association des anciens ÉlÈves de l’institut pasteur · 2015. 10. 2. · partir des acides gras...

ASSOCIATION DES ANCIENS ÉLÈVESDE L’INSTITUT PASTEUR

DÉCEMBRE 2011

Vol. 53 - N° 209

MICROBES ET VOIE DES EÏCOSANOÏDES

COUV 4 1 2 3 - AAEIP N209 7/12/11 15:03 Page COUV1

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COTISATION ET ABONNEMENT

Cotisation annuelle (2012) ...................................................................................................................... 33 eurosAbonnement (2012) au tarif préférentiel pour les membres de l’Association ........................................ 47 eurosTotal1 ........................................................................................................................................................ 80 euros Abonnement d’un an : 2012 (4 numéros) pour les non membres ............................................................ 49 euros Prix du numéro ........................................................................................................................................ 15 euros1 Les tarifs sont dégressifs : couples adhérents (94 euros), retraités (68 euros), couples retraités (78 euros),

étudiants non titulaires d’un emploi rémunéré (à partir de 14 euros).

Bulletin publié par L’ASSOCIATION DES ANCIENS ÉLÈVES DE L’INSTITUT PASTEUR

Directeur de la Publication : Docteur Michel DUBOSLa revue comprend 32 pages avec les publicités

ISSN 0183-8849 - Inscription à la Commission paritaire N° 0310 G 86175 - Dépôt légal 4ème trimestre 2011

Conception-Edition : OPAS - RCS Paris B 333 953 12341, rue Saint-Sébastien - 75011 PARIS - Tél. 01 49 29 11 20

Editeur Conseil : J.P. KALFON - Imprimerie : …………

MICROBES ET VOIE DES EICOSANOÏDES

• ÉDITORIAL : LA VOIE DES EICOSANOÏDES p. 105

• LA PHOSPOLIPASE A2 SÉCRÉTÉE DE TYPE IIA :UN ANTIBIOTIQUE ENDOGÈNE p. 107Benoît RAYMOND et Lhousseine TOUQUI

• PROSTANOÏDES ET RELATION HÔTE / MICROBE p. 112Suzanne MAMAS et Lhousseine TOUQUI

• EFFETS ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANTIVIRAUX

DES PROSTAGLANDINES À CYCLOPENTÉNONE

- Rôle des protéines de stress - p. 118Maria BACHELET, Suzanne MAMAS

ÉPISTÉMOLOGIE

• LOUIS PASTEUR ET ROBERT KOCH

- Rivalité et polémiques entre deux bienfaiteurs de l’humanité - p. 121Michel DUBOS

VIE DE L’AAEIP

• ASSEMBLÉE GÉNÉRALE 2012 À SOIGNIES

(Belgique) p. 126

• VIE DES COMMISSIONS p. 126

• LE CARNET DE L’AAEIP p. 127

NOUVELLES DE L’INSTITUT PASTEUR p. 128

INFORMATIONS p. 133

LIVRES

• GUIDE PRATIQUE DE COPROLOGIE FONCTIONNELLE p. 134Georges B. YAZIGI (analyse par François POTY)

• LA SAGA DES VACCINS CONTRE LES VIRUS p. 134Jean-François SALUZZO (analyse par Michel BARME)

LES JOURNÉES INTERNATIONALES DE BIOLOGIE 2011

• COMMUNIQUÉ DE PRESSE p. 136

CONSEIL D’ADMINISTRATION,BIENFAITEURS ET SECRÉTARIAT p. 137

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SSOOMMMMAAIIRREE

ASSOCIATION DES ANCIENS ÉLÈVES

DE L’INSTITUT PASTEUR


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AA ss ss oo cc ii aa tt ii oo nn dd ee ss AA nn cc ii ee nn ss ÉÉ ll èè vv ee ss dd ee ll ’’ II nn ss tt ii tt uu tt PP aa ss tt ee uu rr

prostaglandines synthétases (PGHs) nommées le plus souvent cyclooxygénases (3 identifiées à ce jour) possé-dant à la fois un site actif cyclooxygénasique (COX) et un siteperoxydasique. In vivo, la demi-vie des prostaglandines dérivant immédiatement de l’acide gras polyinsaturé précurseurest très courte. C’est le sperme qui contient la plus grande quantité de prostaglandines.

D’autres voies enzymatiques du métabolisme de l’acidegras précurseur aboutissent à la formation de nombreux autrescomposés bioactifs : celles des lipoxygénases (LOXs) à l’ori-gine de la formation des acides hydroperoxylés et hydroxylés,des leucotriènes et des lipoxines ; celles des monooxygénasesà cytochrome-P450 générant différents époxydes et métaboliteshydroxylés.

Chez les mammifères, l’inhibition de la formation desacides gras précurseurs par les anti-inflammatoires stéroïdiens(glucocorticoïdes) entraîne l’inhibition de l’ensemble des eico-sanoïdes. Par contre, l’inhibition de l’une des voies du catabo-lisme de ces précurseurs entraîne une déviation métaboliquevers les autres voies. En 1971, B.B. Vargaftig, N. Dao Hai et H.Clauzer ont montré que l’aspirine et d’autres substances nonstéroïdiennes inhibent le métabolisme de l’acide arachidoniqueet empêchent ainsi la synthèse des prostaglandines. Cetteconstatation a abouti, la même année, à la découverte par J. Vane du mécanisme d’acétylation irréversible de la COX par l’aspirine au niveau du site actif. En 1982, J. Vane,B. Samuelsson et S. Bergström ont obtenu le prix Nobel demédecine pour l’ensemble de leurs travaux sur les eicosanoïdes.

Pour assurer l’homéostasie de l’organisme, les cellulesproduisent en permanence des eicosanoïdes participant à unemultitude de processus physiologiques : vasculaire, cérébral,hormonal, immunitaire... Pendant l’inflammation ou l’infec-tion, les cellules hôtes des agents pathogènes sont source d’ei-cosanoïdes, l’autre source potentielle étant les agents patho-gènes eux-mêmes. Ils produisent, par des voies de synthèsesemblables ou différentes de leur hôte, des oxylipines qui peu-vent s’avérer néfastes ou bénéfiques.

Les cellules de tout organisme vivant sont proté-gées par des membranes à structure phospholipidiquequi jouent un rôle primordial, aussi bien au sein de lacellule, que dans la relation avec d’autres cellules ou enréaction avec le milieu extérieur.

Au cours de l’évolution biologique du règnevégétal et du règne animal, de nombreux dérivés oxygénés d’acides gras nommés «oxylipines», dontfont partie les eicosanoïdes, se sont formés étape parétape et sont devenus des médiateurs cellulaires interfé-rant notamment, en tant que signaux, avec les processusde défense cellulaire, spécifique ou non. On trouve deseicosanoïdes aussi bien chez les procaryotes (bactéries,levures, parasites unicellulaires…) que chez les eucaryotes(coraux, plantes, insectes, mammifères…). Chez l’homme, lesacides gras indispensables non synthétisés par l’organismesont dits essentiels. Avant d’être intégrés dans les phospholi-pides, ils sont métabolisés en acides gras polyinsaturés précurseurs. Ainsi, l’acide linoléique (C18:2ω6) isolé en 1887et retrouvé dans la vitamine F en 1927 (Fig. I) est à l’origine,via l’acide gamma-linolénique (C18:3ω6), de l’acide dihomo-gamma-linolénique (C20:3ω6) précurseur des prostaglandinesde la série 1 et de l’acide arachidonique (C20:4ω6) précurseurde la série 2. L’acide alpha-linolénique (C18:3ω3) est à l’origine, via l’acide eicosapentaénoïque ou EPA (C20:5ω3),de la série 3 (Fig. II). L’acide docosahexaénoïque ou DHA (C22:6ω3) dérivé du précédent est essentiel chez le prématuré qui n’a pas encore les enzymes de conversionfonctionnels et chez le vieillard qui n’en fait plus la synthèse.

La biosynthèse des eicosanoïdes formés par voie enzymatique est tributaire de phospholipases qui permettent lalibération des acides gras directement ou indirectement à partirdes phospholipides dépendant des gènes et de l’alimentation(Fig. III). Les prostaglandines et thromboxanes sont produits, àpartir des acides gras précurseurs précités, par la voie des

LA VOIE DES EICOSANOÏDES

ÉDITORIAL

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Figure I. L’acide linoléique 18 : 2 ω 6

Figure II. Tous les prostanoïdes dérivent de deux acides gras essentiels, l’acide linoléique et l’acide alpha-linolénique

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Un troisième article est consacré aux «Effets anti-inflammatoires et antiviraux des prostaglandines à cyclopen-ténone» (issues des prostaglandines primaires E1, E2 et D2)qui induisent la synthèse de protéines de stress.

Les résultats des recherches actuelles dans le domainedes oxylipines sont prometteurs et les champs d’investigationillimités.

Des équipes de l’Institut Pasteur travaillent depuis unequarantaine d’années sur ces médiateurs cellulaires que sont leseicosanoïdes1 et les cytokines2 en relation avec l’inflammation3

et l’infection. Mais ce n’est que depuis les années 90 que leschercheurs s’intéressent à la production d’acides gras polyinsa-turés et de prostaglandines par des bactéries ou des champi-gnons, en vue, i) de parer à leur synthèse chi-mique, ii) de comprendre leur développement,leur mécanisme de résistance aux défenses desorganismes hôtes et leur virulence. Un exempled’investigation : certains anti-inflammatoires nonstéroïdiens comme l’acide acétyl-salicylique(aspirine), le diclofénac ou l’ibuprofène sontcapables d’inhiber la formation de biofilms deCandida albicans.

La réponse de l’hôte à l’infection par l’in-termédiaire de phospholipases a été bien étudiéechez les mammifères et certains invertébrés.Ainsi, la phospholipase A2-IIA sécrétée, connuepour son rôle pro-inflammatoire, a également uneffet bactéricide4 et joue un rôle de cofacteur dansla phagocytose de bactéries par les polynucléairesneutrophiles. Les sources bactériennes de phos-pholipases sont connues depuis 1981. C’est l’as-sociation fréquente entre accouchement prématu-ré et infections intra-utérine, urinaire (ou mêmedentaire) qui a été à l’origine de ces recherches.Les phospholipases libérées par les cellules hôtesinfectées, l’amnios notamment, sous l’action desendotoxines bactériennes, altèrent l’interfacefoeto-maternelle et entraînent contractions uté-rines et rupture prématurée des membranes. L’ap-port des phospholipases bactériennes concourtaussi à l’augmentation de la synthèse de prosta-glandines (PGE2, PGF2 α…) et à celle d’interleu-kines (Il1, facteur de nécrose tumorale α…).

Dans le premier article « La phospolipaseA2 sécrétée de type IIA : un antibiotique endo-gène, les auteurs montrent que cette enzymepourrait être une alternative importante à la résis-tance de certaines bactéries aux antibiotiques.

Dans le deuxième article «Prostanoïdes etrelation hôte / microbes», les auteurs soulignentl’implication des eicosanoïdes (issus de l’hôte oudes microbes) dans les processus infectieux etinflammatoires.


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1 MAMAS S et collectif. Prostaglandines et thromboxanes : applications cliniques et pharmacologiques. Editions Masson 1997, 531 pages (disponible sur demande à l’AAEIP).2 CAVAILLON JM et collectif. Les cytokines. Editons Masson 1996, 412 pages3 RUSSO-MARIE F., PELTIER A., POLLA B et collectif. L’inflammation. Editions John Libbey Eurotext 1998, 564 pages.4 Voir article Mustapha SI-TAHAR, Lhousseine TOUQUI et Michel CHIGNARD, «Immunité innée et inflammation : deux facettes d’une même réaction anti-infectieuse». Bull Ass Anc

Elèves de l’Institut Pasteur, 2007, n° 191, p.53 –57.

Figure III. Schéma général permettant de situer la biosynthèse des prostaglandines parmicelle des autres eicosanoïdes provenant du métabolisme des acides gras polyinsaturés précurseurs. Ces derniers subissent, au moins, quatre types d’attaque. Leurs dégradations

peuvent être enzymatiques (e2, e3, e4) ou non (r1) et conduisent à des eicosanoïdes,bio-actifs pour la plupart. Le métabolisme des principaux acides gras essentiels ou précur-seurs contenus dans les huiles est signifié par 1, 2 ou 3 *.

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INTRODUCTION

Les phospholipases A2 (PLA2) constituent une familled’enzymes qui hydrolysent les liaisons ester en position sn-2 des glycérophospholipides. Cette hydrolyse génère desacides gras comme l’acide arachidonique (AA, C20:4 n-6) etdes lysophospholipides, deux composés lipidiques dont lesmétabolites sont impliqués dans l’inflammation, la signalisa-tion cellulaire et le remodelage membranaire. Certains lysophospholipides (ex. lyso PAF) produits peuvent être métabolisés par une acétyl transférase afin de former un média-teur du processus inflammatoire : le Platelet Activating Factor(PAF), qui peut être dégradé par une acétylhydrolase (PAF-AH), tandis que l’AA libéré peut être transformé suivant troisvoies métaboliques différentes conduisant à la production deseicosanoïdes (Fig. I) : 1) La voie des lipoxygénases quiconsiste à transformer l’AA par les lipoxygénases (LOX) enleucotriènes et en HETEs (acides hydroxy-eicosatétraé-noïques), médiateurs inflammatoires ; 2) La voie descyclooxygénases, gouvernée par la cyclooxygénase constituti-ve de type 1 (COX1), et la cyclooxygénase inductible de type 2(COX2), métabolise l’AA en prostanoïdes comme les prosta-glandines (PGs), les prostacyclines et les thromboxanes. LesCOXs sont des glycoprotéines d’environ 70 kDa bifonction-nelles. Elles assurent, dans un premier temps, la conversion del’AA en endoperoxyde PGG2 grâce à leur activité dioxygéna-sique puis dans une deuxième étape en PGH2 par leur activitéperoxydasique. La PGH2 formée sert de précurseur pour la syn-thèse ultérieure de prostanoïdes. 3) La voie des époxygénases(non figurée), assurée par les cytochromes P450, métabolisel’AA en HETEs, et EETs (acides époxy-eicosatriénoïques).

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LA PHOSPHOLIPASE A2 SÉCRÉTÉE DE TYPE IIA - un antibiotique endogène -

Benoît RAYMOND (1) et Lhousseine TOUQUI (1)

Institut Pasteur, Inserm U 874, Paris

RÉSUMÉ

La phospholipase A2 sécrétée de type IIA (sPLA2-IIA) est une enzyme qui joue un rôle important dans l’évolution des maladiesinflammatoires. De surcroît, elle est présente dans différents tissus et douée d’une propriété bactéricide vis-à-vis des bactéries àGram-positif. Cette propriété est liée au fait que les membranes bactériennes sont essentiellement composées de phosphatidylglycé-rols. Les souris transgéniques sur-exprimant la forme humaine de la sPLA2-IIA présentent une résistance à l’infection par Staphy-lococcus aureus et Bacillus anthracis. De plus, le traitement de souris avec la forme humaine recombinante de la sPLA2-IIA les pro-tège du charbon pulmonaire2 considéré comme la forme la plus dangereuse de la maladie. Certaines bactéries, comme B. anthraciset Bordetella pertussis, ont par ailleurs développé d’astucieux stratagèmes pour inhiber l’expression de la sPLA2-IIA endogène quileur serait fatale. En dépit de cette action, le traitement de souris infectées par B. anthracis avec la sPLA2-IIA exogène permet decontourner l’action toxique de ce bacille. La sPLA2-IIA représente donc un puissant antibiotique endogène qui pourrait aider à com-battre des maladies infectieuses à l’heure où la résistance des bactéries aux antibiotiques devient un réel problème de santé publique.

1 Unité de Défense Innée et Inflammation, Inserm U. 874, Institut Pasteur, 25 rue Dr. Roux,F-75724 Paris Cedex 15. Courriel : [email protected]

2 Anthrax en anglais

Figure I. Exemple de mode d’action des PLA2. La PLA2 hydrolyseles liaisons ester en position sn-2 des glycérophospholipides.

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super-famille des PLA2. Les acides aminés du site de liaison aucalcium (XCGXGG) et de l’activité catalytique (DXCCXXHD)sont hautement conservés. Les mammifères comptent unedizaine de sPLA2 impliquées dans la digestion et l’absorptiondes lipides membranaires, la prolifération et la migration cellu-laire, l’angiogénèse et l’immunité innée.

Parmi ces sPLA2, la sPLA2-IIA, également appeléePLA2 synoviale ou PLA2 inflammatoire représente l’une desPLA2 les plus étudiées. La purification et le séquençage de lasPLA2-IIA ont été réalisés à partir de liquide synovial rhuma-tismal et de plaquettes humaines. Le gène codant pour cetteenzyme est localisé sur le chromosome 1p34-36 chez l’homme.Cinq exons codent pour une protéine qui après excision du peptide signal au cours de la maturation post-traductionnelle,comporte 125 acides aminés (14 kDa). Sa structure est stabili-sée par sept ponts disulfures strictement conservés. Elle estexprimée constitutivement dans de nombreux tissus, commela paroi vasculaire, le cœur, le poumon, le placenta, la prostateet l’intestin. Elle est fortement induite par des stimuli pro-inflammatoires et réprimée par les glucocorticoïdes.

2. RÔLES DE LA SPLA2-IIA

Outre le rôle potentiel qu’elle joue dans le développe-ment de cancers (colorectal, de la prostate et du sein), dans ladégranulation des mastocytes, dans la coagulation, la sPLA2-IIA a été essentiellement étudiée pour son action dans diversespathologies inflammatoires et infectieuses.

2.1. PROPRIÉTÉS PRO-INFLAMMATOIRES

La présence de la sPLA2-IIA dans de nombreusespathologies inflammatoires et immunes comme la polyarthrite

rhumatoïde [9], l’athérosclérose[10], la maladie de Crohn et le syn-drome de détresse respiratoire aiguë(SDRA) [2], permet de penser quecette enzyme est un médiateur del’inflammation. La constatation quela concentration en sPLA2-IIA estd’autant plus élevée que l’atteinterhumatismale ou vasculaire estgrave, conforte bien l’idée que cetteenzyme est impliquée dans la répon-se inflammatoire.

D’un point de vue clinique,la sPLA2-IIA est en effet unremarquable marqueur biolo-gique de gravité, et ses taux sontextrêmement bien corrélés avec lasévérité de l’inflammation et lepronostic vital de l’athérosclérose[5].

