moins de six ans. La voie intramusculaire est mal tolérée par les enfants car leur masse musculaire est peu développée et cette voie se révèle douloureuse. L’administration par voie intraveineuse pose des problèmes d’ordre technique : difficultés de voies d’abord (chez le nourrisson en raison de son panicule adipeux, chez le nouveau-né en raison du petit calibre des veines). L’EMEA a ainsi défini les voies d’administration à privilégier en fonction de l’âge des enfants(2). En plus de la voie d’administration et de la forme pharmaceutique, il faut également tenir compte de l’aspect, odeur et goût du médicament. Les enfants y sont très sensibles. Les essais cliniques sont difficiles à mener

D’autres raisons s’ajoutent à ces difficultés à mettre sur le marché un médicament pédiatrique, notamment un coût élevé de développement (deux à trois fois plus élevé que celui d’un médicament destiné à l’adulte) ainsi que la question éthique relative à la conduite des essais.

2 The European Medicines Agency. Reflection paper : formulations of choice for the paediatric population 28 july 2006. EMEA/CHMP/PEG/194810/2005 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/paediatrics/19481005en.pdf

2

En pédiatrie, le recrutement dans les essais est bien plus difficile. Il est ainsi nécessaire d’avoir recours à des méthodes innovantes et facilitantes qui permettent soit de diminuer l’invasivité de l’étude pour chaque enfant, soit de limiter le nombre d’enfants exposés aux études cliniques. Il est ainsi devenu courant de faire appel à la modélisation mathématique pour pouvoir obtenir des données pharmacocinétiques à partir d’un faible nombre de prélèvements plasmatiques. La modélisation de la relation entre les concentrations plasmatiques et les effets permet parfois de prévoir l’efficacité et la toxicité potentielle d’une dose, et d’établir un profil de sécurité dans la pathologie ciblée. Par ailleurs, il faut éviter au maximum d’être invasif. Il est donc nécessaire d’avoir recours à des méthodes de dosage très sensibles permettant de prélever des volumes sanguins aussi faibles que possible. Le but des études cliniques est de protéger les enfants et de les exposer le moins possible à de nouvelles molécules dont on ne connaît pas précisément l’efficacité, mais aussi les effets indésirables. L’objectif est d’inclure le moins d’enfants possible dans les essais cliniques. C’est l’objectif des approches séquentielles Bayésiennes (du nom du théorème de Bayes permettant de calculer des probabilités a posteriori) qui se développent. Les essais cliniques sont pourtant plus que nécessaires. En ce qui concerne les aspects éthiques, les particularités sont davantage en rapport avec l’obtention du consentement qu’à la méthodologie elle-même. L’usage du placebo est aussi justifié que chez l’adulte dans les situations où il n’existe pas déjà de médicament de référence pour l’indication considérée, à cet âge. En revanche, ce qui ne serait pas éthique, ce serait de ne pas faire d’essais cliniques chez l’enfant.

Les quatre grandes classes d’âge Les quatre grandes classes d’âge L’enfance constitue un groupe hétérogène avec plusieurs classes d’âge. En effet, le terme « enfant » est vague. Il peut aussi bien s’appliquer à un prématuré de quelques centaines de grammes qu’à un adolescent ayant une morphologie identique à celle d’un adulte. L’Agence Européenne du Médicament (EMEA) recommande donc la classification de la population pédiatrique, comme définie dans les recommandations ICH E11 qui distingue quatre classes(3) :

- de 0 à 28 jours : nouveau-nés - de 29 jours à 24 mois : nourrissons - de 2 à 12 ans : enfants - de 12 à 18 ans : adolescents

Cette classification, un peu artificielle cependant, est une convention utile pour faire les essais cliniques et développer des formulations galéniques adaptées aux différentes catégories d’âge. D’autres distinctions sont pertinentes cliniquement, comme par exemple, la distinction entre nouveau-né, né à terme ou prématuré, et chez les enfants, la limite des 6 ans est importante pour l’évaluation de la douleur sur une échelle ainsi que pour la capacité à avaler des comprimés.

3 The European Medicines Agency, ICH Topic E 11. Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the paediatric population. January 2001. CHMP/ICH/2711/99. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/27199en.pdf

3

Les objectifs du règlement Les objectifs du règlement La réglementation européenne vise à faciliter le développement et l’accès aux médicaments pour la population pédiatrique. Elle vise aussi à assurer un haut degré de qualité quant à la recherche, l’évaluation et à l’autorisation de mise sur le marché de ce type de médicaments ainsi qu’à améliorer la mise à disposition d’informations sur l’utilisation de ces médicaments(1). Le Comité pédiatrique de l’Agence européenne du Médicament Le Comité pédiatrique de l’Agence européenne du Médicament Le Comité Pédiatrique (Paediatric Committee, PDCO) de l’Agence Européenne du Médicament (EMEA), mis en place en juillet 2007, est l’instance scientifique d’expertise des médicaments pédiatriques. Ses missions sont nombreuses : - Il est chargé de délivrer à l’EMEA des avis sur le contenu des Plans d’Investigation

