Syndromes dysmorphiques

coordinateursDidier LacombeNicole Philip

éditeur scientifiquePierre Cochat

doin

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Ce premier ouvrage traitant des anomalies du développement (dysmorphologie) en languefrançaise témoigne de la nécessaire complémentarité entre pédiatres et généticiens médicauxdans la prise en charge des enfants atteints de ces syndromes rares. Toutes les équipes descentres de référence maladies rares « Anomalies du développement et syndromes malformatifs »ont participé à sa rédaction.

Si le diagnostic des syndromes génétiques a bénéficié des extraordinaires progrès techniquespermettant maintenant de séquencer l’ensemble des gènes, voire même le génome entier enquelques jours, l’expertise clinique du diagnostic reste essentielle. Dans de nombreux casl’interprétation de ces analyses génétiques n’est possible que si l’on dispose des donnéescliniques et familiales du patient. L’identification des causes moléculaires a permis de mieuxdéfinir les contours des syndromes, de mieux en connaître l’évolution et donc d’améliorer laprise en charge des patients et le conseil génétique aux familles. Comme le lecteur pourra s’enrendre compte, de nombreux syndromes abordés dans ce livre ont été décrits récemmentgrâce à l’identification de leurs bases moléculaires.

Nous avons choisi une classification par organe ou par spécialité, facilitant la lecture et larecherche d’informations. Ce livre s’adresse à tous les pédiatres, pédiatres de ville confrontésà la difficile tâche de suivre des enfants atteints de maladies rares en relation avec les centresde référence, pédiatres hospitaliers amenés à en faire le diagnostic, mais aussi aux médecinsd’adultes prenant en charge des personnes handicapées atteints de syndromes dysmor-phiques, et aux médecins impliqués dans le diagnostic prénatal et la médecine fœtale.

Didier Lacombe, Nicole Philip

progrès en

pédiatrie 35

Collection publiéesous la direction du Pr R. Zittoun

progrès en

pédiatrie

Syndromes

dysmorphiques

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ISBN : 978-2-7040-1389-0

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Syndromes dysmorphiques

progrès enpédiatrie

1 GénétiqueCoordinateurs : S. Lyonnet, A. Munnich

2 Prise en charge des soins à domicile dans les maladies chroniques de l’enfantCoordinateurs : J.-P. Dommergues, G. Lenoir (épuisé)

3 Maladies neuromusculairesCoordinateur : A. Barois

4 Infectiologie pédiatriqueCoordinateurs : D. Floret, M. Rodière (épuisé)

5 Puberté et croissanceCoordinateur : P. Bougnères

6 NeuropédiatrieCoordinateurs : P. Evrard, M. Tardieu

7 Le poumon du nouveau-néCoordinateurs : M. Dehan, J.-L. Micheli

8 Pédiatrie hospitalièreCoordinateur : F. Douchain

9 Problèmes courants d’orthopédie infantileCoordinateur : R. Seringe

10 Psychiatrie de l’enfant et de l’adolescentCoordinateur : D. Bailly

11 Les malformations de l’appareil urinaireCoordinateurs : P. Cochat, Y. Aigrain

12 Pneumologie pédiatriqueCoordinateur : J. de Blic

13 Alimentation de l’enfant en situations normale et pathologiqueCoordinateurs : O. Goulet, M. Vidailhet

14 Neurologie périnataleCoordinateurs : S. Marret, V. Zupan Simunek

15 Réanimation pédiatriqueCoordinateurs : J. Laugier, F. Beaufils

16 Médecine fœtale et diagnostic prénatalCoordinateurs : Y. Dumez, A. Benachi

17 Pédiatrie sociale ou l’enfant dans son environnementCoordinateurs : M. Roussey, O. Kremp

18 Endocrinologie périnataleCoordinateur : J.-M. Limal

19 Pédopsychiatrie de liaison Vers une collaboration entre pédiatres et psychiatres Coordinateur : D. Bailly

20 Prise en charge des maladies génétiques en pédiatrieCoordinateurs : D. Lacombe, S. Lyonnet, M.-L. Briard

21 Handicaps de l’enfantCoordinateurs : B. Chabrol, J. Haddad

22 Dermatologie pédiatriqueCoordinateurs : G. Lorette, J.-P. Lacour

23 VaccinologieCoordinateur : J. Gaudelus

24 Les jumeaux et leur pédiatreCoordinateurs : M. Dehan, D. Lacombe

25 Réanimation pédiatrique 2e éditionCoordinateurs : S. Dauger, S. Leteurtre, F. Beaufils

26 Corticothérapie chez l’enfantCoordinateurs : J.-P. Dommergues, M. Chalumeau

27 Maladies du foie et des voies biliaires chez l’enfantCoordinateurs : F. Lacaille, A. Lachaux

28 Pédiatrie sociale ou l’enfant dans son environnement tome 2Coordinateurs : O. Kremp, M. Roussey

29 Maladies métaboliques héréditairesCoordinateurs : B. Chabrol, P. de Lonlay

30 Néphrologie pédiatriqueCoordinateurs : P. Cochat, E. Bérard

31 Gynécologie de l’enfant et de l’adolescenteCoordinateurs : C. Bouvattier, E. Thibaud

32 Pédiatrie tropicale et des voyagesCoordinateurs : P. Imbert, P. Minodier

33 Alimentation de l’enfant en situations normale et pathologiqueCoordinateurs : O. Goulet, M. Vidailhet, D. Turck

34 Maladies inflammatoires en pédiatrieCoordinateurs : B. Bader-Meunier, C. Bodemer

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Syndromes dysmorphiques

Coordinateurs

D. Lacombe, N. Philip

doin

progrès en

pédiatriecollection publiée sous la direction du Pr R. Zittoun

Retrouvez nos ouvrages sur www.librairie-sante.fr

DOIN EDITEURS

Wolters Kluwer France1, rue Eugène et Armand Peugeot92856 Rueil-Malmaison Cedex

© Wolters Kluwer France, 2013

ISBN 978-2-7040-1389-0ISSN 0298-4482

Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées dans le présent ouvrage, faite sans l’autorisation de l’éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d’une part, les reproductions strictement réservées à l’usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective et, d’autre part, les analyses et courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d’information de l’œuvre dans laquelle elles sont incorporées (loi du 11 mars 1957 - art. 40 et 41 et Code pénal art. 425).Toutefois, des photocopies peuvent être réalisées avec l’autorisation de l’éditeur. Celle-ci pourra être obtenue auprès du Centre français du copyright, 20, rue des Grands-Augustins - 75006 Paris, auquel l’éditeur a donné mandat pour le représenter auprès des utilisateurs.

secrétaire de rédactionP. Cochat (Lyon)

comité de rédactionR. Assathiany (Issy-les-Moulineaux)B. Boillot (Grenoble)B. Chabrol (Marseille)M. Chalumeau (Paris)G. Chéron (Paris)H. Desombre (Lyon)V. Desvignes (Clermont-Ferrand)A. Faisant (Lyon)D. Frappaz (Lyon)O. Goulet (Paris)P. Imbert (Paris)O. Kremp (Lille)D. Lacombe (Bordeaux)V. Pichaut (Mulhouse)D. Plantaz (Grenoble)M. Roussey (Rennes)

coordinateursD. Lacombe, N. Philip

ont contribué à cet ouvrageJ. AmielÉ. ArnaudC. BlanchetC. BoileauD. BonnetV. BubienL. BurglenG. CaptierF. CauxH. CaveC. ColletV. Cormier-DaireC. CrétolleM.-A. DelrueF. Di RoccoH. Dollfus

P. EderyL. FaivreD. GenevièveD. P. GermainM. GonzalesD. HéronG. JondeauN. JoyéB. KerenD. LacombeM. Le MerrerM. LongyV. MalanS. Manouvrier-HanuS. MarlinS. Mercier

C. MignotA. MonclaI. de MontgolfierS. NaudionS. OdentV. PelletierN. PhilipC. QuélinD. RénierC. Rooryck ThamboR. SalomonD. SanlavilleM. TauberA. Verloes

progrès en

pédiatrie 35Nouvelle Serie

VII

Liste des auteurs

Jeanne Amiel Département de génétique médicale Inserm U781 Institut Imagine Groupe hospitalier Necker-Enfants malades Université Paris-Descartes 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Éric Arnaud Unité de chirurgie craniofaciale Service de neurochirurgie Centre de référence national « Maladies rares dysostoses

craniofaciales » Groupe hospitalier Necker-Enfants malades 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Catherine Blanchet Service d’ORL Centre de compétence « Malformations ORL rares » CHRU de Montpellier, Hôpital Guy de Chauliac 80, avenue Augustin Fliche 34000 Montpellier

Catherine Boileau Service de biochimie Hôpital Ambroise-Paré 9, avenue Charles-de-Gaulle 92104 Boulogne Cedex

Damien Bonnet Unité médicochirurgicale de cardiologie congénitale et pédiatrique

Centre de référence « Malformations cardiaques congénitales complexes »