Grâce à ses propriétés enzy-matiques, la sPLA2-IIA a une inci-dence sur la réponse inflammatoireen induisant la production demédiateurs lipidiques pro-inflam-

Les PLA2 sont abondantes chez les mammifères et présentes dans la plupart des tissus. Des travaux exhaustifsont montré qu’il s’agissait d’une super-famille d’enzymes subdivisée en quatre grandes familles dont la classification estfonction de leur composition en pont disulfure, de leur localisa-tion sub-cellulaire et de leur dépendance vis-à-vis du calcium[14]. 1) Les phospholipases A2 cytoplasmiques (cPLA2 ouPLA2 de groupe IV) de haut poids moléculaire (60-85 kDa)sont localisées dans le cytoplasme et possèdent une activitéenzymatique dépendante du calcium. Dans l’inflammation, lerôle essentiel de cette famille repose sur la capacité de cetteenzyme à libérer préférentiellement l’AA, précurseur de média-teurs inflammatoires lipidiques. 2) Les phospholipases A2sécrétées (sPLA2) de faible poids moléculaire (12-20 kDa) ontune localisation extracellulaire et possèdent une activité enzy-matique dépendante du calcium (Tab. I). 3) Les phospholipasesA2 indépendantes du calcium (iPLA2 ou PLA2 de groupe VI)de haut poids moléculaire (85-90 kDa) sont cytosoliques et pos-sèdent une activité enzymatique indépendante du calcium. 4) Les acétylhydrolases (PLA2-AH ou PLA2 de groupe VII)possèdent une activité acétylhydrolase spécifique du PAF,inactivant ainsi ce puissant médiateur inflammatoire.

1. LES PHOSPHOLIPASES A2 SÉCRÉTÉES

Les sPLA2 présentes dans les venins de serpents, dansles tissus des mammifères et chez les champignons sont caractérisées par un faible poids moléculaire (12-20 kDa) (à l’exception de la sPLA2-III dont le poids moléculaire est de55 kDa), ainsi que par une activité catalytique dépendanted’une concentration en calcium de l’ordre du millimolaire. Les sPLA2 représentent le groupe le plus important de la


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Tableau I. Caractéristiques des sPLA2


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Cet effet bactéricide est dû à l’hydrolyse des phospholipidesmembranaires des bacilles et des spores germées [4]. A l’imagedes résultats obtenus par le groupe de Laine, dans des modèlesin vivo d’infection par le bacille du charbon de souris sur-expri-mant la sPLA2-IIA ou des modèles de souris traitées par cetteenzyme, le taux de mortalité est nettement moins élevé chez lessouris sur-exprimant la sPLA2-IIA et traitées par cette enzyme.La sPLA2-IIA protége donc les souris d’une infection par B. anthracis [11].

Par ailleurs, la sPLA2-IIA, sécrétée par les macrophagesalvéolaires (MA) de cobaye, les cellules de Paneth de l’intestin,ou celle présente dans les larmes, a également été caractériséecomme un agent bactéricide très puissant.

2.3 SECOND MESSAGER

Indépendamment de son activité enzymatique, plusieursétudes suggèrent que cette enzyme puisse également avoir unefonction de second messager. La sPLA2-IIA, dépourvue d’acti-vité enzymatique par mutagenèse ou grâce à l’utilisation dechélateurs de calcium ou d’inhibiteurs de l’activité catalytique,peut induire ou potentialiser l’expression de différents gènescomme ceux codant pour la COX2, le TNFα et la sPLA2-IIAelle-même.

Plusieurs récepteurs de la sPLA2-IIA ont été décrits,comme le récepteur de type M (musculaire) [8], glycoprotéinetransmembranaire de 180 kDa, membre de la famille du récep-teur du mannose. Le premier rôle qui lui a été attribué était celuid’un recyclage de l’enzyme présente dans l’environnementextracellulaire. Suite à la fixation de la sPLA2-IIA au récepteurde type M, le complexe est internalisé puis dégradé. En consi-dérant le fait que les sPLA2 liées au récepteur sont inactives,l’interaction sPLA2/récepteur pourrait servir de mécanis-me de régulation de l’activité ainsi que de la biodisponibili-té des sPLA2. Cette interaction pourrait également expliquerl’action que peut avoir cette enzyme sur les phospholipides de la membrane interne induisant ainsi la libération d’AA par différents types cellulaires.

La fixation de la sPLA2-IIA aux protéoglycanes de lafamille des héparanes sulfates a également fait l’objet d’inves-tigation par différents groupes suggérant notamment que cetteinteraction permet la production de prostanoïdes.

3. RÉGULATION DE L’EXPRESSION DE LA SPLA2-IIA

A l’instar des différentes cytokines pro-inflammatoires,la sPLA2-IIA peut être régulée positivement dans une grandevariété de cellules et de tissus par différents médiateurs de l’in-flammation comme l’IL-1ß et le TNFα, par des élémentsconstitutifs de microorganismes comme le lipopolysaccharide(LPS) et les pili, ainsi que par certains agents pharmacolo-giques. Cette enzyme peut également être régulée négative-ment par des glucocorticoïdes et les cytokines anti-inflamma-toires. Cependant, la régulation de l’expression de la sPLA2-IIA semble être fonction du tissu ainsi que de l’espèce concer-née. Il a ainsi clairement été établi que différents agents connuspour augmenter la concentration intracellulaire en AMPccomme la forskoline, la PGE2 et la toxine cholérique induisent

matoires dérivés de l’AA libre et de lysophospholipides. Le traitement des fibroblastes synoviaux par la sPLA2-IIAamplifie la production de PGE2 stimulée par le TNFα, ce quicontribue à l’augmentation de la perméabilité membranaire. En outre, la sPLA2-IIA, présente dans les lésions athéroscléro-tiques, induit une diminution du taux des lipoprotéines de hautedensité (HDL) et une augmentation de celui des lipoprotéinesde basse densité (LDL) dont les concentrations déterminent lepronostic de la pathologie. Les souris transgéniques pour lasPLA2-IIA présentent des plaques d’athérome plus nombreusesque celles observées chez leurs homologues sauvages ainsiqu’un taux de HDL réduit associé à une augmentation du taux de LDL. Dans une autre étude, il a été montré que la sPLA2-IIA, fortement exprimée dans les alvéoles pulmonaires,est impliquée dans l’une des premières manifestations physiopathologiques du syndrome de détresse respiratoireaiguë (SDRA) en hydrolysant le surfactant, aboutissant ainsi àl’accumulation de lyso-phosphatidylcholine.

2.2. PROPRIÉTÉS ANTI-BACTÉRIENNES

La sPLA2-IIA a pour substrats préférentiels les phos-phatidylglycérols, phosphatidylsérines et les phosphatidylétha-nolamines. Les membranes bactériennes sont essentiellementcomposées de phosphatidylglycérols tandis que les phosphati-dyléthanolamines et phosphatidylsérines sont essentiellementprésentes dans la couche interne de la membrane plasmique. Il est donc difficile de comprendre comment la sPLA2-IIAextracellulaire peut induire la libération de médiateurs inflam-matoires dans les cellules eucaryotes dont les substrats enzymatiques sont intracellulaires. Différentes hypothèses, quiexpliqueraient comment cette enzyme peut agir sur la bicoucheinterne des cellules eucaryotes, sont actuellement en coursd’étude.

En revanche, il est tout à fait concevable que la sPLA2-IIA puisse agir sur les membranes bactériennes riches en phospholipides anioniques comme le phosphatidylglycérol,conférant ainsi à cette enzyme des propriétés bactéricides enhydrolysant des phospholipides des membranes bactériennes. Ila d’ailleurs été démontré que la sPLA2-IIA exerce un fortpouvoir bactéricide sur les bactéries à Gram-positif [3].Cette destruction est précédée par une étape d’interaction de lasPLA2-IIA avec des sites particuliers de la paroi bactérienne luipermettant d‘y pénétrer afin d’hydrolyser les phospholipidesmembranaires sous-jacents.

Le rôle protecteur de la sPLA2-IIA contre les infectionsbactériennes a été mis en évidence par une étude effectuée avecdes souris sPLA2-IIA -/- [7]. L’absence de la sPLA2-IIAengendre une altération de la réponse anti-bactérienne vis-à-visde Staphylococcus aureus. Dans cette étude, le taux de mortali-té était nettement plus élevé chez les souris sPLA2-IIA -/- quechez les souris sur-exprimant cette enzyme et était corrélé à laquantité de bactéries vivantes retrouvées dans les tissus.

Plus récemment, dans des modèles in vitro et in vivo,l’étude de l’impact de la sPLA2-IIA recombinante humaine surBacillus anthracis a montré que cette enzyme exerce un effetanthracide très puissant sur les spores germées et les bacilles.


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séquentiellement les taux d'AMPc et d'activation de la protéinekinase A [12].

La capacité d'inhiber l'expression de la sPLA2-IIA peutégalement être effectuée par d'autres bactéries. En effet,l'adénylcyclase-hémolysine (AC-Hly), toxine sécrétée par Bordetella pertussis, l'agent étiologique de la coqueluche, estégalement capable d'inhiber l’expression de sPLA2-IIAinduite par le LPS dans les MAs de cobaye. Cette inhibition estprobablement due à une augmentation des niveaux d'AMPc cellulaire par AC-Hly qui exprime une activité adénylate cyclase calmoduline-dépendante.

CONCLUSION

La sPLA2-IIA peut être considérée comme un antibio-tique endogène de l’hôte en particulier vis-à-vis des bactériesGram-positives. Ces bactéries ont néanmoins la capacité d’inhi-ber l’expression de cette enzyme, ce qui a pour conséquence unaffaiblissement de la défense innée de l’hôte. Comme lasPLA2-IIA possède une efficacité remarquable contre ces bactéries avec peu d’effets secondaires sur les cellules de l’hôte,il est raisonnable de proposer l'utilisation de cette enzymecomme agent thérapeutique, en complément avec d'autres théra-pies, pour l'éradication de bactéries résistantes aux antibiotiques.

MOTS-CLES : phospholipase A2 sécrétée, sPLA2-IIA,phosphatidylglycérol, antibiotique, bactéricide, bactériesGram-positives, anthrax, maladie du charbon, Bacillus anthracis,Staphylococcus aureus, Bordetella pertussis.

KEYWORDS: secreted phospholipase A2, sPLA2-IIA,phosphatidylglycerol, antibiotic, bactericidal property,Gram-positive bacteria, anthrax, Bacillus anthracis, Staphylo-coccus aureus, Bordetella pertussis.

l’expression de la sPLA2-IIA par les cellules musculaires lissesde rat alors qu’ils inhibent son expression dans les MAs decobayes.

D’un point de vue transcriptionnel, il a été montré quel’induction de cette enzyme fait intervenir différents facteurs detranscription dont le plus important semble être le NF-κB [1].Ce facteur de transcription est impliqué dans la réponse immu-ne et inflammatoire. Ces dernières années, le séquençage, dansdifférentes espèces du promoteur du gène codant pour lasPLA2-IIA, a montré que ce gène possède également des sitesde liaison au facteur de transcription C/EBP (CCAAT-enhan-cer-binding protein) et PPAR (peroxisome proliferator-activa-ted receptor), facteurs impliqués dans la régulation de l’expres-sion de la sPLA2-IIA [6].

4. MODULATION DE L’EXPRESSION DE LA SPLA2-IIA PAR DES COMPOSÉS BACTÉRIENS

Bien que les mécanismes exacts par lesquels les sporesde B. anthracis provoquent la maladie du charbon ne soient pasencore élucidés, il est clairement établi qu’au stade précoce del’infection, cette bactérie se propage rapidement chez l’hôtesans réponse immunitaire détectable. Cela permet aux bactériesde se multiplier à un niveau très élevé dans le sang, conduisantfinalement à la mort de l'hôte. Cela est dû à la capacité de B.anthracis à contourner la réponse immunitaire de l'hôte enparticulier grâce à l'action immunosuppressive de sestoxines. La toxine létale de B. anthracis, qui présente une activité métallo-protéase ciblant l'extrémité N-terminale de laMAPK-kinase, inhibe l’expression de la sPLA2-IIA dans lesmacrophages de cobaye [4]. Plus récemment, il a été démontréque cette inhibition est due à une altération de la transactivationde NF-κB [13]. La toxine œdèmatogène de B. anthracis inhibeégalement l'expression de la sPLA2-IIA en augmentant


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ABSTRACT

TYPE IIA SECRETED PHOSPHOLIPASE A2- an endogenous antibiotic -

Type IIA secreted phospholipase A2 (sPLA2-IIA) is an enzyme that plays an important role in the development of inflammatory diseases.Moreover, it is present in various tissues and is endowed with a bactericidal property toward the Gram-positive bacteria. This property isrelated to the fact that bacterial membranes are mainly composed of phosphatidylglycerol. Transgenic mice over-expressing the humanform of sPLA2-IIA are resistant to infection by Staphylococcus aureus and Bacillus anthracis. In addition, treatment of mice with recom-binant human form of sPLA2-IIA protects mice from pulmonary anthrax considered as the most fatal form of this disease. Interestingly,some bacteria such as B. anthracis and Bordetella pertussis, have developed clever strategies to inhibit the expression of the endogenoussPLA2-IIA which would be lethal for these bacteria. Despite this action, the treatment of mice infected with exogenous B. anthracis withsPLA2-IIA overcomes the inhibitory action of B. anthracis. Thus, the sPLA2-IIA represents a potent endogenous antibiotic which mayhelp fight infectious diseases in a context where antibiotic resistance has become a major public health problem.


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ERRATUM

Bulletin n° 208 - Septembre 2011 - Vol. 53

Le comité de rédaction prie ses lecteurs de bien vouloir l’excuser pour l’erreur de tomaison du Bulletin n° 208 – Septembre 2011 : lire Vol. 53 (au lieu de 54).


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INTRODUCTION

Prostaglandines (PGs), prostacyclines (PGIs), throm-boxanes (TXs) et isoprostanes - regroupés sous le nom de prostanoïdes (oxylipines de la famille des eicosanoïdes3) - sontdes médiateurs locaux biologiquement actifs issus d’acides graspolyinsaturés précurseurs, comme l’acide arachidonique (AA),formés à partir de phospholipides4 des membranes cellulairesstimulées5. Les eicosanoïdes exercent leur action soit à l’extérieur de la cellule sur un mode autocrine et/ou paracrine,soit à l’intérieur de la cellule. Ils sont déchiffrés par la celluleau moyen de cibles plus ou moins spécifiques telles que desrécepteurs membranaires (EP1,2,3,4 ; DP ; IP ; TP) couplésaux protéines G situées sur les membranes cellulaires qui contrôlent la production d’un second messager comme l’AMPcyclique intracellulaire, ou bien des récepteurs nucléairescomme les PPARs (peroxisome proliferator-activated recep-tors). Les prostaglandines cyclopenténones PGAs, PGJs,formées respectivement à partir des PGEs et PGDs, ne semblentpas posséder de récepteurs à la surface des cellules. Certainesont cependant des effets biologiques fort intéressants, commepar exemple, l’effet anti-prolifératif sur des cellules tumorales,la suppression de la réplication virale et la régulation deréponses inflammatoires (voir article «Effets anti-inflamma-toires et antiviraux des PGs à cyclopenténone», p. 118 de ce Bulletin). Les prostanoïdes ont un rôle physiologique capitalpour l’immuno-modulation, l’hémostase, la protection desparois vasculaires et viscérales, la parturition, ainsi que dans larégulation hormonale et neuronale. Lors d’une inflammation6

ou d’une infection microbienne, l’augmentation de la synthèsede ces médiateurs, parallèlement à celle d’autres facteurscomme certaines cytokines, participent aux processus de

guérison. Cependant, ils sont alors en partie responsables de

divers symptômes tels que fièvre7 (PGE2 sur récepteur EP3)douleur, maux de tête, troubles du sommeil et peuvent entraînerun avortement spontané ou une immunosuppression.

De nombreux microbes sont capables de stimuler la synthèse des eicosanoïdes chez les cellules hôtes via l’inductionde phospholipases (PLAs) chez la cellule infectée ou vial’action des phospholipases microbiennes [6], suivie de celledes cyclooxygénases (COXs) et d’autres enzymes.

Les isoprostanes sont des prostanoïdes formés, in vivoou in vitro, directement par peroxydation de l’AA via la voiedes radicaux libres. Les radicaux libres jouent un rôle essentiel dans le métabolisme des eicosanoïdes et la défense

microbienne non spécifique8 mais aussi dans des processus dedégradation pathologique. L’ampleur du stress oxydatif chezl’homme peut être évaluée grâce au dosage des isoprostanes.Ces derniers sont formés par un processus oxydatif non enzy-matique à partir des acides gras polyinsaturés. Un autre aspectde la défense non spécifique, est l’action bactéricide d’unephospholipase A2 sécrétée IIA (PLA2 IIA) qui hydrolyse lesparois bactériennes des bactéries Gram négatives [6] et Grampositives (voir article «la Phospolipase A2 sécrétée de typeIIA», p. 107 de ce Bulletin).

Outre le micro-organisme lui-même, nombreuses sontles substances microbiennes, médicamenteuses ou végétalesintervenant dans les processus de synthèse des prostaglandines.Ainsi, la production et les effets locaux ou systémiques des différents prostanoïdes dépendent de nombreux facteurs tantdans le contrôle de l’homéostasie que dans la réaction aux perturbateurs.

PROSTANOÏDES ET RELATION HÔTE / MICROBES

Suzanne MAMAS (1) et Lhousseine TOUQUI (2)

RÉSUMÉ

Dans un contexte hôte / microbes, l’accent est mis sur l’implication des eicosanoïdes - dont les prostanoïdes font partie - dans lesprocessus infectieux et anti-infectieux, inflammatoires et anti-inflammatoires. Ces médiateurs ubiquitaires, agissant sur un modeautocrine et/ou paracrine, proviennent de la métabolisation des acides gras polyinsaturés des membranes cellulaires stimulées del’hôte mais aussi de celles des microbes. De nombreuses substances naturelles ou médicamenteuses, outre les anti-inflammatoiresstéroïdiens – ou non – modulent la formation des eicosanoïdes qui peuvent alors s’avérer bénéfiques ou néfastes.

1 AAEIP – Paris ; Courriel : [email protected] Unité de défense innée et inflammation, Inserm U874, Institut Pasteur, Paris -Courriel : [email protected] http://expobiologie.free.fr/eicosanoides.htm4 voir éditorial5 http://lipidlibrary.aocs.org/lipids/fa_poly/index.htm6 Voir article Jean Marc CAVAILLON, «Les médiateurs de l’inflammation» Bull Ass Anc Elèves de l’Institut Pasteur, 2007, n° 191, p.58-66.7 http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_f/2009/2009-10/2009-10-030.PDF8 Voir article Mustapha Si-TAHAR, Lhousseine TOUQUI et Michel CHIGNARD, «Immunité innée et inflammation : deux facettes d’une même réaction

anti-infectieuse» Bull Ass Anc Elèves de l’Institut Pasteur, 2007, n° 191, p.53 –57.

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microbiens. Dans les premiers stades de l’infection, la PGE2, laPGI2 et le leucotriène B4 (LTB4) qui recrute des polynucléairesneutrophiles sont impliqués en synergie avec d’autres média-teurs tels l’histamine et la bradykinine. La quantité de PGE2présente aux sites inflammatoires peut déterminer si l’effet estpro- ou anti-inflammatoire, en modulant la formation de différentes cytokines et la différenciation des cellules T-helper(Th1 ; Th2).