Pédiatrique (PIP) et sur les demandes de dérogation ou de report. - Il est chargé à la demande de l’EMEA, de donner son avis sur la conformité des études

fournies dans les PIP. - Il a un rôle de définition du cadre général des besoins thérapeutiques dans la population

pédiatrique. - Il est chargé de dresser un inventaire des besoins en médicaments pédiatriques en

tenant compte de la prévalence de certaines affections au sein de la population pédiatrique, de la gravité des affections à traiter, des médicaments et des formes galéniques disponibles…

- Il est investi d’une mission générale de conseil et est chargé d’animer un réseau

européen de chercheurs spécialisés dans les études cliniques pédiatriques. Il se compose d’environ 80 membres ; d’un membre et d’un suppléant par Etat membre, de représentants du CHMP (Comité des Médicaments à Usage Humain) de l’EMEA, de représentants des professionnels de santé et des associations de patients. Il se réunit toutes les quatre semaines à Londres. Depuis 2007, le Comité Pédiatrique s’est prononcé sur plus de 700 dossiers présentés à l’Europe. Au rythme moyen d’un plan d’investigation pédiatrique examiné par jour, les rapporteurs sont soumis à une forte pression pour respecter les délais d’examen.

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Obligation d’un Plan d’investigation pédiatriqueObligation d’un Plan d’investigation pédiatrique Le premier objectif de la réglementation européenne est de déclencher des études cliniques pédiatriques afin de s’assurer que les médicaments destinés aux enfants soient le mieux adaptés à cette population, en terme de sécurité et d’efficacité thérapeutiques ainsi que de formes galéniques. Au centre du dispositif, se situent les Plans d’Investigations Pédiatriques (PIP) qui doivent être soumis au Comité Pédiatrique de l’EMEA avant toute demande d’AMM pédiatrique pour un nouveau médicament ainsi que pour les demandes d’autorisation de nouvelles formulations ou voies d’administration ou indications pour des médicaments encore couverts par un brevet. Il s’agit d’un programme de recherche et de développement visant à assurer que les données nécessaires sont collectées pour déterminer les conditions d’autorisation d’un médicament destiné à la population pédiatrique. Le PIP précise le calendrier envisagé et les mesures prévues pour évaluer la qualité, la sécurité et l’efficacité du médicament dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique susceptibles d’être concernés (classification ICH E 11). En outre, il décrit « toute mesure qui sera éventuellement prise pour adapter la formulation du médicament de façon à rendre son utilisation plus acceptable, plus facile, plus sûre ou plus efficace pour différents sous-ensembles de la population pédiatrique »(4). Ce plan ou une demande de dérogation doit être soumis au plus tard à la date à laquelle les études de pharmacocinétique sont terminées chez l’adulte. Les résultats des études conduites selon un plan d’investigation pédiatrique sont ensuite inclus dans le résumé des caractéristiques produit (RCP) « et le cas échéant, figurent sur la notice du médicament, pour autant que l’information soit jugée utile pour le patient par l’autorité compétente ». Les dérogations

Les dérogations (waivers en anglais) pour un médicament ou une classe de médicaments sont octroyées à la demande d’un laboratoire par le Comité Pédiatrique ou établies à l’initiative de ce dernier. Elles sont octroyées si le médicament n’est « probablement ni efficace, ni sûr pour une partie ou la totalité de la population pédiatrique », si la maladie n’existe pas chez les enfants ou si le médicament concerné « ne présente pas de bénéfices thérapeutiques importants par rapport aux traitements existants »(4).

Les reports

Au moment du dépôt du plan d’investigation pédiatrique, le laboratoire peut demander à bénéficier d’un report (deferral) du dépôt des résultats des études pour des « raisons scientifiques et techniques » ou des « raisons liées à la santé publique »(4

4 Commission guideline on the format and content of applications for agreement or modification of a paediatric investigation plan and request for waivers or deferrals and concerning the operation of the compliance check and on criteria for assessing significant studies. European Commission Janvier 2007.

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Procédure d’évaluation d’une demande relative Procédure d’évaluation d’une demande relative

à un Plan d’investigation pédiatriqueà un Plan d’investigation pédiatrique

Actions

Délai

Lettre d’intention à l’EMEA 60 jours Validation par l’EMEA et rédaction d’un rapport résumé destiné au PDCO

30 jours

Opinion du PDCO 60 jours Opinion envoyée au demandeur 10 jours Clock stop (le demandeur prépare ses réponses : trois mois en général)

Evaluation des réponses aux questions par le PDCO

60 jours

Opinion envoyée au demandeur 10 jours Demande de ré-examen 30 jours Décision finale 10 jours Total

270 jours maximum + clock stop

En pratique : Procédures pour les nouveaux médicaments et les médicaments En pratique : Procédures pour les nouveaux médicaments et les médicamentscouverts par un brevet couverts par un brevet Désormais, les laboratoires pharmaceutiques doivent conduire des études séparées chez les adultes et chez les enfants pour obtenir leurs AMM. Nouveaux médicaments

Depuis le 26 juillet 2008, les firmes pharmaceutiques sont obligées de procéder à des travaux de recherche pédiatrique pour chaque médicament élaboré pour les adultes et présentant une utilisation possible chez les enfants. Toute demande d’AMM doit être accompagnée des résultats du plan d’investigation pédiatrique (PIP). Médicaments couverts par un brevet ou par un certificat complémentaire de

protection

Depuis le 26 janvier 2009, les spécialités qui étaient déjà autorisées et couvertes par un brevet ou un certificat complémentaire de protection sont également concernées pour fournir un PIP lors de toute demande d’autorisation de nouvelles indications, de nouvelles formes pharmaceutiques et/ou de nouvelles voies d’administration. Lorsqu’un PIP approuvé a abouti à l’autorisation d’une indication pédiatrique pour un produit déjà mis sur le marché pour d’autres indications, le titulaire de l’AMM est obligé de le commercialiser en tenant compte des informations pédiatriques dans les deux ans suivant la date d’approbation de l’indication.