Groupe hospitalier Necker-Enfants malades Université Paris-Descartes 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Virginie Bubien Unité d’oncogénétique Service de génétique médicale Institut Bergonié 229, cours de l’Argonne 33000 Bordeaux

VIII Syndromes dysmorphiques

Lydie Burglen Service de génétique Centre de référence « Malformations et maladies congénitales

du cervelet » Inserm U676 Hôpital Trousseau 26, avenue du Docteur-Arnold-Netter 75571 Paris Cedex 12

Guillaume Captier Service de chirurgie plastique infantile Centre de compétence « Fentes labiopalatines » CHRU de Montpellier, Hôpital Lapeyronie Université Nîmes-Montpellier 191, avenue du Doyen Giraud 34000 Montpellier

Frédéric Caux Service de dermatologie Hôpital Avicenne Université de Paris-XIII 125, rue de Stalingrad 93000 Bobigny

Hélène Cave Département de génétique Hôpital Robert-Debré Faculté de médecine Denis-Diderot Université Sorbonne-Paris Cité 48, boulevard Sérurier 75019 Paris

Corinne Collet Service de biochimie et biologie moléculaire Hôpital Lariboisière 2, rue Ambroise-Paré 75010 Paris

Valérie Cormier-Daire Département de génétique Inserm U781 Institut Imagine Groupe hospitalier Necker-Enfants malades Université Paris-Descartes 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Célia Crétolle Service de chirurgie viscérale pédiatrique Centre de référence national « Malformations anorectales

et pelviennes rares » Groupe hospitalier Necker-Enfants malades Université Paris-Descartes 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Marie-Ange Delrue Service de génétique médicale Groupe hospitalier Pellegrin Place Amélie-Raba-Léon 33076 Bordeaux

IXListe des auteurs

Federico Di Rocco Unité de chirurgie craniofaciale Service de neurochirurgie Centre de référence national « Maladies rares dysostoses

craniofaciales » Groupe hospitalier Necker-Enfants malades 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Hélène Dollfus Service de génétique médicale Centre de référence « Affections rares en génétique

ophtalmologique » UMR-S Inserm U1112, laboratoire de génétique médicale Hôpitaux universitaires de Strasbourg Université de Strasbourg 1, place de l’Hôpital 67000 Strasbourg

Patrick Edery Service de génétique Centre de référence « Anomalies du développement

et syndromes malformatifs » de l’inter-région Centre-Est Hôpital femme-mère-enfant et Centre de biologie

et pathologie Est Université Claude Bernard Lyon 1 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex

Laurence Faivre Centre de génétique Centre de référence « Anomalies du développement

et syndromes malformatifs » de l’inter-région Est CHU de Dijon, Hôpital d’enfants 10, boulevard du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny 21000 Dijon

David Geneviève Département de génétique médicale Centre de référence « Anomalies du développement et syndrome

malformatifs » Sud Languedoc-Roussillon CHRU de Montpellier, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve Université Nîmes-Montpellier 371, avenue du Doyen-Giraud 34000 Montpellier

Dominique P. Germain Service de génétique médicale Centre de référence « Maladie de Fabry et maladies héréditaires

du tissu conjonctif » CHU Raymond-Poincaré Université Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines 104, boulevard Raymond-Poincaré 92380 Garches

Marie Gonzales Service de génétique et d’embryologie médicales Hôpital Trousseau Université Pierre et Marie Curie 26, avenue du Docteur-Arnold-Netter 75571 Paris Cedex 12

X Syndromes dysmorphiques

Delphine Héron Unité fonctionnelle de génétique médicale Département de génétique et cytogénétique Centre de référence « Déficiences intellectuelles de causes

rares » Inserm UMR-S975 Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47-83, boulevard de l’Hôpital 75013 Paris

Guillaume Jondeau Service de cardiologie Centre de référence « Syndrome de Marfan et apparentés » Hôpital Bichat 46, rue Henri-Huchard 75018 Paris

Nicole Joyé Service de génétique et d’embryologie médicales Hôpital Trousseau Université Pierre et Marie Curie 26, avenue du Docteur-Arnold-Netter 75571 Paris Cedex 12

Boris Keren Département de génétique Centre de recherche de l’Institut du cerveau et de la moelle UMPC/Inserm UMR-S975/CNRS UMR 7225 Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47-83, boulevard de l’Hôpital 75013 Paris

Didier Lacombe Service de génétique médicale Laboratoire maladies rares : génétique et métabolisme Groupe hospitalier Pellegrin Université de Bordeaux Place Amélie-Raba-Léon 33076 Bordeaux

Martine Le Merrer Département de génétique Centre de référence « Maladies osseuses constitutionnelles » Inserm U781 Groupe hospitalier Necker-Enfants malades 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Michel Longy Unité d’oncogénétique Inserm U916 Institut Bergonié Université de Bordeaux 229, cours de l’Argonne 33000 Bordeaux

Valérie Malan Département de génétique Inserm U781 Groupe hospitalier Necker-Enfants malades Université Paris-Descartes 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

XIListe des auteurs

Sylvie Manouvrier-Hanu Service de génétique clinique Guy-Fontaine Centre de référence « Maladies rares pour les anomalies

du développement », Nord de France CHRU de Lille, Hôpital Jeanne-de-Flandre Université Lille-Nord de France 2, avenue Oscar-Lambert 59037 Lille Cedex

Sandrine Marlin Département de génétique Centre de référence des surdités génétiques Inserm UMR S587 Groupe hospitalier Necker-Enfants malades 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Sandra Mercier Service de génétique clinique Centre de référence « Anomalies du développement

et syndromes malformatifs » Ouest CHU de Rennes, Hôpital Sud 16, boulevard de Bulgarie 35203 Rennes Cedex 2

Cyril Mignot Unité fonctionnelle de génétique médicale Département de génétique et cytogénétique Inserm UMR S975 Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 47-83, boulevard de l’Hôpital 75013 Paris

Anne Moncla Département de génétique médicale Laboratoire de génétique chromosomique Centre de référence « Anomalies du développement

et syndromes malformatifs » PACA Hôpital d’enfants de la Timone 264, rue Saint-Pierre 13385 Marseille Cedex 5

Inès de Montgolfier Service de néonatologie Hôpital Trousseau 26, avenue du Docteur-Arnold-Netter 75571 Paris Cedex 12

Sophie Naudion Service de génétique médicale Groupe hospitalier Pellegrin Place Amélie-Raba-Léon 33076 Bordeaux

Sylvie Odent Service de génétique clinique Centre de référence « Anomalies du développement

et syndromes malformatifs » Ouest CHU de Rennes, Hôpital Sud 16, boulevard de Bulgarie 35203 Rennes Cedex 2

XII Syndromes dysmorphiques

Valérie Pelletier Service de génétique médicale Centre de référence « Affections rares en génétique

ophtalmologique » UMR-S Inserm U1112, laboratoire de génétique médicale Hôpitaux universitaires de Strasbourg Université de Strasbourg 1, place de l’Hôpital 67000 Strasbourg

Nicole Philip Département de génétique médicale Centre de référence « Anomalies du développement et syndromes malformatifs » PACA Hôpital d’enfants de la Timone 264, rue Saint-Pierre 13385 Marseille Cedex 5

Chloé Quélin Service de génétique clinique Centre de référence « Anomalies du développement et

syndromes malformatifs » Ouest CHU de Rennes, Hôpital Sud 16, boulevard de Bulgarie 35203 Rennes Cedex 2

Dominique Rénier Unité de chirurgie craniofaciale Service de neurochirurgie Centre de référence national « Maladies rares dysostoses

craniofaciales » Groupe hospitalier Necker-Enfants malades 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Caroline Rooryck Thambo Service de génétique médicale Laboratoire maladies rares : génétique et métabolisme Groupe hospitalier Pellegrin Université de Bordeaux Place Amélie-Raba-Léon 33076 Bordeaux

Rémi Salomon Service de néphrologie et d’hypertension artérielle de l’enfant Centre de référence « Maladies rénales héréditaires de l’enfant

et de l’adulte » Groupe hospitalier Necker-Enfants malades Université Paris-Descartes 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15

Damien Sanlaville Service de génétique Centre de référence « Anomalies du développement et

syndromes malformatifs » de l’inter-région Centre-Est Groupement hospitalier Est Hôpital femme-mère-enfant et Centre de biologie

et de pathologie Est Université Claude Bernard Lyon 1 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex

XIIIListe des auteurs

Maïthé Tauber Service d’endocrinologie pédiatrique CHU de Toulouse 330, avenue de Grande-Bretagne 31059 Toulouse Cedex 9

Alain Verloes Département de génétique Centre de référence « Anomalies du développement

et syndromes malformatifs » Île-de-France Hôpital Robert-Debré Université Sorbonne-Paris Cité 48, boulevard Sérurier 75019 Paris

XV

Table des matières

Chapitre 1Examen de l’enfant dysmorphiqueNicole Philip, Didier Lacombe

I• Données de l’interrogatoire ........................................................................................ 1

