Audrey Dewailly Sophie Croxo

vous présententvous présentent

l’histoire très compliquée d’une molécule:

®

aprépitant

Qu’est ce que la substance P ?

= un neuropeptide de la famille des tachykinines Elle se localise surtout au niveau du SNC

Son action est centrale et périphérique:• neurotransmetteur de la douleur

• entraîne des variations du comportement, neurochimiques • contrôle le vomissement

Donc Joue un rôle dans:la douleur, la migraine, l’inflammation, l’anxiété

la schizophrénie, les vomissements…

localisation:

-dans racine dorsale de la ME, striatum, amygdale, cortex cérébral...

-sur des cellules immunitaires: LT, LB, PN

Liaison de la substance P à NK1 par sa partie C-term.

(Il existe d’autres sous types de récepteurs: NK2 et NK3 mais la substance P a peu d’affinité pour ceux-ci.)

Elle agit surtout grâce à un récepteur: NK1 = récepteur couplé à une protéine G

Structure de la substance P

ONH2

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH

NH2

O

O

O

O

O

O

O

O

S

NH2O

O NH2

N

ON

O

NH2

NH

NH2 NH

•Découverte en 1931 par Von Euler et Gaddum

•Séquençage en 1971:Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-Nh2

Cible thérapeutique idéale comme antidouleur !De nombreux laboratoires se lancent dans des recherches.

A la recherche d ’un antagoniste

- d’abord peptidique découvert en 1981:

Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-D-Trp-Gly-Leu-Met-Nh2

Mais •digéré par VO• rapidement métabolisé par des peptidases• ne passe pas la barrière hemato encéphalique (BHE)

-Donc 2 antagonistes non peptidiques découverts:•par Pfizer en 1991

le CP 96,345

NH

N

O

CH3

CP 96,345 découvert par screening à haut débitsur récepteurs humains clonés

•par Rhône-Poulenc :

le RP 67,580

Mais découvert à partir de récepteurs de rat (obtenu par un broyat de membranes de cerveau)

N

O

HH

NH

CH3O

Principe:

Le récepteur NK1 est cloné, ses clones sont déposés dans des puits de quelques ng. On passe alors une chimiothèque dessus et on observe les molécules qui inhibent celui-ci.

L’étude de leurs liaisons aux récepteurs du rat et de l’homme montre que:

- le CP 96345 a 70 fois plus d’affinité pour les récepteurs humains (CI50=0,5nm) que pour les récepteurs du

rat (CI50=35nm)

-à l’inverse: le RP 67580 a 5 fois moins d’affinité pour les récepteurs

humains (CI50=20nm) que pour les récepteurs du rat (CI50=4nm)

A ce stade, les recherches sont arrêtées pour le RP 67580.

Cela montre l’intérêt des récepteurs humains clonés

Du CP96345 à l’aprépitant: le MK860

NH

N

O

CH3Le CP 96,345 structure quinuclidiqueproblème: affinité importante pour les canaux calciques donc -effet cardiaque: torsade de pointe -effet anti-nociceptif

Ki=0,66 nMOn tente d ’augmenter l ’affinité pour le R NK1

Le CP 99,994structure de pipéridine amine

-meilleure affinité pour le récepteur NK1-passe facilement la BHE-moins affins pour les canaux ca²+

Ki=0,17 nMNH

N

CH3O

Mais

La pharmacocinétique en étude pré-clinique chez le chien montre:-phénomène de 1er passage hépatique-mauvaise biodisponibilé: peu soluble-métabolisation rapide

De plus, l’affinité pour le récepteur Ca²+ reste importante( IC50=400 nM ) dû à la basicité du N pipéridinique

donc Essaye de la basicité en introduisant un groupement électro-attracteur

On obtient le: L 733,060structure de piperidine ether

-bonne affinité pour NK1 ( IC50=0,87 nM )-sélectivité pour NK1 par rapport au NK2 et NK3 ( IC50>1000 nM )- + faible affinité pour les canaux calciques ( IC50=760 nM )

NH

N

CH3O

O

N

CF3

CF3

Essaye d ’optimiser la molécule ( encore affinité pour R Ca²+)

En ajoutant un autre groupement électro-attracteur sur le N pipéridinique, on baisse la basicité donc l’affinité pour les canaux calciques

En ajoutant un groupement méthylène-amide,on diminue encore la liaison avec les canaux Ca²+ ( IC50=30 mM )et garde une bonne affinité pour NK1 ( IC50=1,3 nM )

L 736,281

CF3

CF3NH

NO

NH2

Tente améliorer les propriétés pharmacocinétiques

L 741,671structure triazolone

CF3

CF3O

N

NNH

N

O

Remplace le groupement méthylène-amide par un hétérocycle:

