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Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée

Le 7 Mars 2011

Observatoire des Médicaments, des Dispositifs

Médicaux et de l’Innovation Thérapeutique

Thierry Trenque

Médecin Responsable CRPV

Dominique Hettler

Pharmacien Coordonnateur OMéDIT

2Arrêt des benzodiazépines et médicaments apparentés chez la personne âgée

Benzodiazépines (BZD) et apparentés : de quoi parle-t-on ?

Psychotropes = Substances qui agissent sur le psychisme

Les tranquillisants ou anxiolytiques Benzodiazépine

- Mais aussi : Méprobamate / Hydroxyzine / Buspirone

Les somnifères ou hypnotiques Benzodiazépines et apparentés

- Mais aussi : Antihistaminiques H1 /

Méprobamate et Acéprométazine / Mélatonine

Les neuroleptiques ou antipsychotiques

Les antidépresseurs


BZD : quelques chiffres

France : un des pays européens où la consommation de psychotropes est la plus élevée

3 à 4 X supérieure à celle du Royaume Uni, de l’Italie ou de l’Allemagne



20% des 10 millions de personnes âgées consomment de façon chronique des hypnotiques ou anxiolytiques

un tiers des personnes âgées de plus de 65 ans et près de 40 % des plus de 85 ans consomment de façon régulière des hypnotiques ou des anxiolytiques

(HAS – Chiffres 2007)

Plus de 200 présentations sur le marché français (codes CIP)Oxazepam = résidus de médicaments retrouvés dans les eaux

traitées (Anses 10/02/2011)


BZD : famille de médicaments homogène

Structure chimique commune Un cycle benzène (benzo) Deux atomes d’azote (diaza) Et un cycle azoté à 7 atomes (azépine)

Apparentés aux benzodiazépines Zolpidem et zopiclone : structure chimique différente Agissent sur le même récepteur que les BZD, le récepteur GABA


BZD : famille de médicaments homogèneMécanisme d'action unique

» Liaison au récepteur GABA-A» Complexe multiprotéique établissant un

canal Cl-» Favorisent l’action du GABA

(neurotransmetteur inhibiteur)» Hyperpolarisation cellulaire

Des propriétés communes sédatives anxiolytiques myorelaxantes anticonvulsivantes amnésiantes


BZD : des différencesPharmacodynamiques

effet dominant, par exemple un effet Anticonvulsivant / Anxiolytique / Hypnotique / Myorelaxant

Benzodiazépines anxiolytiques

Benzodiazépines hypnotiques Favorisent l'endormissement Prolongent la durée du sommeil

Pharmacocinétiques rapidité et durée d'action

Indications préférentielles Caractéristiques les plus importantes dans le choix d’une

benzodiazépine


Paramètres pharmacocinétiques

BZD

Métabolisme hépatique

Élimination surtout rénale

BZD

Médicaments liposolubles


Pharmacocinétique : demi-vie

L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies

A l'arrêt du traitement : les concentrations d'un médicament descendent en dessous de 1% de la valeur initiale au-bout de 7 demi-vies


Quelques transformations métaboliques

Métabolitesalphahydroxylés

actifs

3 HydroxyPrazépam

Elimination urinaire

ChlordiazépoxideLIBRIUM®

MédazépamNOBRIUM®

N-DesméthylMédazépam

2 HydroxyMédazépam

DiazépamVALIUM®

TémazépamNORMISON®

OxazépamSERESTA®

ClorazépatedipotassiqueTRANXENE®

PrazépamLYSANXIA®

N-Desméthylchlordiazépoxide

Démoxépam

N-DesméthylDiazépam

Glucuroconjugaison

LormétazépamNOCTAMIDE®

LorazépamTEMESTA®

AlprazolamXANAX® TriazolamHALCION®

Oxydation altérée /Sujets âgés


BZD : des différencesbenzodiazépines à “demi-vie courte” (< 20 heures)

molécules à demi-vie courte seront privilégiées comme hypnotiques


BZD : des différencesBenzodiazépines à “demi-vie longue” (> 20 heures)

BZD à longue demi-vie d’élimination (diazépam et autres) seront évitées chez les sujets âgés