II• Examen clinique ........................................................................................................ 2A. Principes généraux ............................................................................................... 2B. Aspect général de la face ..................................................................................... 2C. Crâne ................................................................................................................... 2D. Front .................................................................................................................... 3E. Région oculaire ..................................................................................................... 4F. Nez ...................................................................................................................... 4G. Bouche ................................................................................................................ 5H. Oreilles ................................................................................................................. 5I. Extrémités ............................................................................................................ 6J. Cou et thorax ....................................................................................................... 10K. Autres observations .............................................................................................. 10

III• Données de l’imagerie ............................................................................................. 10

Chapitre 2Syndrome de Noonan et RASopathies apparentéesAlain Verloes, Hélène Cave

I• Voie des RAS/MAP kinases et RASopathies .............................................................. 13A. Activation de RAS ................................................................................................ 13B. Voie de RAF-MAPK .............................................................................................. 15C. Autres voies RAS-dépendantes ............................................................................ 15

II• Syndrome de Noonan (MIM 163950) .............................................................................................. 15A. Génétique ............................................................................................................ 15B. Physiopathologie .................................................................................................. 15C. Présentation clinique ............................................................................................ 16D. SN et tumeurs ...................................................................................................... 19

III• RASopathies apparentées au SN (MIM 151100) ............................................................................ 20A. Syndrome de Noonan avec lentiginose multiple (SN-LM) .................................................... 20B. Syndrome cardio-facio-cutané.............................................................................. 20C. Syndrome de Costello .......................................................................................... 20D. Neurofibromatose de type 1 (syndrome Noonan-NF1) .......................................... 22E. Syndrome de Legius (MIM 611431) ............................................................................................ 22

XVI Syndromes dysmorphiques

F. Syndrome CBL (MIM 613563) .................................................................................................... 22G. SN avec cheveux anagènes fragiles (MIM 607721) ..................................................................... 22H. Syndromes cliniquement similaires au SN ............................................................. 22

IV• Prise en charge des RASopathies hors NF1 ............................................................ 22A. Évaluation initiale .................................................................................................. 22B. Croissance et nutrition .......................................................................................... 24C. Développement .................................................................................................... 24D. Cardiologie ........................................................................................................... 24E. Orthopédie ........................................................................................................... 24F. Vision et audition .................................................................................................. 24G. Endocrinologie ..................................................................................................... 24H. Neurologie ............................................................................................................ 24I. Dermatologie ........................................................................................................ 24J. Suivi spécifique au syndrome de Costello ............................................................. 25

V• Diagnostic prénatal (DPN) .................................................................................................. 25

VI• Perspectives thérapeutiques ciblées ........................................................................ 25

Chapitre 3Altérations de la voie de signalisation Sonic Hedgehog et anomalies du développement : « hedgehogopathies »Sylvie Odent, Sandra Mercier, Chloé Quélin, Didier Lacombe

I• Holoprosencéphalie (HPE) ................................................................................................... 28A. Définition et incidence .......................................................................................... 28B. Classification anatomique ..................................................................................... 28C. Étiologies .............................................................................................................. 29D. Pronostic .............................................................................................................. 30

II• Syndrome de Smith-Lemli-Opitz ............................................................................... 31A. Physiopathologie .................................................................................................. 31B. Incidence ............................................................................................................. 32C. Phénotype clinique ............................................................................................... 32D. Méthodes diagnostiques ...................................................................................... 33E. Prise en charge et pronostic ................................................................................. 33F. Diagnostics différentiels ........................................................................................ 33G. Conseil génétique et diagnostic prénatal............................................................... 33

III• Syndrome de Gorlin ou nævomatose basocellulaire ................................................. 34

IV• Pathologies liées à GLI3 .......................................................................................... 34A. Syndrome de Greig ou céphalopolysyndactylie (SCPG) (MIM 175700) .................................................... 34B. Syndrome de Pallister-Hall (PHS) (MIM 146510) ................................................................................... 35C. Polydactylies isolées ............................................................................................. 35

V• Syndrome de Rubinstein-Taybi ................................................................................. 36

VI• Syndrome de Carpenter .......................................................................................... 38

Chapitre 4Syndromes microdélétionnelsBoris Keren, Anne Moncla, Nicole Philip, Damien Sanlaville

I• Corrélation génotype-phénotype ................................................................................ 42

II• Microdélétions subtélomériques ................................................................................ 43A. Délétion 1p36 (MIM 607872)....................................................................................................... 43B. Délétion 2q37 (MIM 600430)....................................................................................................... 43C. Syndrome de Wolf-Hirschhorn (délétion 4p16) (MIM 194190) ..................................................... 44

XVIITable des matières

D. Syndrome du cri du chat (délétion 5p15) (MIM 123450) .............................................................. 44E. Délétion 9q34.3 (syndrome de Kleefstra) (MIM 610253) .............................................................. 45F. ATR-16 (délétion 16p13.3) (MIM 141750) ................................................................................... 45G. Syndrome de Miller-Dieker (délétion 17p13.3) (MIM 247200) ...................................................... 46H. Délétion 18q23 (MIM 601808)..................................................................................................... 46I. Délétion 22q13.3 (syndrome de Phelan-McDermid) (MIM 606232) .............................................. 46

III• Microdélétions interstitielles...................................................................................... 47A. Syndrome de Williams-Beuren (délétion 7q11.2) (MIM 194050) .................................................. 47B. Délétion 8p23.1 .................................................................................................... 48C. Syndrome de Langer-Giedion (délétion 8q23.3q24) (MIM 150230) .............................................. 48D. Syndrome WAGR (délétion 11p13) (MIM 194072) ....................................................................... 49E. Neuropathie héréditaire par hypersensibilité à la pression (délétion 17p12) (MIM 162500) ........... 49F. Syndrome de Smith-Magenis (délétion 17p11.2) (MIM 182290) .................................................. 50G. Délétion 17q12 (MIM 614527)..................................................................................................... 51H. Délétion 17q21.31 (MIM 610443)................................................................................................ 51I. Délétion 22q11.2 (syndrome de DiGeorge) (MIM 188400) ........................................................... 52

IV• Microduplications récurrentes .................................................................................. 53

V• Facteurs de susceptibilité ......................................................................................... 54

VI• Stratégie diagnostique des microremaniements chromosomiques récurrents .......... 54

Chapitre 5Apport des nouvelles technologies d’étude du génome en dysmorphologieCaroline Rooryck Thambo

I• Apport des puces à ADN en dysmorphologie ............................................................ 57A. Principe de la technique de CGH-array ................................................................. 58B. Puces à SNP ........................................................................................................ 59C. Impact des variations du nombre de copies en pathologie ................................... 60D. Polymorphismes du nombre de copies ................................................................. 61

II• Apport des techniques de séquençage nouvelle génération (NGS) en dysmorphologie ....... 62A. Principe et technologies du NGS .......................................................................... 62B. Applications du NGS en recherche et en diagnostic ............................................. 63

Chapitre 6Syndromes génétiques avec retard staturalPatrick Edery

I• Vers un arbre décisionnel diagnostique ? ................................................................... 68

II• Syndromes génétiques avec retard statural ............................................................... 68A. Syndrome d’Aarskog, ou syndrome d’Aarskog-Scott (AAS), ou syndrome facio-digito-

génital (FGDY), ou dysplasie faciogénitale ......................................................................... 69B. Syndrome de Silver-Russell (MIM 180860) .................................................................................. 70C. Syndrome 3M, ou syndrome « gloomy face », ou dysplasie dolichospondylaire .... 72D. Syndrome MULIBREY, ou atteinte péricardique-retard de croissance, ou

syndrome de Perheentupa (MIM 253250) ................................................................................... 73E. Syndrome SHORT, ou anomalie de Rieger-lipodystrophie partielle, ou

lipodystrophie-anomalie de Rieger-diabète, ou syndrome d’Aarskog-Ose-Pande (MIM 269880) . 74F. Syndrome de Cornelia de Lange, ou syndrome de Brachmann-de Lange ............ 75G. Syndrome de Seckel (MIM 210600, 606744, 608664, 613676, 613823, 614728, 614851) ........................................................................................... 77H. Nanisme primordial ostéodysplasique microcéphalique (MOPD) de type I (ou de type I/III),

ou syndrome de Taybi-Linder (TALS : MIM 210710) ............................................................................... 77I. Nanisme primordial ostéodysplasique microcéphalique (MOPD) de type II, ou syndrome

de Majewski (MIM 210720) ......................................................................................................... 78

XVIII Syndromes dysmorphiques

J. Syndrome de Meier-Gorlin ou syndrome microtie-anomalies squelettiques-petite taille (MGS : MIM 224690, 613800, 613803, 613804, 613805) ..................................................................................................................... 79

K. Progéria, ou syndrome d’Hutchinson-Gilford (HGPS : MIM 176670) ........................................................ 79L. Syndrome d’Hallermann-Streiff-François (HSS), ou syndrome oculo-mandibulo-facial,

ou syndrome de François (MIM 234100) ..................................................................................... 80M. Syndrome de Dubowitz (MIM 223370) ........................................................................................ 81

