anti-tnf_cri_2009

Traitements anti-TNFα et suivi de la tolérance 1

BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE

Cette check-list a pour objectif de vous aider à rechercher systématiquement les principalescontre-indications aux anti-TNFα. Elle ne comprend pas le bilan d’activité ni de sévérité de lamaladie justifiant ce traitement. À l’interrogatoire, vérifier l’absence de :� Antécédent personnel de cancer solide, hémopathie, lymphome � Antécédent familial de cancer du sein, cancer de l’ovaire et polypose colique � Antécédent personnel ou familial ou contact avec un cas de tuberculose� Antécédent personnel de sclérose en plaque ou de névrite optique� Antécédent personnel d’infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales) � Dyspnée d’effort et autres signes fonctionnels d’insuffisance cardiaque� Vaccination récente avec vaccin vivant (fièvre jaune, BCG)� Grossesse, désir de grossesse � Infections herpétiques génitales récidivantes ou zona récentÀ l’examen clinique, vérifier l’absence de :� Fièvre� Infection � Adénopathies� Signes orientant vers une néoplasie� Signes d’insuffisance cardiaque décompensée� Signes d’auto-immunité� Signes d’affection démyélinisanteVaccinations :� On proposera une mise à jour des vaccinations� On proposera systématiquement une vaccination contre le pneumocoqueExamens complémentaires à demander en première intention :� Hémogramme� Électrophorèse des protéines sériques � Transaminases � Sérologies hépatites B et C et, avec accord du patient, sérologie VIH� Anticorps anti-nucléaires et, si positifs, anticorps anti-ADN natifs� Radiographie de thorax � Intradermoréaction à la tuberculine à 5UI (Tubertest®)� En fonction de la clinique : panoramique dentaire, radiographies des sinus, ECBU, avis

cardiologiqueSur les examens complémentaires, vérifier l’absence de :� Cytopénie ou autre anomalie de l’hémogramme� Gammapathie monoclonale� Cytolyse hépatique� Infection virale chronique � Anomalies de la radiographie de thorax� Vérifier que l’induration lue 48 à 72 heures après l’intradermoréaction est < 5 mm*En présence de l’un de ces signes, situations et/ou pathologies, se référer aux fiches pratiquescorrespondantes avant toute instauration d’un traitement par anti-TNFα.* L’AFSSAPS. Recommandations nationales : prévention et prise en charge des tuberculoses sur-venant sous anti-TNFα - Mise à jour du 15 juin 2006.

Evidence Based Medicine Recommandations officielles Avis des experts

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© 2008 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Traitements anti-TNFα et suivi de la tolérance2

Principaux symptômes à surveiller sous anti-TNFα et orientations diagnostiques


Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant une fièvre sont :

� infection bactérienne ou virale. Il faudra particulièrement penser à rechercher unetuberculose (cf. fiche «tuberculose»),

� lymphome (cf. fiche «lymphome»),

� réaction d’intolérance au traitement (cf. fiche «intolérance et réactions cutanées»).

Il est recommandé de suspendre le traitement par anti-TNFα, le temps de faire les explorationset les traitements nécessaires.

Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant des anomalies neurologiques sont :

� une pathologie démyélinisante ressemblant à une sclérose en plaque (cf. fiche«démyélinisation»),

� une polyneuropathie médicamenteuse (liée à un médicament associé à l’anti-TNFα) ouune polyradiculonévrite,

� une vascularite (cf. fiche «vascularite»).


Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant une éruption cutanée sont :

� réaction d’intolérance au traitement (cf. fiche «intolérance et réactions cutanées»),

� vascularite (cf. fiche «vascularite»),

� infection virale ou bactérienne.


Que faire en cas d’apparition d’un syndrome fébrile ?

Que faire en cas d’apparition de signes neurologiques ?

Que faire en cas d’apparition d’une éruption cutanée ?




Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant une dyspnée sont :


� insuffisance cardiaque (cf. fiche «insuffisance cardiaque»),

� infection virale des VAS,

� infection bactérienne. Il faudra particulièrement penser à rechercher une tuberculosepulmonaire (cf. fiche «tuberculose»),

� lymphome pulmonaire,

� une étiologie non-infectieuse indépendante des anti-TNFα, et notamment une pneumo-pathie immuno-allergique au méthotrexate, s’il a été associé à l’anti-TNFα.


Que faire en cas d’apparition d’une dyspnée ?

Que faire en cas d’apparition d’une cytopénie ?

Que faire en cas d’apparition d’adénopathies ?

Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant l’apparition d’une cytopéniesont :

� cytopénie d’origine centrale «classique»,

� cytopénie d’origine périphérique «classique».

Les étiologies de ces cytopénies sont potentiellement virales, bactériennes, médicamenteusesou lymphomateuses. Une atteinte centrale (agranulocytose) est possible mais exceptionnellesous anti-TNFα. En cas de cytopénie sévère (plaquettes < 50 000/mm3, leucocytes < 1 000/mm3), il est recom-mandé de suspendre le traitement par anti-TNFα, le temps de faire les explorations et les trai-tements nécessaires.L’imputabilité de l’anti-TNFα étant souvent peu probable, une réintroduction est envisageableavec une surveillance stricte.

Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant l’apparition d’adénopathies sont :



� néoplasie (cf. fiche «néoplasie»).


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Principaux symptômes à surveiller sous anti-TNFα et orientations diagnostiques


Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant une fièvre sont :



� réaction d’intolérance au traitement (cf. fiche «intolérance et réactions cutanées»).


Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant des anomalies neurologiques sont :

� une pathologie démyélinisante ressemblant à une sclérose en plaque (cf. fiche«démyélinisation»),

� une polyneuropathie médicamenteuse (liée à un médicament associé à l’anti-TNFα) ouune polyradiculonévrite,

� une vascularite (cf. fiche «vascularite»).


Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant une éruption cutanée sont :


� vascularite (cf. fiche «vascularite»),

� infection virale ou bactérienne.


Que faire en cas d’apparition d’un syndrome fébrile ?

Que faire en cas d’apparition de signes neurologiques ?

Que faire en cas d’apparition d’une éruption cutanée ?



Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant une dyspnée sont :


� insuffisance cardiaque (cf. fiche «insuffisance cardiaque»),

� infection virale des VAS,

� infection bactérienne. Il faudra particulièrement penser à rechercher une tuberculosepulmonaire (cf. fiche «tuberculose»),

� lymphome pulmonaire,

� une étiologie non-infectieuse indépendante des anti-TNFα, et notamment une pneumo-pathie immuno-allergique au méthotrexate, s’il a été associé à l’anti-TNFα.


Que faire en cas d’apparition d’une dyspnée ?

Que faire en cas d’apparition d’une cytopénie ?

Que faire en cas d’apparition d’adénopathies ?

Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant l’apparition d’une cytopéniesont :

� cytopénie d’origine centrale «classique»,

� cytopénie d’origine périphérique «classique».

Les étiologies de ces cytopénies sont potentiellement virales, bactériennes, médicamenteusesou lymphomateuses. Une atteinte centrale (agranulocytose) est possible mais exceptionnellesous anti-TNFα. En cas de cytopénie sévère (plaquettes < 50 000/mm3, leucocytes < 1 000/mm3), il est recom-mandé de suspendre le traitement par anti-TNFα, le temps de faire les explorations et les trai-tements nécessaires.L’imputabilité de l’anti-TNFα étant souvent peu probable, une réintroduction est envisageableavec une surveillance stricte.

