Anticoagulants Et

Thrombolytiques

Christine Mouton, Laboratoire d’Hématologie, Hôpital cardiologique du Haut Lévêque. Pessac.

Historique des Anticoagulants

1950 2003 20081950 2003 2008

Anciens HNFHBPM

Orgaran®

AVK**

Anciens HNFHBPM

Orgaran®

AVK**

Récents

Angiox®Arganova®

FondaparinuxArixtra®

Récents

Angiox®Arganova®

FondaparinuxArixtra®

Dabigatran(Pradaxa®)

Rivaroxaban(Xarelto®)Apibaxan(Eliquis®)

Dabigatran(Pradaxa®)

Rivaroxaban(Xarelto®)Apibaxan(Eliquis®)

Voie parentérale

Origine animale Variabilité-risqueinfectieux-Approvisionnement

**17000 hospitalisations5000/6000 décès

Anti IIa

Anti Xa indirects AntiXa directs

Petites Molécules de synthèse

Exanta

TIH NON

VO

D’après la publication Thrombin generation and fibrin clot structure.Wolberg Blood 2007

Coagulation Physiologique

Les cibles des AC

AVKCoumariniques

Acénocoumarol sintromWarfarine coumadine (2 et 5 mg)

Indane-dionesFluindione previscan

T1/2 courtes : < 24h sintromT1/2 longues > 24h coumadine, previscan

Forte liaisons protéines-Métabolisme hépatique Cyt P450 (2C9)Inhibition de la carboxylation des facteurs vit K dépendants II, VII, IX et XFacteurs incapables de se lier aux PL plaquetteDélai action 3 jours (chevauchement car inhibent PC/PS)

Cycle de la vitamine K

AVK Vitamine K AVK

Vit K VKORC1réductase

KH2 KO

Glu Glacarboxylase

KH2 : forme hydroquinolone (état réduit)KO : forme époxide

AVK et risque hémorragique• Environ 600000 personnes sous AVK• 17000 hospitalisation• 5000 décés par iatrogénicité (2004)

• Hémorragies majeuresIntracraniennes, rétropéritonéales, intraoculaires, médullaires

• Risque si INR > 3 et majeur si INR>4Sujet agé > 75 ansFR : ATCD AVC, HTA, Sg digestif, IRAssociations médicamenteuses

Surveillance BiologiqueINR explore 3 facteurs/4 vitKFII T1/2 longue 60 heures

RecommandationsChoix du médicament : si possible AVK de demi vie longue

• Dose initiale toujours probatoire– Réduire dose de moitié chez sujet âgé– Prise le soir avec repas– Possibilité utilisation des protocoles d’adaptation

• Rythme surveillance: – En début de traitement :

• Après 3 prises (48h pour dépister hypersensibilité)• Puis toutes les 48h jusqu’à équilibre• Equilibre rarement atteint avant 1 semaine (demi-vie longue

du FII)• Éviter changement posologie anarchique

• Relais : arrêt HNF ou HBPM si INR dans zone thérapeutique atteinte

8

Médicaments associés

Potentialisateurs►Amiodarone►AINS►Antiagrégants►H Thyroïdiennes►Antibiotiques►Fibrates►Simvastatine►Cimétidine►Miconazole

Alcoolisme aigu

Inhibiteurs

►Barbituriques►Carbamazepine►Cholestyramine►Rifampycine►Oestrogènes►Phénytoïne►Sucralfate

Alcoolisme chronique

Facteurs environnementaux et génétiques impliqués dans la variabilité de la dose à l’équilibre chez les patients traites 

par AVKV Siguret Revue francophone des laboratoires  2008

Facteurs acquis Facteurs génétiques

PolymorphismesAge, sexe, IMC de VKORC

AlimentationComorbiditésMédicaments

PolymorphismesCYP2C9

AVK

HAS 2008 SURDOSAGE ASYMPTOMATIQUE

SURDOSAGE HÉMORRAGIE et TRAUMATISMES

12

Héparine

• Structure Glycosaminoglycane• Polysaccharide avec alternance de D-Glucosamine et d'acide

uronique, très fortement sulfaté (polyanion), extrait muqueuse de porc

• hétérogène en taille moléculaire. On différencie en activité anti-coagulante les chaînes < 18 saccharides et celle > 18.