Chapitre 7Syndromes avec excès de croissanceValérie Malan, Valérie Cormier-Daire

I• Syndromes génétiques classiques de croissance excessive ....................................... 84A. Syndromes génétiques associés à une croissance excessive localisée ................. 84B. Syndromes génétiques associés à une croissance excessive généralisée ............. 86

II• Anomalies chromosomiques dans les syndromes de croissance excessive .............. 89A. Anomalies chromosomiques classiques associées à une croissance excessive .... 90B. Apport de la CGH dans le diagnostic des syndromes de croissance excessive .... 91C. Apport de la CGH-array dans la nosologie des syndromes de croissance excessive 92

III• Apport des nouvelles technologies (CGH-array et séquençage haut débit) pour l’identification de gènes dans les syndromes de croissance excessive ..................... 92

A. Délétion 17q11.2 (gène RNF135) .......................................................................... 92B. Gène NFIX : à l’origine de deux syndromes alléliques distincts, le syndrome

de Sotos-like et le syndrome de Marshall-Smith (MIM 602535) ................................................... 93

Chapitre 8Syndromes marfanoïdesLaurence Faivre, Catherine Boileau, Guillaume Jondeau

I• Syndromes marfanoïdes sans déficience intellectuelle ................................................ 98A. Syndrome de Marfan (MIM 154700) ............................................................................................ 98B. Syndrome de Loeys-Dietz (MIM 609192) .................................................................................... 100C. Syndrome de Beals (MIM 121050) .............................................................................................. 102D. Homocystinurie (MIM 236200) .................................................................................................... 103E. Autres syndromes pouvant associer un habitus marfanoïde.................................. 104

II• Syndromes marfanoïdes avec déficience intellectuelle ............................................... 106A. Syndrome de Lujan-Fryns (MIM 309520) .................................................................................... 106B. Syndrome de Shprintzen-Goldberg (MIM 182212) ...................................................................... 107C. Anomalies chromosomiques associées à un habitus marfanoïde .......................... 110D. Homocystinurie .................................................................................................... 110E. Autres syndromes rares associant habitus marfanoïde et déficience intellectuelle . 110

III• Discussion, organigramme et conclusion ................................................................. 111

Chapitre 9Syndromes avec obésitéMarie-Ange Delrue, Sophie Naudion, Maïté Tauber

I• Obésité et œil ............................................................................................................ 113A. Syndrome de Bardet-Biedl (MIM 209900) ................................................................................... 113B. Syndrome d’Alström (MIM 203800) ............................................................................................ 114C. Syndrome de Cohen (MIM 216550) ............................................................................................ 117D. Syndrome WAGR ................................................................................................. 117

XIXTable des matières

II• Obésité et rein .......................................................................................................... 117A. Syndrome de Bardet-Biedl ................................................................................... 117B. Syndrome WAGR (MIM 194072) ................................................................................................. 117

III• Obésité et dysmorphie ............................................................................................. 118A. Syndrome de Prader-Willi (MIM 176270) ..................................................................................... 118B. Syndrome de l’X fragile « Prader-Willi-like » ........................................................... 122C. Ostéodystrophie héréditaire d’Albright (MIM 103580) .................................................................. 122D. Délétion 2q37 ....................................................................................................... 123

IV• Obésité et syndromes microdélétionnels ................................................................. 123A. Délétion 2q37 (MIM 600430)....................................................................................................... 123B. Délétion 9q34 (MIM 610253)....................................................................................................... 124C. Délétion 6q16 ....................................................................................................... 124D. Délétion 16p11.2 .................................................................................................. 125E. Disomie uniparentale maternelle du chromosome 14 ............................................ 125

Chapitre 10Syndromes avec cardiopathies congénitalesDamien Bonnet

I• Cardiopathies fœtales et syndromes .......................................................................... 130

II• Anomalies cytogénétiques associées aux cardiopathies congénitales ....................... 130A. Anomalies de nombre .......................................................................................... 130B. Anomalies de structure sans anomalie de nombre ................................................ 131C. Syndromes microdélétionnels ............................................................................... 131

III• Syndromes mendéliens en cardiopathies congénitales ............................................ 133A. Syndrome de Noonan et autres RASopathies ....................................................... 133B. Syndrome de Marfan et autres syndromes avec dilatation de l’aorte ..................... 133C. Syndrome de Holt-Oram et autres syndromes cœur-mains .................................. 134D. Syndrome CHARGE (MIM 214800) ............................................................................................. 134E. Syndrome d’Alagille (MIM 118450).............................................................................................. 135F. Syndrome d’Ellis-Van Creveld (MIM 225500)............................................................................... 135G. Autres syndromes ................................................................................................ 135

IV• Cardiomyopathies syndromiques ............................................................................ 135A. RASopathies ........................................................................................................ 135B. Maladies métaboliques ......................................................................................... 135

V• Troubles du rythme syndromiques ............................................................................ 136

VI• Embryofœtopathies associées aux cardiopathies congénitales ................................ 136

Chapitre 11Syndromes avec anomalies rénalesRémi Salomon

I• Malformations congénitales de l’appareil urinaire ........................................................ 139

II• Syndromes avec maladies rénales kystiques ............................................................. 142

III• Syndromes avec sténose de l’artère rénale .............................................................. 146

IV• Syndromes avec néphropathies glomérulaires ......................................................... 146

V• Syndromes avec néphropathies tubulaires................................................................ 148

XX Syndromes dysmorphiques

Chapitre 12Syndromes avec anomalie digestiveCélia Crétolle, Jeanne Amiel

I• Atrésie œsophagienne ............................................................................................... 152A. Association VATER (MIM 192350) ............................................................................................... 152B. Syndrome de Fanconi (MIM 227650, 300514, 227645, 605724, 603467, 602996) ......................................................................................... 152C. Syndrome de Feingold (MIM 164280) ......................................................................................... 153D. Syndrome AEG (Rogers, MIM 206900) .................................................................................................... 153E. Syndrome CHARGE (MIM 214800) ............................................................................................. 153F. Syndrome de dysostose mandibulofaciale de type Guion-Almeida (MIM 610536) ....................... 153

II• Atrésie duodénale ..................................................................................................... 153

III• Grêle hyperéchogène en anténatal ........................................................................... 153

IV• Anomalie de paroi ................................................................................................... 154A. Laparoschisis ....................................................................................................... 154B. Omphalocèle ........................................................................................................ 154

V• Atteinte hépatique et pancréatique ........................................................................... 154A. Syndrome de Johanson-Blizzard (MIM 243800) .......................................................................... 154B. Syndrome de Shwachman-Diamond (MIM 260400) .................................................................... 155C. Syndrome d’Alagille (MIM 118450).............................................................................................. 155

VI• Malformations anorectales....................................................................................... 155A. Syndrome « cat eye » (MIM 115470) ........................................................................................... 156B. Syndrome de Pallister-Killian (MIM 601803) ................................................................................ 156C. Séquence de régression caudale .......................................................................... 156D. Séquence OEIS (MIM 258040) .................................................................................................... 157E. Syndrome de Currarino (MIM 176450) ........................................................................................ 157F. Syndrome de Townes-Brocks (MIM 107480) .............................................................................. 158G. Syndrome ulnar-mammary (MIM 181450) ................................................................................... 159H. Syndrome de Pallister-Hall .................................................................................... 159I. Syndrome d’Opitz-G ............................................................................................ 159

VII• Maladie de Hirschsprung (MIM 142623) ....................................................................................... 159A. Néoplasie endocrinienne multiple de type 2A (MIM 171400) ....................................................... 161B. Syndrome de Shah-Waardenburg (MIM 277580 et 613265) ........................................................................ 161C. Syndrome de Mowat-Wilson (MIM 235730) ................................................................................ 161D. Syndrome d’Ondine (MIM 209880) ............................................................................................. 162

Chapitre 13Œil et syndromes dysmorphiquesHélène Dollfus, Valérie Pelletier

I• Syndromes dysmorphiques et anomalies du développement orbitaire........................ 165A. Anomalies de l’écartement des globes oculaires ................................................... 166B. Anomalies de positions du globe oculaire ............................................................. 167

II• Syndromes dysmorphiques et anomalies des annexes ............................................. 167A. Anomalies des cils et des sourcils......................................................................... 167B. Anomalies des paupières ...................................................................................... 168C. Anomalies des voies lacrymales ........................................................................... 168

III• Syndromes dysmorphiques et anomalies du globe oculaire ..................................... 168A. Anomalies globales .............................................................................................. 168B. Anomalies du segment antérieur .......................................................................... 170C. Malformations du segment postérieur ................................................................... 171

IV• Syndromes dysmorphiques associés à des dégénérescences oculaires .................. 172

