AUTOIMMUNITE-MECANISMESPHYSIOPATHOLOGIQUES

Professeur Monique Capron Pharma IV 2008

Introduction

- existence de récepteurs pour auto AG dans notre génome

- éducation thymique: élimination des clones très auto- réactifs (apoptose)

- différences entre T et B ( mais rôle des T helper)

AUTOIMMUNITE-MECANISMESPHYSIOPATHOLOGIQUES

Autoimmunité = Processus Physiologique(clones Lc T autoréactifs de faible affinité)

Anomalies de l’éducation des Lc Tou conditions particulières d’exposition à l’antigène+ facteurs environnementaux/ génétiques/ hormonaux

maladies autoimmunes (MAI)

DéfinitionsautoAgautoAcMAI: S.O/ N.S.O

4fonda

Augmentation de la prévalence des maladies autoimmunesUn problème majeur de Santé Publique

Pour 100 000 habitants:

Diabète de type 1: 200 à 400

Lupus: 100

Polyarthrite rhumatoïde: 800

Sclérose en plaque: 10

Thyroïdite: 1000

Maladie de Basedow: 200-100

3ème de cause de morbidité dans les pays développés (6 à 7 %)

Très forte augmentation dans les Pays En Développement (diabète)

CLASSIFICATION DES MAI

Selon les organes - cibles

- MAI spécifiques d’organes (S.O.)

- MAI non spécifiques d’organes ou systémiques (N.S.O.)

La RI est dirigée contre un Ag cible spécifique d’un seul organe ou d’une seule glande( ex: thyroide ou pancréas)

La RI est dirigée contre des Ags cibles présents dans de nombreux organes et implique donc plusieurs organes et tissus(ex : noyaux cellulaires)

5fonda

Comparaison entre les maladies spécifiqueset non - spécifiques d’organe

Spécifique d’organe Non - spécifique d’organe

Antigène

Lésions

Superposition

Surtout situé dans des organes spécifiques

L’antigène dans l’organeest la cible d’une attaque immunitaire

Avec d’autres maladies spécifiquesd’organe

Dispersé au traversde l’organisme

Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment dans les reins, articulations et peau

Avec d’autres maladies non - spécifiquesd’organe

Maladies spécifiquesd’organe

Maladies non - spécifiques

d’organe

Thyroïde

Estomac

Noyau

CLASSIFICATION DES MAI

Selon les organes - cibles

- MAI spécifiques d’organes- MAI non spécifiques d’organes

- MAI à autoAc (type II): anémie hémolytique auto-immune/thyroidite

-MAI à immuncomplexes (type III) Lupus erythémateux disséminé/PR

-MAI à Lc T (type IV) Diabète insulinodépendant/psoriasis/SEP

Selon les mécanismes pathogènes

MAI5

AUTO-AC

IMMUN COMPLEXES

et Immuncomplexes

MAI6

CLASSIFICATION DES MAI

Selon les organes - cibles

- MAI spécifiques d’organes- MAI non spécifiques d’organes

- MAI à autoAc (type II)- MAI à immuncomplexes (type III)

- MAI à Lc T (type IV)

Selon les mécanismes pathogènes

Selon la classe de CMH

- MAI associées à HLA classe I (SA/Psoriasis)

- MAI associées à HLA classe II (DID/PR)

MAI = MULTIFACTORIELLES

- modèles animaux/études familiales

- association HLA/maladie

Facteurs génétiques

Facteurs exogènes

- agents pathogènes

- médicaments

- UV

Facteurs hormonaux

Facteurs inflammatoires

Prédisposition génétique

Haplotype HLA (CMH classe I et classe II) présentation d’épitopes auto-immuns augmentée

présentation inefficace d’autoAgs dans le thymus

Formes familiales et concordance de maladies chez jumeaux monozygotesDifférences ethniques

Modèles animaux (souris NOD, NZB….)

Notion de composante génétique sans gène anormalTransmission d’un facteur de risque, pas d’une maladie

Maladie d’Addison(glande surrénale)

B8

DR3

Polyarthrite rhumatoïdeB8

DR4

Diabète insulino dépendant(type I ou juvénile)

DR3

DR4

DR3/4

B8

Association entre HLA et maladies autoimmunes

1 2 3 4 5 6 7 14

Spondylarthrite ankylosante

Risque relatif

HLA-B27

25

90-100

Prédisposition génétique

Polymorphisme de gènes impliqués dans la régulation immunitaire gène AIRE

gène Foxp3 (IPEX, syndrôme lié à X)

CTLA4 (Maladie de Graves (Basedow), Diabète de type 1)

gènes des composants du complément (déficit en C1q, C2, C4)

gène lpr: déficit en Fas (modèle murin)

Prédisposition hormonale

Association entre sexe et maladies autoimmunes

LED

Sclérodermie

Polyarthrite rhumatoïde

102 64 8

Syndrome de Sjögren

Thyrotoxicose de Graves

Incidence du ratio Femme / Homme

Médicaments, Stress, exposition UV…..