Afin d’avoir une vue globale des évènements, in vivo, etdes possibilités d’interventions médicamenteuses, il faut tenircompte du moment de l’inflammation, des divers acteurs et deleurs propriétés : implication des phospholipases de l’hôte etdes microbes ; compétence de l’hôte ; type de prolifération desmicrobes ; besoins en acides gras… Pour une inflammationbactérienne ou fongique, faut-il administrer un antibiotique quipourrait augmenter ou diminuer la production de prostaglan-dines pro- ou anti-inflammatoires ou qui pourrait également,en tuant les bactéries Gram négatives, ou les champignons,augmenter considérablement les endotoxines ou les autres composants membranaires dans le sang provoquant ainsi unerapide détérioration ?

2.1. SUBSTANCES MICROBIENNES CAPABLES DE STIMULER LA PRODUCTION DE PROSTAGLANDINES

De nombreuses molécules sont capables d’interférer auniveau de la biosynthèse des PGs ou de leur action (quinine,antidépresseurs tricycliques, théophylline et caféine etc.).

Certaines séquences d’ADN bactérien ainsi que les produits isolés des membranes microbiennes formés lors des

1. LES PROSTANOÏDES

Les prostaglandines présentent une struc-ture de base théorique à 20 atomes de carbonecomprenant un noyau cyclopentane avec deuxchaînes latérales dont l’une porte une fonctionacide. Les PGs ont été désignées par des lettres, deA à K, correspondant aux différentes positions desfonctions cétones, alcool ou des réductions sur lenoyau cyclopentane. Elles appartiennent à la série1, 2 ou 3 suivant le nombre de double-liaisons (1, 2 ou 3) sur leurs chaînes latérales. Des prosta-glandines de même type peuvent avoir des proprié-tés biologiques : i) différentes (PGE1, PGE2), ii)atténuées (TXA2, TXA3) ou iii) similaires (PGI2,PGI3).

Sont à l’origine des prostanoïdes, des phospholipides membranaires qui dépendent à lafois de la spécificité génétique et de l’apport nutritionnel de l’hôte. La biosynthèse de tous leseicosanoïdes formés par voie enzymatique est tributaire de phospholipases qui permettent lalibération de ces acides gras. A partir de là, les PGset TXs sont produits par la voie de la prosta-glandine synthétase (PGHS) possédant à la foisun site cyclo-oxygénasique (COX) et un site per-oxydasique. Trois isoformes de la COX ont étédécrites, l’une constitutive (PGHS-1 ou COX-1),l’autre inductible (PGHS-2 ou COX-2) et suppressible par ladexaméthasone, avec des fonctions physiologiques différentesde la COX-1 et des possibilités d’être neutralisée par des inhi-biteurs différents. Les inhibiteurs de la COX-2 sont regroupéssous le terme général de «Coxibs» qui, malheureusement, peu-vent se révéler néfastes au niveau vasculaire [7]. La COX-2semble plutôt impliquée dans l’inflammation, la mitogénèse,les processus accompagnant les étapes de la reproduction jus-qu’à la parturition. Chez l’homme, l’ARN messager (ARNm)de la COX-3 est exprimé dans le cortex cérébral et dans lecœur. Le paracétamol ou acétaminophène (Doliprane) a uneaction antipyrétique et analgésique mais non anti-inflammatoi-re et agit préférentiellement sur la COX-3. L’ibuprofène, lediclofénac, l’indométhacine agissent sur les trois COXs. L’Aspirine inhibe préférentiellement la COX-1 et la COX-3.

D’autres voies enzymatiques du métabolisme de l’AAaboutissent à la formation de nombreux autres eicosanoïdesbioactifs : celles des lipoxygénases (LOXs) ou celle des mono-oxygénases à cytochrome-P450. L’inhibition de la formation dela phospholipase A2 par les anti-inflammatoires stéroïdiensentraîne l’inhibition de la production de l’ensemble des eicosanoïdes. Par contre, l’inhibition de l’une des voies du catabolisme de ces précurseurs entraîne une déviation métabo-lique vers les autres voies (Fig. I).

2. RÉPONSE DE L’HÔTE À L’INFECTION

Des changements dans l’asymétrie de composition deslipides, entre la partie externe et la partie interne de la membra-ne sont observés sous l’action de différents stimuli notamment


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Figure I. - Biosynthèse des prostaglandines de la série 2. Action des hormones stéroïdeset des AINS

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2.2. BIOSYNTHÈSE DE PROSTAGLANDINES PAR LESMICROBES

Chez les mammifères, l’acide eicosapentaénoïque(EPA) est précurseur des PGs de la série 3 et des LTs de la série5. L’EPA est également synthétisé par des algues, des cham-pignons et des bactéries Gram négatives. Des souches bacté-riennes isolées des intestins de poissons des mers profondes [9]produisent cet acide gras polyinsaturé (AGPI) et l’acidedocosahexaénoïque (DHA ; 22:6 n-3). Des protozoaires sontcapables de produire des PGs en réponse à l’addition d’AA etd’ionophore à calcium. Dans l’infection fongique due à la levu-re C. albicans, un taux élevé de PGs a été observé chez les cellules hôtes [1] : des PGs ont été dosées dans les milieux de croissance, exempts d’AGPIs, de C. neoformans ou de C. albicans. Ces levures sont aussi capables d’utiliser dessources exogènes d’AA et de produire différents eicosanoïdesdont les 3(R)-hydroxilipines [8]. Chez l’amibe, Amoeba proteus, la phagocytose peut être induite par des PGs qui entraî-nent la formation de vacuoles.

Les champignons filamenteux Aspergillus fumigatus etAspergillus nidulans sont des pathogènes très répandus et invasifs,notamment chez les immunodéprimés. Ils possèdent trois gènessemblant impliqués dans la formation de protéines ayant lescaractéristiques essentielles des COXs de mammifères,capables de synthétiser des PGs à partir d’AA. Invalidée pources gènes, il n’y a plus de synthèse, et de plus la souris immu-nocompétente n’est plus capable de résister à l’invasion pulmo-naire par Aspergillus fumigatus devenu hyper-virulent [11].

Plasmodium falciparum, incubé en présence d’AA, pro-duit des PGs non inhibées par les anti-inflammatoires non sté-roïdiens (AINS) et responsables de certains symptômes obser-vés dans le paludisme. Une caractéristique des formes gravesdu paludisme est une inflammation systémique très importante.

Des concentrations élevées de PGF2α et PGD2 ont ététrouvées dans le plasma d’animaux infectés expérimentalementpar Trypanosoma congolense. Une augmentation significativede la concentration de PGD2 a également été mise en évidencedans le liquide cérébrospinal de patients atteints de la maladiedu sommeil induite par Trypanosoma brucei gambiense. Cettehausse pourrait expliquer, en partie, la prééminence de l’état desomnolence dans cette pathologie. L’apport d’AA exogène auxcellules trypanosomales vivantes ou lysées accroît d’un facteur5 à 12 les concentrations de PGF2α, PGE2 et PGD2. Cette production n’est pas inhibée par l’aspirine.

3. MODULATION DE LA BIOSYNTHÈSE DES PROSTA-NOÏDES LORS D’INFECTIONS

Les lipides alimentaires, les anti-inflammatoires, lesantioxydants, les analgésiques et les antibiotiques peuventmoduler la formation d’eicosanoïdes et intervenir dans le processus d’évolution de l’infection [6].

3.1. ACIDES GRAS ET INFECTIONS

Le risque d’infection (baisse des défenses cellulaires ;surfactant pulmonaire altéré) est accru par un régime pauvreen graisses mais riches en glucides et en protéines. Parmi ces

processus de multiplication et de lyse sont capables de provo-quer la formation de prostaglandines et d’autres eicosanoïdes.L’agent pathogène lui-même peut être une autre source de PGsqui, chez des parasites ou des levures, modulent multiplicationet virulence [6]. Voici un aperçu non exhaustif de ces composés :

Les endotoxines sont libérées dans le milieu par lyse dela membrane cellulaire externe des bactéries Gram négatives :la portion lipidique du lipopolysaccharide (LPS), le lipide A, estresponsable de la toxicité. Les endotoxines sont ubiquitairesdans l’environnement et dans l’air que nous respirons. Bienqu’indispensables en faibles concentrations pour la mise enplace de l’immunité et de la protection du risque d’atopie chezl’enfant, grâce à la maturation du système immunitaire favori-sant les lymphocytes Th1, les endotoxines ont des effets perversqui varient en fonction de la quantité d’endotoxines impliquéeet donc du taux de médiateurs et de radicaux libres libérés (syndrome pseudo-grippal nommé «fièvre du lundi» ; fièvred’inhalation due aux climatiseurs ou humidificateurs mal entretenus ; sick building syndrome). Des facteurs génétiquespeuvent également influencer les réactions à l’inhalation oul’ingestion d’endotoxines.

Les glucanes sont des glycopolysaccharides que l’ontrouve dans les parois cellulaires de plantes, de pollens et demicro-organismes comprenant surtout des champignons, maisaussi certaines bactéries et actinomycètes.

L’hémolysine de E. coli fait partie d’une vaste familled’exotoxines impliquées dans des infections sévères.

L’alginate est un exopolysaccharide mucoïde sécrétépermettant la survie de la bactérie Pseudomonas aeruginosalors d’une infection chronique caractérisée par la colonisationdu tractus respiratoire.

Les dérivés mucines glycosylphosphatidylinositol deTrypanosoma cruzi tout comme les LPS microbiens sont depuissants stimulateurs de la synthèse de cytokines par lesmacrophages.

En fonction de leur séquence, les ADNs bactériens etsynthétiques peuvent activer le système immunitaire de l’hôteet influencer sa réponse à l’infection. L’augmentation modestede la COX peut avoir des effets bénéfiques en stimulant ladéfense de l’hôte, ou néfastes en induisant une forte inflammation.

Le processus d’infection et la propagation des virionssont favorisés par la PGE2 synthétisée par les monocytes/macrophages infectés et activés par certains virus. La PGE2 ades propriétés immunosuppressives en inhibant la proliférationdes lymphocytes T et est inhibitrice de la formation d’oxydenitrique (NO), produit qui joue un rôle important dans les mécanismes de défense de l’hôte [7].

Dans le liquide céphalo-rachidien de patients présentantune démence au cours du SIDA, les concentrations de PGE2,PGF2α et TXB2 sont augmentées en fonction de la sévérité del’atteinte. Cependant, le métabolite enzymatique de la PGD2 :la PGJ2 (instable) et ses dérivés directs ont une activité antivi-rale - sur le VIH et sur de nombreux virus à ARN ou ADN - dueà une inhibition de la transcription du génome viral (voir article«Effets anti-inflammatoires et antiviraux des PGs à cyclopenté-none», p. 118 de ce Bulletin).


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croissance et la viabilité de ces levures en bloquant la formationde l’hyphe ; ces levures deviennent avirulentes et la formationde biofilms est inhibée [1 ; 8], ii) l’aspirine est capable d’augmenter dans le cerveau de souris, à partir de l’AA, la production d’eicosanoïdes anti-inflammatoires comme cer-taines lipoxines naturellement formées en fin de réactioninflammatoire [3], iii) il en est de même pour d’autres média-teurs anti-inflammatoires (résolvines, protectines…), dérivésdes acides gras oméga-3 : EPA et DHA, formés après acétyla-tion de la COX2 [2]. Des médicaments issus de ces moléculesseront utiles pour le traitement ou la prévention de l’inflamma-tion liée à diverses maladies (y compris l’ischémie9). Parailleurs, l’aspirine acétyle le fibrinogène.

Certains virus, comme le virus de la Dengue (un flavivi-rus) augmentent la production des PGs dans le système nerveux. Des auteurs ont montré que les effets antiviraux desAINS passent par l’inhibition de NF-kB stimulé par les radicaux libres engendrés par le cytomégalovirus, le virus de ladengue, le virus respiratoire syncytial et le VIH.

Chez l’animal, contrairement à l’indométacine, l’acideacétylsalicylique n’a pas l’inconvénient de provoquer unehypermotilité intestinale, des lésions favorisant la transloca-tion d’entérobactéries dans la muqueuse et des lésions hémor-ragiques dans l’intestin grêle. L’administration d’un analoguede la PGE1 (Misoprostol, Enisoprost…) réduit la translocationbactérienne et module la clearance bactérienne d’une manièredose-dépendante.

Lors du processus normal de phagocytose des lymphocytesapoptotiques par les macrophages, il n’y a pas d’inflammation.Il en va autrement dans la maladie de Chagas transmise viades punaises par le parasite Trypanosoma cruzi. Le nombre deparasites dans les macrophages est accru par le biais d’une cascade d’évènements qui semblent dépendre de la productionde PGs par ces cellules phagocytaires lors de leur liaison auxcellules apoptotiques. Des AINS tels l’aspirine ou l’indométa-cine qui inhibent les COXs préviennent presque complètementla réplication des parasites dans le macrophage et réduisent laparasitémie.

La thalidomide actuelle, débarrassée de son isomèretératogène, continue à susciter l’intérêt pour son rôle bénéfiquepour le traitement de l’érythème nodulaire de la lèpre. C’est unedrogue multi-cibles. Elle diminue la production de PGs vial’inhibition du TNF-α et de la COX2.

3.4. ANTIBIOTIQUES ET PROSTANOÏDES

Des études in vitro ont permis de montrer que les antibiotiques n’étaient pas neutres vis-à-vis de la synthèse deseicosanoïdes. De nombreux antibiotiques, testés sur desmacrophages de souris, augmentent la production de PGE2immunosuppressive, de PGF2α immunostimulante et deTXA2 vasoconstricteur. Par contre, la production de PGI2vasodilatatrice et anti-aggrégante plaquettaire [7] est très

lipides, les AGPIs n-3 et n-6 sont des constituants essentielsd’une alimentation équilibrée et la recherche de leur proportionoptimale est importante, les régimes alimentaires trop riches enn-3 pouvant être associés à une diminution des réponses immu-nitaires, en inhibant la fonction des cellules présentatrices d’antigène. Une perte en AGPIs n-3 et n-6 dans les différentsphospholipides des membranes endothéliales a lieu au profit de l’acide 5Z,8Z,11Z eicosatriénoïque (C2*0:3 n-9) connucomme étant un marqueur biologique d’une carence en cesAGPIs. En présence de TNF-α (facteur de nécrose tumorale)dans le milieu de culture de cellules endothéliales humaines deveine ombilicale (HUVEC), la supplémentation d’AA, d’EPAou de DHA entraîne leur incorporation rapide dans les diffé-rents pools de phospholipides des membranes des cellules.

3.2. INHIBITEURS STÉROÏDIENS ET INFECTIONS

En dehors de quelques pathologies bien précises, leshormones glucocorticoïdes de synthèse doivent être utiliséesavec précaution. Outre les résultats anti-inflammatoires recher-chés, sont souvent associés des effets indésirables augmentantavec la durée du traitement. On peut observer une augmentationdu risque infectieux bactérien (tuberculose), viral (herpès,varicelle, zona) ou mycosique (candidose). L’inhibition par lesglucocorticoïdes a lieu, suite à l’induction de la synthèse del’annexine I (nommée aussi lipomoduline ou lipocortine) protéine inhibitrice de la PLA2. Toutes les voies enzymatiquesconduisant aux différentes familles d’eicosanoïdes, ainsi que lePAF sont de ce fait inhibées.

3.3 INHIBITEURS NON-STEROIDIENS ET INFECTIONS

A doses décroissantes, les AINS ont un effet anti-inflammatoire, antalgique, antipyrétique et, pour certains,anti-thrombotique. Tous les médicaments de cette classe inhibent la formation des prostaglandines. Entre autres, lesinhibiteurs de PGs entraînent la suppression de certaines fonc-tions des leucocytes telles que la chimiotaxie, la phagocytose,la génération d’espèces d’oxygènes réactifs et la faculté dedétruire les bactéries.

Les AINS sont parfois utiles comme traitement d’appoint de certaines infections ou inflammations, mais leurrôle peut être controversé, notamment celui de l’aspirine quipeut être bénéfique (soulagement de la douleur, lutte contre lafièvre, prévention des thromboses…), nocive (en cas d’insuffi-sance rénale, ulcère gastrique, hémorragies…) ou mêmeentraîner la mort (intolérance, syndrome de Lyell, syndromede Reye, hépatite médicamenteuse fulminante…). Pourtant, cemédicament séculaire n’a pas fini de livrer ses secrets en tantqu’anti-inflammatoire. En effet : i) l’aspirine inhibe irréversi-blement, par acétylation, les COXs chez l’animal [4] mais aussichez des microorganismes ; l’addition d’acide acétylsalicy-lique (tout comme celle de paracétamol ou d’indométacine)dans le milieu de culture de Candida albicans réduit la


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9 Médiateurs cellulaires activés par l’aspirine (n°de brevet : EP1762557 (A2)). Date de publication: 2007-03-14 Inventeur(s): CLISH CLARY B [US];SERHAN CHARLES N [US];Demandeur(s): BRIGHAM &;WOMENS HOSPITAL [US];


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L’augmentation de la production de ces médiateurs pourrait être expliquée de plusieurs façons (voir l’éditorial). Des antibiotiques sont utilisés pour juguler l’infection mais le choixdoit être judicieux pour éviter une formation supplémentaired’eicosanoïdes par ceux-ci. Il a été démontré que l’ampicilline,une β-lactamine, est tocolytique, même en absence d’infection.Elle est capable d’empêcher les contractions utérines par soneffet inhibiteur de la libération de PGs par l’amnion. En asso-ciation avec d’autres antibiotiques, l’effet peut être augmenté,contrecarré ou aboli. En effet, différents mécanismes cellulairespeuvent être impliqués dans la stimulation ou l’inhibition desPGs par les antibiotiques, entre autres : levée de l’inhibition de la PLA2, inhibition ou stimulation de l’induction des COXsou leur inhibition enzymatique, augmentation du Ca++ intracellulaire…

CONCLUSION

Les prostaglandines jouent un rôle important dans larelation hôte /microbes qu’il n’est pas toujours facile de décrypter. En effet, selon le microbe et sa forme cellulaire, lasensibilité de la cellule-hôte à celui-ci, l’état chronique de l’infection ou l’état inflammatoire et le moment de l’inflamma-tion, les prostaglandines peuvent se révéler pro- ou anti-inflam-matoires. C’est pourquoi l’étude des processus les impliquantest indispensable pour pouvoir intervenir de façon rationnelle,si nécessaire, sans compromettre l’état immunitaire du sujet et les processus naturels de guérison. Le statut alimentaire,notamment en lipides, est important. De plus, de nombreusesmédications à visée anti-microbiennes peuvent potentiellementinhiber ou activer la synthèse des prostaglandines et s’avérerbénéfiques ou néfastes (ou neutres). De même les anti-inflam-matoires stéroïdiens et non stéroïdiens sont à utiliser à bonescient dans les infections. Les études pharmacologiques doivent en tenir compte10. La biologie moléculaire et la protéomique ont permis, entre autres, d’étudier les enzymesprésidant à la formation des eicosanoïdes ; les progrès specta-culaires des technologies dites «omiques» telle la métabolo-mique rendent possible la mise en évidence par spectrométriede masse [5] de l’ensemble des composés lipidiques ou autresmolécules de faible masse moléculaire dans tout milieu11. Lesétats physiologiques, de croissance, pathologique ou l’interven-tion d’un facteur perturbateur pourront donc être discriminésplus facilement.