XXITable des matières

Chapitre 14Principales chondrodysplasies viablesMartine Le Merrer

I• Chondrodysplasies de révélation néonatale ................................................................ 176A. Achondroplasie (MIM 100800) .................................................................................................... 176B. Chondrodysplasies ponctuées ............................................................................. 177C. Dysplasie diastrophique (MIM 222600) ....................................................................................... 178D. Collagénopathies de type II .................................................................................. 178E. Dysplasie métatropique et apparentés .................................................................. 180F. Dysplasies avec côtes courtes (ciliopathies) .......................................................... 180G. Dysplasie cléidocrânienne (MIM 119600) .................................................................................... 181H. Affections osseuses avec incurvations diaphysaires .............................................. 181

II• Chondrodysplasies de révélation plus tardive ............................................................ 182A. Pseudoachondroplasie (MIM 117170) ......................................................................................... 182B. Dysplasies polyépiphysaires isolées ...................................................................... 182C. Dysplasies métaphysaires..................................................................................... 183D. Syndrome trichorhinophalangien (MIM 190350, 150230) .......................................................................... 184E. Dyschondrostéose (MIM 127300) ............................................................................................... 184

III• Chondrodysplasies avec développement anarchique du cartilage et du tissu fibreux 184A. Maladie des exostoses multiples (MIM 133700, 133701, 600209) .......................................................................... 184B. Enchondromatose ou maladie d’Ollier (MIM 166000) .................................................................. 185C. Dysplasie fibreuse ................................................................................................ 185

IV• Anomalie de la transparence osseuse ..................................................................... 186A. Ostéogenèse imparfaite ........................................................................................ 186B. Ostéopétroses ...................................................................................................... 188C. Pycnodysostose ................................................................................................... 189

Chapitre 15Syndromes avec craniosténosesFederico Di Rocco, Valérie Cormier-Daire, Corinne Collet, Martine Le Merrer, Dominique Rénier, Éric Arnaud

I• Principaux syndromes ................................................................................................ 192A. Syndrome de Crouzon (MIM 123500) ......................................................................................... 192B. Syndrome d’Apert (MIM 101200) ................................................................................................ 193C. Syndrome de Pfeiffer (MIM 101600) ............................................................................................ 193D. Syndrome de Muenke-Lajeunie (MIM 602849) ........................................................................... 194E. Syndrome de Saethre-Chotzen (MIM 101400) ............................................................................ 194F. Dysplasie cranio-fronto-nasale (DCFN) (MIM 304110) ............................................................................. 194

II• Syndromes avec craniosténoses moins fréquents ..................................................... 195A. Syndrome de Crouzon avec acanthosis nigricans (MIM 612247) ................................................ 195B. Syndrome d’Antley-Bixler (MIM 201750, 207410) ..................................................................................... 195C. Syndrome de Greig (MIM 175700) .............................................................................................. 195D. Syndrome de Jackson-Weiss (MIM 123150) ............................................................................... 196E. Syndrome C d’Opitz (MIM 211750)............................................................................................. 196F. Syndrome de Baller-Gerold (MIM 218600) .................................................................................. 196G. Syndrome de Carpenter (MIM 201000) ....................................................................................... 196H. Syndrome de Beare-Stevenson (MIM 123790) ............................................................................ 196

III• Diagnostic et prise en charge................................................................................... 196A. Radiologie standard et TDM 3D ............................................................................ 197B. Imagerie par résonance magnétique ..................................................................... 197C. Bilan ophtalmologique .......................................................................................... 197D. Bilan ORL et pneumologique ................................................................................ 197

XXII Syndromes dysmorphiques

IV• Analyses génétiques ............................................................................................... 197A. Gènes impliqués dans les craniosténoses syndromiques ...................................... 197B. Aberrations chromosomiques ............................................................................... 198

V• Prise en charge ........................................................................................................ 198

Chapitre 16Malformations syndromiques des membresSylvie Manouvrier-Hanu

I• Anomalies déficitaires ................................................................................................. 202A. Amélie et achéiropodie ......................................................................................... 202B. Anomalies déficitaires transversales ...................................................................... 202C. Anomalies déficitaires transversales intercalaires ................................................... 203D. Anomalies déficitaires longitudinales ..................................................................... 204

II• Structures surnuméraires .......................................................................................... 209A. Structures surnuméraires proximales .................................................................... 209B. Structures surnuméraires distales : polydactylies .................................................. 209

III• Anomalies de fusion................................................................................................. 212A. Anomalies de fusion proximales ............................................................................ 212B. Syndactylies ......................................................................................................... 213C. Symphalangisme et maladie des synostoses multiples ......................................... 214

IV• Anomalies de polarisation dorsoventrale .................................................................. 215A. Syndrome Nail-Patella (MIM 161200) .......................................................................................... 215B. Dysplasie ischiopatellaire (MIM 147891) ...................................................................................... 216C. Dimélie dorsale ..................................................................................................... 216

V• Brachydactylies ........................................................................................................ 216A. Brachydactylies de type A .................................................................................... 216B. Brachydactylie de type B ...................................................................................... 217C. Brachydactylie de type C (MIM 113100) ..................................................................................... 218D. Brachydactylie de type D (MIM 113200) ..................................................................................... 218E. Brachydactylie de type E (MIM 113300) ...................................................................................... 219

Chapitre 17Syndromes avec phénotype neurologique prédominantAnne Moncla

I• Syndrome d’Angelman (MIM 105830) .............................................................................................. 221A. Historique ............................................................................................................. 221B. Clinique ................................................................................................................ 222C. Évolution .............................................................................................................. 223D. Génétique ............................................................................................................ 224

II• Syndrome de Mowat et Wilson (MIM 235730) ................................................................................. 225A. Historique ............................................................................................................. 225B. Clinique ................................................................................................................ 225C. Génétique ............................................................................................................ 226

III• Syndrome de Pitt-Hopkins (MIM 610954) ...................................................................................... 226A. Historique ............................................................................................................. 226B. Clinique ................................................................................................................ 226C. Génétique ............................................................................................................ 227

XXIIITable des matières

IV• Syndrome de Rett (MIM 312750) ................................................................................................... 227A. Historique ............................................................................................................. 227B. Clinique ................................................................................................................ 227C. Génétique ............................................................................................................ 228

Chapitre 18Syndromes avec malformations cérébralesDelphine Héron, Cyril Mignot, Lydie Burglen

I• Syndromes avec anomalies sus-tentorielles ............................................................... 232A. Anomalies de fermeture du tube neural (AFTN) ................................................................ 232B. Anomalies de la ligne médiane.............................................................................. 232C. Anomalies corticales ............................................................................................. 236D. Une anomalie hémisphérique : l’hémimégalencéphalie ......................................... 241

II• Malformations de la fosse postérieure ....................................................................... 241A. Malformations prédominant sur le vermis .............................................................. 241B. Hypoplasies et dysplasies cérébelleuses .............................................................. 244C. Hypoplasies pontocérébelleuses (HPC) .......................................................................... 245D. Malformations du tronc cérébral ........................................................................... 247

Chapitre 19Surdité et dysmorphologieSandrine Marlin

I• Syndrome de Waardenburg (SW) ....................................................................................... 251A. Diagnostic clinique ............................................................................................... 252B. Anomalies génétiques et mode de transmission ................................................... 253

II• Syndrome branchio-oto-rénal ................................................................................... 253A. Signes cliniques ................................................................................................... 254B. Anomalies génétiques et mode de transmission ................................................... 254

III• Syndrome CHARGE ................................................................................................ 255A. Signes cliniques ................................................................................................... 255B. Anomalies génétiques et mode de transmission ................................................... 256

IV• Syndrome LADD ..................................................................................................... 257A. Signes cliniques ................................................................................................... 257B. Anomalies génétiques et mode de transmission ................................................... 257

V• Microdélétion 18q..................................................................................................... 257A. Signes cliniques ................................................................................................... 257B. Anomalies génétiques et mode de transmission ................................................... 258

Chapitre 20Syndromes avec fentes labiopalatinesDavid Geneviève, Guillaume Captier, Catherine Blanchet

I• Séquence de Pierre-Robin ......................................................................................... 268A. Séquence de Pierre-Robin isolée .......................................................................... 268B. Séquence de Pierre-Robin syndromique............................................................... 268C. Prise en charge d’un patient avec séquence de Pierre-Robin ............................... 270

II• Syndrome de Stickler ................................................................................................ 270A. Clinique ................................................................................................................ 270B. Aspects génétiques .............................................................................................. 270C. Diagnostics différentiels ........................................................................................ 271

XXIV Syndromes dysmorphiques

III• Syndrome de Treacher-Collins-Franceschetti (STCF) ........................................................... 271A. Clinique ................................................................................................................ 271B. Aspects génétiques .............................................................................................. 273C. Diagnostics différentiels ........................................................................................ 273

IV• Syndrome de Goldenhar ......................................................................................... 273A. Clinique ................................................................................................................ 273B. Aspects génétiques .............................................................................................. 274C. Diagnostics différentiels ........................................................................................ 274

V• Syndrome 3MC ........................................................................................................ 274A. Clinique ................................................................................................................ 274B. Aspects génétiques .............................................................................................. 275C. Diagnostics différentiels ........................................................................................ 275