Facteurs de l’environnement

Le métabolisme des médicaments est susceptible de modifier les composants du soi

Néo-antigènes Pas de tolérance

Exemple: apparition de lupus après exposition à la procaïnamide

UV (lupus) Poussières minérales, produits chimiques

ANOMALIES DUSYSTEME IMMUNITAIRE

Rupture de tolérance au « soi »

-altération de l’éducation thymique(anomalies de l’apoptose)

-rôle inducteur des Ags (autoAg)

« soi » exclu

« soi » modifié

« soi » mimé

Anomalies des lymphocytes B

Expression inappropriée de CMH classe II

• « soi » ignoré

6fonda

7fonda

Fas = apoptose

Bcl2 = apoptose

9fonda

8fonda

10fonda

11fonda

Diagnostic des MAI

- Immunofluorescence indirecte

- Immunoprécipitation en gélose (Ouchterlony)

- ELISA

- ImmunoTransfert (Western Blot)

- RIA (Test de Farr)

AutoAcs=marqueurs MAI

Valeurs pronostics

Spécificité Sensibilité

VARIABLES

Diagnostic délicat Dialogue clinico-biologique

Evolution

Anticorps spécifiques d’organe (SO)

SO

Maladied’Addison

Surrénale

Anti surrénale

Syndromede Goodpasture

ReinPoumon

Anti GBM

Myasthénie

Jonctionneuro musculaire

Anti - Rà l’ACH

Neuropathie

Nerf

Anti - Myéline

DiabèteInsulino

dépendant

Pancréas

Anti - Insuline

Thyroïdite de Hashimoto

Maladie de Basedow

Thyroïde

Anti - ThyroglobulineAnti - TPO

Anti - TSH R

Maladiede Biermer

EstomacAnti - FI

Maladies bulleusesautoimmunes

Peau

Anti - Peau

Thrombopénie Plaquettes Anti - GP

Anémiehémolytique

Globulesrouges

Anti - GR

Anticorps non spécifiques d’organe (NSO)

NSO

Hépatite autoimmune (type 2)

Anti Réticulum (LKM1)

Hépatite autoimmune (type 1)

Anti ActineCirrhose biliaire primitive

Anti Mitochondrie (M2)

Maladie coeliaque

AntiEndomysium Polyarthrite rhumatoïdeAnti - Kératine

Sclérodermie systémique

Anti Centromètre

LED(60 - 98 %)

Anti - DNA natif

LEDGoujerot - Sjögren

Anti - La / SSB

LEDGoujerot - Sjögren

Anti - Ro / SSA

LED (30 – 40 %)LI (100 %)PR

Anti HistonesLEDConnectivite mixte

Anti - RNPLED(30 %)

Anti Sm

Ac ANTINUCLEAIRES

Traitement des maladies autoimmunes

Objectifs

Prévenir les poussées de la maladie

S’opposer à l’évolutivité des atteintes viscérales

Préserver l’insertion socioprofessionnelle

Guérir la maladie en évitant effets indésirables

TRAITEMENT DES MAI

Contrôle métabolique

Immunosuppresseurs

Anti-inflammatoires

Manipulations immunitaires

16fonda

Lésiontissulaire

IFN

APC avec unAg cross-réactif(mimétisme moléculaire)

Expression inappropriéedu CMH sur des cellulesnon - APC

Libération del’antigèneséquestré

Cellule Th

Plasmocyte

Y

Y

YY YY

Y YAide

Ac contre lesautoantigènes

Epithélium dutissu cible

CTL

Molécule de classe I du CMH

Y

Y

YY YY

Y Y

Cellule B

Activation polyclonale

Cellule Th

THSR

Molécule de classe II du CMH

Cellule Th

Inflammationet HSR locale

macrophageactivé

Mécanismes d’induction des réponses autoimmunes

Cellule Thactivée

CD4

TCR

Cellule Tc

IL - 2

CD8

LES MALADIES AUTOIMMUNES (MAI):

Genéralités

Emmanuel Hermann- EC-pharma 2007

Comparaison entre les maladies spécifiqueset non - spécifiques d’organe

Spécifique d’organe Non - spécifique d’organe

Antigène

Lésions

Superposition

Surtout situé dans des organes donnés

L’antigène dans l’organeest la cible d’une attaque immunitaire

Avec d’autres maladies spécifiquesd’organe

Dispersé au traversde l’organisme

Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment dans les reins, articulations et peau