Les PGs comme les PGEs ou PGDs agissent chez l’hôte dans les infections et l’inflammation via des récepteursmembranaires spécifiques et les nucléotides cycliques tandisque leurs métabolites antiviraux - enzymatiques ou non (PGAs ;PGJs) - agissent via des récepteurs nucléaires. Enzymes etrécepteurs sont des cibles pour les médicaments actuels etfuturs, tels les coxibs controversés - inhibiteurs de la COX2 - oules cyclops antiviraux. Certains microbes fabriquent, de novo,

souvent diminuée ou faiblement augmentée [6] en présenced’antibiotiques.

In vivo, outre leur activité anti-microbienne, les antibio-tiques peuvent avoir des effets positifs (action anti-inflamma-toire…), négatifs (facilitation de tumeurs…) ou neutres sur lesdifférents processus de la défense immunitaire. Sur des macro-phages humains activés par le LPS, les macrolides (ex :érythromycine) se comportent comme des immunostimulants etaméliorent la bactéricidie intracellulaire des macrophages paraugmentation de la production des radicaux libres. In vivo, ilsréduisent l’inflammation, et les sécrétions pulmonaires : l’effetest globalement positif lors d’infections respiratoires chroniques ; y-a-t’il diminution de la formation de certainseicosanoïdes pro-inflammatoires ? Une céphalosporine (lecéfadroxil), une bêta-lactamine (l’imipénème) et une tétracy-cline (la doxycycline) stimulent fortement la production desPGEs, tandis qu’une quinolone (la ciprofloxacine) diminuecette synthèse. Un antibiotique tétracyclique (la minocycline)exerce une action anti-inflammatoire et un effet neuro-protec-teur sur des cellules microgliales de rat stimulées par le LPS eninhibant la formation de PGE2 et celle du 8-iso-prostane [10].Quelle est l’action des antibiotiques sur la synthèse in vivo deces eicosanoïdes et des PGs en particulier ? Des études en cesens permettraient d’apprécier les qualités immunomodula-trices des antibiotiques, critère tout aussi important que leurspropriétés bactéricides.

La nystatine et l’amphotéricine B, deux antibiotiquespolyèniques antifongiques, ont plus d’affinité pour les stérolsdes champignons que pour le cholestérol et autres stéroides desmembranes cellulaires. Ils forment, dans le champignon, despores hydrophiles qui permettent le passage des ions et autressolutés. Tous deux font augmenter la synthèse de PGE2. Ce faitpermettrait d’expliquer que ces deux antibiotiques stimulent larésorption des cellules osseuses, in vitro, laquelle est inhibéepar l’indométacine et la dexaméthasone. De sévères dysfonc-tions pulmonaires ont été observées chez certains patients traités par l’amphotéricine B. Ces symptômes reproduits chezle mouton, n’apparaissent pas si celui-ci a été prétraité parl’ibuprofène, un autre inhibiteur des PGs. Plusieurs études ontfait état, à la fois, des propriétés immunosuppressives et immu-nostimulatrices de l’amphotéricine B. Il a été mis en évidence,in vitro, que cet antibiotique peut inhiber ou augmenter la pro-lifération cellulaire et que l’effet inhibiteur est médié par la pro-duction d’eau oxygénée (H2O2) macrophagique via la COX.

Normalement, lors de la parturition, les PGE2 et PGF2αstimulent les contractions utérines et la maturation du col uté-rin, tandis que PGI2 intervient dans la relaxation myométriale.Le travail prématuré de la femme enceinte est fréquemmentassocié à une infection intra-utérine entraînant une augmenta-tion locale de médiateurs inflammatoires tels des cytokines etdes eicosanoïdes (PGE2, PGF2α, LTB4, 5-HETE et 15-HETE).


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10 http://www.onema.fr/IMG/pdf/J.Garric_CEMAGREF_Atelier_3.pdf11 Antunes LC et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011, 55, 1494-1503.


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MOTS-CLÉS : eicosanoïdes, prostanoïdes, prostaglandines,inflammation, infection, microbes.

KEYWORDS: eicosanoids, prostanoids, prostaglandins,inflammation, infection, microbes.

des PGs qui participent aux processus physiopathologiquesobservés en cas de relations agressives avec les cellules de l’hôte. Connaître ces voies de synthèse pourrait aider à interve-nir contre l’infection.


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ABSTRACT

PROSTANOIDS AND RELATION HOST / MICROBES

In a context host / microbes emphasis is placed on the involvement of eicosanoids - including prostanoids part - in the infectious and anti-infective process, inflammatory and anti-inflammatory effects. These ubiquitous mediators, acting on an autocrine and / or paracrinemode, derived from the metabolism of polyunsaturated fatty acids of stimulated cell membranes of the host, but also those of microbes.Many natural substances or drugs, also anti-inflammatory drugs or not, modulate the formation of eicosanoids, which can then be beneficial or harmful.

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INTRODUCTION

Les prostaglandines (PG) à structure cyclopenténonefont partie de la vaste famille de médiateurs lipidiques déri-vés de l’acide arachidonique membranaire. Leurs membresprincipaux sont les PGA1, PGA2, PGJ2, delta12-13,14-dihy-dro-PGJ2 (12d-PGJ2) et la 15-déoxy-delta12,14-PGJ2 (15d-PGJ2). Leur synthèse emprunte la voie classique de celle desprostaglandines des séries 1 et 2dont les principales étapes sontla libération de l’acide arachi-donique membranaire par desphospholipases de type A2, puisde l’action des cyclooxygénases(COX1 ou COX2) qui permet-tent la transformation de l’acidearachidonique en PGH2, pré-curseur (entre autres eicosa-

noïdes3) de toutes les prosta-glandines de la série 2. Leurstructure caractéristique possè-de un anneau cyclopenténoneissu de la déshydratation dunoyau cyclopentane des prosta-glandines classiques de type Eet D. Ainsi, les PGA1 et PGA2dérivent de la transformation dela PGE1 et de la PGE2, respec-

tivement, alors que les PGJ2, 12d-PGJ2 et 15d-PGJ2 dériventde la PGD2, grâce à une réaction favorisée par l’albumine (Fig.I). Bien que produites en faibles quantités par rapport aux autresprostaglandines, celles possédant un noyau cyclopenténones’incorporent rapidement, et de manière très efficace, dans lescellules de mammifères [3] et jouent un rôle important danscertains processus de protection de l’organisme.

EFFETS ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANTIVIRAUX DES PROSTAGLANDINES À CYCLOPENTÉNONE

- rôle des protéines de stress -

Maria BACHELET (1), Suzanne MAMAS (2)

RÉSUMÉ

Les prostaglandines à structure cyclopenténone font partie d’un groupe de composés d'origine naturelle doté de puissantes proprié-tés biologiques qui impliquent, notamment, l'activation de la réponse au stress et, en particulier, l’induction de la synthèse d’une pro-téine cytoprotectrice : l’Hsp70. Il a été clairement établi que l'induction de l’Hsp70 par les prostaglandines à cyclopenténone est à labase des effets anti-inflammatoires et anti-viraux de ces composés. Les effets anti-inflammatoires ont été associés à une inhibitionde l’activité du facteur de transcription pro-inflammatoire, NF-κB. Une synthèse accrue et une inhibition de la phosphorylation dela protéine inhibitrice, I-κB, ont été suggérées pour expliquer ce mécanisme. L’induction de la synthèse d’Hsp70 a été aussi mise encause dans le mécanisme responsable de l’effet anti-viral de ces prostaglandines. Cet effet anti-viral est régulé à deux niveaux distincts du cycle viral. Des effets précoces entraînent une chute importante de la réplication virale alors qu’au cours des étapes tardives, les prostaglandines à cyclopenténone sont capables d'inhiber la maturation et la translocation cellulaire de particules viralesnouvellement synthétisées. Ces données établissent que les prostaglandines à cyclopenténone et des composés apparentés représen-tent une approche thérapeutique intéressante dans les pathologies inflammatoires et virales.

1 Inserm U1057, Hôpital Saint Antoine, Paris, France. Courriel : [email protected] AAEIP Institut Pasteur, Paris. Courriel : [email protected] Eicosanoïdes : vaste famille issue d’acides gras possédant une ou plusieurs double-liaisons.

Figure I. - Transformations spontanées de PGD2 en PGJ2 en milieu aqueux et de PGJ2 en ▲▲12-PGJ2 en présence d’albumine.

118 effet anti inflammatoires.QXD 9/12/11 16:57 Page 118

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ces HSFs sont maintenus sous forme inactive dans le cytoplas-me. A la suite d’un stress, ces HSFs changent de conformation,se trimérisent et migrent dans le noyau pour déclencher la synthèse des HSPs. A ce jour, au moins quatre HSFs ont étédécrits, mais le mieux connu est HSF-1, qui est principalementimpliqué dans la réponse inductible par un stress [2]. C’estessentiellement l’Hsp70, dont l’induction implique l’activationd’HSF-1, qui est mise en cause dans les phénomènes de protection et, en particulier, dans les effets biologiques desprostaglandines à cyclopenténone [4].

3. MÉCANISMES IMPLIQUÉS DANS LES EFFETS BIOLOGIQUES DES PROSTAGLANDINES À CYCLO-PENTÉNONE

Les principaux effets biologiques des prostaglandines àcyclopenténone reposent sur leur capacité à induire la synthè-se d’Hsp70. Cette induction se fait au niveau transcriptionnel ets’exerce directement sur le facteur de transcription HSF-1. Leseffets anti-inflammatoires sont dus essentiellement au rôle inhi-biteur de l’Hsp70 sur l’activité du facteur nucléaire kappa B(NF-κB) pour «nuclear factor-kappa B». NF-κB est une protéi-ne de la super-famille des facteurs de transcription impliquéedans la réponse immunitaire et la réponse inflammatoire. NF-κB est activé et migre dans le noyau après dégradation dela protéine I-κB (inhibiteur de NF-κB) qui le séquestrait dans lecytoplasme sous une forme inactive. La dégradation d’I-κBnécessite d’abord sa phosphorylation par des kinases spéci-fiques, puis la fixation d’une protéine, l’ubiquitine, et la forma-tion d’un complexe qui sera totalement dégradé par des orga-nites appelés protéasomes. L’activation de NF-κB par la libéra-tion puis la dégradation de sa protéine inhibitrice déclenche lamigration de NF-κB dans le noyau et la transcription de nom-breux gènes codant pour des protéines pro-inflammatoirestelles des cytokines.

Pour expliquer l’effet anti-inflammatoire Hsp70-dépen-dant des prostaglandines à cyclopenténone, deux mécanismes ontété mis en évidence : i) l’Hsp70, grâce à sa fonction de chaperonmoléculaire, stabilise la liaison entre NF-κB et sa protéine inhi-bitrice, empêchant ainsi sa libération et sa translocation nucléai-re ii) l’activation du facteur de transcription HSF-1 déclenche lasynthèse de la protéine inhibitrice I-κB en parallèle à celle del’Hsp70. Cette deuxième possibilité implique l’hypothèse selonlaquelle I-κB serait aussi une protéine de stress [6].

Les effets anti-viraux des prostaglandines à cyclopen-ténone reposent aussi sur leur capacité à induire la synthèsed’Hsp70. Ces effets ont été observés à deux niveaux au coursdu cycle de réplication virale. De manière précoce, on observeune diminution dramatique de la synthèse des protéines virales.Cette inhibition résulte d’un effet protecteur de l’Hsp70 contrele «shut off» cellulaire induit par l’infection virale. Le phéno-mène connu comme «shut off» permet au virus de dévier le processus normal de synthèse protéique de la cellule pourmettre en place la synthèse préférentielle de ses propres pro-téines virales. Cette inhibition du «shut off» s’accompagned’une production accrue d’Hsp70 qui est associée à une dimi-nution de la synthèse de protéines virales. Des effets antiviraux

1. PROPRIÉTÉS BIOLOGIQUES DES PROSTAGLAN-DINES A CYCLE CYCLOPENTÉNONE

Ces prostaglandines se caractérisent par la présence, ausein de l’anneau cyclopenténone, d’un groupement carbony-le alpha bêta insaturé très réactif et considéré comme l’undes éléments clés de leur activité. Elles sont dotées de proprié-tés singulières, non présentées par les autres prostaglandines :activités anti-inflammatoire, anti-virale et aussi anti-prolifé-rative, voire anti-tumorale [5]. En particulier, elles inhibent laréplication de nombreux virus à ADN : herpès, poxvirus (virusde la varicelle) et à ARN, dont des rétrovirus tels que le virus de l’immunodéficience humaine VIH-1 [1], des rhabdovirus,dont le groupe du virus de la stomatite vésiculeuse (VSV), desparamyxovirus, comme le Sendaï virus (SV), l’orthomyxovirusde la grippe (Influenza A) et des picornavirus comme le virusde la poliomyélite [4].

Contrairement aux prostaglandines classiques (PGEs etPGIs), les effets biologiques des prostaglandines à cyclopenté-none ne reposent pas sur une interaction avec des récepteurscouplés aux protéines G et la production d’AMP cyclique intra-cellulaire qui s’en suit, mais sont dus à des interactions avecd’autres protéines. Parmi ces interactions, on observe principa-lement : i) la modification des résidus cystéine de nombreusesprotéines [7], ii) l’activation du «Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma» ou récepteur au facteur activé desperoxysomes (PPARgamma) [8] iii) l’inhibition de l’activité dela protéine kinase Akt (protéine kinase B) [8], et iv) l’inductionde la synthèse de protéines de stress [4]. Le PPARgamma estune protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires, avecde nombreux effets dans le métabolisme lipidique, l’inflamma-tion et la prolifération cellulaire. Son ligand naturel est la 15-d-PGJ2. La protéine Akt a des fonctions anti-apoptotiquesqui entraînent une stimulation de la prolifération cellulaire.Cependant, à ce jour, les protéines de stress sont considéréescomme les médiateurs essentiels des effets biologiques desprostaglandines à cyclopenténone et jouent un rôle capital dansleurs effets anti-inflammatoires et anti-viraux. Cette capacitéest spécifique aux prostaglandines de type cyclopenténone.

2. LES PROTÉINES DE STRESS

Les protéines de stress dites «heat shock» (HSPs) fontpartie d’un système d’adaptation cellulaire remarquablementconservé à travers les espèces. Elles sont, le plus souvent,dénommées selon leur poids moléculaire apparent (Hsp70,Hsp90), ou leurs principaux inducteurs (hémoxygénase, ferriti-ne, «glucose-regulated proteins»). Ces protéines sont abon-damment présentes dans toutes les cellules, de manièreconstitutive ou après induction par différents types d’agressionscellulaires ou stress, dont le choc thermique (d’où leur nom).Outre leur fonction de chaperon moléculaire, qui assure lerepliement correct des protéines et prévient leur dénaturation,les HSPs ont des fonctions cytoprotectrices contre de multiples agressions : inflammation, stress oxydant, infection.L’induction de ces protéines se fait par l’intermédiaire de l’activation de facteurs de transcription préformés dans la cellule «heat shock factors» (HSFs). Dans la cellule non stressée,


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et possédant une activité comparable à celle des prostaglan-dines à cyclopenténone. D’autres études ont pour objectifd’améliorer la connaissance des mécanismes anti-inflamma-toires et anti-viraux observés. Parmi ces mécanismes, un intérêtparticulier concerne les effets antioxydants de l’Hsp70 en raison de l’utilisation croissante de complexes antioxydantsdans un certain nombre de pathologies reliées au vieillissement,aux phénomènes de cancérisation, mais aussi à l’infection parle VIH. Ces recherches pourraient permettre d’améliorer lespossibilités thérapeutiques de ces composés.

MOTS-CLÉS: Prostaglandines à cyclopenténone (PGA1,PGA2, PGJ2, 12d-PGJ2, 15d-PGJ2), protéine de choc ther-mique (Hsp70), facteur de choc thermique (HSF-1), facteurnucléaire kappaB (NF-κB), inhibiteur de NF-κB (I-κB).

KEYWORDS: cyclopentenone prostaglandins (PGA1, PGA2,PGJ2, 12d-PGJ2, 15d-PGJ2), heat shock protein 70 (Hsp70),heat shock factor (HSF-1), kappaB nuclear factor (NF-κB),NF-κB inhibitor(I-κB).

plus tardifs sont observés dans la phase de maturation et dansla translocation intracellulaire des virus. Ces effets sont aussiattribués à l’accumulation d’Hsp70 et à sa fonction de chaperonmoléculaire qui s’exerce vis-à-vis des protéines virales anormales pour la cellule. Ils diminuent, en particulier, la capa-cité virale à envahir de nouvelles cellules [4]. Par ailleurs, cesobservations s’ajoutent à d’autres qui permettent de proposerdes effets bénéfiques à la fièvre observée au cours des infec-tions virales.

CONCLUSION

Les activités anti-inflammatoires et anti-virales desprostaglandines à cyclopenténone résident essentiellement dansleur capacité à induire la synthèse des HSPs, et de l’Hsp70 enparticulier. Il apparaît clairement que des composés capablesd’induire la synthèse d’Hsp70 en l’absence de stress toxiquepour aboutir à des effets anti-inflammatoires et anti-viraux,représentent des approches thérapeutiques d’intérêt considé-rable. Dans ce contexte, des recherches sont activement menéespour caractériser de nouvelles molécules à structure semblable


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ABSTRACT

ANTI-INFLAMMATORY AND ANTI-VIRAL EFFECT OF CYCLOPENTENONE PROSTAGLANDINS- Role of stress proteins–

Cyclopentenone prostaglandins are a class of naturally occurring prostaglandins with potent biological properties that involve the activa-tion of the stress response, particularly the synthesis of the cytoprotective Hsp70. Induction of Hsp70 by cyclopentenone prostaglandinswas demonstrated to lead to anti-inflammatory and anti-viral responses. Anti-inflammatory effects were associated with a decreased activation and nuclear translocation of the pro-inflammatory transcription factor NF-κB. Both increased synthesis, and decreased phosphorylation of the NF-κB inhibitory protein, I-κB, were suggested to mediate this anti-inflammatory effect. Inducing the stressresponse also allows anti-viral activity of cyclopentenone prostaglandins. This anti-viral activity is regulated at two separate levels duringthe virus life cycle. Early effects reveal a decreased viral replication while, at later steps, cyclopentenone prostaglandins are shown toinhibit maturation and cellular translocation of newly synthesized viral particles. Cyclopentenone prostaglandins and related compoundsrepresent therefore an attractive approach to anti-inflammatory and anti-viral therapy.