IC50=0,07 nM

Meilleure biodisponibilité

Mais facilement oxydable par le CYT P450 au niveau de ces 2 positions= points de faiblesses

CF3

CF3O

N

NNH

N

O

CF3

CF3OO

N

NNH

N

O

CH3

F

MK 860 aprépitant

L’ajout d’un méthyl et d’un fluor en para permet de diminuer l’oxydationdonc d’améliorer la biodisponibilité

Dès lors, le brevet est posé (la molécule ne subit plus aucunes modifications structurales)

N

O O

FF

F

F

FF

CH3

FN

NN

O

H

H

Aprépitant : propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique non linéaire ( l’augmentation de la dose n’induit pas une augmentation linéaire des [C] )

si dose alors CLt et F •Absorption:-F=67% gélule de 80mg/ VO 59% gélule de 125mg/ VO

•Élimination:

-voie métabolique ( non excrété sous forme inchangée dans les urines)après dose de 100mg en IV d ’aprépitant

. 45% dans les selles

. 57% dans les urines- CLt= 60-72 ml/min- t½= 9-13 h

•Distribution: -liaison aux protéines: 97% -Vd= 66L

•Métabolisme:

-voie oxydative prédominante par le CYP 450 métabolisation importante .via le CYP 3A4 surtout par O et N-désalkylation .à moindre échelle par CYP 1A2 et 2C19 par O-désalkylation- 12 métabolites faiblement actifs

•Passage de la BHE:

-Pénétration rapide dans le cerveau-retenu jusqu’à 48h-taux de liaison à NK1: ±95%-liaison doses et [C] dépendantes-seul M-1 et M-3 passe la BHEmais fixation à NK1 inférieure que pour MK-860

Étude pré-clinique

Étude clinique

Aprépitant: un nouvel analgésique ?

Bien que les études pré-cliniques montraient une activité analgésique de l’aprépitant, chez l’homme, cette propriété ne sera plus démontrée.

Le laboratoire arrête donc les recherches

Étude pré-clinique: Les études chez l’animal, démontrent une activité analgésique de l’aprépitant sur la douleur.

Étude clinique:

Aprépitant: un nouvel antidépresseur?

Étude pré-clinique: Étude clinique:

Les résultats de l’étude clinique sont décevants:

Le développement d’aprépitant en tant qu’antidépresseur est stoppé à ce stade

Aprépitant: un nouvel anti-émétique?

Étude pré-clinique:

L’étude pré-clinique chez le furet appuie l’hypothèse du pouvoir anti-émétique de l’aprépitant

Étude clinique:

59 d’efficacité avec aprépitant

Les résultats sont encourageants: Aprépitant sera un anti-émétique

EMEND aprépitant

Indication

Prévention des nausées et vomissements aigus et retardés induits par les chimiothérapies comportant du cisplatine (CINV)

®

Etiologie des vomissements

Les vomissements liés à la chimiothérapie

Les vomissements liés à la chimiothérapie se décomposent en 3 phases:

anticipés

aigus

retardés

Schéma thérapeutique d’aprépitant

La dexaméthasone est administrée à des doses inférieures aux traitements standards dû à l’effet inducteur enzymatique de l’aprépitant.

L’aprépitant est un traitement de 3 jours consécutifs. La 1ère gélule de 125mg est administrée par VO 1h avant le début de la chimio, la 2ème et 3ème gélule de 80mg sont administrées par VO le matin à la même heure.

Les autres traitements anti-émétique

anti H1

antagoniste D2

benzodiazepine

corticoïde (dexamethasone)

anti 5HT3 (ondansetron)

antagoniste de la substance P (aprepitant)

Aprépitant sera t’il le « gold standard » du CINV ?

APREPITANT versus traitement standard

Cette étude montre l’avantage d’aprépitant par rapport au traitement standard (ondansetron+dexamethasone)

Traitement le mieux adapté aux CINV:Ondansetron + dexamethasone + aprépitant

Aprépitant a un gros avantage par rapport au traitement standard sur les vomissements retardés.

Stratégie thérapeutique d’aprépitant

L’emploi d’aprépitant dépend:

.du nombre de cures de chimiothérapie déjà effectuées

.de la sensibilité du patient aux nausées.

Formulation galénique

Forme ville: boîte de 3: 1gel de 125mg + 2gel de 80mg

boîte de 1: 1gel de 80mg

boîte de 2: 2gel de 80mg

boîte de 1: 1gel de 125mg

Forme hospitalière: boîte de 5: 5gel de 125mg

boîte de 5: 5gel de 80mg

La première prescription d’aprépitant doit être hospitalière et réalisée sur une ordonnance à 4 volets.

Aprépitant: une forme injectable?

L’ajout d’un groupement phosphate améliore la solubilité d’aprépitant pour un emploi plus large.