VI• Syndrome de Van der Woude (SVDW) ................................................................................. 275A. Clinique ................................................................................................................ 275B. Aspects génétiques .............................................................................................. 276C. Diagnostics différentiels ........................................................................................ 276

VII• Syndrome de Miller (SM) ................................................................................................ 276A. Clinique ................................................................................................................ 276B. Aspects génétiques .............................................................................................. 276

VIII• Syndrome de Nager (SN) .............................................................................................. 276A. Clinique ................................................................................................................ 276B. Aspects génétiques .............................................................................................. 278C. Diagnostics différentiels ........................................................................................ 278

IX• Syndrome G ............................................................................................................ 278A. Clinique ................................................................................................................ 278B. Aspects génétiques .............................................................................................. 278

X• Syndrome oto-palato-digital (OPD) ..................................................................................... 278A. Clinique ................................................................................................................ 278B. Aspects génétiques .............................................................................................. 279C. Diagnostics différentiels ........................................................................................ 279

XI• Syndrome Kabuki (SK) .................................................................................................... 279A. Clinique ................................................................................................................ 279B. Aspects génétiques .............................................................................................. 281C. Diagnostic différentiels .......................................................................................... 282

Chapitre 21Syndromes avec prédisposition tumorale : syndrome de Gorlin et maladie de CowdenMichel Longy, Virginie Bubien, Frédéric Caux, Didier Lacombe

I• Syndrome de Gorlin (MIM 109400) ................................................................................................... 283A. Critères diagnostiques .......................................................................................... 284B. Prise en charge .................................................................................................... 285C. Aspects génétiques .............................................................................................. 285

II• Maladie de Cowden (MIM 158350).................................................................................................. 286A. Aspects phénotypiques ........................................................................................ 286B. Diagnostic moléculaire .......................................................................................... 291C. Prise en charge médicale ..................................................................................... 292

XXVTable des matières

Chapitre 22Syndromes létaux précocementMarie Gonzales, Nicole Joyé, Inès de Montgolfier

I• Épidémiologie ............................................................................................................ 296

II• Malformations congénitales létales ............................................................................ 296A. Anomalies sévères de fermeture du tube neural .................................................... 296B. Anomalies cérébrales ........................................................................................... 296C. Anomalies viscérales ............................................................................................ 296

III• Anomalies chromosomiques .................................................................................... 297A. Trisomie 18 ........................................................................................................... 297B. Trisomie 13 ........................................................................................................... 297C. Triploïdie ............................................................................................................... 298

IV• Syndromes létaux avec atteinte cutanée ................................................................. 298A. Fœtus Arlequin (MIM 242500) ..................................................................................................... 298B. Dermopathie restrictive (MIM 275210) : génodermatose létale .................................................... 299C. Épidermolyse bulleuse avec atrésie du pylore (MIM 226730, MIM 612138) ....................................................... 299

V• Ostéochondro dysplasies létales ............................................................................... 300A. Dysplasie thanatophore (MIM 187600-187601) ........................................................................................ 300B. Ostéogenèse imparfaite (OI) létale ou OI de type II selon Sillence (MIM 166210) ................................ 300C. Syndromes côtes courtes-polydactylie (SRPS : Short Rib Polydactyly Syndrome) ................................................................ 301

VI• Syndromes malformatifs létaux des ciliopathies ....................................................... 302A. Syndrome de Meckel ........................................................................................... 302B. Syndrome hydroléthalus ....................................................................................... 303C. Syndromes oro-facio-digitaux (OFD) ............................................................................... 303

VII• Autres syndromes malformatifs létaux .................................................................... 304A. Syndrome de Fryns (MIM 229850) .............................................................................................. 304B. Syndrome de Cornelia de Lange (MIM 122470) .......................................................................... 304C. Syndrome de Fraser (MIM 219000) ............................................................................................. 305D. Syndrome oto-palato-digital de type 2 (OPD2 : MIM 304120) ................................................................. 305E. Syndrome de Silver-Russell (MIM 180860) .................................................................................. 305

VIII• Syndromes d’hypo/immobilité fœtale avec arthrogrypose ..................................... 307

Chapitre 23Maladies lysosomalesDominique P. Germain

I• Mucopolysaccharidoses (MPS) ............................................................................................ 310A. Mucopolysaccharidose de type I (maladie de Hurler, maladie de Hurler-Scheie,

maladie de Scheie) (MIM 607014, 607015, 607016)............................................................................................... 310B. Mucopolysaccharidose de type II ou maladie de Hunter (MIM 309900) ....................................... 313C. Mucopolysaccharidose de type III ou maladie de Sanfilippo .................................. 315D. Mucopolysaccharidose de type IV ou maladie de Morquio (MIM 253000, 253010) ................................... 316E. Mucopolysaccharidose de type VI ou maladie de Maroteaux-Lamy (MIM 253200) ...................... 318F. Mucopolysaccharidose de type VII ou maladie de Sly (MIM 253220)........................................... 321

II• Autres maladies lysosomales pouvant s’accompagner d’une dysmorphie faciale ...... 321A. Mucolipidoses ...................................................................................................... 321B. Lipidoses .............................................................................................................. 321C. Oligosaccharidoses .............................................................................................. 322D. Pycnodysostose (MIM 265800)................................................................................................... 323

Index ....................................................................................................................................... 325

XXVII

Introduction

Face aux avancées technologiques majeures des cinq dernières années dans le domaine de la génétique médicale, on peut se demander s’il est encore opportun de publier un ouvrage de dysmorphologie en 2013 concernant les anomalies du développement embryonnaire d’origine génétique.

Les syndromes les plus connus ont été décrits dans les décennies 1950 à 1970 (syndromes de Williams, de Smith-Lemli-Opitz, de DiGeorge, d’Angelman…), alors que l’arsenal des explora-tions génétiques se résumait au caryotype standard et que le diagnostic des syndromes suppo-sés d’origine « génique » était clinique. C’est à cette époque qu’est née la « dysmorphologie », d’après un terme introduit en 1966 par David Smith pour décrire l’étude des malformations congénitales (en remplacement du terme « tératologie », cher à Jean Rostand, qui vient du grec teratos : « monstre »). L’évaluation du pronostic du handicap d’un enfant, du risque de récur-rence pour les futures grossesses d’un couple, le conseil génétique pour le reste de la famille dépendaient alors de la seule évaluation clinique du spécialiste. La pertinence du diagnostic et de ses conséquences sur le conseil génétique était étroitement liée à l’expertise clinique.

Les années 1980 ont marqué un tournant avec l’évolution de la cytogénétique et la des-cription des premiers « syndromes microdélétionnels » ainsi que le développement du clo-nage positionnel permettant d’identifier les gènes impliqués dans les formes familiales des maladies. Par exemple, le syndrome de Prader-Willi a été rattaché à une microdélétion du chromosome 15q11q13 en 1985, le syndrome de Williams à une microdélétion du chromo-some 7q11.23 en 1993, et le syndrome de Coffin-Lowry à des mutations du gène RSK2 en 1996. Les résultats de l’analyse par hybridation in situ fluorescente (FISH) ou des analyses moléculaires viennent confirmer les hypothèses diagnostiques. Certains diagnostics portés quelques années auparavant se révèlent infondés. Paradoxalement, la dysmorphologie connaît un nouveau regain d’intérêt et gagne toute sa place en pédiatrie. Nos collègues adhèrent d’autant plus volontiers à une hypothèse diagnostique qu’elle est confirmée par un examen biologique. La nécessité de l’expertise de l’approche clinique est confortée par les découvertes moléculaires. Par exemple, on réalise l’importance d’avoir défini deux syndromes de Waardenburg selon la présence ou non d’une dystopie des canthi lorsqu’on découvre que ces deux entités voisines décrites par le même médecin ne sont pas liées aux mêmes gènes (PAX3 pour WS1, MITF ou SNAI2 pour WS2). L’identification des gènes du développement impliqués dans le déterminisme des anomalies du développement permet d’améliorer nos connaissances sur le développement normal et anormal de l’embryon.

Le xxie siècle est marqué par l’apparition des techniques de criblage à grande échelle. Avec la généralisation de l’analyse par technique de CGH-array, la description de nouveaux microremaniements génomiques s’accentue. La description clinique des phénotypes associés à ces syndromes joue un grand rôle dans l’identification des gènes en cause. De nouvelles microdélétions (ou duplications) récurrentes sont rapportées et les tableaux cliniques qui y sont associés sont décrits. Certains patients présentent le même phénotype clinique sans avoir le microremaniement, ce qui conduit à identifier des mutations ponctuelles dans des gènes contenus dans ces délétions. C’est le cas de la délétion 9qter et du gène EHMT1, de la délétion

XXVIII Syndromes dysmorphiques

17q21.31 et du gène KANSL1, comme cela avait été le cas pour RAI1 dans le syndrome de Smith-Magenis, lié à une délétion d’un chromosome 17p11.2.