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LOUIS PASTEUR ET ROBERT KOCH - Rivalité et polémiques entre deux bienfaiteurs de l’humanité -

Michel DUBOS1

ÉPISTÉMOLOGIE

Le Français Louis Pasteur (1822 – 1895) et l’AllemandRobert Koch (1843 – 1910) ont contribué de façon essentielle àla naissance et au développement de la microbiologie et à lamaîtrise des maladies infectieuses humaines ou animales. Maisleurs relations ont été singulièrement conflictuelles.

UNE MOISSON DE DÉCOUVERTES ET D’INNOVATIONS DÉTERMINANTES

Les travaux de Pasteur et de Koch trouvèrent leur placedans un contexte où la connaissance des maladies infectieusesavait peu évolué durant plus de trois cents ans.

Dès 1546, le médecin et poète italien Jérôme Fracastoravait attribué les maladies infectieuses à de petits êtres vivantsinvisibles, les seminaria ou contagium vivum, et précisé lesmodes de transmission de la maladie, d’une personne à uneautre2 [1]. Le physicien et chimiste irlandais Robert Boyle écrivait en 1663 : «Celui qui comprend parfaitement la naturedes ferments et des fermentations [...] sera en mesure de rendrecompte de divers aspects de plusieurs maladies (fièvres etautres) [...]»3,4. Et, de fait, au cours des deux siècles suivants,les théories relatives à la fermentation et aux maladies conta-gieuses ont connu une évolution parallèle. De nombreux naturalistes, chimistes, cliniciens, physiologistes ou biologistesont perçu, de façon plus ou moins confuse, que les maladies sepropageaient par de minuscules agents vivants responsables dela contagion. Plusieurs décennies avant que soit tarie la contro-verse sur la génération spontanée et que s’impose la théoriemicrobienne des maladies infectieuses, l’observation empiriqueconduisit certains praticiens à préconiser diverses mesuresd’hygiène médicale ou hospitalière. Au rang de ces devanciersfigurent notamment le médecin écossais Oliver W. Holmes5 etson collègue hongrois Ignaz (Ignace) P. Semmelweis [10], quirecommandèrent la désinfection des mains avant de procéder

aux accouchements6, ou l’infirmière Florence Nightingale qui réforma l’hygiène et les soins infirmiers dans les hôpitauxde l’armée britannique durant la guerre de Crimée7,8. MaisHolmes et Semmelweis ne réussirent pas à convaincre lesmilieux obstétricaux. Les études de ces précurseurs, bien quesouvent parcellaires, ou peu connues9, ont constitué un climat – sinon un acquis – intellectuel propice à l’orientation desrecherches de Pasteur et de Koch. Si ces derniers n’ont pas toujours fait oeuvre de pure divination, leur génie a résidé dansla cohérence de la pensée qui a soutenu le continuum de leurstravaux. Ils eurent également le mérite de pousser à la perfec-tion la rigueur expérimentale et de savoir passer d’une étape dedémonstration irréfutable à celle d’une généralisation duconcept qui l’a motivée10.

Découvertes

Les travaux de Louis Pasteur ont contribué de façondécisive à établir définitivement la théorie microbienne desmaladies infectieuses, dite «théorie des germes» [11], et ontapporté les clés de la maîtrise de ces maladies par la vaccina-tion. Il lui revient, notamment, d’avoir :- démontré que toute fermentation est due à la présence d’un

micro-organisme vivant – un ferment – et qu’à chacune correspond un ferment spécifique11 ;

- intégré, dans une vision unique, tous les aspects de la viemicrobienne se rapportant aussi bien à la fermentation et à laputréfaction qu’à la contagion ;

- mis fin au mythe de la génération spontanée (Photo I) ;- découvert des microbes potentiellement pathogènes – et mon-

tré leur rôle dans certaines affections – tels que le vibrion septique12 (impliqué dans les putréfactions animales et certaines gangrènes gazeuses), le staphylocoque (responsablede furoncles, d’ostéomyélites...), le streptocoque (à l’origine

1 AAEIP, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15, Mél : [email protected] Traité «De Contagione et Contagiosis et Curatione».3 Essai : «Sur quelques aspects de la partie pathologique de la physique».4 Cf. Réf. [4] p. 268, 274.5 Ibid., p. 335.6 Holmes et Semmelweis étaient convaincus que les fièvres puerpérales étaient dues à une maladie infectieuse transmise aux accouchées par les chirurgiens et leurs élèves qui, après avoir réali-

sé des dissections hautement infectantes, se rendaient directement de la salle des autopsies à celle des accouchements sans se désinfecter les mains. Semmelweiss exigea que les étudiants selavent les mains dans une solution de chlorate de potasse avant d'examiner les parturientes ; il parvint ainsi à abaisser de 90 % le taux de mortalité par infections puerpérales dans son service.

7 Cf. Réf. [4]. p. 279, 329.8 Surnommée « l'ange des blessés de la guerre de Crimée », Florence Nightingale fonde la première école d'infirmières professionnelles à Londres en 1860.9 Bien que Semmelweis ait professé dans les années 1840, son oeuvre n'a été connue et reconnue en France qu'en 1924, par la thèse de médecine que lui consacra Louis Ferdinand

Destouches, alias Céline [10].10 Cf. Réf. [2], p. 40-44.11 Cf. Réf. [4], p. 143-160.12 Clostridium septicum.

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- conçu des vaccins par atténuation de la virulence des agentsinfectieux au moyen de divers procédés spécifiques de l’agentconcerné19 : vaccins contre le choléra des poules, contre lerouget des porcs, contre le charbon et, surtout, contre la rage(Photo II).

Robert Koch (Photo III) apporte, lui aussi, une contri-bution déterminante à la naissance de la microbiologie et à laconnaissance des maladies infectieuses :- ses travaux sur la maladie du charbon participent à imposer la

théorie microbienne des maladies infectieuses ;- il met en évidence les formes sporulées du bacille du charbon

– Bacillus anthracis – très résistantes dans le milieu extérieur,et établit leur rôle dans le cycle biologique de cette bactérie ;

- il décrit, isole et cultive le bacille de la tuberculose humaine,qui porte son nom, découvre la tuberculine – «lymphe deKoch»20 – et révèle que la tuberculose humaine et la tubercu-lose bovine sont dues à deux germes différents21 ;

- il reconnaît et cultive l’agent responsable du choléra – Vibriocholerae – , prouve le rôle de l’eau dans le développementépidémique de cette maladie22 et préconise la filtration del’eau de boisson pour sa prévention.

de fièvres puerpérales...), les bacilles du rouget des porcs(ou érysipèle)13 et du choléra des poules14,15 ;

- convaincu le célèbre chirurgien écossais Joseph Lister de lanécessité de recourir à l’usage d’antiseptiques, puis à l’asep-sie, pour prévenir les infections post-opératoires ;

- découvert que certains micro-organismes (le bacille de la fermentation butyrique et le vibrion septique) peuvent sedévelopper en absence d’oxygène, ce qui le conduisit à forgerles termes «aérobie» et «anaérobie»16 ;

- introduit plusieurs concepts épidémiologiques fondamentaux,en précisant les mécanismes de déclenchement et de transmis-sion de certaines maladies infectieuses : notion de «porteursde germes», ou porteurs sains, qui hébergent des agents infectieux sans développer de maladie ; notion de «réservoird’infection» joué par certaines espèces animales ; influencedu milieu sur la virulence des microbes et sur l’apparition oul’évolution de la maladie...17 ;

- démontré que certaines bactéries pathogènes (bacilles ducharbon ou du choléra des poules) sécrètent des «poisonssolubles» – plus tard appelés toxines –, capables de provoquercertains symptômes de la maladie, même en l’absence des micro-organismes vivants18 ;


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13 Erysipelothrix rhusiopathiae, qui est à l'origine de graves épizooties chez le porc, est transmissible à l'homme chez qui il provoque l'érysipéloïde.14 Epizootie due à Pasteurella multocida, atteignant les volailles qui meurent d’une septicémie hémorragique.15 Il découvre également le pneumocoque –Streptococcus pneumoniae– dans la salive d’un enfant atteint de rage mais il croit, initialement, que ce microbe est responsable

de la rage.16 Cf. Réf. [4], p. 162-163, 405.17 Ibid., p. 298-320.18 Ibid., p. 320-322.19 Ibid., p. 349-390.20 Extrait de cultures de bacille de la tuberculose humaine, présenté à tort par Koch comme un moyen de traitement de cette maladie. Le dérivé protéique purifié (PPD) de

tuberculine est un précipité de molécules non spécifiques à l'espèce, utilisé pour dépister les sujets atteints de tuberculose et ceux immunisés par une infection ancienne ou parvaccination (BCG). Il représente aussi un excellent moyen de déceler un état d'hypersensibilité du type retardé.

21 Mycobacterium tuberculosis, majoritairement associé à la tuberculose humaine et M. bovis, principal agent de la tuberculose bovine mais aussi agent majeur de zoonose.22 Le rôle de l'eau de boisson dans la transmission du choléra a été révélé dès 1854 par le chirurgien anglais John Snow, à Londres, bien avant la découverte du «bacille en

virgule» par Koch et la mise en évidence, par ce dernier, de la présence du germe dans les citernes d'eau à Calcutta en Inde (1884). (Cf. Réf. [2] p. 82-83).

Photo I. Louis Pasteur dans son laboratoire, tenant un ballon à col decygne, durant ses études sur la génération spontanée. Ce procédé d’ex-périmentation a été suggéré à Pasteur par son maître, le célèbre chimis-te Antoine-Jérôme Balard. Peinture de Robert Thom (Institut Pasteur).

Photo II. «L’ange de l’inocu-lation». Caricature de LouisPasteur, ailé, armé d’uneénorme seringue, inoculantun chien enragé. Dessin de Gilbert-Martin, dans le journal Don Quichotte, le13/03/1886 (Institut Pasteur)

Photo III. Robert Koch, vers 1900(Institut Pasteur)

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... MAIS DES RELATIONS CONFLICTUELLES

La première rencontre de Koch et de Pasteur a lieu àLondres en 1881, lors du Congrès international de médecine.Pasteur, alors âgé de 59 ans, a derrière lui une série prestigieusede travaux et de découvertes. Koch a 38 ans ; la découverte desspores du bacille du charbon lui vaut une grande notoriété(Photo IV) et il est, depuis 2 ans, membre de l’Office sanitaireimpérial allemand. A ce congrès, Pasteur expose ses résultats surl’atténuation de la virulence des cultures microbiennes et sur lavaccination contre le choléra des poules et contre le charbon.C’est là qu’il propose l’adoption des mots «vaccins» et «vacci-nation» en hommage aux immenses services rendus par EdwardJenner. Il assiste ensuite, dans le laboratoire de Lister au King’sCollege, à une série de démonstrations faites par Koch qui pré-sente ses méthodes de coloration et ses microphotographies dediverses bactéries. Pasteur examine longuement les préparationsavant de déclarer à Koch : «C’est un grand progrès, monsieur».Déjà en 1877, à l’Académie des sciences de Paris, il a chaleu-reusement commenté la découverte de Koch sur les spores charbonneuses, en qualifiant ce travail de «remarquable».Apparemment donc, rien ne justifie la violence des attaques dont Pasteur va être l’objet de la part de Koch et de ses élèves,notamment Friedrich Loeffler (ou Löffler) et Georg Gaffky.

Quelques mois après le Congrès de Londres, paraît unRecueil des Travaux de l’Office sanitaire impérial allemanddans lequel Koch attaque violemment non seulement la décou-verte de «l’atténuation des virus»27, mais l’ensemble même destravaux de Pasteur. Que l’on en juge : «Pasteur ne sait pas distinguer le bacille du charbon d’autres bacilles pathogènesqui lui ressemblent [...]. Jusqu’ici les recherches de M. Pasteur

Innovations techniques

Moins de 15 ans ont suffi pour qu’à la fin des années1880, la plupart des bactéries pathogènes soient identifiées.Plusieurs raisons peuvent motiver une telle «manne...» : legénie propre des deux fondateurs de la microbiologie naissante– Pasteur et Koch –, l’enthousiasme de leurs premiers disciples– tout, ou presque, était alors à découvrir – et la mise au pointde nouvelles méthodes d’examen qui allaient se révéler d’unimmense intérêt. Dans le domaine des améliorations et desinnovations techniques, l’école française joue un rôle très signi-ficatif 23, mais l’apport de l’école allemande paraît encore plusimportant [3].

Rien n’est possible en bactériologie sans l’obtention decultures microbiennes pures. Pasteur codifie pour cela l’utilisa-tion de milieux liquides (urine filtrée, bouillon de poule...) etpratique, à l’aide de pipettes effilées en verre, dilutions et cultures en série jusqu’à la sélection d’une seule espèce demicro-organisme. Koch introduit les cultures sur milieuxsolides en recourant à des plaques de sérum sanguin coagulé oude gélatine (qui a l’inconvénient de fondre à températureambiante élevée) puis à des plaques de gélose (agar)24. Ilobtient ainsi des colonies bien isolées, issues d’une seule bacté-rie et visibles à l’oeil nu, qu’il repique pour obtenir des culturespures. Peu de techniques eurent une importance aussi décisivesur le développement d’une discipline que la culture sur milieusolide pour la bactériologie. L’invention, en 1887, par RichardPetri, assistant de Koch, de la boîte de verre ronde et plate quiporte son nom apporte à la méthode d’isolement et de culturedes bactéries la présentation que nous lui connaissons toujours25.

Nous devons également à Koch de nombreux progrèsdans les techniques d’observation en bactériologie : améliora-tion de l’examen à l’état frais, entre lame et lamelle ; recoursaux perfectionnements récents du microscope (objectif àimmersion, condenseur mis au point par Ernst Abbe et KarlZeiss) ; pratique de frottis secs fixés par la chaleur et par l’alcool et colorés, qui lui permettent de réaliser les premièresmicrophotographies de bactéries ; mise au point de nouvellesméthodes de coloration...26.

Les découvertes des deux savants ont de nombreusesapplications tant en microbiologie médicale qu’en médecinehumaine et vétérinaire, en chirurgie, en hygiène et santépublique (pasteurisation, épuration des eaux...), dans l’agricul-ture et l’élevage (maladies du vin, des vers à soie...) ou dansl’industrie (normalisation des procédés de fermentations,industrie des alcools, des bières, des vinaigres...). C’est en celaque Pasteur et Koch méritent bien le titre de «bienfaiteurs de l’humanité» [8].

23 On doit à Pasteur et à ses élèves des techniques de culture en anaérobiose et en aérobiose, diverses méthodes de stérilisation (par vapeur surchauffée en autoclave, par chaleursèche au four), les filtres bactériologiques de porcelaine (filtres Chamberland), une verrerie perfectionnée adaptée à la microbiologie, un régulateur de température pour étuve...

24 En ce qui concerne la gélose, l'antériorité d'emploi est revendiquée par un médecin de Mulhouse, le Docteur Bienstock [3].25 On peut voir, au Musée de l'Institut Pasteur, des boîtes circulaires en verre, à couvercle « rodé » et munies d'un orifice latéral permettant l'ensemencement d'un milieu de culture. Ces boîtes,

utilisées dans le laboratoire de Pasteur, auraient été montrées à Richard Petri en 1884, alors qu'il se rendait avec Koch à Marseille et à Toulon pour y étudier une épidémie de choléra.26 Cf. Réf. [2] p. 33-34, 43, 65.27 L'usage du mot « microbe », proposé par le médecin militaire Charles Sédillot en 1878 et approuvé par le lexicographe Emile Littré, n'est pas encore très répandu.

Photo IV. Bacillus anthracis (bacilles du charbon) sporulés, aprèscoloration à l’encre de Chine (Institut Pasteur)

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citer, vous pouvez avouer sans déroger que vous êtes un débi-teur de la science française [...]. Il y a dans votre brochure unefoule de passages où «l’impertinence de l’erreur», comme disaitPascal, est vraiment trop grande [...]. Si vous voulez bien vousreporter au premier volume de mes études sur les maladies desvers à soie, vous y verrez que la priorité de la découverte de laformation de spores dans un bacille pathogène m’appartient.[...] Direz-vous que vous ignorez l’existence de mon ouvrageparu en 1869-70 ? Votre assertion serait sans portée car, enfait de science, nul n’est censé ignorer une découverte» [5].

Avec les années, la controverse Pasteur – Koch sembles’estomper. Lorsque Koch annonce en 1890 sa découverte de latuberculine, Pasteur lui télégraphie ses félicitations et défendcette avancée scientifique à l’Académie des sciences. MaisKoch n’assiste pas pour autant au jubilé de Pasteur dans le grand amphithéâtre de la Sorbonne, à Paris, en 1892.La polémique franco-allemande porte préjudice aux deux parties : en France, elle retarde l’introduction des milieuxsolides en boîte de Petri pour l’isolement et la culture de bactéries, tandis qu’elle diffère l’application de la vaccinationantirabique en Allemagne32.

POURQUOI CET ANTAGONISME ?

D’une génération plus jeune, Koch est le vrai rival dePasteur. Certes, il faut souligner la vivacité – on ne peut diremoins – de leurs caractères et leurs fortes personnalités. Kochpasse pour être entier, autoritaire et hautain. L’impétuosité etl’ardeur polémique de Pasteur, son besoin de vaincre et deconvaincre, ses attaques passionnées contre tous ceux qu’il jugede mauvaise foi, sont bien connus. Son esprit positif et pragma-tique contraste avec le dogmatisme de Koch.

Mais il convient aussi de tenir compte du climat denationalisme exacerbé qui règne de part et d’autre du Rhin. Lesquerelles de Koch et Pasteur ne font que prolonger la polémiqueconcernant la priorité de la découverte de la «bactéridie char-bonneuse». Cette découverte est attribuée, en France, à CasimirDavaine et Pierre Rayer (1850) et en Allemagne, à Aloys Pollender (1849), qui n’a publié ses observations qu’en 1855.Souvenons-nous aussi que Pasteur a enseigné à la Faculté dessciences de Strasbourg et qu’il a épousé en 1849 Marie Laurent,fille du recteur de l’Université de la «capitale» de l’Alsace,province devenue allemande en 1871. Koch, violemment anti-français, s’engage dans l’armée prussienne en dépit de samyopie et sert comme médecin militaire en Lorraine puis prèsd’Orléans, jusqu’en 1871. Patriote passionné, Pasteur retourne

n’ont fait avancer en rien l’étiologie du charbon [...]. La théo-rie du rôle des vers de terre [dans la propagation des spores dubacille du charbon28] est insoutenable et il est regrettable quecette théorie ait rencontré, même en Allemagne, des admira-teurs» [5]. Dans le même Recueil, Loeffler attaque la vaccina-tion par germes atténués en soutenant que les cultures du bacil-le du choléra des poules faites par Pasteur ne sont pas pures, carelles ne sont pas obtenues sur gélatine. Les travaux de Pasteursur le charbon n’échappent pas à la critique de Loeffler : «Onn’a pas devant soi une étude expérimentale, mais une simpledémonstration théorique [...]. Les résultats de l’expérience dePouilly-le-Fort29 ont été surprenants [...]». Pasteur est touchépar toutes ces attaques mais il se garde d’y répondre immédiate-ment ; il attend l’occasion d’une rencontre publique avec Koch.