Effets indésirables

Effets indésirables les plus fréquents: fatigue,asthénie constipation anorexie

hoquet

Contre-indications

Chez le patient hypersensible à l’un des composants (sucrose, cellulose microcristalline, laurylsulfate de NA+, gelatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge et jaune)

Associations médicamenteuses interdites:

pimozide (neuroleptique) terfénadine astemizole (anti-histaminique) cisapride (stimulant de la motricité digestif)

L’inhibition de l’isoenzyme du CYP3A4 par l’aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Précautions d’emploi

Warfarine (temps de Quick)

contraceptif oraux (risque de grossesse)

alcaloïde dérivé de l’ergot de seigle ( les concentrations)

rifampicine, phénytoïne, carbamazepine, phénobarbital ( les concentrations d’aprépitant)

ritonavir, kétoconazole, clarithromycine, télithromycine (les concentrations d’aprépitant)

Emend est un: substrat du CYP3A4

inhibiteur modéré du CYP3A4

inducteur du CYP3A4

inducteur du CYP2C9

Il y a donc des associations à risque:

Quel est le marché d ’EMEND ?

Les effets émétisants du cisplatine ont pour conséquences:

de la fonction physique

de la fonction cognitive

de la fonction sociale

de la qualité de vie

La population cible d’EMEND* est de 44000 à 62000 patients

Soit 153000 à 207000 cycles de chimiothérapie

Perspective d’avenir pour EMEND

Ouverture d’AMM: EMEND* pourra être utilisé dans la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse MOYENNEMENT émétisante

Des recherches sont en cours dans la perspective de développer un antidépresseur à partir d’un antagoniste de la substance P

®

Références:

•S. Harrison, P. Geppeti, substance P, J. bioch. Cell. 33 (2001) 555-576.•T, Hokleft, T. Bartfai, neuropeptides: opportunities or drug discovery, The Lancet vol2 August 2003.•P. Diemunsch, Grélot, potential of substance P antagonists as antiemetics, DrugS 2000 Sep; 30 v(3): 533-546.•T. Dando, C. Perry, Aprepitant: a review of its use in the prevention of chemotherapy-induced nausea andvomiting, Drugs 2004; 64 (7)/ 777-794.•Mentions obligatoires completes, EMD 080/125 MOC CUR 01.04.04.•F.D. Tattersall, W. Rycroft, R.J. Hargreaves, The novel NK1 receptor antagonist MK-890 (L-754,030) and itswater soluble phosphoryl prodru, L-758,298, inhibit te and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets, neuropharmacology 39 (2000) 625-663.•M. Bergstom, R. Hargreaves, W. Battisti, J. Hietala, Human positron emission tomography studies of brainneurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant, Biol Psychiatry 2004.55:1007-1012.•S. Huskey, B. Dean, R. Sanchez, D. Hora, brain penetration of aprepitant, a substance P receptor antagonist, in ferrets, Drugs Meta And Dispo 31, n°6, 1017/1068•N. Rupniak, M. Kramer, discovery of the anti-depressant and anti-emetic efficacy of substance P receptor (NK1) antagonists.M.S.Kramer,update on substance P (NK1- receptor) antagonists in clinical trials for depression.

N.M.J.Rupniak, M.S.Kramer, discovery of the anti-depressant and anti-emetic efficacy of substance P receptor (NK1) antagonists.

T.M.Dando,C.M.Perry, aprépitant a review of its use in prevention of chemotherapy-induced Nausea and vomiting.

S.Poli-Bigelli, J.Rodrigues-Pereira, A.D.Crides, Guogang Julie Ma, K.Eldridge, A.Hipple, J.K.Evans, K.J.Horgan, F.Lawson , addition of the Neurokinin 1 Receptor Antagonist Aprepitant to standard Antiemetic Therapy Improves Control of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting.

P.J.Hesketh, S.Van Belle, M.Aapro F.D.Tattersall, R.J.Naylor, R.Hargreaves, A.D.Carides, J.K.Evans, K.J.Horgan, differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists

F.D.Tattersall, W.Rycroft, M.Cumberbatch, G.Mason, S.Tye ,D.J.Williamson, J.J.Hale, S.G.Mills, P.E.Finke, M.MacCoss, S.Sadowsski, E.Ber, M.Cascieri, R.G.Hill, D.E.MacIntyre, R.J.Hargreaves, the novel NK1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L-758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets.

S.P.Chawla, S.M.Grunberg, R.J.Gralla, P.J.Hesketh, C.Rittenberg, M.E.Elmer, C.Schmidt, A.Taylor, A.D.Carides, J.K.Evans, K.J.Horgan, establishing the dose of the Oral NK1 Antagonist Aprepitant for Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting.MSD, monographieAFSSAPS, Avis de la commission.