BZD : Principaux effets indésirables

médicaments peu toxiques Effet sédatif

effets résiduels au réveil sédation diurne ataxie (démarche titubante), chutes (surtout en

début de thérapeutique) Troubles cognitîfs

amnésie antérograde si doses élevées accentuation du déclin cognitif lié à l'âge altération du jugement confusion mentale

Dépressions respiratoires Faiblesses musculaires


BZD : Principaux effets indésirables

Effet désinhibiteur sujets âgés excités (effet « paradoxal ») augmentation de l'hostilité et de l'agressivité passage à l'acte

Phénomène de tolérance diminution de l'efficacité en 2 à 4 semaines

Dépendance 23 % de dépendance après trois mois de traitement

Sevrage difficile rebond d’insomnie dépendance physique syndrome de sevrage


BZD : InteractionsInteractions pharmacodynamiques

Augmentation de l’activité pharmacologique augmentation des effets indésirables

Somnolence diurne potentialisée par

- antihistaminiques,

- neuroleptiques,

- antidépresseurs tricycliques,

- opiacés (antalgiques, antitussifs)

- barbituriques (antiépileptiques),

- Alcool

- …..et les autres benzodiazépines !

Antagonismes d'effets- troubles cognitifs s'opposent aux médicaments d la maladie

d'Alzheimer


BZD : Interactions

Interactions pharmacocinétiques absorption

modification de l’acidité gastrique (antiacides) peut diminuer la vitesse d’absorption (chlordiazépoxide / diazépam)

fixation aux protéines plasmatiques moins de protéines (âge avancé, malnutrition, cirrhose

hépatique) interactions avec médicaments qui rivalisent pour un

même site de liaison aux protéines (acide valproïque et le diazépam)

augmentation de la fraction libre plasmatique


BZD : InteractionsInteractions pharmacocinétiques

métabolisme hépatique interactions au niveau du métabolisme des benzodiazépines

par les enzymes du cytochrome P450 (CYP450)

inhibiteurs - kétoconazole, macrolides, corticostéroïdes, ISRS ( fluoxétine, fluvoxamine, sertraline), jus de pamplemousse

- accumulation de benzodiazépines

inducteurs - Antiépileptiques (Carbamazépine, Phénytoïne…), Oméprazole, Millepertuis, Rifampicine

- concentration diminuée, métabolisation plus rapide


BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance

Durée maximale de prescription des médicaments classés comme anxiolytiques = 12 semaines

• pharmacodépendance

Alprazolam XANAXBromazépam LEXOMILClobazam URBANYLClorazépate dipotassique (dosages unitaires < à 20 mg)

TRANXENE

Clotiazépam VERATRAN

Diazépam VALIUMEthyl loflazépate VICTANLorazépam TEMESTANordazépam NORDAZOxazépam SERESTAPrazépam LYSANXIA


BZD et apparentés : règles de prescription et de délivrance

Durée maximale

de prescription

des médicaments classés

comme hypnotiques

= 4 semaines

phénomène de tolérance

= 2 semaines

= 2 semaines

délivrance pour 7 jours

prescription sur ordonnance sécurisée

Clorazépate dipotassique (dosages unitaires > à 20 mg)

TRANXENE

Estazolam NUCTALON

Ethyl loflazépate VICTANLorazépam TEMESTALormétazépam NOCTAMIDENitrazépam MOGADONTémazépam NORMISONZopiclone IMOVANEZolpidem STILNOX

Triazolam HALCION

Flunitrazépam ROHYPNOL


BZD : règles de bon usage

Ne pas prescrire en dehors des indications : s'assurer du bon diagnostic

Le rapport bénéfice/risque de toute prescription doit être évalué avant le début du traitement réévalué pour tout renouvellement d'ordonnance

Une dépression doit être systématiquement recherchée

Respecter la dose (dose minimale) la durée de prescription : aussi brève que possible les contre-indications

Insuffisance respiratoire sévère Syndrome d'apnée du sommeil Insuffisance hépatique sévère Hypersensibilité connue