• Relation structure activité

Site actif arginine

A T Xa

A T Xa

P P Site actif lysine

PM < 5400 Da PM > 5400 Da

P Pentasaccharide A T SA II a

Chaîne polysaccharidique P 13 unités saccharidiques Exosite 1 5 unités

Exosite 2 S A Site actif

P

A T SA II a

Mécanisme d ’action de l ’interaction AT/héparine

Héparine non fractionné

• Distribution très large, fixation NS, variabilité de la réponse à l’héparine et les phénomènes dits de « résistance ». Distribution est très réduite avec les HBPM.

• Cinétique T1/2 très courte, augmente avec la dose : de 30 min à 150 min (400UI/kg)

• Elimination dose dépendant saturable par fixation sur les protéines, SRE+/- rein HBPM éliminées par le rein avec demi-vie d'élimination est plus longue

INDICATIONS de l’HNF

• Indications cardiologiques: valves mécanique• Embolie pulmonaire grave patient hémodynamiquement instable• Situations à risque hémorragiques • Insuffisance rénale/ HD/ HF• Sujet âgé• CEC• locale (cathéters, chambres implantables)2 formes

Sel sodique pour injection IV (à la seringue électrique)Sel calcique pour injection sous cutanée

Effets secondairesThrombopénies induites à l’héparine (TIH)

HBPMCLIVARINE (réviparine)FRAGMINE (daltéparine)FRAXIPARINE (nadroparine)LOVENOX (énoxaparine)1 injection FRAXODI (nadroparine)INNOHEP (tinzaparine)

Pharmacologie des HBPM : avantages cliniques

1/2 vie plus longuebonne absorption SCpeu de liaisons aux constituants sanguins2 injections SC/J en curatifMoins de contrôles biologiques, mais :- Plaquettes-- fonction rénale +++ élimination rénale stricte risque d’accumulation si clearance < 30mL/mn

Indications des HBPM

Prévention des accidents thromboemboliques veineux

•En milieu chirurgical•En milieu médical• Patient cancéreux HBPM de 3 à 6 mois de traitement forte recommandation

Traitement à la phase aiguë des accidents thrombotiques

•Veineux (relais AVK)•Artériels (syndromes coronaires aigus, ischémie aiguë)

CI AbsoluesHypersensiblité (TIH, allergie)Accident hémorragique récent (intracérébral)Insuffisance rénale (Cockroft <30mL/mn) (curatif)

Systématique toute la durée du traitement, préventive ou curative si- chirurgical ou traumatique (immobilisation plâtrée …) actuel ou récent (dans les 3 mois),- non chirurgical / non traumatique si des patients à risque : ATCD d’exposition à HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois comorbidité importante, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patientsPas de surveillance plaquettaire systématique : - contexte non chirurgical / non traumatique

HBPM et SURVEILLANCE DES PLAQUETTES

Héparine Sodique ou calcique

ARIXTRA® (fondaparinux, pentasaccharide)

• Molécule de synthèse• Activité antiXa pure• t1/2= 17h (21H sujet agé)• SC en 1 injection Adaptée au poids (2.5/5/10 )• Élimination rénale exclusive• CI : Cl < 30• Pas de TIH (mais surveillance plaquettes précaution)

Indications de l’ARIXTRA

Prévention

• MTEV en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur • MTEV en chirurgie abdominale patients jugés à haut risque• MTEV patient à haut risque alité pour une affection médicale

aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës

Traitement• TVP EP phase aiguës sauf patients hémodynamiquement

instables ou nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

La surveillance biologique

HNF• Réponse attendue à une dose adaptée (bolus IV 50 à 80 UI/kg, perfusion continue

400 à 600 UI/kg/j) = ratio TCA 2.5 à 3.5 à la 6ème heure et/ou activité antiXa entre 0.3 et 0.6 UI/ml∆! Syndromes inflammatoires, poids inhabituel, augmentation doses