Cette occasion lui est donnée lors du Congrès internatio-nal pour l’Hygiène et la Démographie qui se tient à Genève enseptembre 1882 et auquel Koch se présente dans la gloire touteneuve de sa découverte du bacille de la tuberculose. Pasteur yfait un long exposé sur la vaccination anticharbonneuse et réfu-te l’opinion de Koch selon laquelle toute modification de lavirulence des bactéries est impossible. Il repousse avec véhé-mence les critiques parues dans le Recueil de l’Office sanitaireimpérial allemand et espère engager une discussion avec Kochqui vient de troubler la séance par une agitation incompréhen-sible. Peine perdue : Koch «ne croit pas utile de répondre iciaux attaques de M. Pasteur [et se] réserve de [lui] répondre parla voie des journaux médicaux».

C’est ce qu’il fait trois mois plus tard, dans une véritablediatribe : « Pasteur a simplement entretenu de choses déjàconnues, de quelques renseignements sans aucune valeur [...].Les méthodes employées par M. Pasteur doivent être considé-rées comme fautives. L’examen microscopique fait défaut ; ce sont des substances impures qui sont employées pour la vaccination30 [...] sur des animaux impropres à ce genre d’expériences [...]. M. Pasteur se complaît en des phrases générales qui ne changent rien à la chose [...]. La tactique deM. Pasteur est de ne communiquer d’une expérience que ce quiparle en sa faveur et de passer sous silence les faits qui lui sontdéfavorables».

Les attaques plus personnelles ne manquent pas :Koch reproche à Pasteur de ne pas être médecin et de disposerd’importants crédits dont lui-même est privé31...

La réponse de Pasteur, publiée en janvier 1883, est d’unton aussi vif : «Vous, Monsieur, qui êtes entré dans la scienceen 1876 seulement, après tous les grands noms que je viens de


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28 En observant la surface d'une parcelle de champ où avaient été enfouis des cadavres de moutons morts de la maladie du charbon, Pasteur remarqua une multitude de petits tortillons de terre rejetée par les vers. L'idée lui vint alors que, dans leurs déplacements continuels entre la profondeur et la surface, les vers de terre pouvaient apporter sur le solla terre qui entoure le cadavre des animaux et, avec elle, les spores charbonneuses qu'elle contient. La dispersion des spores au ras du sol et sur les herbes devenait alors une source de contamination pour les animaux mis en pacage ou consommant le fourrage. Il observa effectivement que la terre prélevée dans l'intestin de vers recueillis dans cetteparcelle contenait des spores de Bacillus anthracis ; son inoculation à des cobayes provoqua leur mort par maladie du charbon. Ceci expliquait pourquoi les germes de la maladie persistaient si longtemps sur les sites contaminés, fréquemment appelés « terres maudites » ou « montagnes noires ».

29 Village de Seine-et-Marne où Pasteur démontra, en 1881, en public et dans les conditions naturelles, l'efficacité de son vaccin contre le charbon.30 Accusation non dénuée de fondement car Charles Chamberland (alors en charge de la préparation du vaccin contre le charbon pour la vente en gros) a ajouté du Bacillus

subtilis, à l'insu de Pasteur, dans le lot adressé à Koch, pour empêcher la reproduction du vaccin par sub-culture [7].31 Le dénuement matériel et financier dans lequel Koch a conduit ses premières recherches peut expliquer une certaine aigreur.32 Lorsque Pasteur publia ses résultats sur la vaccination antirabique, l'école allemande, sous l'influence de Koch, manifesta son scepticisme. Mais quelques années plus tard,

Koch dut s'incliner devant l'évidence de l'efficacité de la méthode pastorienne et organisa un service antirabique à l'Institut d'Hygiène de Berlin qu'il dirigeait.

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Les divergences entre Koch et Pasteur, leurs polé-miques et leurs emportements, les controverses sur l’antérioritéde certaines observations ou mises au point peuvent ne susciter,voire ne justifier, qu’un intérêt anecdotique dans un contexte de chauvinisme scientifique et de patriotisme exacerbés. Ilimporte, au contraire, d’associer ces deux hommes aux destinsremarquables, pionniers et découvreurs, dont le génie, le talentd’expérimentateurs et la complémentarité des travaux ont per-mis d’initier des chapitres essentiels dans l’histoire de la microbiologie, de la médecine, de l’hygiène et de la santépublique ((Photo V, Photo VI).

cette même année au doyen de la Faculté de médecine de Bonnson diplôme de Docteur honoris causa accompagné d’une lettreoù éclatent son indignation et son mépris33 [6]. Elie Metchni-koff écrit qu’après la défaite française de 1870, «quand il rece-vait un livre ou une brochure allemande, il les prenait du boutdes doigts pour me les passer, ou bien il les mettait de côté avecun air de répugnance». Pendant tout le reste de sa vie, Pasteurrefuse de recevoir des Allemands dans son laboratoire. C’estainsi qu’en 1894, et en dépit de l’insistance d’Emile Roux, iléconduit Emil Behring qui, en 1901, recevra le prix Nobel pourses travaux sur les antitoxines et la sérothérapie antidiphtérique.

En marge de ces oppositions de principe, la vraie raisonde l’animosité entre Koch et Pasteur paraît être une méconnais-sance réciproque de leurs travaux, due au manque d’une languecommune de communication et à une diffusion des connais-sances très limitée. Pasteur doit se faire traduire les écrits deKoch qui, de son côté, ne comprend que très imparfaitement lefrançais. Pendant des années, Koch connaît de grandes difficultésà se procurer des documents scientifiques étrangers. En 1877,alors Officier médical de District à Wollstein34, il remercie lebotaniste Ferdinand Cohn, professeur à l’Université de Bres-lau35, pour l’envoi d’ouvrages de bactériologie et lui exprime sesregrets de ne pas pouvoir lire les écrits de Pasteur : «les publica-tions de Pasteur sur ses recherches sur le bacille du charbon sonttrès intéressantes. Si je pouvais, une fois seulement, les étudierdans le texte original...». Cette ignorance de leurs langues res-pectives est à l’origine du quiproquo qui sert de détonateur à l’in-cident du Congrès de Genève en 1882, déjà mentionné, et à lapolémique qui en résulte. Ce jour-là, la méprise survient lorsquePasteur commente les travaux du savant berlinois publiés dans leRecueil de l’Office sanitaire impérial allemand, en parlant, à plu-sieurs reprises, du «Recueil allemand». Koch entend «orgueil»pour «recueil». Gravement offensé par les mots «orgueil allemand», il se lève et cherche à interrompre l’orateur pour protester contre des termes qu’il considère injurieux. C’est alorsque, troublé dans son exposé par cette interpellation bruyante quilui paraît déplacée, Pasteur manifeste son irritation en se laissantaller à une certaine violence de langage [9].

33 Cette décision de Pasteur est prise en réaction au bombardement du Muséum d'histoire naturelle par l'armée prussienne, dans la nuit du 8 au 9 janvier 1871.34 Ville de l'ancien royaume de Saxe, actuellement Wolsztyn (Pologne).35 Actuellement Wroclaw, ville polonaise de Basse Silésie.

BIBLIOGRAPHIE

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10. Schwartz M. et Rodhain F. (2008). «Des microbes et des hommes, qui val’emporter?». Odile Jacob (éd.), Paris, 346 p., 72-73.

11. Vallery-Radot M. (1994). «Pasteur». Perrin (éd.), Paris, 443 p., 224-226.

Photo V. Séance de vaccinationcontre la rage, à l’Institut Pas-teur, vers 1910. Le Dr EdouardDujardin-Beaumetz, qui dirige leservice de la Rage, assis, pratiquela vaccination ; au 2ème plan,Eugène Viala, le Préparateur duservice de la Rage ; au fond,Jean-Baptiste Jupille (le 2ème vac-ciné contre la rage en octobre1885), gardien à l’Institut Pasteur(Institut Pasteur)

Photo VI. Robert Koch dans sonlaboratoire de l’Institut d’Hygiènede Berlin, dont il fut directeur à partir de 1891. (Robert Koch-Institut, Berlin)

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2.1. ENTRAIDE

Poste à pourvoir

La société PathoQuest, start-up de biotechnologiesorientée vers l’étude de nouveaux agents pathogènes parséquençage à haut débit, recherche un/une Responsable R&D.- Profil : Doctorat en science (bactériologie ou virologie) +

post-doc. ; une première expérience professionnelle de mana-gement dans le domaine des biotechnologies sera appréciée ;excellente connaissance de l’anglais.

- Le Responsable R&D aura en charge : une équipe d’ingé-nieurs et de techniciens de recherche ; le déroulement des projets de recherche ; la gestion du laboratoire ; la veille scientifique et concurrentielle… Il bénéficiera d’une grandeautonomie, devra posséder un réel esprit d’équipe et une fortecapacité d’organisation et d’adaptation.

Contact : Luc Boblet, Bâtiment Pasteur BioTop,28 rue du Docteur Roux, 75015 Paris.

Envoyer CV en anglais + cover par mail à[email protected] en indiquant la référence MRD-PTQ.

2.2. ACTIVITES CULTURELLES

2.2.1. Programme 1er trimestre 2012

La Commission des Activités culturelles propose, pourles prochains mois, la visite de plusieurs expositions :• «La Cité interdite au Louvre, Empereurs de Chine et

Rois de France». Le Louvre et la Cité Interdite se trouvent de nouveau réunis pour célébrer un grand évènement. A la suitede l'exposition "Napoléon et le Louvre" présentée à Pékin en2008, la Cité interdite et ses empereurs viennent à la rencontredu musée parisien et des rois de France. Cet échange histo-

rique associe deux palais que 8.000 km séparent. Qu'avaientdonc en commun Louis XIV et l'empereur Kangxi ? Le vendredi 6 janvier 2012, un riche rappel historique en 3 étapesillustrées par des prêts de Chine exceptionnels nous sera présenté par la guide conférencière, Madame Jullien.

• «Cézanne et Paris», le jeudi 2 février 2012 au musée duLuxembourg,

• «Collège des Bernardins», le mercredi 7 mars 2012 au 20, rue de Poissy, 75005 Paris.

Renseignements complémentaires et inscriptions auprèsdu secrétariat de l’AAEIP.

2.2.2. Projets de voyages

• une «Croisière sur le Dniepr» du 10 au 21 juin 2012, avecles visites d’Odessa, Yalta, Sébastopol, Kherson, Zaporojie,Krementchouk, Kanev et Kiev, au prix d’environ 2.850 e parpersonne. Ce prix comprend le billet d’avion Paris/Odessa –Kiev/Paris et l’hébergement en pension complète. Ce voyage est sous la conduite d’un conférencier de l’agence«Terre entière», réservé uniquement au groupe de l’AAEIP.La croisière s’effectue sur un bateau à 4 ponts (260 passa-gers). Programme détaillé et bulletin d’inscription disponiblessur demande au secrétariat de l’AAEIP. Inscription le plusrapidement possible, avec un acompte de 350 e par person-ne, à l’ordre de «Terre Entière» et à adresser au secrétariatde l’AAEIP, accompagné d’un chèque de 15 e personne àl’ordre de l’AAEIP, pour frais de dossier.

• «les Glaciers suisses», 4 jours environ, autour de la 2ème quinzaine de septembre. Circuit en train et autocar ethébergement en hôtel.

2. VIE DES COMMISSIONS

VIE DE L'ASSOCIATION

PROGRAMME PRÉLIMINAIRE :– 2ème annonce –

Vendredi après-midi 11 mai 2012 : Mons- Visite guidée de l’Institut d’Hygiène et de Bactériologie de la

Province du Hainaut- Visite guidée des Salons de l’Hôtel de Ville- Jardin du « Mayeur »- Visite de la collégiale Sainte Waudru

Samedi 12 mai 2012 :Matinée à Soignies :

- Assemblée générale à l’Athénée Jules Bordet- Programme pour les accompagnants à l’étude

- Conférence «Hommage au Professeur Bordet» par le DrDominique Lossignol

- Réception et rencontre avec différentes autorités et la familleBordet

Après-midi :- Visite guidée de l’ancien complexe minier du Grand Hornu

Dimanche 13 mai 2012- Visite commentée du musée François Duesberg - Visite du somptueux château de Beloeil et de son parc,

propriété des Princes de Ligne.

Convocation et bulletin d’inscription vous seront adressés entemps utile.

1. ASSEMBLÉE GÉNÉRALE À SOIGNIES (Belgique)EN HOMMAGE À JULES BORDET - 12 MAI 2012 -

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126 vie de lassociation 7/12/11 14:59 Page 126

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- M. LEQUIME Sebastian, pharmacien de nationalité franco-suisse, cours «Virologie fondamentale» et stagiaire dans l’unité de Génétique et génomique des insectes (2010),

• à titre de membres correspondants :- Mme CERVIER Danielle, psychologue,- M. KAHLA Elie, médecin de nationalité libanaise,- Mme LAHOUD Lilian, enseignante de nationalité libanaise,- M. MECHALI Denis, médecin,- M. MIYAGISHIMA Kazuaki, médecin de nationalité

japonaise,- M. NAOUM Zakhia, kinésithérapeute de nationalité libanaise,- M. TABET Emile, médecin de nationalité libanaise,- Mme ZEITOUNI Nathalie, de nationalité libanaise.

Prix et choix de l’agence organisatrice à l’étude (La Cordéeou Arts & Vie). Programme détaillé et bulletin d’inscriptionsur demande au secrétariat de l’AAEIP.

2.3. ADMISSIONS

Selon l’approbation du Conseil d’Administration endate du 14 octobre 2011, nous avons le plaisir d’accueillircomme nouveaux membres de l’Association :• à titre de membres titulaires :- M. ELOUALID Abdelmajid, scientifique de nationalité

marocaine, stagiaire dans l’unité de Génétique du développe-ment (2010-2011),

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• Monsieur Michel REGUER, Docteur en médecine, cours IP1974-1975, décédé le 11 septembre 2011.

Que les familles éprouvées trouvent ici l’expression de notresympathie et de nos sincères condoléances.

3.1. ILS NOUS ONT QUITTÉS

• Madame le Professeur Jane COTTIN, Docteur en Pharma-

cie, cours IP 1979, 1982 et 1983, décédée le 18 août 2011,

3. LE CARNET DE L’AAEIP

1 Mastère 2, Doctorant ou Post-doctorant

Vous êtes CADRE ou STAGIAIRE à l’Institut Pasteur et vous allez bientôt quitter le campus

L’AAEIP peut vous assurer le maintien d’une information sur les activités de l’IP et des Instituts du Réseau.

Transmettez-lui votre future adresse.

Pour toute information complémentaire, contactez le secrétariat de l’AAEIP.

RAPPEL : depuis 2010, les adhérents à jour de leur cotisation peuvent accéder à la version électronique du Bulletin dans les « pages réservées » du site Web de l’AAEIP : http://www.pasteur.fr/formation/AAEIP/private/

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1. ENSEIGNEMENT

NOUVELLES DE L’INSTITUT PASTEUR

1.1. Les élèves1. AILLOUD Florent2. ASSIÉ Adrien3. BACK Alexandre4. BRUZAUD Jérôme5. CISNEROS David (IP)6. COUVIGNY Benoît7. DANOT Olivier (IP)8. DUSSURGET Olivier (Univ. Paris VII) -

FRANCETIC Olivera (IP) - absente9. GALTIER Matthieu

10. GARCIA Diego11. GESBERT Gaël12. GOUIN Edith (IP)13. GUGGER Muriel (IP)14. GUILVOUT Ingrid (IP)15. HARANI Ouahiba (Algérie)16. HUMBERT Jean-François

(INRA, ENS Paris)17. JANVIER Frédéric18. KIREDJIAN Martine (IP)19. LAMBERT Ambroise20 LA TORRE Cesar (Pérou)21. LE BOUGUENEC Chantal (IP)22. LE LAY Julien23. LEQUEUTRE Isabelle (IP)24. MARTIN-KINIC Camille25. MATSUI Mariko (IP Nouvelle-Calédonie)26. MORENO Natalia Rosalia (Argentine)27. MORVAN Claire28. MOUNIER Joëlle (IP)29. NUGUES Viviane (IP)30. RICHET Evelyne (IP)31. RICHIER Quentin32. SANCHEZ VIZUETE Maria del Pilar

(Espagne)- THIBERGE Jean-Michel (IP) absent

33. VAUPRE Laurène34. WAXIN Hervé (IP)

1. ALANIO Alexandre2. ALIROL Servane3. BURLET PARENDEL Anne4. BUSSET Joël5. CHARLAT Thomas6. DONNART Tifenn7. DUJON Bernard (IP)8. DURAND Pauline9. FAYOLLE Corinne (IP)

10. FRANGEUL Lionel (IP)11. GILLET Alexandre12. GONDRAN-TELLIER Victor13. GUETTA Charlotte14. HOUAIRI Saida15. KALOGEROPOULOS Odile (IP)16. KOSZUL Romain (IP)17. LANGOUET Maeva18. LE THOMAS Adrien19. LORIEUX Geneviève20. MKADA Imen21. MONNET Jordan22. MOTTA Isabelle23. NUGUES Viviane (IP)24. PEILLOUX Aurélien25. RICHARD Guy-Franck (IP)26. ROBERT Sophie (IP)27. THIERRY Agnès (IP)28. VALON Léo

■■ Cours «Analyse des génomes»

- 28 octobre - 17 décembre 2010 -

■■ Cours «Microbiologie générale»

- 1er septembre - 8 novembre 2010 -

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teur/fr/presse/communiques-de-presse/2011/neuropaludisme(BIP 7/10/2011).

- Premier modèle humain pour la maladie neurodégénérati-ve de Sanfilippo

Des chercheurs de l’IP et de l’Inserm, en collaborationavec plusieurs entités de recherche lyonnaises4, ont obtenu pourla première fois un modèle humain de neurone pour étudier lamaladie pédiatrique de Sanfilippo, un trouble neurodégénératifincurable. Site web : http://www.pasteur.fr/ip/easysite/pasteur/fr/presse/communiques-de-presse/2011/sanfilippo(BIP 16/09/2011).

- L’Union européenne investit pour renforcer la recherchevaccinale

Le 1er octobre 2011 a été lancé le programme ADITEC.Regroupant des scientifiques de 42 institutions et entreprises,dans 13 pays européens, ce programme, financé notamment parla Commission européenne à hauteur de 30 millions d’euros,vise à accélérer le développement de nouvelles techniques pourla mise au point des prochaines générations de vaccinshumains. Site web : http://www.pasteur.fr/ip/easysite/pasteur/fr/presse/communiques-de-presse/2011/aditec(BIP 30/09/2011).

- Emergence d’une salmonelle multirésistante aux antibio-tiques

Dans le cadre d’une vaste étude internationale2, deschercheurs de l’IP, de l’INRA et de l’InVS ont étudié les circon-stances d’apparition de l’émergence soudaine d’une populationde salmonelle résistante à presque tous les antibiotiques. L’en-quête a permis de retracer l’évolution de cette bactérie au coursdes 50 dernières années, et notamment de déterminer la chrono-logie de l’apparition des différentes résistances, d’en décrypterles mécanismes et d’identifier la volaille comme le principalvecteur de la souche. Site web : http://www.pasteur.fr/ip/easy-site/pasteur/fr/presse/communiques-de-presse/2011/salmonel-la-kentucky (BIP 02/09/2011).