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Exceptions

Pour certains médicaments, les laboratoires sont dispensés de soumettre un PIP. Cette disposition est valable pour les médicaments génériques ou biologiques similaires, les médicaments homéopathiques et traditionnels à base de plantes (considérant 11). Cette disposition est également valable soit : - par décision de l’EMEA accordant une dérogation spécifique au médicament ou à la

classe dispensant d’études pédiatriques, - par décision de l’EMEA accordant un report de la fourniture des résultats des études

pédiatriques. Pour les médicaments non couverts par un brevet : création d’une AMM Pour les médicaments non couverts par un brevet : création d’une AMMspécifique pour usage pédiatrique spécifique pour usage pédiatrique Pour les médicaments tombés dans le domaine public qui ne sont plus protégés par un brevet ou un certificat complémentaire de protection, les firmes peuvent demander une AMM en vue d’un usage pédiatrique (PUMA en anglais pour Paediatric-Use Marketing Authorization). Il s’agit d’une grande première. Les travaux de recherche s’effectuent sur la base du volontariat. Des subsides européens peuvent être attribués par le fonds sur la recherche pédiatrique selon les modalités d’un appel compétitif à projets. Le laboratoire doit fournir les « renseignements et documents nécessaire pour établir la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit auprès de la population pédiatrique, y compris les données spécifiques éventuellement requises pour justifier le dosage, la forme pharmaceutique ou la voie d’administration appropriée du produit conformément au plan d’investigation pédiatrique approuvé »(4). Chiffres clés

Demandes de plans d’investigation pédiatrique : 271 en 2008 (85 en 2007) concernant 395 indications en 2008 (202 en 2007).

Des protections prolongées pour les industriels Des protections prolongées pour les industriels En contrepartie de ces nouvelles obligations d’évaluation pour l’industrie pharmaceutique, le règlement a prévu un système de récompenses et d’incitations, car le développement d’un médicament pédiatrique coûte plus cher. Des dispositions incitant les efforts de recherche avec une prolongation des droits de propriété intellectuelle ou des exclusivités commerciales pour les médicaments ayant fait l’objet d’un plan d’investigation pédiatrique sont ainsi instaurées.

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Six mois de plus pour les nouveaux médicaments ou nouvelles indications ou nouvelles formes

Les laboratoires pharmaceutiques qui conduisent des essais sur la population infantile pour les nouveaux médicaments, les nouvelles indications ou les nouvelles formes pharmaceutiques, voient la durée du certificat complémentaire de protection (qui prolonge les effets du brevet pour tenir compte du délai entre son dépôt et la commercialisation du médicament correspondant) augmenté de six mois (art 36 §1). 10 ans pour l’AMM pédiatrique

Pour les médicaments tombés dans le domaine public, une nouvelle autorisation de commercialisation est accordée pour 10 ans (art 38).

12 ans pour les médicaments orphelins

Le règlement prévoit une extension de 2 ans de l’exclusivité commerciale pour les médicaments orphelins à destination des enfants (soit 12 ans d’exclusivité au lieu de dix pour les autres médicaments orphelins).

Les autres mesures Les autres mesures Transparence de l’information sur les médicaments pédiatriques

Le règlement pédiatrique prévoit une amélioration de l’accès du public à diverses informations sur les thérapeutiques en pédiatrie, avec la mise en place de deux bases de données : - Une base européenne des études cliniques pédiatriques (en cours ou achevées)

menées dans la Communauté ou dans des pays tiers (base incluse dans la base européenne de données sur les essais cliniques EUDRACT). L’objectif étant d’améliorer l’information, mais surtout d’éviter la répétition inutile d’études sur la population pédiatrique.

- Une base des médicaments autorisés en pédiatrie en Europe (Eudrapharm).

De plus, afin d’informer les professionnels de santé et les patients sur la sécurité et l’efficacité de l’usage pédiatrique des médicaments, les précisions concernant les résultats des études, les dérogations ou les reports doivent être incluses dans le résumé des caractéristiques du produit. Une obligation de vigilance

Le règlement juge essentiel de veiller à ce que les mécanismes de pharmacovigilance soient adaptés pour répondre aux défis particuliers que pose la collecte de données sur la sécurité auprès de la population pédiatrique et notamment, les données sur d’éventuels effets à long terme. Ainsi, toute demande d’AMM incluant des études effectuées selon un PIP approuvé, doit absolument contenir les modalités proposées par le demandeur pour garantir le suivi à long terme des effets indésirables éventuels et de l’efficacité du médicament sur la population pédiatrique, notamment grâce à des études de phase IV ou pharmaco-épidémiologiques.