HBPM • Pas de surveillance de l’effet biologique Sauf cas particuliers • Mesure de activité antiXa au pic ou en résiduel• 2 injections pic 3 à 4 h, en 1 injection 4 à 6 hLovenox valeurs attendues curatif résiduel < 0.5 UI/ml Pic < 1.20 UI/ml

Arixtra• Pas de surveillance de l’effet biologique • Mesure de Activité antiXa en résiduel (chirurgie, risque accumulation ?)• Valeurs attendues curatif résiduel < 0.7 UI/ml au pic < 1.89 UI/ml• Aucune TIH décrite, mais génération d’AC anti PF4-héparine possible

1- Orgaran (Danaparoïde)

• Héparinoïde: héparane sulfate (80%), dermatane sulfate (10%), chondroitine sulfate (10%)

• Activité anti Xa/anti IIa = 25 • Demi vie : 25h - Elimination rénale• AMM : TIH avec ou sans complication TE• Posologie

– curative • dose de charge : bolus de 1250 à 3750 U en fonction du Pds• dose d’entretien IV : 400 U/h pendant 4h

puis 300U/h pendant 4hpuis 150 à 200 U/h

Ou 2 injections en SC (pds)– préventive SC : 750 U x 3/j si < 90kg 1250 U x 3/j si > 90 kg

• Surveillance biologique:– numération plaquettaire quotidienne (remontée plaquettes < 3-4j)– anti Xa adaptée à l’Orgaran (0.4 et < 0.7 UI/ml)

Médicaments de substitution aux héparines

Médicaments de substitution aux héparines

Anti thrombine (IIa) directMétabolisme et Elimination hépatobiliairePas d’antidote, mais effet réversible et demi-vie d’élimination = 52 +/- 16 minAMM TIH nécessitant un traitement par voie parentérale

IV 2 ug/kg par min En cas d’atteinte hépatique modérée (Child-Pugh 7-11) ou Critical ill patient 0,5

ug/kg/min

Consensus ACCP 2008« when argatroban is used to treat patients who have heart failure, multiple organ system, or severe anasarca or who are postcardiac surgery, we suggest beginning the initial infusion at a rate between 0,5 and 1,2 microg/kg par min … «

Positionnement du produit Epuration extrarénale, hémofiltration continue

TCA de départ1er contrôle à 2h : cible ratio TCA : 1,5 à 3 sensibilité réactif TCA

Activité antiIIa Arganova ug/ml (0,5-2 ug/ml) sur-dosage: arrêt 2h et reprise à 50% dosesous-dosage: augmentation de 20% doseTCA souvent très long au 1 er dosage

Perturbe fortement les tests d’hémostase TP Facteurs (Fibrinogéne)Relais AVK = période délicate stop argatroban lorsque INR > 4 et vérification de l’INR 4h plus tard (INR cible 2,0 – 2,5)

Problème du conditionnement2.5 ml de produit à diluer au 1/100 dans 250 ml de solution.

Surveillance de l’Argatroban

Les nouveaux anticoagulants : dabigatran, rivaroxaban, apixaban

• Petites molécules • Action directe et réversible sur cibles spécifiques• Anti IIa :

– inactivation thrombine libre et liée au thrombus• Anti Xa :

– FX positionné à la convergence des voies extrinsèque et intrinsèque : régulation génération de thrombine

– Inhibition du FXa dans complexe prothrombinase

• Propriétés pharmacodynamiques prédictibles permettant :– Dose fixe 1 à 2 fois/jour– Pas de surveillance biologique

Chirurgie Orthopédique Prévention ETEV

Prévention ETEV chirurgie orthopédique majeure PTH et PTG

AMM

Dabigatran. Pradaxa®ASMR V

RE-MODELRE-NOVATE

110 mg (1à 4h après chir) puis

220 mg/j ou 150 mg/j* (en une seule prise)

Rivaroxaban. Xarelto®ASMR IV

RECORD1 et 3

10 mg/j(début 6 à 10 h après chir)