Avec d’autres maladies non - spécifiquesd’organe

5fonda

MAI5

MAI6

Début 1900: Paul Erlicht: description de la notion d’ »Horror autotoxicus »

Années 1950: Macfarlane Burnett: description de la séléction clonale=élimination des clones autoréactifs

Aujourd’hui:chaque individu contient des cellules autoréactives reconnaissant des

autoantigènes: nécessité de mécanismes de contrôle

Maladie auto-immune = rupture de la tolérance immunitaire qui contrôle l’activité des lymphocytes T et B vis-à-vis d‘autoantigènes exprimés par les organes et les tissus de l’organisme

AutoAntigène: Ag du soi

AutoAnticorps: Acs contre AutoAgs, anticorps naturels (Facteurs rhumatoïdes)

Historique

Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes

Les acteurs de la tolérance du soi

Un potentiel auto-immun existe chez tous les individusMécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes

Toléranceaux auto Ags

Centrale

Périphérique

Moelle osseuse (LcB): sélection négative, anergie

Education thymique (Lct) Sélection négative

Expression d’Ags de la périphérie (AIRE) Elimination des clones autoréactifs

Echappement à la tolérance• Pas d’Ag du soi présenté• Faible avidité

Sélection de lymphocytes T régulateurs (CD4+CD25+Foxp3+)

Ignorance (absence de CMH ou de costimulation) Anergie et apoptose (Fas et Bcl2) pour LcB et LcT Rôle des cellules dendritiques Lymphocytes régulateurs:

CD4+CD25+ Lc T CD4+ Th3 : production TGF-b Lc T CD4+ Tr1: production IL-10

Contrôle du répertoire immunitaire auto agressif

Mécanismes de déclenchement de l’auto-immunité(multifactorielles)

Hypothèses sur les mécanismes de rupture de la tolérance naturelle

1) Activation des cellules autoréactives ignorantes a) Rupture des barrières naturelles=libération des autoAgs séquestrés

(chambre antérieur de l’œil, cerveau, spermatozoïdes) b) Antigènes cryptiques présentés par CMH c) Mécanismes d’apoptose

2) Activation des cellules autoréactives anergiquesa) Le mimétisme moléculaire

- Ag du streptocoque/myosine (Rhumatisme articulaire aigüe)- Mycobactéries/protéines du stress (Polyarthrite rhumatoïde)- Virus Coxsackie/GAD (Glutamate décarboxylase; diabète de type I)

b) Activation des cellules présentatrices d’Agc) Stimulation polyclonale non spécifique

- Lc B (LPS, motifs nucléiques/récepteurs Toll, complexes immuns (IgG2a et FR)- Lc T (IFN-)

3) Défaut de délétion des cellules autoréactives

4) Rupture de tolérance induite par les cellules T régulatrices

5) Soi mimé=modification du soi par les médicaments- Méthyldopa (anémies hémolytiques autoimmunes)- procaînamide (Lupus)

Lésiontissulaire

IFN

Libération del’antigèneséquestré

Cellule Th

Plasmocyte

Y

Y

YY YY

Y YAide

Ac contre lesautoantigènes

Epithélium dutissu cible

CTL

Molécule de classe I du CMH

Y

Y

YY YY

Y Y

Cellule B

Activation polyclonale

Cellule Th

THSR

Molécule de classe II du CMH

Cellule Th

Inflammationet HSR locale

macrophageactivé

Mécanismes d’induction des réponses autoimmunes

Cellule Thactivée

CD4

TCR

Cellule Tc

IL - 2

CD8

DC

Présentation de l’autoantigène

ConclusionMécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes

Les maladies auto-immunes sont multifactorielles

Fond génétique Anomalie de l’éducation des Lc T

Anomalies des LcB

Anomalies des mécanismes de régulation

Expression inappropriée des molécules de CMH

Rôle inducteur des autoAgs

Environnement

« soi exclu » séquestrations« soi ignoré » absence de présentation« soi modifié » médicaments« soi mimé » infections

Anticorps spécifiques d’organe (SO)

SO

Maladied’Addison

Surrénale

Anti surrénale

Syndromede Goodpasture

ReinPoumon

Anti MBG

Myasthénie

Jonctionneuro musculaire

Anti - Rà l’ACH

Neuropathie

Nerf

Anti - Myéline

DiabèteInsulino

dépendant

Pancréas

Anti - Insuline

Thyroïdite de Hashimoto

Maladie de Basedow

Thyroïde

Anti - ThyroglobulineAnti - TPO

Anti - TSH R

Maladiede Biermer

EstomacAnti - FI

Maladies bulleusesautoimmunes

Peau

Anti - Peau

Thrombopénie Plaquettes Anti - GP

Anémiehémolytique

Globulesrouges

Anti - GR

Anticorps non spécifiques d’organe (NSO)