Afssaps- 07/09/2001


Iatropathogénie et Pharmacovigilance


Iatropathogénie : définitions

Iatrogénie

« Toute pathologie d’origine médicale au sens large qui ne préjuge en rien d’une erreur, d’une faute ou d’une négligence. »

Iatrogénie médicamenteuse« Toute réaction à un médicament néfaste et non recherchée survenant à des doses utilisées chez l’Homme à des fins de prophylaxie, de diagnostic et de traitement. »


Médicament

— 121 produits pharmaceutiques retirés du marché pour des problèmes de tolérance, en 40 ans

— 1/3 durant les 2 premières années de commercialisation

— 1/2 en 5 ans

— Effets indésirables médicamenteux > 100 000 décès aux USA (JAMA, 1998)


Pourquoi une tolérance non déterminée ?

Insuffisance des connaissances lors de l’AMM

Nombre insuffisant de patients

Trop grande sélection des patients

Contraintes strictes des protocoles

Durée trop courte des traitements

Pratique clinique


Pourquoi la Pharmacovigilance ?

Pour détecter un effet indésirable qui survient 1 fois sur 2 000 patients traités, il faut en pratique pour les essais cliniques :

6 000 patients pour 1 cas 9 600 patients pour 2 cas 13 000 patients pour 3 cas

Le nombre de patients inclus dans les études pré AMM augmente mais reste insuffisant pour une mise en évidence des effets indésirables les moins fréquents


Iatrogénie médicamenteuse

— Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance

— Etude un jour « donné »

— Tirage au sort national

— CHU

— CHG

— « Cas patient » : Patient développant un effet indésirable le jour de l’enquête ou présentant ce jour-là un effet indésirable médicamenteux non encore guéri. »

Effet indésirable médicamenteux au cours d’une hospitalisation : Prévalence


Iatrogénie médicamenteuse

— Effet indésirable grave : 33%

— Cause probable de décès : 1,4%

— Effet indésirable inattendu : 4,5%

— Mésusage : 5,6%

— 1 317 650 malades hospitalisés présentent au moins 1 effet indésirable— Prévalence : 10,3%

( Haramburu et al. Incidence and prevalence of adverse drug reactions, 2000)

CHU CHG Total

Médecine 22,1% 11,4% 15,2%

Chirurgie 6,2% 5,8% 6%

Long séjour 6% 4,2% 4,6%


Etude EMIR (2007)

— Etude prospective, nationale

— Tirage au sort CHU/CHG

— Durée : 14 jours

— Echantillon : Services de spécialités médicales, court séjour

— Diagnostic : Cliniciens - Pharmacovigilants

Effets indésirables des Médicaments : Incidence & Risque


Etude EMIR

— Age moyen : 52 ans (médiane 60 ans)

— Effet indésirable stricto sensu : 70,1%

— Interaction médicamenteuse : 29,9%

— Chute du sujet âgé : 8,2%

64 centres hospitaliers2 790 patients hospitalisés


Etude EMIR

— Incidence

moins de 16 ans = 1,35% 16-64 ans = 3,29% 65 ans et plus = 4,91% (5,50% plus de 75 ans)

antithrombotiquesanticancéreuxdiurétiques

3,60% hospitalisations dues à un effet indésirable médicamenteux


Spécificités du sujet âgé


La population âgée

— en augmentation constante— population hétérogène

(fit and frail elderly)— polypathologie

16% de la population française

40% de la consommation médicamenteuse en ville

48% des décès par iatrogénie médicamenteuse

McLean AJ et Le Couteur DG, Pharmacol Rev, 2004


Age et incidence des effets indésirables médicamenteux

Adapté de Nolan and O’Malley, JAGS, 1988


Les facteurs de risque d’effets indésirables médicamenteux chez le sujet âgé

Age en lui-même

Polymédication (+++) et interactions médicamenteuses

Antécédent(s) d’effet(s) indésirable(s) médicamenteux

Petit poids corporel

Modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques


Consommation médicamenteuse chez le sujet âgé : polymédication

— La consommation augmente avec l’âge (Val de Marne, 2002) 55-59 ans : 2,9 médicaments/ordonnance 65-69 ans : 3,3 médicaments/ordonnance 75-79 ans : 3,8 médicaments/ordonnance 85-89 ans : 4,3 médicaments/ordonnance