Apixaban. Equilis ®ASMR IV

ADVANCE 2 et 3 2.5 mg x 2 /j (début 12/24h après la chir)

sujet âgé et IR *

Interactions médicamenteuses

Cardiologie-MTEV Prévention des AVC et embolies systémiques dans la FA non valvulaireAvec FR*

AMM

Dabigatran. Pradaxa®ASMR V

RELY 150 mg x 2/j ou110 mg x 2/j**

Rivaroxaban. Xarelto®ASMR V

ROKETT AF 20 mg/j15mg/j si Clcr de 30 à 49 ml/min

Apixaban ARISTOTLE 5 mg x 2/j ou2,5 mg x 2 (critères âge/poids/rein)

*ATCD AVC, AIT ou embolie systémique Fraction éjection ventriculaire G < 40%Insuffisance  cardiaque symptomatiqueAge > 75 ansAge > ou = 65 ans avec diabète, HTA ou coronaropathie

** âge > 80 ansRisque hémorragique Administration de vérapamil

Situations à risque hémorragique discuter 300 ou 220 mg/j  âge 75‐80CLcr 30‐50 ml/minGastrite œsophagite ou RGO

MTVE Rivaroxaban (EINSTEIN TVP et EP) 15 mg 2 fois /j pendant 3 semaines Puis 20 mg /

Interférences médicamenteusesDabigatran (PRADAXA)

– CI• Ketoconazole (tous les

azolés)• Tacrolimus• Ciclosporine• Dronedarone

• Non recommandé• rifampicine • carbamazepine, • phenytoine • Inhibiteurs proteases• Clarythromycine

• Utilisé avec précaution si prev• Amiodarone• Quinidine• Verapamil (adaptation

posologie)

• ISRS et IRSNA

Rivaroxaban (XARELTO)

- CI• Ketoconazole (tous les

antifongiques azolés) • Ritonavir et tous les

inhibiteurs des protéases• Dronedarone

• Non recommandé, • Rifampicine et autres

inducteurs

Apixaban (ELIQUIS)idem xarelto

! Antiagrégants plaquettaires : Aspirine, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou un des excipients

• Atteintes hépatiques• Insuffisance rénale ClCreat<30ml/min (apixaban < 15

ml/min)• Saignements actifs ou troubles hémostase

A qui prescrire

• Pas d’argument pour changer de traitement– patient stabilisé sous AVK

• Pas d’indication chez patients avec– insuffisance rénale sévère ClCreat Cockroft <30ml/min– troubles digestifs (dyspepsie, gastrite, œsophagite, reflux gastro-

œsophagien récurrent)

• Intérêt chez patients présentant – des difficultés à équilibrer le traitement AVK– des interférences médicamenteuses

• Nouveaux patients

SurveillanceAvant la prescription

– NF plaquettes– TP TCA– Créatinine et calcul clairance creat selon Cockroft– Bilan hépatique : Transaminases GGT

– Repérer interactions médicamenteuses et contre-indications

• Après la prescription– Surveillance clinique : digestive et hémorragique

– Surveillance biologique : • Tests de coagulation INUTILES sauf si

– Saignement, surdosage, chirurgie, Pb observance

• Fonction rénale régulièrement – surtout chez le sujet agé– dans situations à risque

» Situations cliniques susceptibles être associées à dégradation FR

» Patients fragiles

• Numération globulaire

• Pas de surveillance biologique en pratique courante– Doses fixes– Balance favorable sur risque hémorragique

• Si nécessité d’un dosage• Hémorragie• Urgence chirurgicale • Suspicion d’un surdosage (comorbidités)• Suspicion d’une non observance

• Tests adaptés et spécifiques pour mesurer concentrations• Pour dabigatran : Anti IIa => Tps de thrombine en plasma dilué • Pour rivaroxaban et apixaban : Anti Xa spécifique• Pas de « zones thérapeutiques » mais des fourchettes de

concentrations attendues au pic et à la vallée

< 30 ng/ml Entre 30 et 200 ng/mlEntre 200 et 400 ng/ml> 400 ng/ml

Dabigatran/rivaroxaban A interpréter en fonction de la dose, du moment de prélévement/la prise, du contexte clinique…

Quelle surveillance biologique

Prise en charge d’un patient traité par dabigatran ou rivaroxaban, au long cours présentant une hémorragie ou nécessitant une chirurgie urgente.