L’apparition du séquençage de nouvelle génération accélère le rythme de l’identification des gènes impliqués dans les syndromes monogéniques. Il est probable que peu de temps après la parution de ce livre, la plupart des syndromes dont la cause est encore inconnue aujourd’hui seront élucidés. Au moment où paraît cet ouvrage, ces mêmes techniques sont déjà utilisées dans le champ du diagnostic, réduisant les délais d’attente des résultats et augmentant de manière significative le nombre de diagnostics.

Assistons-nous au triomphe de la technologie en opposition au sens clinique ? Sommes-nous arrivés au temps du « bilan génétique » tant attendu par les familles ? Il serait plus judicieux de dire que les pratiques vont évoluer. D’un côté, l’expertise clinique reste indispensable à l’interprétation critique des résultats des examens pangénomiques ou moléculaires. De l’autre, les familles sont de plus en plus exigeantes sur la mise en place de prises en charge adaptées et tous les pédiatres devront travailler en relation avec les centres de référence maladies rares impliqués dans les anomalies du développement.

Il convient de conclure cette introduction par quelques aspects éthiques. Certains parents d’enfants porteurs d’anomalies du développement disent qu’ils ont été blessés par cette consul-tation de diagnostic au cours de laquelle leur enfant a été décrit, détaillé, photographié… Il faut plusieurs années pour comprendre que cette approche morphologique touche au plus intime de l’individu, au plus intime de la relation parent-enfant, à l’image de soi et à l’image de l’autre. L’examen de l’enfant porteur d’une anomalie du développement requiert quelques principes : parler avec réserve, ne pas partager les détails de l’examen avec les parents, accepter qu’ils justifient tel trait mineur dysmorphique par une ressemblance familiale lointaine, ne pas hésiter à sourire à l’enfant, proposer et non imposer la prise de photographies, en expliquer l’intérêt. La prise en charge multidisciplinaire de ces enfants dans un contexte familial souvent fragile nécessite une collaboration avec les familles qui passe par le respect de ces enfants particuliers.

Didier Lacombe Nicole PhilipService de génétique médicale, Département de génétique médicale, AP-HM CHU de Bordeaux Université Aix-MarseilleUniversité Bordeaux Segalen

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Examen de l’enfant dysmorphique

Nicole Philip, Didier Lacombe

Points essentiels ➜ Les données de l’examen dysmor-

phologique d’un enfant doivent être intégrées à son histoire familiale et à son histoire personnelle, incluant son développement psychomoteur et son parcours médicochirurgical.

➜ La dysmorphie ne doit être un motif de consultation et d’explorations que si elle s’intègre dans un contexte malfor-matif ou de déficience intellectuelle.

➜ Une ressemblance familiale éven-tuelle doit être interprétée avec pré-caution et peut être le témoin d’une pathologie génétique dominante à expressivité variable.

➜ La description précise de l’enfant et surtout la prise de photographies font partie intégrante de l’examen en dys-morphologie, mais peuvent questionner les parents. Il est indispensable de leur en expliquer la raison.

➜ L’examen clinique doit toujours être complet, et réalisé sur un enfant déshabillé.

➜ L’examen des extrémités doit être aussi précis que celui de la morpholo-gie craniofaciale.

Les pathologies malformatives repré-sentent 3 % des naissances et un tiers des hospitalisations en pédiatrie. La naissance dans une famille d’un enfant présentant un syn-drome malformatif, ou sa découverte pendant la grossesse, suscite immédiatement chez les parents la question du pronostic vital et mental de l’enfant. En cas de malformation grave ou

CHAPITRE 1

de déficience intellectuelle associée, se pose aussi la question du risque de récurrence pour une grossesse suivante. Seule l’identification de l’étiologie de la pathologie dysmorphique ou malformative permet de répondre à ces deux questions. Environ 2 500 syndromes dysmor-phiques ou malformatifs sont identifiés. Un grand nombre d’entre eux sont associés à un retard mental et, souvent, seules de minimes variations de l’apparence faciale sont obser-vées, sans association à des malformations.

Les mécanismes de reconnaissance du visage font appel à des fonctions perceptives que chacun d’entre nous possède à un degré variable, lui permettant de repérer un visage familier parmi une foule d’inconnus. Lors de l’examen dysmorphologique de l’enfant, c’est l’association des variations morphologiques mineures du visage qui vont permettre d’abou-tir parfois au diagnostic. Il s’agit du concept de l’identification subjective d’un visage (« ges-talt »). Cependant, si les dysmorphologistes expérimentés peuvent donner une impression de subjectivité, de déjà-vu, il faut savoir que l’examen dysmorphologique repose sur une analyse méthodologique rigoureuse de tous les composants du visage.

I• Données de l’interrogatoire

L’enquête familiale est un élément essen-tiel du bilan. Elle n’est pas toujours aisée et les barrières linguistiques, les tabous fami-liaux peuvent rendre difficile la réalisation de l’interrogatoire généalogique. Parfois l’éta-blissement de l’arbre généalogique permet d’évoquer un mode d’hérédité précis, et par là même de restreindre le champ des hypo-thèses diagnostiques.

2 Syndromes dysmorphiques

L’interrogatoire s’attachera à faire préciser l’histoire de la grossesse et de l’accouche-ment, la prise éventuelle de médicaments, d’alcool, l’existence d’un épisode infectieux ou d’une pathologie maternelle.

La reconstitution de l’histoire pédiatrique de l’enfant est essentielle. La dysmorphie ne doit être un motif de consultation et d’explo-rations que si elle s’intègre dans un contexte malformatif ou de déficience intellectuelle. Les étapes du développement psychomoteur, les complications neurologiques (épilepsie, régression…) éventuelles, l’existence de traits de comportements particuliers seront recher-chées. Certains événements d’allure banale (eczéma, éruptions cutanées, fièvre récur-rente…) ou des troubles fonctionnels (diarrhée) peuvent, par leur répétition, attirer l’attention.

II• Examen clinique

A. Principes générauxL’examen clinique en dysmorphologie est

essentiellement descriptif et se doit d’être complet, rigoureux et méthodique. L’approche doit être systématique, par région anatomique, mais n’obéit pas obligatoirement à un rituel et chaque clinicien a sa propre méthode. Tous les éléments morphologiques sont mesurables et peuvent être comparés à des abaques [1.1]. Ces mesures sont cependant rarement utilisées et l’examen dysmorpholo-gique est souvent uniquement descriptif. La description précise de la morphologie faciale d’un enfant repose sur une terminologie spé-cifique [1.2-1.8] dont nous n’avons détaillé que quelques points. Les comparaisons ima-gées (nez en bec d’oiseau) et les termes à connotation péjorative (fentes mongoloïdes) sont à proscrire. Tous les termes scientifiques employés et accessibles aux parents dans les différents courriers doivent être traduits en langage simple. La prise de photographies du visage, des extrémités et de toutes autres variations morphologiques identifiées fait par-tie intégrante de l’examen dysmorphologique. C’est un moment délicat de la consultation car il faut savoir en expliquer la raison à la famille. Il peut être utile de demander également des photographies du patient à différents âges car la dysmorphie peut évoluer avec la croissance. Le consentement écrit des patients (ou des titulaires de l’autorité parentale), indispen-sable en cas de publication scientifique, est toujours souhaitable en raison de la diffusion

fréquente de ces photographies lors de réu-nions de synthèse ou scientifiques.

La mise en évidence chez un parent d’une malformation mineure ou d’un signe dysmor-phique présent chez l’enfant doit être inter-prétée avec précaution. En effet, il peut s’agir soit d’un simple trait familial hérité, sans rap-port avec la pathologie de l’enfant, soit de l’expression mineure d’un syndrome dominant à expressivité variable.

Les mesures standard (poids, taille, péri-mètre crânien) sont des éléments indispen-sables de l’examen dysmorphologique.

B. Aspect général de la faceParfois, une impression générale peut se

dégager de l’examen général d’un visage. Il peut avoir une forme allongée, large, étroite, ovale, ronde, triangulaire, plate, ou se carac-tériser par des traits grossiers (fig. 1.1a et b).

Le visage peut être divisé en trois étages (fig. 1.2). L’étage supérieur est délimité par la ligne d’implantation des cheveux et une ligne horizontale passant par la glabelle (point le plus saillant de l’os frontal, au-dessus de la racine du nez). L’étage moyen est situé entre la glabelle et la base du nez. L’étage inférieur est délimité en bas par la pointe du menton. Dans un visage équilibré, ces trois segments ont une taille à peu près égale, alors que chez le nouveau-né, l’étage supérieur est plus développé. Une vue de profil permet de visualiser la position du menton. On parle de prognathie mandibulaire lorsqu’il y a une protrusion antérieure de la mandibule, et de rétrognathie lorsque la pointe du menton se situe en arrière d’une ligne verticale passant par la glabelle et les ailes du nez (fig. 1.1d).

C. CrâneLe crâne est étudié dans ses formes et ses

dimensions. L’inspection du crâne est faite de face, de profil et en vue supérieure, afin de juger de sa configuration, de sa symétrie, et de l’impression générale de ses proportions par rapport aux repères faciaux.