Les principales hypothèses diagnostiques à évoquer devant l’apparition d’adénopathies sont :



� néoplasie (cf. fiche «néoplasie»).


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Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition d’une

affection hématologique autre qu’un lymphome ?

Il n’existe aucune recommandation concernant l'attitude à adopter. Le «Résumé des CaractéristiquesProduit» (RCP) des 3 anti-TNFα commercialisés ne fait pas état de contre-indication ou de précautiond'emploi en cas d'affections hématologiques récentes ou anciennes.En fait, la situation doit s'analyser au cas par cas en tenant compte du rapport bénéfice/risqueinduit. Il existe actuellement assez peu de données cliniques ou fondamentales concernant lerôle du TNFα dans des affections hématologiques (voir cancer solide) (1-5). Ainsi, le TNFα pour-rait être impliqué dans la pathogénie de différentes affections comme le myélome, la leucémie lymphoïde chronique et les myélodysplasies sans que l'on puisse tirer de conclusion pertinente quant aux bénéfices éventuels des anti-TNFα dans ces affections.Schématiquement, le TNFα est une cytokine ambivalente qui peut avoir un effet antitumoralmais aussi un effet protumoral en induisant la survie et la prolifération des cellules cancéreuses en favorisant la vascularisation de la tumeur. L’effet d’un anti-TNFα peut donc être bénéfique ou délétère selon le moment de son administration et le type d’affection inflammatoire.

1. Les leucémies aiguës Le rôle du TNFα est controversé dans les leucémies car le TNFα peut exercer un effet cytotoxique sur les cellules leucémiques (5) mais dans un travail récent, il a été démontré quel’exposition chronique au TNFα pouvait entraîner une prolifération clonale leucémique dansun modèle d’anémie de Fanconi (6). En pratique, les affections hématologiques malignes aiguës (leucémies aiguës) sont considérées comme des contre-indications en cas d’affection récente (moins de 5 ans). Lasituation la plus complexe est probablement celle d'affections hématologiques aiguësanciennes (de plus de 5 ans) ou très anciennes (leucémies) survenues au cours de l'enfanceet considérées comme guéries depuis de nombreuses années. Dans ce cas, il n'y a pas derègle précise. La décision doit être prise en coordination avec un hématologue. Cependant, lerisque d'un traitement anti-TNFα est mal connu dans cette situation. À titre d’exemple, il a étéaussi démontré récemment que l’infliximab pourrait être utilisé en cas de réaction du greffoncontre l’hôte (GVH) chez des patients ayant une allogreffe pour une affection hématologiquemaligne (leucémie, lymphome). Parmi les 21 patients traités par infliximab, 13 (62 %) ont unerémission complète de leur GVH avec un surcroît de complications infectieuses (surtout fun-gique), mais pas de résurgence de leur maladie hématologique (7). D'autres études avec l'in-fliximab ont montré des résultats analogues avec un surcroît d'infections. Un autre travail récent a montré que parmi 20 GVH aiguës traitées par méthylprednisone et étanercept, il a été observé 15 rémissions complètes après 4 semaines de traitement (8). Le suivi prolongé a permis d'observer que seuls 3 patients ont eu une récidive de leur maladiehématologique et 3 ont développé une infection chronique présumée fungique. Ces travauxconfirment donc le faible risque de rechute de l'affection hématologique maligne sous anti-TNFα.Ces données paraissent rassurantes mais l'anti-TNFα a été administré pendant une courtedurée, ce qui ne permet pas de savoir quel aurait été l'effet d'un traitement prolongé.


1. Que faire avant le traitement en cas d'antécédent d'affection hématologique ?




2. Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques sont des situations particulières qui se rapprochent du problème des lymphomes.� Un myélome peut être considéré pour l’instant comme une contre-indication même si,

comme pour les myélodysplasies, la possibilité d’un traitement anti-TNFα a été évoquée.Parmi 10 myélomes réfractaires traités par étanercept, 4 se sont aggravés, ce qui pourrait aussiêtre considéré comme une évolution spontanée attendue en cas de myélome réfractaire (9).L’autre hypothèse est un effet anti-TNFα insuffisant de l’étanercept dans cette affection (10).

� Par analogie au myélome, la même restriction d'emploi peut être envisagée dans la macro-globulinémie de Waldenström mais cela sans argument objectif.

� En l’état actuel des connaissances, les autres proliférations lymphoïdes, comme les LeucémiesLymphoïdes Chroniques (LLC), peuvent être considérées comme une contre-indication aux anti-TNFα même si le TNFα a été identifié dans certains travaux comme un médiateur de latransformation en lymphome de certaines LLC (11). Dans ce contexte, le TNFα sérique est unfacteur prédictif de la mortalité indépendant de la stadification et des autres marqueurs bio-logiques. Ces données, pour l'instant, ne suffisent pas pour autoriser l'utilisation prolongée d'un anti-TNFα en cas de LLC.

3. Dans les gammapathies monoclonales apparemment bénignes (ou MGUS : MonoclonalGammapathy of Undetermined Significance) ou les plasmocytomes solitaires, il n’existe aucunargument pour suggérer que les anti-TNFα puissent augmenter le risque de transformation en myélome. Compte tenu de la fréquence des MGUS surtout dans les populations traitéespar anti-TNFα, il est étonnant de ne pas disposer de données plus consistantes. Seule l’ob-servation d’une MGUS (IgGλ) qui a augmenté brutalement (de 3 à 34 g/l) sous étanercept aété publiée. Dans cette observation troublante, il n’y a pas eu d’apparition de proliférationmaligne mais une régression de la MGUS (6 g/l) à l’arrêt de l’anti-TNFα (12).En pratique, même s'il n'existe pas de données précises, il est recommandé d’utiliser lesanti-TNFα avec prudence en distinguant différentes situations :� Il existe dans de nombreuses situations, en particulier dans les maladies inflammatoires,

des gammapathies monoclonales souvent transitoires uniquement détectables en immuno-fixation ou en immunoélectrophorèse (Ig monoclonales inférieures à 1 g/l). Dans ce cas-là,on peut considérer que cette anomalie est marginale et si besoin, débuter un traitementanti-TNFα mais avec une surveillance attentive de l’électrophorèse (trimestrielle ou biannuelle).

� S'il s'agit d'une gammapathie monoclonale détectable à l'électrophorèse (Ig monoclonales> 1 g/l), il y a en pratique 2 cas de figure :

- soit la gammapathie est connue et stable, suggérant qu’il s’agit d’une véritableMGUS. Dans ce cas, les anti-TNFα peuvent être utilisés, mais comme il y a peu de données permettant d’évaluer le risque de ce traitement, une prudence est recommandée avec une surveillance de cette gammapathie tous les 3 à 6 mois. La progression de la gammapathie et/ou l’apparition d’une anomalie associée (baisse des autres Ig, cytopénie, protéinurie…) justifie l’arrêt des anti-TNFα et desexplorations complémentaires à la recherche d’un myélome ou d’un lymphome ;

- soit la gammapathie a été découverte lors du bilan pré-thérapeutique, sans que l’on en connaisse l’ancienneté et l’évolutivité. Dans ce cas, il est d’abord indispensablede rechercher des éléments en faveur d’un myélome ou d’un lymphome. Si ce bilanest strictement négatif, un anti-TNFα peut être utilisé, mais une surveillance de l’électrophorèse des protéines trimestrielle, puis semestrielle est nécessaire. En casd’aggravation et/ou d’apparition d’une autre anomalie biologique, l’arrêt des anti-TNFα est justifié.




affection hématologique autre qu’un lymphome ?