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Un Réseau européen pour réaliser les études cliniques nécessaires chez

les enfants

Les essais cliniques pédiatriques présentent des difficultés pour leur réalisation car ils requièrent un savoir-faire, des méthodologies et parfois des infrastructures spécifiques. Il s’avère donc nécessaire d’instaurer un. Réseau Européen (European Paediatric Network) d’investigation clinique comprenant les réseaux chercheurs et centres d’études nationaux et européens possédant les compétences indispensables à la réalisation de telles études. Ce réseau facilite la coopération et permet d’éviter des répétitions inutiles d’essais chez les enfants.

Exemples - Médicaments pédiatriques en 2009Exemples - Médicaments pédiatriques en 2009 Indication chez l’enfant :

- Helicobacter Test INFAI : diagnostic in vivo de l’infection gastroduodénale à

Helicobacter pylori chez l’enfant de 3 à 11 ans (ASMR IV). Indication chez l’enfant (et chez l’adulte) :

- Bridion : décurarisation après bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le

vécuronium (ASMR IV). - Clottafact : déficit constitutionnel en fibrinogène (ASMR I).

- Meningitec/Menjugatekit/Neisvac : vaccination méningocoque C à partir de l’âge de

2 mois (ASMR I).

- Mencevax : vaccin méningocoque A, C, W135, Y,à partir de deux ans (ASMR I).

- Modigraf : prévention du rejet du greffon chez les enfants transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques. Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs chez les enfants (ASMR IV).

- Quatre médicaments orphelins : Berinert (angio-œdème héréditaire - ASMR III),

Kuvan (hyperphénylalaninémie - ASMR III), Inovelon (syndrome de Lennox-Gastaut - ASMR IV), Zavesca (maladie de Niemann-Pick - ASMR IV).

Extension d’indication pédiatrique :

- Cancidas : candidose et aspergillose invasive résistante, neutropénie fébrile

(ASMR III). - Enbrel : psoriasis en plaques sévère chez l’enfant à partir de 8 ans, en cas de

contrôle inadéquat ou d’intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie (ASMR IV).

- Remicade : maladie de Crohn active, sévère chez les enfants de 6 à 17 ans qui n’ont

pas répondu à un traitement conventionnel, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués (ASMR II).

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LLeess vvaacccciinnss FFeerr ddee llaannccee ccoonnttrree lleess mmaallaaddiieess iinnffeeccttiieeuusseess

Les maladies infectieuses tuent encore plus de 17 millions de personnes par an dans le monde. La lutte contre ces fléaux passe par une amélioration des conditions d’hygiène, l’amélioration des outils diagnostics, les anti-infectieux et les vaccins. Contrairement à la recherche sur les antibiotiques qui est en panne, la recherche sur les vaccins est en pleine expansion. Il ne suffit pas pour les vaccins d’obtenir une Autorisation de Mise sur le Marché pour être utilisés. Il faut qu’ils soient recommandés par les instances nationales (ou régionales) chargées de définir les politiques vaccinales et qu’ils soient promotionnés efficacement. Enfin, l’introduction d’un nouveau vaccin doit être précédée et suivie d’une surveillance épidémiologique renforcée. L’AMM et les recommandations d’un vaccin doivent évoluer en fonction de ces données. D’après un entretien avec le Dr Robert Cohen (pédiatre, infectiologue et coordonnateur du réseau d’information sur les vaccins Infovac) : La vaccination a permis d’éradiquer ou de réduire l’incidence de nombreuses maladies. Grâce aux vaccins, selon une estimation de l’OMS, des millions de vies sont sauvées chaque année dans le monde. Cependant, on assiste aussi à l’émergence ou à la réémergence de nouvelles maladies en liaison avec les changements de mode de vie et avec l’adaptation des microbes aux traitements mis au point à la fin du 20ème siècle. En effet, depuis plusieurs années, l’efficacité des antibiotiques ne cesse de s’affaiblir devant la capacité des bactéries à muter et s’adapter au médicament censé les détruire. Certaines bactéries (staphylocoque doré, entérocoques, pneumocoques par exemple) ont développé des résistances multiples et il devient de plus en plus difficile de les combattre. La recherche de nouvelles armes anti-infectieuses est plus que jamais nécessaire. La prévention passe avant tout par la vaccination qui a fait d’énormes progrès. Le diagnostic est également une étape primordiale pour la lutte contre les maladies infectieuses. L'identification de l'agent en cause dans une maladie permet de proposer un traitement adapté, et plus cette étape est précoce, plus le traitement sera efficace. L'amélioration des méthodes de diagnostic, en vue de les rendre plus fiables, plus rapides, plus faciles d'utilisation, fait partie des enjeux de la recherche sur les agents infectieux, surtout pour des maladies pour lesquelles la mise en place d'un traitement précoce est cruciale.