- Neuropaludisme : implication de mécanismes de typeallergique

Des chercheurs de l’IP et du CNRS, en collaborationavec l’Inserm, l’Université Paris Diderot et des unités derecherche japonaises et américaines3, ont mis en évidence,chez la souris, le rôle d’un processus inflammatoire dans ledéveloppement du neuropaludisme, l’une des manifestations les plus graves du paludisme qui touche principalement les jeunes enfants. Site web : http://www.pasteur.fr/ip/easysite/pas-

2. RECHERCHE ET SANTÉ PUBLIQUE1

1 Les lecteurs intéressés par plus de détails concernant une annonce de cette rubrique peuvent faire la demande à notre secrétariat du communiqué de presse publié dans le Bulle-tin d’Information de l’IP (BIP).

2 Source : International spread of an epidemic population of Salmonella enterica serotype Kentucky ST198 resistant to ciprofloxacin, Journal of Infectious Diseases, 3 août 2011.S. Le Hello (a), R.S. Hendriksen (b), B. Doublet (c), I. Fisher (d), E. Møller Nielsen (e), J. M. Whichard (f), B. Bouchrif (g), Kayode Fashae (h), S. A. Granier (i), N. Jourdan-Da Silva (j), A. Cloeckaert (c), E. J. Threlfall (d), F. J. Angulo (f), F. M. Aarestrup (b), J. Wain (d), FX Weill (a).(a) IP, Paris, Unité des Bactéries Pathogènes Entériques, Centre National de Référence des Salmonella, WHO Collaborating Centre for Reference and Research on Salmonella,(b) WHO Collaborating Centre for Antimicrobial Resistance in Food-Borne pathogens and EU Community Reference Laboratory for Antimicrobial Resistance, National FoodInstitute, Technical University of Denmark, Copenhagen. (c) INRA Nouzilly, UR1282, Infectiologie Animale et Santé Publique,(d) Health Protection Agency, Laboratory for Gastrointestinal Infections, Centre for Infections, London (e) Statens Serum Institute, Dept. Microbiological Surveillance and Research, Copenhagen (f) Division of Foodborne, Bacterial and Mycotic Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (g) IP du Maroc, Casablanca,(h) University of Ibadan, Department of Microbiology, Nigeria. (i) Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments, LERQAP, Unité Caractérisation et Epidémiologie Bactérienne, Maisons-Alfort (j) Institut de Veille Sanitaire, Département des maladies infectieuses, Saint-Maurice

3 Source : Critical role of the neutrophil-associated high affinity receptor for IgE in the pathogenesis of experimental cerebral malaria, Journal of Experimental Medicine, 3 octobre2011. A. Porcherie (a), C. Mathieu (a), R. Peronet (a), E. Schneider (b), J. Claver (c,d), P-H. Commere (e), H. Kiefer-Biasizzo (e), H. Karasuyama (f), G. Milon (g), M. Dy (b),J-P. Kinet (h), J. Louis (a), U. Blank (c,d), S. Mécheri (a)(a) IP, Paris, Unité de biologie des interactions hôte-parasites,(b) CNRS, UMR8147, Hôpital Necker, Paris (c) INSERM U699, Paris(d) Université Paris Diderot, UMR-S699, Faculté de Médecine(e) IP, Paris, Plate-forme de Cytométrie en flux(f) Tokyo Medical and Dental University, Tokyo(g) IP, Paris,Unité d’Immunophysiologie et Parasitisme Intracellulaire,(h) Department of Pathology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA

4 Source : Modeling neuronal defects associated with a lysosomal disorder using patient-derived induced pluripotent stem cells, Human Molecular Genetics, 15 septembre 2011. T. Lemonnier (a, b), S. Blanchard (a, b), D. Toli (a, b), E. Roy (a, b), S. Bigou (a, b), R. Froissart (c,d), I. Rouvet (e), S. Vitry (a,b), J.M. Heard (a,b), D. Bohl (a,b). (a) IP, Paris, Unité Rétrovirus et Transfert Génétique,(b) INSERM U622, F-75015 Paris,(c) Laboratoire des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Centre de Biologie Est, Hospices Civils de Lyon,(d) INSERM U820, Université Claude Bernard, Lyon,(e) Centre de Biologie Cellulaire, GHE, Hospices Civils de Lyon


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Site web : http://pasteur-network-meeting.org/Paris2011/ (BIP21/10/2011)

- 120ème anniversaire de l’IP d’Ho Chi Minh Ville, premierétablissement du futur «Réseau»

Créé par Albert Calmette en 1891 à Saigon (aujourd’huiHo Chi Minh Ville, Vietnam), l’IP d’Ho Chi Minh Ville a célé-bré le 18 novembre 2011 ses 120 ans en présence de la Ministrede la santé Madame Tien, et de représentants de nombreusesinstitutions scientifiques françaises et internationales. Cet IP estun membre actif du RIIP ; il a inauguré à cette occasion sonMusée ainsi que son Centre de Formation et sa nouvelle bibli-othèque. Le colloque scientifique associé à cette cérémonieétait dédié aux pathologies émergentes et a confirmé le rôle del’IP d’Ho Chi Minh Ville dans la surveillance et la recherchesur les maladies infectieuses au Vietnam et en Asie du Sud-est.Site web : http://www.pasteur-hcm.org.vn/english/index.jsp

- Nominations de nouveaux directeurs

Trois nouveaux directeurs d’Instituts du RIIP ont étérécemment nommés :• André Spiegel, médecin épidémiologiste, directeur de l’IP de

Dakar. • Philippe Quenel, médecin épidémiologiste, directeur de l’IP

de la Guyane. • Charles Dozois, microbiologiste et immunologiste, directeur

du Centre INRS-Institut Armand-Frappier, Laval, Canada.(BIP 09/09/2011).

- Conseil des Directeurs du RIIP et Colloque scientifiqueinternational des jeunes chercheurs

À l’occasion de la tenue du 44e Conseil des Directeurs du RIIP (Paris, 8-10 novembre 2011) a eu lieu le colloque scientifique international des jeunes chercheurs du RIIP et del’IP, le 10 novembre 2011 dans l’auditorium du CIS.

4. RÉSEAU INTERNATIONAL DES INSTITUTS PASTEUR (RIIP)

Elle a successivement travaillé au Centre d’Innovation et detransfert de technologie, chez Neurotech puis chez Entomed.Enfin, elle a exercé sept ans au sein du cabinet de conseil Ernst& Young Advisory avant de rejoindre l’IP (BIP 21/10/2011).

- Nomination par intérim du directeur du départementNeuroscience

Thomas Bourgeron, responsable de l’unité « Génétiquehumaine et fonctions cognitives», est nommé directeur par inté-rim du département «Neuroscience», à compter du 3 novembre2011.

- Nouveau responsable du Service de transfert de technolo-gie et du Biotop

Pascale Augé a été nommée responsable du Service detransfert de technologie et du Biotop, incubateur dédié auxstart-ups de l’IP. Elle a pris ses nouvelles fonctions au sein dela direction des Applications de la recherche et des relationsindustrielles (DARRI) le 17 octobre 2011. Docteur en pharma-cochimie moléculaire et diplômée de l’Institut de FormationSupérieure BioMédicale, Pascale Augé a une quinzaine d’an-nées d’expérience dans le secteur de l’innovation technolo-gique, la valorisation de la recherche et la création d’entreprise.

3. NOMINATIONS ET CRÉATIONS

• Séminaire technologique Le CIH a organisé le 21 novembre un séminaire technologi-que dédié à la spectométrie de masse. Annoncé sous le titre “Massively multi-parameter single cell data by MassCytometry: the technology of its acquisition and networks for its interpretation”, il était animé par Scott Tanner, DVSSciences Inc., Toronto, Canada. Site web : http://www.pas-teur.fr/ip/resource/filecenter/document/01s-00004f-0sd/mass-cytometry.pdf

• Nouvelle acquisition Le CIH a récemment fait l’acquisition d’un nouvel équipe-ment : MAGPIX (Luminex : http://www.luminexcorp.com/Products/Instruments/MAGPIX/). Ce système polyvalent estcapable d’effectuer des analyses qualitatives et quantitativesde protéines et d’acides nucléiques, jusqu’à 50 tests dans unseul volume de réaction. Site web : http://www.pasteur.fr/ip/easysite/pasteur/fr/recherche/departements-scientifiques/immunologie/unites-et-groupes/centre-d-immunologie-humaine/presentation. Renseignements : Milena Hasan([email protected]) (BIP 10/11/2011).

- Actualités du Centre d’immunologie humaine (CIH)

• Le 14 novembre 2011, le CIH a organisé la 5e édition de laJournée de la recherche translationnelle, conférence annuellevisant à promouvoir et à constituer une communauté réunis-sant chercheurs et cliniciens. Ce rendez-vous vise aussi àencourager les étudiants et les médecins à se former et à suivre une carrière dans le domaine de la recherche transla-tionnelle. Il constitue également un forum où les projets derecherche translationnelle actuellement menés au sein du CIHpeuvent être présentés et débattus. Site web : http://www.pas-teur.fr/ip/resource/filecenter/document/01s-00004f-0sn/pro-gramme-jrt.pdf

• ImageStream Workshop Le 17 novembre 2011, le CIH a proposé l’atelier “ImageStre-am Workshop: Getting the most out of Imaging flow cytomet-ry”. Ce rendez-vous a permis de présenter les différentesapplications et stratégies d’analyse de données par la cytométrie en image de type ImageStream. Site web :http://www.regonline.com/builder/site/default.aspx?Event-ID=1012075

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Pasteur, le montant des promesses de dons s’élevait à

1.154.012 e, le 17 octobre. Pour la 5e édition de cette rencon-

tre annuelle, l’ensemble des chaînes de la TNT, douze de

leurs animateurs, emmenés par Alexandra Lamy, marraine du

Pasteurdon 2011 : une 5ème édition réussie

• Plus d’un million d’euros de promesses de dons ! Grâce à sesnombreux soutiens, après deux jours de rencontres sur lecampus de l’IP et en Franche-Comté, berceau natal de Louis

8. PARTENARIAT - MÉCÉNAT

affiches rares et des témoignages émouvants. Jacques Canettiétait le frère du professeur Georges Canetti, chercheur à l’IP,qui consacra toute sa vie à l’étude de la tuberculose. (BIP09/09/2011).

- Succès des journées européennes du patrimoine (17 et 18 septembre 2011)

À cette occasion, comme chaque année, le Musée de l’IPa ouvert ses portes aux visiteurs curieux de découvrir les appar-tements privés de Louis Pasteur et d’en savoir plus sur le parcours exceptionnel du savant. Près de 700 personnes se sontprésentées (contre 480 l’année dernière). Les visiteurs ont également pu découvrir l’exposition dédiée à Jacques Canetti,installée dans la grande Galerie du Musée (BIP 23/09/2011).

- Exposition « Jacques Canetti - 50 ans de chansons, 50 ansde passion»

Du 17 septembre au 28 octobre, la Grande Galerie duMusée de l’IP a accueilli l’exposition « Jacques Canetti - 50 ansde chansons, 50 ans de passion ». Cette exposition a fait décou-vrir une autre branche de la recherche, celle de la directionartistique, et un autre champ d’investigation, celui de la chan-son française.

Jacques Canetti était un révélateur de talents et a encou-ragé les artistes en qui il croyait. C’est ainsi qu’il a accompagnéles débuts de nombreux artistes devenus célèbres : Edith Piaf,Charles Trenet, Roche et Aznavour, Georges Brassens, GuyBéart, Serge Gainsbourg et beaucoup d’autres. Cette animationa permis au visiteur d’entrer dans les coulisses de la chansonfrançaise à travers des documents inédits, des photos, des

6. DIVERS

recherche sur les cellules souches... La LIP contient aussi l’es-sentiel des Comptes 2010 de l’IP, obligation légale d’informa-tion des donateurs (BIP 02/09/2011).

• Un numéro hors-série de la LIP est consacré au Pasteurdon(BIP 7/10/2011).

Contact : Évelyne Aubin ([email protected]).

Lettre de l’IP (LIP)

• Parution du n°74 de la LIP. Ce numéro du journal dédié auxdonateurs de l’IP, consacre son dossier aux cellules souches,cellules prometteuses pour la médecine régénératrice : originedes cellules souches, pathologies étudiées, travaux pasteu-riens, interviews, création du premier consortium français de

7. PUBLICATIONS - COMMUNICATION

fatale en absence de traitement. Créé en hommage à GeorgesCanetti, chercheur de l’IP qui consacra ses travaux à l’étude dela tuberculose, ce prix a permis de soutenir, depuis 2006, sixchercheurs de l’IP. Site web : http://www.pasteur.fr/ip/easysi-te/pasteur/fr/presse/communiques-de-presse/2011/canetti-2011(BIP 30/009/2011).

- Christine Petit, responsable de l’unité « Génétique et phy-siologie de l’audition » élue membre de l’Institute of Medi-cine of the National Academies of United States (IOM)

Organisation indépendante à but non lucratif, l’IOMapporte aux décideurs et au public des conseils impartiaux quifont autorité en matière de santé. Fondée en 1970, l’IOM repré-sente la branche «santé» de la National Academy of Sciences etfait partie intégrante des National Academies of United States(BIP 21/10/2011).

- Philippe Sansonetti reçoit le Prix René et Andrée Duquesne 2011

Ce prix marque le soutien d’Andrée Duquesne à larecherche scientifique. Cette dernière a désigné comme léga-taires universels conjoints l’IP et le Comité de Paris de la Liguecontre le Cancer. Pour sa 4e édition, le Prix Duquesne a étéremis à Philippe Sansonetti, responsable de l’unité «PathogénieMicrobienne Moléculaire», pour récompenser l’ensemble deses travaux scientifiques (BIP 16/09/2011).

- Françoise Dromer, lauréate du Prix Georges, Jacques etElias Canetti 2011

Françoise Dromer, responsable de l’unité «Mycologiemoléculaire» et directrice du département «Infection et épidé-miologie » de l’IP, a reçu ce prix pour récompenser l’ensemblede ses recherches sur la cryptococcose, infection grave, voire

5. DES PASTORIENS À L’HONNEUR


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apprécié par les visiteurs. Qu’il s’agisse d’accueillir le public,d’animer les ateliers expérimentaux mais aussi les ateliersdessins et créations, de faire découvrir les enjeux liés aux tra-vaux de recherche, de partager les connaissances scientifiquesau cours d’une conférence, de mêler les valeurs du sport auxdéfis de santé ou encore de guider les visiteurs dans lesanciens appartements de Louis Pasteur ou dans la salle dessouvenirs scientifiques, chaque rencontre a été un véritablemoment de partage (BIP 21/10/2011).

Pasteurdon 2011, se sont mobilisés du 14 au 16 octobre afinde soutenir l’IP. Les entreprises partenaires ont égalementpoursuivi leurs efforts pendant tout le week-end. Site web :http://www.pasteur.fr/ip/easysite/pasteur/fr/presse/dossiers-de-presse/pasteurdon-2011/pasteurdon-bilan

• La mobilisation généreuse de nombreux personnels de l’IP.Près de 200 volontaires pasteuriens ont accompagné l’édition2011 et ont véritablement contribué à son succès. Leur engagement dans cette opération a été particulièrement

le RIIP, elle a abordé la question de la valorisation de la

recherche à l’IP avec Jean Derégnaucourt, directeur des

Applications de la recherche et des relations industrielles. Cette

rencontre s’est conclue par la visite du laboratoire de Claude

Leclerc (BIP 7/10/2011).

La commissaire européenne à la recherche, l’innova-tion et la science, Máire Geoghegan-Quinn, a visité l’IP le 4 octobre 2011.

Après s’être entretenue avec Alice Dautry et FrançoiseBarré-Sinoussi sur les missions et projets de l’IP, ainsi que sur

9. VISITE

132

pub


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❏ 12 avril à l’Institut Curie5ème Colloque du Club des Belles Souris➙ Site web : www.curie.fr/fr/events.all

❏ 16 - 29 avril à LyonPolymers in dispersed media organization➙ Site web : www.pdm-conferences.com/

-----Juillet 2012-----

❏ 6 - 12 juillet à Paris30th World Congress of Hemophilia – WFH➙ Site web : www.wfh.org (La Gazette du laboratoire4/11/2011 – n° 170)

❏ 12 - 16 juillet à Dublin (Irlande)Euroscience Open Forum (ESOF 2012)➙ Site web : www.chiefscientificadviser.ie

-----Mars 2012-----

❏ 20 - 23 mars à Acropolis, NiceCongrès de la Société Francophone du Diabète 2012➙ Site web : www.congres-sfd.com (La Gazette du laboratoi-re 4/11/2011 – n° 170)

❏ 29 mars à LorientGen2Bio 2012➙ Site web : www.gen2bio.org (La Gazette du laboratoire4/11/2011 – n° 170)

-----Avril 2012-----

❏ 10 avril à l’Institut Curie«Parlons éthique !» : 1er séminaire sur l’intégrité scientifique➙ Site web : www.curie.fr/fr/events.all

1. CONGRÈS ET COLLOQUES

pologie et d’histoire sur l’institution de la culture, Besançon-Paris

❏ Jeudi 24 mai à 15h : Louis Pasteur : pionnier de l’hygiène,par Elisabeth Liber, conférencière du Musée Pasteur

❏ Jeudi 14 juin à 15h : Les femmes pasteuriennes : de la«cuisine» à la paillasse, par Sandra Legout, bibliothécaire -responsable du fonds patrimonial- Médiathèque Pasteur

Participation aux frais : 6 e - Sans réservation

➙ Musée Pasteur, 25 rue du Docteur Roux, 75015 Paris

CONFÉRENCES CULTURELLES : DU CÔTÉ DE CHEZMONSIEUR PASTEUR

Programme 2011-2012

❏ Jeudi 16 février à 15h : Louis Pasteur : un Homme, uneOeuvre, par Muriel Hilaire-Soule, conservateur du MuséePasteur

❏ Mardi 6 mars à 15h : Marie Pasteur : collaboratrice effi-cace et passionnée, par Agnès Desquand, conférencière

❏ Jeudi 5 avril à 15h : Louis Pasteur : un héros de cinéma,par Noël Barbe, anthropologue, ILAC, Laboratoire d’anthro-

2. CONFÉRENCES

➙ Site web : www.gl-events-exhibitions (La Gazette du labo-ratoire 4/11/2011 – n° 170)

❏ 18 – 22 juin à Francfort (Allemagne)ACHEMA 2012. Rencontre internationale de l’ingénierie de lachimie, de la protection de l’environnement et des biotechnolo-gies. Salon et congrès.➙ Site web : www.eventseye.com/fairs/f-achema-13-0-html

❏ 22 – 23 mars à Bruxelles (Belgique)LABORAMA 2012➙ Site web : www.laborama.be (La Gazette du laboratoire4/11/2011 – n° 170)

❏ 5 – 7 juin à ParisIMTEC Paris 2012. Rendez-vous des professionnels dumonde de l’analyse et de la détection en milieu industriel

3. SALONS

❏ 23 – 25 octobre à Biarritz

24ème Congrès international de l’Association Pour les Produits Propres & Stériles (A3P) (La Vague, n° 32, Août 2011)

➙ Site web : www.a3p.org

4. DIVERS

INFORMATIONS

133 Informations 7/12/11 15:00 Page 133

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substrats et des procédés mis en œuvre pour obtenir les grandesquantités de virus nécessaires, complète cette revue générale.