Il n’existe aucune recommandation concernant l'attitude à adopter. Le «Résumé des CaractéristiquesProduit» (RCP) des 3 anti-TNFα commercialisés ne fait pas état de contre-indication ou de précautiond'emploi en cas d'affections hématologiques récentes ou anciennes.En fait, la situation doit s'analyser au cas par cas en tenant compte du rapport bénéfice/risqueinduit. Il existe actuellement assez peu de données cliniques ou fondamentales concernant lerôle du TNFα dans des affections hématologiques (voir cancer solide) (1-5). Ainsi, le TNFα pour-rait être impliqué dans la pathogénie de différentes affections comme le myélome, la leucémie lymphoïde chronique et les myélodysplasies sans que l'on puisse tirer de conclusion pertinente quant aux bénéfices éventuels des anti-TNFα dans ces affections.Schématiquement, le TNFα est une cytokine ambivalente qui peut avoir un effet antitumoralmais aussi un effet protumoral en induisant la survie et la prolifération des cellules cancéreuses en favorisant la vascularisation de la tumeur. L’effet d’un anti-TNFα peut donc être bénéfique ou délétère selon le moment de son administration et le type d’affection inflammatoire.

1. Les leucémies aiguës Le rôle du TNFα est controversé dans les leucémies car le TNFα peut exercer un effet cytotoxique sur les cellules leucémiques (5) mais dans un travail récent, il a été démontré quel’exposition chronique au TNFα pouvait entraîner une prolifération clonale leucémique dansun modèle d’anémie de Fanconi (6). En pratique, les affections hématologiques malignes aiguës (leucémies aiguës) sont considérées comme des contre-indications en cas d’affection récente (moins de 5 ans). Lasituation la plus complexe est probablement celle d'affections hématologiques aiguësanciennes (de plus de 5 ans) ou très anciennes (leucémies) survenues au cours de l'enfanceet considérées comme guéries depuis de nombreuses années. Dans ce cas, il n'y a pas derègle précise. La décision doit être prise en coordination avec un hématologue. Cependant, lerisque d'un traitement anti-TNFα est mal connu dans cette situation. À titre d’exemple, il a étéaussi démontré récemment que l’infliximab pourrait être utilisé en cas de réaction du greffoncontre l’hôte (GVH) chez des patients ayant une allogreffe pour une affection hématologiquemaligne (leucémie, lymphome). Parmi les 21 patients traités par infliximab, 13 (62 %) ont unerémission complète de leur GVH avec un surcroît de complications infectieuses (surtout fun-gique), mais pas de résurgence de leur maladie hématologique (7). D'autres études avec l'in-fliximab ont montré des résultats analogues avec un surcroît d'infections. Un autre travail récent a montré que parmi 20 GVH aiguës traitées par méthylprednisone et étanercept, il a été observé 15 rémissions complètes après 4 semaines de traitement (8). Le suivi prolongé a permis d'observer que seuls 3 patients ont eu une récidive de leur maladiehématologique et 3 ont développé une infection chronique présumée fungique. Ces travauxconfirment donc le faible risque de rechute de l'affection hématologique maligne sous anti-TNFα.Ces données paraissent rassurantes mais l'anti-TNFα a été administré pendant une courtedurée, ce qui ne permet pas de savoir quel aurait été l'effet d'un traitement prolongé.


1. Que faire avant le traitement en cas d'antécédent d'affection hématologique ?



2. Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques sont des situations particulières qui se rapprochent du problème des lymphomes.� Un myélome peut être considéré pour l’instant comme une contre-indication même si,

comme pour les myélodysplasies, la possibilité d’un traitement anti-TNFα a été évoquée.Parmi 10 myélomes réfractaires traités par étanercept, 4 se sont aggravés, ce qui pourrait aussiêtre considéré comme une évolution spontanée attendue en cas de myélome réfractaire (9).L’autre hypothèse est un effet anti-TNFα insuffisant de l’étanercept dans cette affection (10).

� Par analogie au myélome, la même restriction d'emploi peut être envisagée dans la macro-globulinémie de Waldenström mais cela sans argument objectif.

� En l’état actuel des connaissances, les autres proliférations lymphoïdes, comme les LeucémiesLymphoïdes Chroniques (LLC), peuvent être considérées comme une contre-indication aux anti-TNFα même si le TNFα a été identifié dans certains travaux comme un médiateur de latransformation en lymphome de certaines LLC (11). Dans ce contexte, le TNFα sérique est unfacteur prédictif de la mortalité indépendant de la stadification et des autres marqueurs bio-logiques. Ces données, pour l'instant, ne suffisent pas pour autoriser l'utilisation prolongée d'un anti-TNFα en cas de LLC.

3. Dans les gammapathies monoclonales apparemment bénignes (ou MGUS : MonoclonalGammapathy of Undetermined Significance) ou les plasmocytomes solitaires, il n’existe aucunargument pour suggérer que les anti-TNFα puissent augmenter le risque de transformation en myélome. Compte tenu de la fréquence des MGUS surtout dans les populations traitéespar anti-TNFα, il est étonnant de ne pas disposer de données plus consistantes. Seule l’ob-servation d’une MGUS (IgGλ) qui a augmenté brutalement (de 3 à 34 g/l) sous étanercept aété publiée. Dans cette observation troublante, il n’y a pas eu d’apparition de proliférationmaligne mais une régression de la MGUS (6 g/l) à l’arrêt de l’anti-TNFα (12).En pratique, même s'il n'existe pas de données précises, il est recommandé d’utiliser lesanti-TNFα avec prudence en distinguant différentes situations :� Il existe dans de nombreuses situations, en particulier dans les maladies inflammatoires,

des gammapathies monoclonales souvent transitoires uniquement détectables en immuno-fixation ou en immunoélectrophorèse (Ig monoclonales inférieures à 1 g/l). Dans ce cas-là,on peut considérer que cette anomalie est marginale et si besoin, débuter un traitementanti-TNFα mais avec une surveillance attentive de l’électrophorèse (trimestrielle ou biannuelle).

� S'il s'agit d'une gammapathie monoclonale détectable à l'électrophorèse (Ig monoclonales> 1 g/l), il y a en pratique 2 cas de figure :

- soit la gammapathie est connue et stable, suggérant qu’il s’agit d’une véritableMGUS. Dans ce cas, les anti-TNFα peuvent être utilisés, mais comme il y a peu de données permettant d’évaluer le risque de ce traitement, une prudence est recommandée avec une surveillance de cette gammapathie tous les 3 à 6 mois. La progression de la gammapathie et/ou l’apparition d’une anomalie associée (baisse des autres Ig, cytopénie, protéinurie…) justifie l’arrêt des anti-TNFα et desexplorations complémentaires à la recherche d’un myélome ou d’un lymphome ;

- soit la gammapathie a été découverte lors du bilan pré-thérapeutique, sans que l’on en connaisse l’ancienneté et l’évolutivité. Dans ce cas, il est d’abord indispensablede rechercher des éléments en faveur d’un myélome ou d’un lymphome. Si ce bilanest strictement négatif, un anti-TNFα peut être utilisé, mais une surveillance de l’électrophorèse des protéines trimestrielle, puis semestrielle est nécessaire. En casd’aggravation et/ou d’apparition d’une autre anomalie biologique, l’arrêt des anti-TNFα est justifié.