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Plus d’une soixantaine de vaccins en FrancePlus d’une soixantaine de vaccins en France La découverte du vaccin antivariolique par Jenner en 1796, puis les travaux de Pasteur ont marqué le début de l’histoire vaccinale. Environ une soixantaine de vaccins sont aujourd’hui à la disposition de la population française. Les vaccins permettent d’éviter des maladies qui autrefois étaient fréquentes, comme le tétanos, la poliomyélite, la diphtérie, la coqueluche, la rougeole, la rubéole, les oreillons… Trois vaccins récents, mis sur le marché ces dernières années (vaccins contre le cancer du col de l’utérus, vaccins contre les gastroentérites à Rotavirus et vaccins contre la méningite) constituent des avancées importantes. Le rotavirus est responsable chaque année en France de 300 000 épisodes de diarrhées aiguës chez les enfants de moins de 5 ans, parfois mortels en raison d’une importante déshydratation. Cependant, il faut toujours promouvoir la vaccination contre des maladies qui semblent avoir disparu de notre pays. En effet, la plupart des agents infectieux à l’origine de ces maladies existent encore et demeurent une menace pour les personnes non protégées par la vaccination. La présence de quelques cas peut déclencher une épidémie, si la majorité de la population n’est pas protégée. C’est ainsi que l’on a pu voir ces dernières années une progression des cas de coqueluche chez les adultes, du fait de la perte progressive de l’immunité vaccinale, faute de rappel et de contact avec la maladie devenue rare. Les adultes peuvent alors contaminer les très jeunes nourrissons non vaccinés. Cette situation a conduit à recommander une vaccination de rappel chez les adolescents de 11 à 13 ans et chez l’adulte. De même, on a assisté à la résurgence de la rougeole, parce que la couverture vaccinale n’est pas suffisante.

Quelques vaccins récents

Pathologies

Vaccins

Varicelle - Varilrix, Varivax Pneumocoque - Prevenar Méningocoque - Meningitec, Menjugatekit, Neisvac (sérotype C) Gastroentérite à rotavirus - Rotarix (monovalent)

- Rotateq (pentavalent, voie orale) Cancer du col de l’utérus - Cervarix : HPV 16 et 18

- Gardasil : HPV 6, 11, 16 et 18 (+ condylomes, cancer du vagin et de la vulve)

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Les différents types de vaccins Les différents types de vaccins Les vaccins « classiques » consistent à injecter un micro-organisme entier tué ou inactivé. Les vaccins que l'on cherche à développer aujourd'hui sont beaucoup plus ciblés. Ils consistent par exemple, à n'injecter qu'une petite partie du micro-organisme (une molécule ou des fractions de molécules), très représentative. D'autres méthodes visent à coupler la molécule vaccinale à un vecteur (une protéine par exemple) capable de se diriger vers les cellules les plus performantes du système immunitaire. On espère ainsi mettre au point des vaccins à la fois plus efficaces et dénués d'effets secondaires. Selon leur mode de fabrication, on distingue ainsi plusieurs types de vaccins : Les vaccins vivants atténués

Ces vaccins sont fabriqués à partir de bactéries et surtout de virus vivants qui ont subi une atténuation de leur pouvoir pathogène grâce à des passages répétés sur des milieux de culture. Ils induisent une immunité de longue durée. Exemples : BCG (seul vaccin bactérien vivant atténué), vaccins viraux contre la rubéole, les oreillons, la rougeole, la varicelle, le rotavirus.

Les vaccins inactivés

- Vaccins entiers inactivés L’agent bactérien ou viral est entier et inactivé par un procédé chimique ou

physique qui le rend non infectieux, mais capable de produire une protection immunitaire efficace. Ces vaccins induisent une immunité de plus courte durée. Exemples : vaccins contre la poliomyélite, l’hépatite A, la rage.

- Vaccins « sous unités » Ces vaccins sont fabriqués à partir d’une fraction protéique ou glycosidique précise

de l’agent infectieux, incapable à elle seule de provoquer la maladie, mais suffisante pour stimuler la réponse immunitaire.

Exemples : antigènes des capsules bactériennes du pneumocoque, de l’Haemophilus influenzae b (Hib) et du méningocoque, fraction HBs du virus de l’hépatite B, protéines de capside du papillomavirus…

- Anatoxines Certaines bactéries doivent leur pouvoir pathogène à la sécrétion de toxines,

responsables de la maladie comme Clostridium tetani (tétanos) et Corynebacterium diphteriae (diphtérie).

Il est difficile de mettre au point certains vaccins car les agents infectieux changent

de structure, mutent... et font varier leurs antigènes de surface (virus de la grippe, du VIH…).

Les vaccins se différencient des produits pharmaceutiques classiques par l’origine

biologique de leurs principes actifs. Ceux-ci sont en effet issus de systèmes de production auxquels participent des organismes vivants. La variabilité intrinsèque à toute production biologique explique les difficultés de maîtrise de la reproductibilité des procédés de fabrication.

Les vaccins ne sont pas génériquables.

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Les nouveautés 2009 Les nouveautés 2009 Vaccins A/H1N1 : quatre disponibles en France

L’arrivée rapide sur le marché des vaccins A/H1N1 est un bel exemple de la réactivité de l’industrie pharmaceutique. Toutefois, les Français et parmi eux, les professionnels de santé ont été quelque peu perturbés par la variabilité dans le temps des recommandations vaccinales et des AMM des différents vaccins A/H1N1 disponibles.

Il faut rappeler qu’au début de la pandémie et dans les premiers mois, les autorisations de mise sur le marché et les recommandations étaient basées sur les résultats obtenus avec les vaccins pandémiques contre AH5N1 (grippe aviaire) et sur un certain nombre d’hypothèses... En effet, pour les vaccins, encore plus que pour d’autres médicaments, au moment de l’AMM, il subsiste encore de nombreuses questions…(durée de protection, notamment). Le plan de gestion de risque et la surveillance épidémiologique sont deux éléments fondamentaux. Dans le courant du mois de novembre, de nombreux résultats d’études cliniques sont ainsi venus apporter quelques « surprises » en ce qui concerne l’immunogénicité et ont changé la donne.