— La consommation des sujets âgés augmente plus vite que celle des autres tranches d’âge. En France, entre 1970 et 1991

population générale : + 83% 70-79 ans : + 120% 80 ans et plus : + 205%

— La polypathologie augmente avec l’âge : au moins 3 maladies chroniques chez :

32% des 65-69 ans 52% des 85 ans et plus


Sujet âgé : risque de iatrogénie plus important

— Accident iatrogène deux fois plus fréquent

— 20% des effets indésirables conduisent à l’hospitalisation chez les plus de 65 ans

— Facteurs prédisposants— Paramètres physiologiques modifiés— Polymédication générée par un contexte de polypathologie

Patients traités en moyenne pour 3 à 5 pathologiesQuatre à 5 médicaments en moyenne consommés par jour

— Erreurs de prescription et d’administration

— Mauvaise observance

— Insuffisance d’évaluation clinique chez le sujet âgé et très âgé


Spirale de la iatrogénie chez le sujet âgé

ACCIDENT IATROGENE

Dénutrition

Hospitalisation

Séquelles qui majorent

le handicap physique

et/ou psycho-social

polypathologie -> polymédication

• modification pharmacologique avec l'âge

• absence de coordination entre prescripteurs

• auto-médication


Résorption des médicaments par voie orale

— Faible impact

— Vitesse de résorption ralentie avec pic plasmatique retardé

— Interactions médicamenteuses

En pratique


Distribution des médicaments chez lesujet âgé

— Modification de la composition corporelle (+++) eau corporelle -10% à -15% tissu adipeux 18 à 36% chez les hommes

33 à 46% chez les femmes masse maigre

— Réduction des débits sanguins des organes et tissus— Rôle de la dénutrition +++

— Conséquences sur la distribution des médicaments volume de distribution des médicaments liposolubles

— BZD liposolubles : redistribution vers les tissus adipeux périphériques

volume de distribution des médicaments hydrosolubles Allongement de la phase de distribution et distribution préférentielle des médicaments vers le cerveau


Foie et vieillissement

— Modifications anatomiques poids (18% à 24%) et volume (25 à 35%) du foie nombre d’hépatocytes débit sanguin hépatique (35 à 40%)

— Métabolisme Enzymes de conjugaison – activité inchangée Capacité d’induction et d’inhibition enzymatique conservée Peu de modification des cyt P450


Rein et vieillissement

— Modifications anatomiques poids des reins (cortex) nombre de glomérules

— Modifications fonctionnelles flux sanguin rénal (cortex)

10% par décade à partir de 40 ans filtration glomérulaire avec une importante variabilité (+++) sécrétion et réabsorption tubulaires

insuffisance rénale chronique « physiologique » à estimer


Pharmacocinétique

BZD

métabolisme hépatique

Variation des demi-vies d’élimination en fonction de l’âge

Risques d’accumulation plus importants si métabolites actifs

biodisponibilité

élimination

Posologie = demi-dose chez patient âgé


Médicaments potentiellement inappropriés (inadaptés) chez les

personnes âgées


Médicaments potentiellement « inappropriés »« Potentially inappropriate medications »

« Médicaments ayant

- un rapport bénéfice/risque défavorable

- et/ou une efficacité discutable

par rapport à d’autres alternatives thérapeutiques. » mais

peuvent être prescrits dans un contexte clinique particulier à partir du moment où le rapport bénéfice/risque est bien évalué

indicateur épidémiologique de la qualité de la prescription médicamenteuse en gériatrie

guide de prescription pour alerter le médecin et l’aider à choisir une alternative médicamenteuse

Définition


Listes de médicaments potentiellement inappropriés disponibles

— Etats-Unis Critères de Beers (1991, 1997, 2003) Critères de Zhan (2001)

— Canada Critères de McLeod (1997) IPET (Improving Prescribing in the Elderly Tool) (Naugler, 2000)

— FranceCritères Beers 1997 adaptés pour 3C (Lechevallier, 2004)Liste Française (Laroche, 2007)

— Irlande (Gallagher, 2007)START (Screening Tool to Alert doctors to Right, i.e. appropriate, indicated Treatment)STOPP (Screening Tool of Older Persons’ Prescriptions)