4. Les syndromes myélodysplasiques sont des affections dont le risque de transformation enhémopathie maligne aiguë existe. Dans ces affections, une stratégie anti-TNFα pourrait êtrebénéfique car le TNFα a été impliqué dans la mort par apoptose des cellules matures et laprolifération des progéniteurs médullaires. Récemment, dans un modèle de polyarthrite induitepar la transfection du TNFα humain, l’étude des cellules sanguines et médullaires a permisd’observer l’apparition d’une anémie évoquant une myélodysplasie (13). Néanmoins, pour l’ins-tant, les résultats publiés ne sont pas très probants même si un travail récent (infliximab 3 mg/kg) suggère des résultats intéressants chez 10 patients atteints de myélodysplasies (14-18).Une intéressante observation a suggéré l’efficacité des anti-TNFα pour le traitement desmanifestations dysimmunitaires des myélodysplasies (arthrite, vascularite) sans aggravationdes anomalies hématologiques (19). Dans l'état actuel des connaissances, un syndrome myé-lodysplasique, malgré le risque d'hémopathie maligne (ex. : anémie réfractaire avec excès deblastes), peut autoriser l’utilisation, si besoin, d’un anti-TNFα mais cela doit se discuter aucas par cas avec un hématologue.

5. Les syndromes myéloprolifératifs chroniques (thrombocytémie essentielle, maladie deVaquez, splénomégalie myéloïde ou Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)) sont également,pour l'instant, des contre-indications à l'utilisation des anti-TNFα mais cela sans argumentobjectif. Il s'agit d'une précaution d'emploi qui justifiera également des études complémen-taires. Récemment, 2 observations contradictoires ont été rapportées. L'une est celle d'unePR développant une LMC sous infliximab avec, à l'arrêt de l'anti-TNFα et après l'introductiond'un traitement par interféron, une réponse hématologique et cytogénétique (20). L'autre obser-vation est celle d'une LMC en rémission partielle depuis 8 ans chez une PR justifiant l'intro-duction d'un anti-TNFα (infliximab) qui a été marquée par une amélioration très significativede la rémission cytogénétique (sans modification du traitement de la LMC) (21).

6. Les autres anomalies de la formule sanguineLes cytopénies (non liées à une hémopathie maligne) justifient des précautions d'emploi caril a été décrit des pancytopénies, des neutropénies et des anémies aplastiques de mécanis-me inconnu, avec les trois anti-TNFα (22). Dans une étude récente, 14,3 % des patients (PR)traités par anti-TNFα ont eu au moins un épisode de neutropénie (1 020 à 1 940 PNN/ml)après une semaine à 26 mois de traitement (en moyenne 3 mois) quel que soit l’anti-TNFαutilisé. Ce risque existe surtout en cas de neutropénie préalable notamment liée à un traite-ment de fond. En pratique, il n'y a pas de règle consensuelle car l'attitude dépend de l'étio-logie de la cytopénie.� En cas de cytopénie auto-immune périphérique (et/ou centrale) sévère (anémie hémoly-

tique, thrombopénie, pancytopénie), il est justifié de ne pas utiliser d'anti-TNFα. Dans cettesituation, en cas de polyarthrite rhumatoïde, on préfèrera le rituximab. En cas de cytopénieplus modérée, une discussion au cas par cas peut se justifier.

� En cas de cytopénie d'une autre origine (hypersplénisme, carence vitaminique, infec-tions…), la décision de traitement anti-TNFα doit se prendre en fonction de la réversibilité(cause curable) et de l'importance de la cytopénie.

� En cas de neutropénie au cours d'un syndrome de Felty, la décision de traitement anti-TNFαdépend du risque infectieux.

Comme nous l’avons vu dans le paragraphe 1, le rôle pathogène du TNFα dans différentessituations (myélodysplasie, myélome, LLC…) a même suggéré une possible utilité des anti-TNFα mais sans pouvoir démontrer de bénéfice dans des études préliminaires.Ainsi, dans l’état actuel des connaissances, différentes hypothèses théoriques sont envisagées,mais une attitude de prudence est de mise en cas d’antécédent d’affection hématologiquemaligne aiguë ou chronique.




En pratique, avant de débuter un traitement par anti-TNFα, il faut donc s'assurer :� de l'absence de tout signe clinique évoquant une hémopathie aiguë ou chronique,� de l'absence de cytopénie ou d'un excès de cellules sanguines normales ou anormales,� de l'absence de gammapathie monoclonale par la réalisation d’une simple électrophorèse

des protéines.

Les signes cliniques et biologiques dépendent de l'affection en cause.� Les signes cliniques les plus fréquents sont :

- une asthénie, une altération de l'état général et un amaigrissement,- une fièvre inexpliquée,- un syndrome hémorragique, épistaxis ou saignement gingival,- une adénopathie, une hépatomégalie, une splénomégalie,- une infection récidivante,- des douleurs osseuses et fractures pathologiques,- des sueurs nocturnes.

� Les signes biologiques en faveur d'une myélodysplasie sont : une anémie le plus souventmacrocytaire, une macrocytose isolée, une leucopénie, une thrombopénie et une monocy-tose (leucémie myélomonocytaire chronique).

� Les signes biologiques en faveur d'un syndrome myéloprolifératif sont : une polyglobulie,une hyperleucocytose avec myélémie, une thrombocytose ou une pancytopénie (en cas demyélofibrose).

� Les signes biologiques en faveur d'un syndrome lymphoprolifératif sont : l’apparition d’unelymphocytose T ou B circulante, une gammapathie monoclonale ou une autre anomalie(cytopénie, hypercalcémie, insuffisance rénale, protéinurie de Bence-Jones) évoquant unmyélome.

� Les signes biologiques en faveur d'affections hématologiques aiguës (leucémie) sont : unecytopénie, une présence de blastes circulants.

� Arrêter immédiatement le traitement par anti-TNFα.� Arrêter le méthotrexate et les autres traitements immunosuppresseurs qui pourront être

rediscutés avec l’hématologue à distance du traitement de l’atteinte hématologique.� Effectuer des examens complémentaires pour confirmer le diagnostic, préciser l'étiologie

(ex. : cytopénie) et l'extension.� Le cas échéant, une corticothérapie et différents traitements symptomatiques (antalgiques)

peuvent être poursuivis.

Il n'existe aucune règle consensuelle mais compte-tenu de ce qui a été énoncé dans la partieconcernant les antécédents, les règles suivantes peuvent être proposées.

3. Conduite à tenir en cas de découverte d'une atteinte hématologique sous anti-TNFα

4. Quand peut-on reprendre un traitement anti-TNFα ?

2. Quels sont les signes d'appel d’une hémopathieautre qu’un lymphome sous anti-TNFα ?



4. Les syndromes myélodysplasiques sont des affections dont le risque de transformation enhémopathie maligne aiguë existe. Dans ces affections, une stratégie anti-TNFα pourrait êtrebénéfique car le TNFα a été impliqué dans la mort par apoptose des cellules matures et laprolifération des progéniteurs médullaires. Récemment, dans un modèle de polyarthrite induitepar la transfection du TNFα humain, l’étude des cellules sanguines et médullaires a permisd’observer l’apparition d’une anémie évoquant une myélodysplasie (13). Néanmoins, pour l’ins-tant, les résultats publiés ne sont pas très probants même si un travail récent (infliximab 3 mg/kg) suggère des résultats intéressants chez 10 patients atteints de myélodysplasies (14-18).Une intéressante observation a suggéré l’efficacité des anti-TNFα pour le traitement desmanifestations dysimmunitaires des myélodysplasies (arthrite, vascularite) sans aggravationdes anomalies hématologiques (19). Dans l'état actuel des connaissances, un syndrome myé-lodysplasique, malgré le risque d'hémopathie maligne (ex. : anémie réfractaire avec excès deblastes), peut autoriser l’utilisation, si besoin, d’un anti-TNFα mais cela doit se discuter aucas par cas avec un hématologue.