- Fabrication sur œufs ou sur culture cellulaire Les vaccins A/H1N1, à la demande de l’OMS, ont été préparés pendant l’été 2009,

à partir d’une souche isolée en Californie. Ils sont fabriqués de la même façon que les vaccins contre la grippe saisonnière. Le

vaccin A/H1N1 est produit, soit sur des œufs, soit sur des cultures cellulaires. Il est ensuite inactivé pour récupérer les protéines de surface du virus, celles contre lesquelles les défenses immunitaires doivent être dirigées. Ensuite, dans certains vaccins un adjuvant a été ajouté.

- Une excellente immunogénicité Comme pour les vaccins antigrippaux saisonniers, le principal critère d’autorisation

de mise sur le marché des vaccins A/H1N1 est l’immunogénicité. En effet, l’autorisation de mise sur le marché annuelle des vaccins antigrippaux

saisonniers ne peut être fondée sur des études cliniques d’efficacité. Tous les ans, les virus responsables de l’épidémie changent et si l’on attendait les résultats des études cliniques, les vaccins ne seraient disponibles qu’après l’épidémie ! De ce fait, pour les vaccins anti-grippaux saisonniers et les vaccins A/H1N1, on utilise des critères immunologiques. Les critères prédictifs d’efficacité reposent ainsi sur la production d’anticorps anti-hémagglutinine, au moins trois semaines après l’administration d’une dose de vaccin.

Il est apparu que les antigènes de A/H1N1 sont très immunogènes.

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Cette excellente immunogénicité a fait mettre en doute dans les premières

semaines, la « qualité » des tests utilisés pour juger de l’immunogénicité des vaccins et les seuils de protection définis. Ceci a entraîné un délai de plusieurs semaines avant que l’EMEA ne reconnaisse qu’une dose était suffisante pour les vaccins adjuvés Pandemrix et le Focetria(1)(2) chez les sujets de 9 à 60 ans (pour le Celvapan, vaccin non adjuvé, deux doses sont toujours nécessaires quel que soit l’âge : il doit être réservé aux patients allergiques à l’oeuf). Actuellement, en Europe et aux Etats-Unis, douze vaccins différents ont été enregistrés : trois ont obtenu une AMM européenne centralisée : Celvapan (Baxter), Pandemrix (GSK), Focetria (Novartis), cinq ont obtenu une AMM dans un ou plusieurs pays européens dont le Panenza (Sanofi Pasteur) en France(3). Une seule dose est également recommandée pour Panenza de 9 à 60 ans.

- Adjuvés ou non adjuvés Les adjuvants sont des produits, dits inertes, qui ajoutés au vaccin, stimulent la

réaction immunitaire, donc renforcent la fabrication d’anticorps. L’adjonction d’adjuvants permet une immunogénicité plus importante et plus

durable ainsi qu’une immunité croisée face à des souches en dérive génétique. Les vaccins adjuvés A/H1N1contiennent généralement du squalène, une substance

organique naturelle, très bien tolérée. En effet, un vaccin antigrippal saisonnier adjuvé avec ce même produit, enregistré en Europe dès 1997, a déjà été distribué à plus de 45 millions de personnes, essentiellement des seniors, sans soulever, d’inquiétude quant à la sécurité de son utilisation.

En ce qui concerne l’efficacité, contrairement à ce qui avait été observé pour la

grippe aviaire H5N1, les vaccins non adjuvés A/H1N1 font, en terme d’immunogénicité, jeu égal avec les vaccins adjuvés chez les enfants à partir de l’âge de 9 ans et chez les adultes et une dose suffit pour la majorité des patients.

Ainsi, comme pour les vaccins saisonniers, les vaccins adjuvés ne semblent pas

apporter d’avantage en terme d’immunogénicité chez les sujets de 9 à 60 ans, pour une tolérance locale sensiblement moins bonne (mais la majorité des effets secondaires observés sont bénins)(4)( 5).

Alors que chez les enfants, en particulier les plus jeunes de 6 mois à 9 ans,

les vaccins adjuvés et le Pendemrix, en particulier, apparaissent plus immunogènes que les vaccins non adjuvés.

Cette immunogénicité moindre des vaccins non adjuvés chez l’enfant ne se résume

pas à la nécessité de deux doses, elle retarde aussi le moment où la majorité des jeunes enfants seront protégés en cas de pandémie ou de contact…

1 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR:pandemrix/Pandemrix 2 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFsEPAR/focetria/Focetria 3 http://www.afssaps.fr/var/afssaps 4 Vesikan T. Pediatr Infect Dis J 2009, 22 :563-71. 5 Banzhoff A. Gerontology 2003 :49 ;177-84.