La mesure du périmètre crânien (circon-férence occipitofrontale) définit la notion de macrocéphalie (supérieure à + 2 DS), microcéphalie (inférieure à – 2 DS), ou de normocéphalie.

Le crâne peut être brachycéphale (raccour-cissement dans le sens antéropostérieur, avec un aplatissement de l’occiput) (fig. 1.1e), ou au contraire dolichocéphale (fig. 1.1f) (allongé

3Examen de l’enfant dysmorphique

dans le sens antéropostérieur). Certaines variations ne sont pas pathologiques (par exemple, le crâne volontiers dolichocéphale des enfants prématurés, déformation crâ-nienne intra-utérine), d’autres sont le reflet de véritables anomalies du développement comme les craniosténoses, dont le diagnostic est aidé par l’examen des sutures crâniennes et confirmé par l’exploration radiologique.

L’état des fontanelles doit être précisé. La fontanelle antérieure, toujours ouverte à la

naissance, est en général réduite à 1 cm2 vers l’âge de 18 mois. La fontanelle postérieure se ferme dans les 2 semaines qui suivent la naissance.

D. FrontL’étude du front participe à définir la

morphologie craniofaciale générale, et peut être détaillée dans sa description : front haut (fig. 1.1i) ou bas, large ou étroit (rétraction

a

e f g

h

i

b c d

Figure 1.1 La face et le front. a. Visage rond. b. Visage triangulaire. c. Front bombé. d. Front fuyant, micrognathie. e. Brachycéphalie. f. Dolichocéphalie, saillie occipitale. g. Trigonocépha-lie. h. Implantation des cheveux en pointe (widow’s peak). i. Implantation haute des cheveux.

Étage supérieur

Étage moyen

Étage inférieur

Figure 1.2 Les trois étages de la face.

4 Syndromes dysmorphiques

bitemporale), bombé (fig. 1.1c) ou plat, verti-cal ou fuyant (fig. 1.1d) (dans un contexte de microcéphalie). La hauteur de l’implantation des cheveux sur le front ainsi que la forme de l’implantation, si elles présentent des parti-cularités, doivent être notées : aspect d’épis frontaux ou implantation en pointe (widow’s peak) (fig. 1.1h).

E. Région oculaireL’étude de la région oculaire inclut les

fentes palpébrales, les orbites, les globes oculaires et les cils.

L’étude des globes oculaires recherche des anomalies de taille des globes (microphtalmie, anophtalmie, buphtalmie, mégalocornée).

L’écartement interoculaire est défini par le rapport de la distance entre les canthi internes (angles internes des fentes pal-pébrales) sur la distance entre les canthi externes (fig. 1.3). Dans un visage équilibré, ce rapport est globalement égal à 1/3. Le rapport est supérieur à 1/3 en cas d’hyper-télorisme (fig. 1.4a et b) et inférieur en cas d’hypotélorisme (fig. 1.4e). Il faut décrire l’orientation des fentes palpébrales de l’angle interne à l’angle externe : horizon-tal, oblique en haut et en dehors (fig. 1.4h), en bas et en dehors (fig. 1.4g). Les termes mongoloïdes et antimongoloïdes sont à pros-crire. Lorsque les fentes palpébrales sont anormalement étroites, on parle de blépha-rophimosis (fig. 1.4d). Un épicanthus (repli à l’angle interne de l’œil) (fig. 1.4i) ou un télécanthus (déplacement latéral des can-thi internes) (fig. 1.4c) peuvent donner une fausse impression d’hypertélorisme.

Le ptosis correspond à la chute de la paupière supérieure (fig. 1.4j). Un proptosis, éversement de la paupière inférieure lais-sant apparaître la sclérotique, accompagne

souvent une exophtalmie (fig. 1.4k). L’iris peut être le siège d’anomalies de la pigmen-tation (hétérochromie irienne), ou d’anomalies morphologiques comme un colobome. Des anomalies des sclérotiques (aspect bleuté rencontré dans l’ostéogenèse imparfaite, télangiectasies, pigmentation anormale…) peuvent être notées.

L’aspect des sourcils est précisé : situa-tion (haut ou bas par rapport aux repères ocu-laires), forme générale et orientation (sourcils horizontaux ou au contraire arqués), épaisseur (fig. 1.4f). Le synophris (fig. 1.4l), qui corres-pond à une extension interne des sourcils qui se rejoignent sur la ligne médiane, est fréquent à l’âge adulte dans les populations méditerranéennes. En revanche, il est souvent pathologique chez le nouveau-né et l’enfant jeune.

F. NezIl existe une grande variation normale de

taille et de forme générale du nez. Là encore, la comparaison aux caractéristiques familiales des parents reste indispensable.

La forme du nez peut être détaillée en évaluant ses différents composants (fig. 1.5) (racine, crête nasale, pointe, ailes du nez, narines, columelle).

La racine du nez peut être aplatie, dépri-mée (ensellée), saillante, large ou étroite (fig. 1.6a à e). Une dépression de la racine du nez est la règle pour les enfants de moins d’un an et son hypertrophie est un signe de dysmor-phie à cet âge. Les ailes du nez peuvent être antéversées, hypoplasiques, ou le siège de petites encoches (fig. 1.6f à h). La columelle, ou sous-cloison nasale, peut être proéminente ou en retrait, comme par exemple dans le syndrome ATR-X (fig. 1.6h à j). La pointe peut être bifide.

Figure 1.3 Mesure de l’écartement interoculaire. Écarte-ment normal : AB = 1/3 CD.

5Examen de l’enfant dysmorphique

G. BoucheAu niveau de la bouche, il faut décrire

la taille, le dessin et l’épaisseur des lèvres (fig. 1.7). On parle de microstomie lorsque la bouche est anormalement petite (fig. 1.7a) ou de macrostomie si elle est trop grande (fig. 1.7b), parfois liée à la présence d’une fente latérale. Le philtrum correspond à l’es-pace entre la columelle et la lèvre supérieure. Il est normalement creusé d’un sillon (gout-tière philtrale), bordé par les deux piliers du philtrum (fig. 1.8a). Il peut être long et effacé, comme par exemple dans le syndrome d’al-coolisme fœtal (fig. 1.8b et c), ou court (fig. 8d à f). Il est le siège de fentes dont il importe

de décrire la localisation. Une fente labiale médiane n’est jamais banale et peut être évo-catrice de syndrome malformatif.

L’examen de l’intérieur de la bouche peut révéler une fente palatine, une hyperplasie gin-givale, une lobulation de la langue, une inden-tation du rebord alvéolaire, des anomalies de morphologie ou d’implantation dentaire.

H. OreillesLes différentes parties constituantes

de l’oreille sont détaillées sur la figure 1.9. L’oreille peut être petite (microtie), ou grande (macrotie). Son implantation est normale lorsque la ligne horizontale qui joint le canthus

a

b

c

d

e

f

g

h

i

j

k

l

Figure 1.4 Les yeux. a et b. Hypertélorisme. c. Télécanthus. d. Blépharophimosis, épicanthus inversus. e. Hypotélorisme. f. Aspect anormal des sourcils, épais dans leur partie moyenne. g. Obliquité en bas et en dehors des fentes palpébrales. h. Obliquité en haut et en dehors des fentes palpébrales. i. Épicanthus bilatéral. j. Ptosis. k. Proptosis. l. Synoprys.

6 Syndromes dysmorphiques

Racine

Arête

Pointe

Columelle

Base

AileNarine

Figure 1.5 Description des par-ties constituantes du nez.

a e

f g h i j

b c d

Figure 1.6 Le nez. a. Racine saillante de profil. b. Racine du nez déprimée (ensellure nasale). c. Hypoplasie extrême de la racine du nez (syndrome de Binder). d. Racine du nez saillante de face avec une arête fine. e. Racine du nez saillante et large. f. Narines antéversées. g. Petites fossettes (notch) des narines (flèche). h et i. Hypoplasie des ailes du nez et saillie de la colu-melle. j. Columelle hypoplasique.

externe de l’œil à l’occiput coupe l’oreille au niveau de son tiers supérieur (fig. 1.10a et b). L’axe normal de l’oreille est parallèle à l’axe général de la face. Lors de l’observation d’une oreille d’allure anormale, tous ses différents constituants doivent être décrits (fig. 10c à i). Les fossettes et appendices prétragiens (chon-dromes, condylomes) (fig. 1.10j et k) doivent être notés.

I. ExtrémitésL’examen des extrémités constitue, après

celui de la face, le second pôle de l’examen dysmorphologique. La présence de malfor-mations même mineures des mains et des pieds peut être un argument en faveur d’une anomalie du développement anténatal.

Les anomalies de nombre des doigts, que ce soit par excès (polydactylie) (fig. 1.11a à e) ou par défaut (oligodactylie) (fig. 1.11n), doivent être décrites avec précision. L’anoma-lie est postaxiale lorsqu’elle porte sur le rayon cubital, et préaxiale s’il s’agit du rayon radial.