5. Les syndromes myéloprolifératifs chroniques (thrombocytémie essentielle, maladie deVaquez, splénomégalie myéloïde ou Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)) sont également,pour l'instant, des contre-indications à l'utilisation des anti-TNFα mais cela sans argumentobjectif. Il s'agit d'une précaution d'emploi qui justifiera également des études complémen-taires. Récemment, 2 observations contradictoires ont été rapportées. L'une est celle d'unePR développant une LMC sous infliximab avec, à l'arrêt de l'anti-TNFα et après l'introductiond'un traitement par interféron, une réponse hématologique et cytogénétique (20). L'autre obser-vation est celle d'une LMC en rémission partielle depuis 8 ans chez une PR justifiant l'intro-duction d'un anti-TNFα (infliximab) qui a été marquée par une amélioration très significativede la rémission cytogénétique (sans modification du traitement de la LMC) (21).

6. Les autres anomalies de la formule sanguineLes cytopénies (non liées à une hémopathie maligne) justifient des précautions d'emploi caril a été décrit des pancytopénies, des neutropénies et des anémies aplastiques de mécanis-me inconnu, avec les trois anti-TNFα (22). Dans une étude récente, 14,3 % des patients (PR)traités par anti-TNFα ont eu au moins un épisode de neutropénie (1 020 à 1 940 PNN/ml)après une semaine à 26 mois de traitement (en moyenne 3 mois) quel que soit l’anti-TNFαutilisé. Ce risque existe surtout en cas de neutropénie préalable notamment liée à un traite-ment de fond. En pratique, il n'y a pas de règle consensuelle car l'attitude dépend de l'étio-logie de la cytopénie.� En cas de cytopénie auto-immune périphérique (et/ou centrale) sévère (anémie hémoly-

tique, thrombopénie, pancytopénie), il est justifié de ne pas utiliser d'anti-TNFα. Dans cettesituation, en cas de polyarthrite rhumatoïde, on préfèrera le rituximab. En cas de cytopénieplus modérée, une discussion au cas par cas peut se justifier.

� En cas de cytopénie d'une autre origine (hypersplénisme, carence vitaminique, infec-tions…), la décision de traitement anti-TNFα doit se prendre en fonction de la réversibilité(cause curable) et de l'importance de la cytopénie.

� En cas de neutropénie au cours d'un syndrome de Felty, la décision de traitement anti-TNFαdépend du risque infectieux.

Comme nous l’avons vu dans le paragraphe 1, le rôle pathogène du TNFα dans différentessituations (myélodysplasie, myélome, LLC…) a même suggéré une possible utilité des anti-TNFα mais sans pouvoir démontrer de bénéfice dans des études préliminaires.Ainsi, dans l’état actuel des connaissances, différentes hypothèses théoriques sont envisagées,mais une attitude de prudence est de mise en cas d’antécédent d’affection hématologiquemaligne aiguë ou chronique.



En pratique, avant de débuter un traitement par anti-TNFα, il faut donc s'assurer :� de l'absence de tout signe clinique évoquant une hémopathie aiguë ou chronique,� de l'absence de cytopénie ou d'un excès de cellules sanguines normales ou anormales,� de l'absence de gammapathie monoclonale par la réalisation d’une simple électrophorèse

des protéines.

Les signes cliniques et biologiques dépendent de l'affection en cause.� Les signes cliniques les plus fréquents sont :

- une asthénie, une altération de l'état général et un amaigrissement,- une fièvre inexpliquée,- un syndrome hémorragique, épistaxis ou saignement gingival,- une adénopathie, une hépatomégalie, une splénomégalie,- une infection récidivante,- des douleurs osseuses et fractures pathologiques,- des sueurs nocturnes.

� Les signes biologiques en faveur d'une myélodysplasie sont : une anémie le plus souventmacrocytaire, une macrocytose isolée, une leucopénie, une thrombopénie et une monocy-tose (leucémie myélomonocytaire chronique).

� Les signes biologiques en faveur d'un syndrome myéloprolifératif sont : une polyglobulie,une hyperleucocytose avec myélémie, une thrombocytose ou une pancytopénie (en cas demyélofibrose).

� Les signes biologiques en faveur d'un syndrome lymphoprolifératif sont : l’apparition d’unelymphocytose T ou B circulante, une gammapathie monoclonale ou une autre anomalie(cytopénie, hypercalcémie, insuffisance rénale, protéinurie de Bence-Jones) évoquant unmyélome.

� Les signes biologiques en faveur d'affections hématologiques aiguës (leucémie) sont : unecytopénie, une présence de blastes circulants.

� Arrêter immédiatement le traitement par anti-TNFα.� Arrêter le méthotrexate et les autres traitements immunosuppresseurs qui pourront être

rediscutés avec l’hématologue à distance du traitement de l’atteinte hématologique.� Effectuer des examens complémentaires pour confirmer le diagnostic, préciser l'étiologie

(ex. : cytopénie) et l'extension.� Le cas échéant, une corticothérapie et différents traitements symptomatiques (antalgiques)

peuvent être poursuivis.

Il n'existe aucune règle consensuelle mais compte-tenu de ce qui a été énoncé dans la partieconcernant les antécédents, les règles suivantes peuvent être proposées.

3. Conduite à tenir en cas de découverte d'une atteinte hématologique sous anti-TNFα

4. Quand peut-on reprendre un traitement anti-TNFα ?

2. Quels sont les signes d'appel d’une hémopathieautre qu’un lymphome sous anti-TNFα ?




1) En cas d'apparition d’une hémopathie maligne lymphoïde ou myéloïde (leucémie aiguë,myélome, maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique T ou B, leucémie myéloïde chronique), le traitement ne doit pas être repris sauf cas très particulier en l’absence d'alternative thérapeutique.

2) En cas d'apparition d'une gammapathie monoclonale apparemment bénigne (confirméepar plusieurs électrophorèses des protéines plasmatiques) détectée par la réalisationd’examens complémentaires demandés en dehors de la surveillance biologique habituelled’un anti-TNFα, la poursuite du traitement anti-TNFα doit être discutée en raison du risquede transformation en myélome qui reste une affection incurable. Ce type de transformationest de l’ordre de 50 % après 10 ans d’évolution de ce type de gammapathie. S'il s'agitsimplement d'une gammapathie monoclonale bénigne de très faible importance (indétec-table à l'électrophorèse mais uniquement à l'immunofixation ou à l'immunoélectrophorèse),le traitement peut être poursuivi avec une surveillance trimestrielle de l’électrophorèse. Encas de progression quantitative, le traitement doit être arrêté.

3) En cas de syndrome myéloprolifératif (quel qu'il soit) apparu sous traitement, il est préférabled'arrêter les anti-TNFα même s'il n'existe actuellement aucun argument en faveur de leurimputabilité dans le déclenchement de ces affections.

4) En cas d'apparition d'un syndrome myélodysplasique, la poursuite d'un traitement anti-TNFαpeut se discuter après un avis hématologique spécialisé. Dans ce cas, il faut apprécier lerapport bénéfice/risque individuellement et notamment le risque de transformation maligneaiguë.