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Vaccins disponibles en France

Nom du vaccin

(laboratoire) Type de culture Type de vaccin

Celvapan (Baxter)

Sur cellules Virions entiers non adjuvés

Focetria (Novartis)

Sur œufs Antigènes de surface, adjuvé (adjuvant : MF 59)

Pandemix (GSK)

Sur œufs Fragmenté, adjuvé (adjuvant : ASO3)

Panenza (Sanofi-Pasteur)

Sur œufs Fragmenté, non adjuvé

- Vaccins anti-pneumococcique : bientôt 13 valences Les infections bactériennes à Streptococcus pneumoniae sont très fréquentes,

surtout aux âges extrêmes de la vie. Les pneumocoques sont des bactéries qui peuvent engendrer de nombreuses

maladies plus ou moins graves : des otites moyennes, des pneumonies qui peuvent provoquer des complications respiratoires, jusqu’aux méningites et septicémies qui peuvent être mortelles.

On estime que les pneumocoques causent chaque année en France chez l’enfant

au moins 150 méningites, quelques milliers de septicémies, des dizaines de milliers de pneumonies, plusieurs centaines de milliers d’otites moyennes, ainsi que quelques dizaines de décès chez des enfants âgés de moins de 5 ans.

Depuis que le risque le plus élevé de méningite des nourrissons a été contrôlé par

la vaccination contre Haemophilus influenzae b (HiB), les méningites à pneumocoques occupent la première place dans les deux premières années de la vie. Le pronostic est globalement sévère avec une mortalité de 10 % et des séquelles neuropsychiques dans 30 % des cas.

Le pneumocoque présente une grande diversité antigénique : près de 90 sérotypes

capsulaires de différentes virulences ont été identifiés. Le vaccin conjugué heptavalent Prevenar, disponible actuellement, protège contre

les sept types de pneumocoques les plus fréquents qui sont responsables de 70 % à 90 % des pathologies.

Afin d’élargir la protection des enfants et face notamment à la menace de

l’émergence du sérotype 19A, particulièrement virulent et souvent résistant aux antibiotiques, un nouveau vaccin antipneumococcique conjugué à 13 valences vient d’obtenir une AMM européenne et il devrait être prochainement disponible en France

Prevenar 13 (Wyeth-Pfizer) est destiné à protéger contre les 13 sérotypes

pneumococciques, les plus fréquemment associés aux infections graves à pneumocoque. Sept d’entre eux ( 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F) sont inclus dans l’actuel Prevenar et les six autres sérotypes (1, 3, 5, 6A, 7F et 19A) sont ceux en grande partie, responsables des infections invasives résiduelles.

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Vaccins contre les méningocoques, bientôt Menveo

Les méningocoques (Neisseria meningitidis) engendrent des méningites bactériennes graves. On distingue plusieurs sérogroupes de méningocoques dont les principaux sont les A, B, C, Y et W135. En France, le plus fréquent est le sérogroupe B (peu immunogène) devant le sérogroupe C.

Les vaccins antiméningococciques sont des vaccins inactivés à base de sous-unités polysaccharidiques provenant des sérotypes A, C,W 135 ou Y : Les vaccins peuvent être classés en deux catégories : les vaccins polysaccharidiques et les vaccins conjugués. - Les vaccins polysaccharidiques purs multivalents : Vaccin méningococcique A + C polyosidique (sérotypes A et C) et Mencevax

(serotypes A, C, W135, Y), seul vaccin indiqué dans la prévention de la maladie méningococcique invasive due aux méningocoques des groupes Y et W135 (AMM en 2009, ASMR 1).

Ces deux vaccins sont utilisés après l’âge de 2 ans, car chez les nourrissons, leur

système immunitaire immature ne leur permettait pas de reconnaître un antigène de nature osidique. Ces vaccins sont recommandés avant un voyage dans des zones à risque (Afrique sub-saharienne, pèlerinage à la Mecque en Arabie saoudite…)

- Les vaccins monovalents conjugués à des protéines, dirigés contre le

méningocoque C : Meningitec, Menjugatekit, Neisvac. Ces vaccins conjugués représentent une nouvelle génération de vaccins. Ils sont

obtenus à partir des sous-unités polyosidiques purifiées et associées à des molécules de plus grande taille (des protéines) afin d’être correctement identifiées par le système immunitaire des nourrissons dès l’âge de 2 mois.

Toutefois, pour protéger les enfants contre les principaux sérogroupes de

méningocoque, il faut des vaccins ayant une vaste couverture et qui puissent être utilisés dans tous les groupes d’âges à risque.

Le premier vaccin quadrivalent méningococcique destiné à protéger depuis la petite

enfance jusqu’à l’âge adulte, Menveo (Novartis) vaccin anti-méningococcique conjugué A, C, Y, W135 vient d’obtenir un avis favorable de l’Agence Européenne. Il devrait à terme remplacer les vaccins polysaccharidiques (A,C et A,C, Y, W135) car il n’expose pas comme ces derniers, à une hyporéactivité immunologique.

Enfin, un vaccin efficace contre les méningocoques du groupe B est en cours de

développement. Un vaccin contre l’encéphalite japonaise : Ixiaro (ASMR II)

L’encéphalite japonaise représente une menace imprévisible pour les voyageurs qui sont de plus en plus attirés par l’Asie. Dans la plupart des cas, la maladie est asymptomatique. Lorsqu’elle se déclare cliniquement, les séquelles peuvent être très sévères et le risque de décès élevé. Le risque est toutefois faible. L’encéphalite japonaise est une maladie virale, une arbovirose transmise à l’homme par un moustique du genre Culex. Ixiaro est le premier vaccin contre l’encéphalite japonaise disposant d’une AMM européenne, bien toléré et immunogène (deux injections suffisent).