La prescription de médicaments inappropriés

— 40% des patients 65 ans à domicile (étude 3Cités / Lechevallier et al. Eur J Clin Pharmacol 2004)

— 66% des patients 70 ans admis en Médecine Gériatrique au CHU de Limoges entre 1994 et 1999 (Laroche ML et al. Drugs Aging 2006)

— Médicaments inappropriés les plus fréquents : médicaments atropiniques, vasodilatateurs cérébraux, benzodiazépines à longue demi-vie


Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable

Antalgiques

1 Indométacine par voie générale

2 Phénylbutazone (retiré du marché en 2008)

3 Association d’au moins deux AINS

Médicaments ayant des propriétés anticholinergiques

4 Antidépresseurs imipraminiques

5 Neuroleptiques phénothiazines

6 Hypnotiques anticholinergiques

7 Anti-histaminiques H1 anticholinergiques

8 Antispasmodiques anticholinergiques

9 Association de médicaments anticholinergiques



Anxiolytiques, Hypnotiques

10 Benzodiazépines et apparentés à longue demi-vie ( 20 heures)

Antihypertenseurs

11 Antihypertenseurs à action centrale

12 Inhibiteurs calciques à libération immédiate

13 Réserpine

Antiarythmiques

14 Digoxine > 0,125 mg/jour OU [digoxine]plasmatique > 1,2 ng/ml

15 Disopyramide

Antiagrégant plaquettaire

16 Ticlopidine



Médicaments gastro-intestinaux

17 Cimétidine

18 Laxatifs stimulants

Hypoglycémiants

19 Sulfamides hypoglycémiants à longue durée d’action

Autres relaxants musculaires sans effet anticholinergique

20 Méthocarbamol, baclofène, tétrazépam

En fonction de la situation clinique

21 Hypertrophie de la prostate, de rétention urinaire chronique : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34)

22 Glaucome par fermeture de l’angle : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34)



En fonction de la situation clinique

23 Incontinence urinaire : alpha-bloquants à visée cardiologique (urapidil, prazosine)

24 Démence : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34), antiparkinsoniens anticholinergiques (trihexyphénidyle, tropatépine, bipéridène), neuroleptiques sauf olanzapine et rispéridone, benzodiazépines et apparentés

25 Constipation chronique : médicaments anticholinergiques (critères 4 à 9, 15, 29, 30, 34), antihypertenseurs à action centrale (critère 11)

Critère avec une efficacité discutable

26 Vasodilatateurs cérébraux


Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable et une efficacité discutable

Anxiolytiques, Hypnotiques

27 Dose de benzodiazépines et apparentés à demi-vie courte ou intermédiaire supérieure à la moitié de la dose proposée chez l’adulte jeune

Médicaments gastro-intestinaux

28 Méprobamate

29 Antispasmodiques gastro-intestinaux anticholinergiques

Autres médicaments aux propriétés anticholinergiques

30 Antinauséeux, antirhinite, antitussif, antivertigineux anticholinergiques

Antiagrégant plaquettaire

31 Dipyridamole


Critères avec un rapport bénéfice/risque défavorable et une efficacité discutable

Antimicrobien

32 Nitrofurantoïne

Associations médicamenteuses

33 Association de 2 ou plus de 2 psychotropes de la même classe pharmacothérapeutique : 2 ou plus de 2 benzodiazépines ou apparentés ; 2 ou plus de 2 neuroleptiques ; 2 ou plus de 2 antidépresseurs

34 Association de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques avec des anticholinestérasiques


Conclusion


Paradoxes des benzodiazépines — Les experts

Risque de toxicomanie N’en prescrire qu’une seule Limiter la consommation Mise en garde contre les effets indésirables

— Les prescripteurs Prescription à long terme Fréquence de l’association

— Les consommateurs Produits recherchés Pas de crainte de dépendance Pas de crainte des effets indésirables


N'oubliez pas de notifier les effets indésirables susceptibles d'être dus à un médicament au

Centre Régional de PharmacoVigilance !

Email : [email protected]

Tél 03 26 78 77 80

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