5) En cas de cytopénie, la reprise de traitement est possible à condition qu'il ne s'agisse pasd'une forme sévère (pancytopénie, anémie aplastique, neutropénie) qui pourrait être liéedirectement à l'anti-TNFα. La décision dépendra donc du bilan étiologique, de la sévéritéet de la réversibilité de cette cytopénie.

5.1 Données de pharmacovigilance et études de cohortes� Il y a peu de données épidémiologiques robustes et récentes mais le registre national

suédois, regroupant plus de 70 % des PR suédoises, permet d'avoir une évaluation du risqued'hémopathie maligne sous anti-TNFα (23). Il s'agit de 3 cohortes de PR, l'une prévalente comprenant des PR hospitalisées de 1990à 2003 (n = 53 067), l'autre incidente avec des PR diagnostiquées entre 1995 et 2003 (n = 3 703) et la dernière comportant les PR traitées par anti-TNFα de 1999 à 2003 (n = 4 160). Ces 3 cohortes ont été comparées à la population générale en se référant auregistre suédois des cancers. Cette étude confirme le risque augmenté de leucémie et delymphome (cf. fiche «lymphome») mais pas de myélome au cours de la PR. Il n'y a pas dansce registre de risque accru en cas d'exposition aux anti-TNFα si les populations sont ajustées pour le sexe, l'âge et la durée de la maladie (Tableau 1).

5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissancesconcernant le risque d'hémopathie sous anti-TNFα




Tableau 1 :Registre national suédois : évaluation du risque de maladie hématologique (autre que lymphome)chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) traités ou non traités par anti-TNFα

� Dans une autre étude rassemblant 3 cohortes (USA, Canada) de PR âgées ≥ 65 ans, traitéespar méthotrexate (n = 7 306) et par biothérapie (anti-TNFα, anakinra), il n'y a pas de sur-risque d'affection hématologique maligne (hors lymphome) avec un risque relatif de1,37 [IC 95 % : 0,71-2,60] après ajustement sous biothérapie (24). Cette étude confirmele risque de lymphome et de myélome mais pas de leucémie dans la PR par rapport à lapopulation générale. Il faut cependant rester prudent car la rareté de certaines affectionsfait que ces registres ne permettent pas formellement d'observer un sur-risque modéré oufaible. De plus, ces résultats ne permettent pas d'affirmer qu'il n'y a pas de sur-risqueaprès une exposition plus longue.

� Quelques observations de leucémies aiguës, le plus souvent myéloïdes, ont été décritessous anti-TNFα (25, 26). L’analyse des données internationales de pharmacovigilance a permisd’identifier, en novembre 2006, au total 121 leucémies (dont 40 leucémies myéloïdesaiguës, 37 leucémies lymphoïdes chroniques et 12 leucémies à tricholeucocytes) apparuesau cours d’un traitement par anti-TNFα dont 74 sous infliximab, 39 sous étanercept et 12sous adalimumab. Chez 103 patients, l’anti-TNFα était la principale molécule suspectée.Chez 4 d’entre-eux, il y avait un antécédent de leucémie. Ces données de pharmacovigi-lance sont descriptives et ne permettent pas d’affirmer un lien de causalité entre le traite-ment anti-TNFα et la leucémie (27).

Toutes affections malignes

Lymphomes (incluant les LLC*)

Myélome

Leucémie (excluant les LLC*)

- Leucémie aiguë lymphoblastique

- Leucémie aiguë myéloïde

- Leucémie myéloïde chronique

- Autres leucémies

- Polyglobulie (maladie de Vaquez)

n

481

319

45

107

2

68

13

23

10

SIR** (IC 95 %)

1,7 (1,5-1,8)

1,9 (1,7-2,1)

0,8 (0,6-1,1)

2,1 (1,7-2,5)

0,9 (0,1-3,2)

2,4 (1,9-3,0)

2,4 (1,3-4,1)

1,5 (1,0-2,3)

0,9 (0,4-1,6)

n

15

11

0

4

0

4

0

0

0

SIR** (IC 95 %)

1,6 (0,9-2,6)

2,0 (1,0-3,5)

0 (0-2,2)

2,2 (0,6-5,7)

0 (0-40,8)

4,3 (1,2-10,9)

0 (0-17,7)

0 (0-6,8)

0 (0-10,2)

n

11

9

0

2

0

0

0

2

0

SIR** (IC 95 %)

2,1 (1,1-3,8)

2,9 (1,3-5,5)

0 (0-4,4)

2,0 (0,2-7,3)

0 (0-61,1)

0 (0-7,4)

0 (0-27,0)

6,8 (0,8-24,7)

0 (0-18,5)

PR prévalentesn = 53 067

Type d'affections hématologiques malignes

PR incidentesn = 3 703

PR exposées aux anti-TNFαn = 4 160

* LLC : Leucémie Lymphoïde Chronique.** SIR : Standard Incidence Ratio : rapport entre le nombre d’évènements observés divisé par le

nombre d’événements attendus dans une population de même structure d’âge et de sexe. Un SIRégal à 1 signifie un risque similaire dans les deux populations et un SIR > 1 signifie un risque accruà condition que l'intervalle de confiance (IC 95 %) ne comprenne pas 1.



1) En cas d'apparition d’une hémopathie maligne lymphoïde ou myéloïde (leucémie aiguë,myélome, maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde chronique T ou B, leucémie myéloïde chronique), le traitement ne doit pas être repris sauf cas très particulier en l’absence d'alternative thérapeutique.

2) En cas d'apparition d'une gammapathie monoclonale apparemment bénigne (confirméepar plusieurs électrophorèses des protéines plasmatiques) détectée par la réalisationd’examens complémentaires demandés en dehors de la surveillance biologique habituelled’un anti-TNFα, la poursuite du traitement anti-TNFα doit être discutée en raison du risquede transformation en myélome qui reste une affection incurable. Ce type de transformationest de l’ordre de 50 % après 10 ans d’évolution de ce type de gammapathie. S'il s'agitsimplement d'une gammapathie monoclonale bénigne de très faible importance (indétec-table à l'électrophorèse mais uniquement à l'immunofixation ou à l'immunoélectrophorèse),le traitement peut être poursuivi avec une surveillance trimestrielle de l’électrophorèse. Encas de progression quantitative, le traitement doit être arrêté.

3) En cas de syndrome myéloprolifératif (quel qu'il soit) apparu sous traitement, il est préférabled'arrêter les anti-TNFα même s'il n'existe actuellement aucun argument en faveur de leurimputabilité dans le déclenchement de ces affections.

4) En cas d'apparition d'un syndrome myélodysplasique, la poursuite d'un traitement anti-TNFαpeut se discuter après un avis hématologique spécialisé. Dans ce cas, il faut apprécier lerapport bénéfice/risque individuellement et notamment le risque de transformation maligneaiguë.

5) En cas de cytopénie, la reprise de traitement est possible à condition qu'il ne s'agisse pasd'une forme sévère (pancytopénie, anémie aplastique, neutropénie) qui pourrait être liéedirectement à l'anti-TNFα. La décision dépendra donc du bilan étiologique, de la sévéritéet de la réversibilité de cette cytopénie.