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Nouveaux médicaments et avancées thérapeutiques 2009 Cancérologie Cancérologie (tumeurs solides) - Cancer bronchique non à petites cellules : IRESSA*, laboratoire AstraZeneca, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Cancer colorectal métastatique : AVASTIN, laboratoire Roche, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Cancer colorectal métastatique : ERBITUX, laboratoire Merck Serono, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) : GLIVEC, laboratoire Novartis Pharma, ASMR III Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Hématologie - Syndromes myélodysplasiques (SMD) – Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) – Leucémie aiguë myéloblastique (LAM) : VIDAZA*, laboratoire Celgene, ASMR II Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Myélome multiple : VELCADE, laboratoire Janssen-Cilag, ASMR III Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques : MOZOBIL*, laboratoire Genzyme, ASMR III Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Hypofibrinogénémie acquise : CLOTTAFACT*, laboratoire LFB Biomédicaments, ASMR IV Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Purpura thrombopénique auto-immun : NPLATE*, laboratoire Amgen, ASMR II Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr)

Immunologie / Transplantation - Prévention et traitement du rejet de greffe : MODIGRAF*, laboratoire Astellas Pharma, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr)

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Infectiologie - Infection par le VIH-1 : INTELENCE*, laboratoire Janssen-Cilag, ASMR III Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Infection par le VIH-1 :

PREZISTA Adultes 400 mg (adultes naïfs), laboratoire Janssen-Cilag, ASMR IV PREZISTA Adultes 300 mg (adultes modérément prétraités), laboratoire Janssen-Cilag, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr)

PREZISTA Enfants 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg (enfants et adolescents prétraités), laboratoire Janssen-Cilag, ASMR III Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr)

- Hépatite B : VIREAD, laboratoire Gilead Sciences, ASMR III Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Encéphalite japonaise : IXIARO*, laboratoire Novartis Vaccines, ASMR II Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Méningite à méningocoque C :

MENINGITEC, laboratoire Wyeth Pharmaceuticals France, ASMR I Réf : HAS (www.has-sante.fr) MENJUGATEKIT, laboratoire Novartis Vaccines and Diagnostics, ASMR I Réf : HAS (www.has-sante.fr) NEISVAC, laboratoire Baxter, ASMR I Réf : HAS (www.has-sante.fr)

- Méningite à méningocoque A, C, W135, Y : MENCEVAX*, laboratoire GSK, ASMR I Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Infections fongiques : CANCIDAS, laboratoire MSD-CHIBRET, ASMR III Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Procédures diagnostiques - Dépistage de l'infection à hélicobacter pylori chez l'enfant : HELICOBACTER TEST INFAI*, laboratoire Infai, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr)

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Maladies rares - Angio-œdème héréditaire : BERINERT*, laboratoire CSL Behring SA, ASMR III Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Déficit constitutionnel en fibrinogène : CLOTTAFACT*, laboratoire LFB Biomédicaments, ASMR I Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Hyperphénylalaninémie : KUVAN*, laboratoire Merck Serono, ASMR III Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Maladie de Niemann-Pick de type C : ZAVESCA, laboratoire Actelion Pharmaceuticals France, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Cardio-vasculaire - Thrombose des cathéters veineux : ACTILYSE*, laboratoire Boehringer Ingelheim, ASMR IV Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Prévention des événements thrombo-emboliques veineux après chirurgie de la hanche ou du genou : XARELTO*, laboratoire Bayer Santé, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Rhumatologie - Hyperuricémie chronique : ADENURIC*, laboratoire Beaufour Ipsen, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Polyarthrite rhumatoïde : ROACTEMRA*, laboratoire Roche, ASMR II Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Gastro-entérologie - Maladie de Crohn de l'enfant : REMICADE, laboratoire Schering-Plough, ASMR II Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Neurologie - Syndrome de Lennox-Gastaut : INOVELON*, laboratoire EISAI SAS, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Maladie de Parkinson : REQUIP LP, laboratoire GSK, ASMR IV Réf : HAS (www.has-sante.fr)

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Antalgie / Anesthésie - Décurarisation : BRIDION*, laboratoire Organon, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Psychiatrie - Déviance sexuelle sévère : SALVACYL L.P.*, laboratoire Beaufour Ipsen Pharma, ASMR IV Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Dépression : VALDOXAN*, laboratoire Servier, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Dermatologie - Psoriasis en plaques de l'enfant : ENBREL, laboratoire Wyeth Pharmaceuticals France, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Psoriasis en plaques : STELARA*, laboratoire Janssen-Cilag, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Allergologie - Rhinite et conjonctivite allergique : GRAZAX*, laboratoire ALK Abello, ASMR IV Réf : HAS (www.has-sante.fr) Endocrinologie - Hyperparathyroïdie primaire : MIMPARA, laboratoire Amgen, ASMR III Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) - Diabète de type 2 : VICTOZA*, laboratoire Novo Nordisk Pharmaceutique, ASMR IV Réf : EMEA (www.emea.europa.eu), Réf : HAS (www.has-sante.fr) Urologie - Hyperactivité vésicale : VESICARE, laboratoire Astellas Pharma, ASMR IV Réf : HAS (www.has-sante.fr)

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