C’est l’histoire, étendue à la petite histoire, tant on entredans le détail des tentatives successives, des échecs comme desétapes de l’amélioration des produits, des accidents liés à desapplications expérimentales. Le texte fourmille de noms,célèbres ou oubliés, de chercheurs ayant participé aux travauxévoqués.

Pour le vaccin antirabique, on revient sur les travauxrévolutionnaires de Louis Pasteur, mais le recours aux cellulesdiploïdes a largement amélioré le produit actuel que l’on doit,en particulier, à Hayflick et à Wiktor.

Comme pour la variole, dont le virus n’a pas de réservoiranimal, l’espoir d’éradiquer la polio, grâce aux vaccins lancéspar Salk et Sabin, ne tient pas compte d’un autre réservoir : leseaux d’égouts, largement alimentées par les sujets infectés.

Le nom de Max Theiler reste attaché au vaccin 17D quiconfirme depuis les années trente sa remarquable efficacité. Lathermostabilisation nécessaire et récente est largementdétaillée, excepté le nom de son auteur… 1

Le vaccin antigrippal voit son efficacité handicapée parla modification continuelle des souches circulantes et l’appari-tion de nouveaux mutants. Il est encore préparé sur œufs, maisles cultures cellulaires pourraient les remplacer : un tel substratdeviendrait nécessaire en cas d’une nouvelle épizootie aviairesimultanément étendue à l’homme. En effet, l’approvisionne-ment en œufs risquerait alors d’être très difficile, les poulesmalades cessant de pondre.

Avec le virus du Sida, contre lequel un vaccin est pério-diquement annoncé pour, sans tarder, tomber dans l’oubli, ontouche au désespoir. Comment peut-on espérer protéger contreun agent échappant aussitôt à l’immunisation induite ?

On retiendra de cet ouvrage ses qualités de référencehistorique, l’exposé quasi exhaustif des travaux menés dans lemonde pour obtenir et continuellement améliorer les produitsutilisés pour protéger contre les maladies virales.

Michel BARME

❏ GUIDE PRATIQUE DE COPROLOGIE FONCTIONNELLE

Dr Georges B. YAZIGI*

Cet ouvrage est disponible au secrétariat de l’AAEIP, enéchange d’une « contribution » de 10 e minimum, majorée desfrais de port si nécessaire.

L’un de nos collègues, membre du Conseil d’administra-tion de l’association, vient de publier un guide pratique decoprologie fonctionnelle. Ce petit ouvrage de 100 pages abordedes questions et des techniques d’autant plus importantesqu’elles sont en général peu enseignées. Le mérite de l’auteurest d’avoir réussi une présentation claire, méthodique et pra-tique d’emploi. Cet ouvrage a toute sa place dans la biblio-thèque d’un biologiste.

Pour les médecins, ce peut être un rappel de notions plusou moins bien apprises et assez vite oubliées. Il est un instru-ment précieux pour le dialogue entre médecin clinicien etmédecin biologiste.

Pour les pharmaciens biologistes, en plus de notionspeut-être nouvelles pour eux mais facilement compréhensibles,ce devrait être un bon outil et un repère indispensable pour ledialogue clinicien-biologiste. Je pense qu’il peut être offert partout responsable de laboratoire clinique aux médecins avec les-quels il commente ses examens.

Merci à Georges Yazigi d’avoir enrichi la panoplie denos moyens de diagnostic biologique pour le plus grand bénéfi-ce de nos malades communs.

François POTY

❏ LA SAGA DES VACCINS CONTRE LES VIRUS

Jean-François SALUZZO. Ed. Belin Pour la Science. ISBN978-2-7011-5853-2 (2011). 301 pages. 19,50 e

L’essentiel de cet ouvrage porte sur l’histoire du dévelop-pement de cinq vaccins viraux : rage, fièvre jaune, grippe, polioet VIH. Un rappel des procédés de production en général, des

LIVRES

NOS LECTURES

PARUTIONS RÉCENTES

❏ SANS STRESS, LA VIE EST IMPOSSIBLE. COMMENT LE GÉRER. Nicole BAUMANN et Jean-Claude TURPIN. Ed. Sauramps Médical, 2010. 312 pp,

❏ LA GUERRE DES MICROBES DE L’ANTIQUITÉ AU11 SEPTEMBRE 2001.Jean FRENEY – François RENAUD. Ed. Eska. 12, rue du Quatre-Septembre, 75002 Paris. ISBN 978-2-7472-0784-6 (2009), 167 p.

❏ PROSTAGLANDINES ET THROMBOXANESSous la direction de Suzanne MAMAS*. Ed. Masson, 1997. 552pages. Disponible au secrétariat de l’AAEIP

❏ LE SANG – ARTS – SCIENCES – VIEOuvrage collectif. Ed. Favre-Suisse. 2011.

❏ MÉDECIN DE COEUR, SCIENTIFIQUE D’ESPRITJacques THEZE*. Hermann éd. 2011. ISBN 978 2 7056 81425.283 p., 26 e

1 NDLR : qui n'est autre que l'auteur de cette analyse d'ouvrage.

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❏ LOUIS PASTEURHervé BAZIN – Collection Mémoire en Images. Ed. Alan Sutton,8 rue du Dr Ramon, 37540 Saint Cyr sur Loire

❏ DICTIONNAIRE DES MÉDECINS, CHIRURGIENSET PHARMACIENS DE LA MARINESous la direction de Bernard BRISOU* et de Michel SARDET.Service historique de la Défense

❏ COMITÉ DE L’ANTIBIOGRAMME DE LA SOCIÉTÉFRANCAISE DE MICROBIOLOGIE - Recommandations2010 (Edition de janvier 2010) -Coordonnateur : Pr. C.J. SOUSSY Société Française de Micro-biologie éd.

❏ LEÇONS INAUGURALES DU COLLÈGE DE FRAN-CE. DES MICROBES ET DES HOMMES – Guerre et paixaux surfaces muqueuses -Philippe SANSONETTI. Ed. Collège de France / Fayard. ISBN978-2-213-64295-6. 10 e

❏ LOUIS PASTEUR - Cinq années dans les Cévennes aupays de l’arbre d’or (1865-1869) -Jimmy DRULHON. Hermann, Paris édit. 2009. 265 p., 21,50 e

❏ UNE HISTOIRE DES MICROBES.Patrick BERCHE. John Libbey Eurotext (2007), 307 P. 22 e

❏ UNE HISTOIRE DE LA MÉDECINE OU LE SOUFFLED’HIPPOCRATE.Jean Claude AMEISEN, Patrick BERCHE et Yvan BROYARD. Préface et conclusion d’Axel Kahn. Université Paris Diderot -Ed. de La Martinière. 2011. ISBN 9786-2-7324-4116-0. 223 p.

❏ LE MÉDECIN DU PRINCE. Voyage à travers les culturesAnne-Marie MOULIN*, Ed. Odile Jacob ISBN 978-2-7381-2446-3. 25 e

❏ LES ÉPIDÉMIES – De la peste noire à la grippe A/H1N1Jean-Pierre DEDET*, UniverSciences, Ed. Dunod ISBN 978-2-10-054525-4, 2010. 225 p.,

❏ DU VRAI, DU BEAU, DU BIEN, UNE NOUVELLEAPPROCHE NEURONALEJean-Pierre CHANGEUX

Ed. Odile Jacob, 2008. ISBN 978-2-7381-1904-9. 29 e

❏ UNE HISTOIRE DE LA RÉSISTANCE AUX ANTIBIO-TIQUES – À PROPOS DE SIX BACTÉRIES Y. MICHEL-BRIAND. L'Harmattan éd. 2009. 360 p.

❏ DRÔLES D'IDÉES POUR ESPRITS CURIEUXMaurice HUET*. 1 volume, 131 pages -L'Harmattan, Ed.,Paris 2009.


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* Membre de notre Association

1 Commande au Secrétariat de l'Association des Anciens Elèves de l'Institut Pasteur (25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15. Tél. / téléc. : 01 45 68 81 65 ; courriel :[email protected]/). Prix : 28 euros ; tarif dégressif à partir de 3 exemplaires. Frais d’expédition en sus : 4 euros.

Des exemplaires de l’ouvrage de Charles NICOLLE

« Le DESTIN DES MALADIES INFECTIEUSES »vendus au profit de l’Entraide de notre Association(1) restent disponibles...

« Il aurait été surprenant que l'homme dont le génie s'emploie tout autant au mal qu'au bien n'ait pas cherché une arme dedestruction contre ses semblables dans les acquisitions de la science des maladies infectieuses…. Gardons-nous de conclure que laguerre microbienne est impossible et que dans le secret de certains laboratoires, malgré les protestations publiées, elle n'est paspartout préparée ». Ces propos du visionnaire que fut Charles NICOLLE, Prix Nobel de médecine, oh combien d'actualité, vous pour-rez les trouver dans un livre «Destin des maladies infectieuses» publié en 1933 et dont l'Association des Anciens Elèves de l'Insti-tut Pasteur a eu l'heureuse idée de faire une nouvelle édition en Juillet 1993.

Du haut de sa chaire du Collège de France, Charles NICOLLE a dit bien d'autres choses sur la naissance, la vie et la mort desmaladies infectieuses il y a plus de 70 ans et nous ne saurions trop conseiller à ceux qui ne le connaissent pas de lire et garder enbonne place dans leur bibliothèque ce livre d'un grand pastorien dont la modestie est depuis sans cesse démentie par la permanenteactualité de ses travaux et de ses réflexions. N'a-t-il pas écrit «il faut la foi puérile des savants pour imaginer que leur nom, le sou-venir de leurs œuvres particulières seront conservés après eux »...

Ce livre vous permettra, quels que soient les thèmes envisagés, d'apprécier une qualité dans l'expression et un style qui sontun hommage renouvelé à la langue française.

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de produits de diagnostic, Roche et Bülmann, et Lysoft, un producteur de logiciels. Un exercice réussi et salué par nos voisins helvètes qui ont pu évoquer «les spécificités de la biologie médicale suisse» lors de la session «Suisse à l‘honneur» le 9 novembre après-midi.

Un congrès revisité, porteur de thématiques au cœur de l’actualité scientifique et de la biologie médicale.

Le réaménagement du congrès autour de matinées scien-tifiques et d’après-midi réservés aux cas pratiques, a été appré-cié dans sa nouvelle dimension voulue plus pédagogique et plusproche du quotidien des biologistes médicaux. Parmi les thèmestraités, la « biologie du vieillissement » était au coeur de l’actua-lité scientifique, relayée par des publications majeures récentes.

«Le financement de l’innovation en biologie médica-le», sujet sensible dans le contexte économique actuel, a offertune programmation de qualité mise en place par l’IDS (InstitutDroit et Santé) de l’Université Paris-Descartes. Cette session aréuni un panel d’intervenants et d’experts de différentes institu-tions (CNAM – DGDS – ARS – INCa soins coordonnés), repré-sentants de CHU et d’associations de patients.

Enfin, la session relative à l’accréditation a mobiliséde nombreux biologistes médicaux.

D’une manière générale, les congressistes ont bénéficiéd’une information sur l’activité du laboratoire (analyse biolo-gique, équipements, organisation et logistique) et sur l’environ-nement sanitaire et réglementaire dans lequel il s’inscrit (cartesanitaire, actualité réglementaire, parcours de soins et relationsavec l’ensemble des professionnels de santé).

Les JIB, congrès scientifique et salon, réunissent chaqueannée tous les acteurs de la biologie médicale (privés et hospita-liers) francophones et européens spécialisés en hématologie, bio-chimie, hémostase, bactériologie, virologie, immunologie, parasi-tologie, biologie moléculaire et anatomopathologie. Les JIB sontorganisées pour le Syndicat des Biologistes (SDB), propriétaire del’événement. Le comité scientifique coordonné par Jean PierreBali se compose du SDB, de la SFBC (Société Française de Biologie Clinique – Journées Nationales) des JBL (Journées Bio-logiques de Lariboisière), de l’Inserm, de la SFVB (Société Fran-cophone des Vitamines et Biofacteurs), de la SFERETE (SociétéFrancophone d’Etude et de Recherche sur les Eléments Toxiqueset Essentiels et de BioMi – Innovations Technologiques.

Contact Presse : CRCOMMUNICATION Catherine Rouillé - Virginie RenouvinTél. +33 (0) 1 49 74 42 01 Mél : [email protected]

Le ton du premier bilan est donné par tous les exposantsqui saluent «une édition de qualité», vécue dans une «bonneatmosphère de travail». Un message qui confirme positivementles démarches de l’organisateur cette année, permettant une plusgrande professionnalisation des rencontres et des échanges.

RETOUR SUR LES FAITS MARQUANTS DE L’ÉDITION 2011

Les grandes tendances de ces journées se caractérisentpar des événements inédits… Entre autres, la mise en placed’Etats Généraux Européens, des interventions politiques à l’at-tention d’un public averti mais aussi la restructuration ducongrès porteur de thèmes relatifs à l’actualité scientifique etl’accueil de la Suisse, à l’honneur pour cette 56ème édition.

Vif succès des premiers «Etats Généraux Européens»Organisés pour faciliter les échanges entre homologues

européens sur leurs métiers respectifs en biologie médicale, cesrendez-vous ont rencontré un franc succès, notamment auprèsdes techniciens de laboratoires et des ingénieurs biomédicaux.Les différents intervenants souhaitent voir reconduire cette première opération qu’ils jugent «constructive pour la profession et permettant une connaissance accrue des disciplines pratiquées au plan européen».

«Santé : Perspectives et Projets 2012», des rencontres ausommet

Les grands acheteurs, les grands noms de la biologiemédicale et les présidents des sociétés exposantes ont pu assister à la présentation des projets politiques 2012 en matièrede santé, par deux députés.

La Suisse à l’honneurLes JIB avaient à cœur d’accueillir ce pays dont l’exer-

cice de la biologie médicale est différent du système français,mais confronté lui aussi à un processus de transformation qui le rend attentif aux positions des biologistes français. Ce futl’occasion de présenter des acteurs importants dans la profes-sion : l’Association suisse des chefs de laboratoires d’analyse médicale (FAMH) et l’Union Suisse de Médecine de Laboratoire(SULM/USML) ainsi que des industriels tels que des fabricants

JOURNÉES INTERNATIONALES DE BIOLOGIE (JIB) 2011

UNE ÉDITION PLÉBISCITÉE PAR SA GRANDE QUALITÉd’après le Communiqué de presse de Reed Expositions France (21/11/2011)

L’édition 2011 en bref• 8.840 visiteurs• 62% d’entre eux ont un rôle dans la décision d’achat

(vs 56% en 2010)• 79 pays représentés• 167 innovations présentées par les exposants dont 74%

à visées européenne et mondiale et 78% présentées pour la 1ère fois

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CONSEIL D’ADMINISTRATION

A) MEMBRES DU BUREAU

- Président : Michel DUBOS, Docteur en médecine

- Vice-présidents : Jean-Luc GUESDON, Docteur ès sciences

Pr. Pierre SALIOU, Docteur en médecine

- Trésoriers : Jean-Paul PENON, Docteur en pharmacie

Catherine DE SAINT-SARGET, Scientifique

- Secrétaires généraux :Alain CHIPPAUX, Docteur en médecine

Jean-Claude KRZYWKOWSKI, Pharmacien

- Archivistes : Alain CHIPPAUX

Jean-Claude KRZYWKOWSKI

B) RESPONSABLES DE COMMISSIONS

- Entraide : Catherine DE SAINT-SARGET

- Regain :- Admissions : Michel BERNADAC, Docteur vétérinaire

- Finances : Jean-Paul PENON

- Communication : Michel BERNADAC

- Activités culturelles : Claude MARQUETTY, Docteur en pharmacie

Catherine OFFREDO, Docteur en médecine

- Régionalisation : Pr. Pierre SALIOU

- Bulletin : Paulette DUC-GOIRAN, Docteur en médecine

Pr. Edith BAR-GUILLOUX, Docteur ès sciences

- Stagiaires et Relations internationales :

François POTY, Docteur en médecine

- Annuaire : Alain CHIPPAUX

C) AUTRES CONSEILLERS

Pr. Henri Michel ANTOINE, Docteur en médecine*

Pr. Michel BARME, Docteur en médecine

Paul T. BREY, Docteur ès sciences

Pr. Philippe CRUAUD, Docteur en pharmacie

Valérie GUEZ-ZIMMER, Docteur ès sciences

Mireille HONTEBEYRIE, Pharmacien, Docteur ès sciences

Paul-Emile LAGNEAU, Scientifique

Yvonne LE GARREC, Docteur en pharmacie*

Pr. Alain PHILIPPON, Docteur vétérinaire

Jacques POIRIER, Docteur vétérinaire

Daniel VIDEAU, Docteur vétérinaire*

Georges YAZIGI, Docteur en médecine

------------- CONSEILLERS ÉLUS ET CONSEILLERS À VIE* ---------------

-------- CONSEILLERS HONORAIRES ---------

Marie-Claire CARRÉ, Docteur en médecine

Pr. Bernard DAVID, Docteur en médecine

Pr. Jean-Claude TORLOTIN, Docteur en pharmacie

Pr. Pierre VERGEZ, Docteur en médecine

Pierre VILLEMIN, Docteur vétérinaire

BIENFAITEURS

ADRESSE ET SECRÉTARIAT

Nous remercions la Direction générale de l’Institut Pasteur,ainsi que les nombreux amis qui contribuent généreusement au succès des activités de l’Association.

AAEIP, 25 rue du Docteur Roux, F-75724 Paris Cedex 15Tél. et télécopie : 01.45.68.81.65. Site Web : www.pasteur.fr/formation/AAEIP

La Banque Postale : 13.387.59 D Paris

----- CONSEILLERS DÉSIGNÉS PAR LA DIRECTION DE L’INSTITUT PASTEUR-----Claude PARSOT,Directeur délégué à l’enseignement

François ROUGEON,Professeur émérite à l’Institut Pasteur

SECRÉTARIAT : Véronique CHOISY - Mél : [email protected]

PRÉSIDENT FONDATEUR : Pierre BRYGOO, Docteur en Médecine ✝PRÉSIDENTE D’HONNEUR : Professeur Alice DAUTRY, Directrice générale de l'Institut Pasteur


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association des anciens ÉlÈves de l’institut pasteur · 2015. 10. 2. · partir des acides gras...

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