5.1 Données de pharmacovigilance et études de cohortes� Il y a peu de données épidémiologiques robustes et récentes mais le registre national

suédois, regroupant plus de 70 % des PR suédoises, permet d'avoir une évaluation du risqued'hémopathie maligne sous anti-TNFα (23). Il s'agit de 3 cohortes de PR, l'une prévalente comprenant des PR hospitalisées de 1990à 2003 (n = 53 067), l'autre incidente avec des PR diagnostiquées entre 1995 et 2003 (n = 3 703) et la dernière comportant les PR traitées par anti-TNFα de 1999 à 2003 (n = 4 160). Ces 3 cohortes ont été comparées à la population générale en se référant auregistre suédois des cancers. Cette étude confirme le risque augmenté de leucémie et delymphome (cf. fiche «lymphome») mais pas de myélome au cours de la PR. Il n'y a pas dansce registre de risque accru en cas d'exposition aux anti-TNFα si les populations sont ajustées pour le sexe, l'âge et la durée de la maladie (Tableau 1).

5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissancesconcernant le risque d'hémopathie sous anti-TNFα



Tableau 1 :Registre national suédois : évaluation du risque de maladie hématologique (autre que lymphome)chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) traités ou non traités par anti-TNFα

� Dans une autre étude rassemblant 3 cohortes (USA, Canada) de PR âgées ≥ 65 ans, traitéespar méthotrexate (n = 7 306) et par biothérapie (anti-TNFα, anakinra), il n'y a pas de sur-risque d'affection hématologique maligne (hors lymphome) avec un risque relatif de1,37 [IC 95 % : 0,71-2,60] après ajustement sous biothérapie (24). Cette étude confirmele risque de lymphome et de myélome mais pas de leucémie dans la PR par rapport à lapopulation générale. Il faut cependant rester prudent car la rareté de certaines affectionsfait que ces registres ne permettent pas formellement d'observer un sur-risque modéré oufaible. De plus, ces résultats ne permettent pas d'affirmer qu'il n'y a pas de sur-risqueaprès une exposition plus longue.

� Quelques observations de leucémies aiguës, le plus souvent myéloïdes, ont été décritessous anti-TNFα (25, 26). L’analyse des données internationales de pharmacovigilance a permisd’identifier, en novembre 2006, au total 121 leucémies (dont 40 leucémies myéloïdesaiguës, 37 leucémies lymphoïdes chroniques et 12 leucémies à tricholeucocytes) apparuesau cours d’un traitement par anti-TNFα dont 74 sous infliximab, 39 sous étanercept et 12sous adalimumab. Chez 103 patients, l’anti-TNFα était la principale molécule suspectée.Chez 4 d’entre-eux, il y avait un antécédent de leucémie. Ces données de pharmacovigi-lance sont descriptives et ne permettent pas d’affirmer un lien de causalité entre le traite-ment anti-TNFα et la leucémie (27).

Toutes affections malignes

Lymphomes (incluant les LLC*)

Myélome

Leucémie (excluant les LLC*)

- Leucémie aiguë lymphoblastique

- Leucémie aiguë myéloïde

- Leucémie myéloïde chronique

- Autres leucémies

- Polyglobulie (maladie de Vaquez)

n

481

319

45

107

2

68

13

23

10

SIR** (IC 95 %)

1,7 (1,5-1,8)

1,9 (1,7-2,1)

0,8 (0,6-1,1)

2,1 (1,7-2,5)

0,9 (0,1-3,2)

2,4 (1,9-3,0)

2,4 (1,3-4,1)

1,5 (1,0-2,3)

0,9 (0,4-1,6)

n

15

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0

4

0

4

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SIR** (IC 95 %)

1,6 (0,9-2,6)

2,0 (1,0-3,5)

0 (0-2,2)

2,2 (0,6-5,7)

0 (0-40,8)

4,3 (1,2-10,9)

0 (0-17,7)

0 (0-6,8)

0 (0-10,2)

n

11

9

0

2

0

0

0

2

0

SIR** (IC 95 %)

2,1 (1,1-3,8)

2,9 (1,3-5,5)

0 (0-4,4)

2,0 (0,2-7,3)

0 (0-61,1)

0 (0-7,4)

0 (0-27,0)

6,8 (0,8-24,7)

0 (0-18,5)

PR prévalentesn = 53 067

Type d'affections hématologiques malignes



* LLC : Leucémie Lymphoïde Chronique.** SIR : Standard Incidence Ratio : rapport entre le nombre d’évènements observés divisé par le

nombre d’événements attendus dans une population de même structure d’âge et de sexe. Un SIRégal à 1 signifie un risque similaire dans les deux populations et un SIR > 1 signifie un risque accruà condition que l'intervalle de confiance (IC 95 %) ne comprenne pas 1.




� Différentes observations de pancytopénies, d'anémie aplastique et plus rarement de cytopénie(neutropénie) ont été décrites avec les différents anti-TNFα. Même si les premières observationsde pancytopénies ont été décrites sous étanercept, ce risque existe potentiellement avectous les anti-TNFα Le mécanisme de ces cytopénies est probablement immunitaire maisune étiologie infectieuse dans certaines formes n'est pas exclue.

5.2 Données des méta-analysesDans une méta-analyse récente, des études de phases 2 et 3 des anticorps monoclonauxanti-TNFα (infliximab, adalimumab) dans la PR, il n'a pas été observé de sur-risque d'affections hématologiques malignes mais la faible durée du traitement (12 à 54 semaines)et la rareté des évènements ne permet pas de conclusion formelle (28).

En 2008, les recommandations concernant l'utilisation des anti-TNFα en cas de risque d'affections hématologiques (malignes ou bénignes) n'ont pas significativement changé.Cependant, des données complémentaires ont confirmé le rôle ambivalent du TNFα qui peutexercer un effet antitumoral ou pro-tumoral selon les circonstances ou la pathologie.La situation peut se résumer ainsi en 3 points :� Il est raisonnable de maintenir une attitude prudente en cas d’antécédent d’affection héma-

tologique maligne car il n’y a pas, pour l’instant, de données suffisantes pour autoriser cetraitement, sauf cas particulier.

� En cas d’affection hématologique potentiellement prénéoplasique (gammapathie monoclonale,myélodysplasie), un traitement par anti-TNFα est possible, associé à une surveillance rigoureuse.

� En cas de cytopénie, un traitement par anti-TNFα est possible, sauf cas particulier.

Dans notre pratique, nous devons respecter une rigueur nécessaire à une prise en chargeoptimale de nos patients. Cependant, l’information que nous donnons, notamment lors del’initiation d’un traitement par anti-TNFα, peut être plus rassurante qu’elle ne l’était au débutde l’expérience des anti-TNFα.

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27. Meyboom RH, Star K, Bate J et al. TNF-alpha Inhibitors and Leukaemia: International PharmacovigilanceReports. Drug Saf 2008;31:445-7.

28. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the riskof serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects inrandomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85. Erratum in: JAMA 2006;295:2482.



� Différentes observations de pancytopénies, d'anémie aplastique et plus rarement de cytopénie(neutropénie) ont été décrites avec les différents anti-TNFα. Même si les premières observationsde pancytopénies ont été décrites sous étanercept, ce risque existe potentiellement avectous les anti-TNFα Le mécanisme de ces cytopénies est probablement immunitaire maisune étiologie infectieuse dans certaines formes n'est pas exclue.

5.2 Données des méta-analysesDans une méta-analyse récente, des études de phases 2 et 3 des anticorps monoclonauxanti-TNFα (infliximab, adalimumab) dans la PR, il n'a pas été observé de sur-risque d'affections hématologiques malignes mais la faible durée du traitement (12 à 54 semaines)et la rareté des évènements ne permet pas de conclusion formelle (28).