Sclérodermie systémique

Anti Centromètre

LED(60 - 98 %)

Anti - DNA natif

LEDGoujerot - Sjögren

Anti - La / SSB

LEDGoujerot - Sjögren

Anti - Ro / SSA

LED (30 – 40 %)LI (100 %)PR

Anti HistonesLEDConnectivite mixte

Anti – U1RNPLED(30 %)

Anti Sm

Ac ANTINUCLEAIRES

NSO

Hépatite autoimmune (type 2)

Anti Réticulum (LKM1)

Hépatite autoimmune (type 1)

Anti ActineCirrhose biliaire primitive

Anti Mitochondrie (M2)

Maladie coeliaqueAntiEndomysium

Polyarthrite rhumatoïde(FR)

Anti - Kératine

AntiANCA (polynucléaires)Vascularites, Glomérulonéphrites

ribonucléoprotéines

ribonucléoprotéines

Traitements des maladies autoimmunes

Stratégies

Suppression des auto-anticorps Plasmaphérèses

Mécanismes non spécifiques sur l’activation des Lc et sur les cytokines Corticoïdes (Prednisolone) Cyclosporine A (LcT) Azathioprine (division cellulaire LcT et B) Méthotrexate (anti-inflammatoire, Lc T) Cyclophosphamide (LcB et LcT)

Modification de la réponse immunitaire = Immunothérapie Inhibition des Lc T (anti-CTLA4, anti-CD3) inhibition des Lc B (anti-CD20=rifluximab; neutralisation de BAFF[belilumab], CD40L) Inhibition des cytokines (Anti-TNF-influximab)Immunoglobulines polyvalentes

16fonda

EXEMPLES DE MAI

I. DIABETE (0.2 - 0.4 %)

S.O.MAIde type IDid

- Auto Ac

anti-surface ( ICSA)

anti-insuline (16 - 30 %)

anti-cytoplasme (ICA) (70-80 %)

anti-récepteur de l’insuline- CTL

- HLA DR3, DR4

II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE (1 % à 3%)

Clinique

Pathologie

Etiologie

- facteurs hormonaux- facteurs génétiques- facteurs environnementaux

II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Immunologie = activation polyclonale B

- auto-Ac (FR, AAN, AC antikératine)

- complexes immuns pathogènes

- cytokines proinflammatoires

HStype III

II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Diagnostic

- clinique (radiologique)

-Immunologique: FR peu d’AC anti ADN

Facteurs rhumatoïdes: FR

Auto AC anti-Ig- retrouvés dans PR- souvent IgM (IgG, IgA)- présence dans autres pathologies

Techniques de détection- agglutination Latex- R. de Waaler Rose

- précipitation d’IgG agrégées

- ELISA ou RIA en phase solide

Détermination quantitative- atteinte articulaire- manifestations extraarticulaires- efficacité traitement

II. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Traitement

AINS

Antirhumatismaux

Anti-inflammatoires stéroïdiens

IS

Anticytokines

III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE (0.5 à 1.5 ‰)

anomalies LcT

anomalies LcB

ADNHistonesARNAg nucl.

sol.Cellules de Hargraves

AC antinucléaires

Clinique

Etiologie

Immunologie

III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

Pathogénie

Dépôt d’immuncomplexes: HS type III

coagulation (Syndrome des antiphospholipides) lupus anticoagulant

Lupus induit

Anticorps antiphospholipides (APL)

APL

Anticardiolipines

Autres anticorps antiphospholipides

Anticoagulant circulant(Antiprothrombinase)

Syndrome des antiphospholipides

primitif

LED

Maladiesautoimmunes

SyphilisLyme

Maladiesinfectieuses

CancerHémopathies

Autres

III. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE

Traitement

AINS

antimalariques

CS ± IS

EVENTAIL DES MALADIES AUTOIMMUNES

Thyroïdite de Hashimoto

Myxoedème primaire

Anémie pernicieuse

Maladie d’Addison

Diabète sucré insulino-dépendant

Pemphigoîde

Sclérose en plaques

Anémie hémolytique autoimmune

Purpura thrombocytopénique

Hépatite (HBs Ag négatif) chronique active

Polyarthrite rhumatoïde

Sclérodermie

Lupus érythémateux disséminé

Spécifique d’organes

Non - spécifique d’organes