Gilles Pernod et Pierre Albaladejo,

• 2 principes importants – Demie vie plus courte que les AVK– Début action 2h après ingestion

CAT périopératoire

Exemple de protocole d’arrêtP Sie  Annales Françaises Anesthésie et Réanimation 2011 :645‐650

A J B‐5 Dernière prise AOD

‐4‐3

Dernière prise AOD      ‐2‐1

Intervention J0  Intervention+1 Prévention MTEV 

Reprise AOD +2+3

HBPM ou HNF à dose curative en cas de risque  thrombotique élevé

HBPM ou HNF à dose curative puis reprise AOD suivant risque hémorragique

A : acte invasif à faible risque hémorragique B : acte invasif à risque hémorragique modéré ou élevéAucun  chevauchement autorisé entre les deux anticoagulants en pré ou post‐opératoire

AOD : anticoagulant oral direct

Relais

• ATTENTION NE JAMAIS CHEVAUCHER LES 2 TRAITEMENTS

•Relais traitement HBPM ou Arixtra AOD– Commencer ADO à l’heure prévue de l’ injection– Commencer ADO au moment arrêt perfusion pour HNF IV

•Relais ADO traitement HBPM ou Arixtra – Commencer première Injection à l’heure de prise de AOD– Commencer HNF IV à l’heure de la prise de AOD

A savoir

• Toujours risques majeurs des anticoagulants– Risque hémorragique (surdosage)– Risque thrombotique (sous dosage)

• Pas d’ANTIDOTE

• Pas de BANALISATION même si simplicité d’emploi • Attention aux interactions médicamenteuses

Chirurgie Programmé

RisqueHémorragique

Mineur

RisqueHémorragique

Majeur*

RisqueThrombotique

Mineur

Continuer ?Arrêt court

Geste en résiduelArrêter

RisqueThrombotique

Majeur*Continuer Substituer

•FA (CHA2DS2-VASC) score/Valves mécaniques/Cancer

•* Référentiels

Reversion de l’effet Anticoagulant

Médicament Agents reversants et/ou produit transfusionnel de choix

commentaires

AVK Vit K VO ou IV (delai action 8 h) Plasma fraisPPSB (4 facteurs)

Plasma volume PPSB coût

HNF Sulfate de ProtamineImmédiat 100 %

HBPM Sulfate de ProtamineImmédiat partiel

Elimination retardée si IR

Arixtra FVIIa (hemorragie grave) Elimination retardée si IR

Pradaxa Hemodialyse, Plasma frais ou PPSB (concentré FII, VII, X et IX) 25 à 50 UI/kg

Elimination retardée si IR FVIIa ou FEIBAACM Antidote en essais

Xarelto Non dialysablePPSB 25 à 50 UI/kg

Antidote en développement Xa leurre FVIIa ou FEIBA

Eliquis Charbon PPSB

Traitement thrombolytique

Indications ACTILYSE ® Actéplase MÉTALYSE® ténectéplase (ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois)

• à la phase aiguë • de l'infarctus du myocarde• De l’embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité

hémodynamique :• De l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë

ACTOSOLV® urokinase (humain)• EP et Thrombose des KT centraux ou de dialyse

CI : si risque hémorragique (voir RCP)

Le système fibrinolytique : lyse de la fibrine

Mécanisme d’action

L'altéplase active la biotransformation du plasminogène en plasmine enprésence de fibrinespécificité pour la fibrine, l'altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblementles taux de fibrinogène circulant L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et estEssentiellement métabolisée au niveau hépatique La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes

L'urokinase est un activateur du plasminogène, produit par le rein et excrétédans les urines transformant le plasminogène en plasmine. Origine humaine, pas antigénique.La demi-vie est de 2 à 3 minutesL'urokinase est captée essentiellement par le foie et le rein (diminution sicirrhose)