En 2008, les recommandations concernant l'utilisation des anti-TNFα en cas de risque d'affections hématologiques (malignes ou bénignes) n'ont pas significativement changé.Cependant, des données complémentaires ont confirmé le rôle ambivalent du TNFα qui peutexercer un effet antitumoral ou pro-tumoral selon les circonstances ou la pathologie.La situation peut se résumer ainsi en 3 points :� Il est raisonnable de maintenir une attitude prudente en cas d’antécédent d’affection héma-

tologique maligne car il n’y a pas, pour l’instant, de données suffisantes pour autoriser cetraitement, sauf cas particulier.

� En cas d’affection hématologique potentiellement prénéoplasique (gammapathie monoclonale,myélodysplasie), un traitement par anti-TNFα est possible, associé à une surveillance rigoureuse.

� En cas de cytopénie, un traitement par anti-TNFα est possible, sauf cas particulier.

Dans notre pratique, nous devons respecter une rigueur nécessaire à une prise en chargeoptimale de nos patients. Cependant, l’information que nous donnons, notamment lors del’initiation d’un traitement par anti-TNFα, peut être plus rassurante qu’elle ne l’était au débutde l’expérience des anti-TNFα.

1. Anderson GM, Nakada MT, DeWitte M. Tumor necrosis factor-alpha in the pathogenesis and treatmentof cancer. Curr Opin Pharmacol 2004;4:314-20.

2. Lucas R, Kresse M, Latta M, et al. Tumor necrosis factor: how to make a killer molecule tumor-specific?Curr Cancer Drug Targets 2005;5:381-92.

3. Mocellin S, Rossi CR, Pilati P, et al. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy. Cytokine GrowthFactor Rev 2005;16:35-53.


5. Rae C, Langa S, Tucker SJ. Elevated NF-kappaB responses and FLIP levels in leukemic but not normallymphocytes: reduction by salicylate allows TNF-induced apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A2007;104:12790-5.

6. Li J, Sejas DP, Zhang X et al. TNF-alpha induces leukemic clonal evolution ex vivo in Fanconi anemia groupC murine stem cells. J Clin Invest 2007;117:3283-95.

7. Couriel D, Saliba R, Hicks K et al. Tumor necrosis factor-α blockade for the treatment of acute GVHD.Blood 2004; 104:649-654.

Références

6. Ce qui a changé en 2008



8. Uberti JP, Ayash L, Ratanatharathorn V et al. Pilot trial on the use of Etanercept and methylprednisolone as pri-mary treatment for acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:680-7.

9. Tsimberidou AM, Waddelow T, Kantarjian HM et al. Pilot study of recombinant human soluble tumornecrosis factor (TNF) receptor (p75) fusion protein (TNFR: Fc; Enbrel) in patients with refractory multiplemyeloma: increase in plasma TNF alpha levels during treatment. Leuk Res 2003; 27:375-80.

10. Kast RE. Evidence of a mechanism by which etanercept increased TNF-alpha in multiple myeloma: newinsights into the biology of TNF-alpha giving new treatment opportunities--the role of bupropion. LeukRes 2005;29:1459-63.

11. Ferrajoli A, Keating MJ, Manshouri T et al. The clinical significance of tumor necrosis factor-alpha plas-ma level in patients having chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:1215-9.

12. Smale SW, Lawson TM. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and anti-TNF-alpha treat-ment. Scand J Rheumatol 2007;36:405-6.

13. Capocasale RJ, Makropoulos DA, Achuthanandam R et al. Myelodysplasia and anemia of chronic disea-se in human tumor necrosis factor-alpha transgenic mice. Cytometry A 2008;73:148-59.

14. Maciejewski JP, Risitano AM, Sloand EM et al. A pilot study of the recombinant soluble human tumournecrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein in patients with myelodysplastic syndrome. Br JHaematol 2002;117:119-26.

15. Mundle SD, Ali A, Cartlidge JD et al. Evidence for involvement of tumor necrosis factor-alpha in apopto-tic death of bone marrow cells in myelodysplastic syndromes. Am J Hematol 1999;60:36-47.

16. Raza A. Anti-TNF therapies in rheumatoid arthritis, Crohn’s disease, and myelodysplastic syndromes.Microsc Res Tech 2000; 50:229-35.

17. Stasi R, Amadori S. Infliximab chimaeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody treat-ment for patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2002; 116:334-7.

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19. Pipitone N, Masini L, Salvarani C. A case of arthritis and vasculitis associated with the refractory ane-mia with excess of blasts syndrome resistant to glucocorticoid treatment that responded favorably toTNF-alpha blockade. Clin Exp Rheumatol 2006;24(Suppl 41):S31-4.

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22. Rajakulendran S, Gadsby K, Allen D et al. Neutropenia while receiving anti-tumour necrosis factor treat-ment for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1678-79.

23. Askling J, Fored M, Baecklund E et al. Hematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis. Lymphomarisk and characteristics following TNF-antagonists. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1414-20.

24. Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancerin patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:2757-64.

25. Bakland G, Nossent H. Acute myelogenous leukaemia following etanercept therapy. Rheumatology2003;42:900-1.

26. Nair B, Raval G, Mehta P. TNF-alpha inhibitor etanercept and hematologic malignancies: report of a caseand review of the literature. Am J Hematol 2007;82:1022-4.

27. Meyboom RH, Star K, Bate J et al. TNF-alpha Inhibitors and Leukaemia: International PharmacovigilanceReports. Drug Saf 2008;31:445-7.

28. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the riskof serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects inrandomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85. Erratum in: JAMA 2006;295:2482.





Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition de

pathologie auto-immune ?

1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de signes d’auto-immunité ?

� La simple présence d’anticorps anti-nucléaires lors du bilan initial ne constitue pas une limiteà l’emploi d’un anti-TNFα : il n’a pas été montré que les patients ayant de tels auto-anticorpsrépondaient moins bien aux anti-TNFα ou développaient plus d’effets secondaires.

� Devant des manifestations cliniques d’une pathologie auto-immune associée à la PR (syndrome de chevauchement avec un lupus, connectivite mixte...), il n’y a pas non plus decontre-indication à employer un anti-TNFα, mais dans l’état actuel des connaissances, il ya peu d’expérience permettant d’affirmer l’absence de risque d’exacerbation de la connec-tivite. De tels patients doivent faire l’objet d’une vigilance particulière.

� Il paraît légitime de rechercher la présence d’anticorps anti-nucléaires avant la mise enroute du traitement par anti-TNFα pour avoir un taux de référence. Certains auteurs proposentune surveillance annuelle du taux de ces auto-anticorps, mais il n’y a aucun élément scien-tifique permettant de justifier ce contrôle systématique.

Sous traitement anti-TNFα, différents signes cliniques et biologiques peuvent faire évoquerdes manifestations lupiques :

� signes généraux : asthénie, fièvre,� érythème cutané, surtout sur les zones exposées,� engelures,� thromboses,� pleurésie, péricardite,� recrudescence de manifestations lupiques pré-existantes,� cytopénie,� recrudescence de douleurs articulaires ou de myalgies.

� En l’absence de signe clinique d’appel, aucun bilan ne s’impose, compte-tenu de l’absencede conséquence pratique de l’apparition d’auto-anticorps sous traitement anti-TNFα.

� La simple présence d’anticorps anti-nucléaires lors du bilan initial ne constitue pas une limiteà l’emploi d’un anti-TNFα : il n’a jamais été montré que les patients ayant de tels auto-anticorps répondaient moins bien aux anti-TNFα ou développaient plus d’effets secondaires.

� L’apparition de manifestations potentiellement lupiques (érythème en zone exposée,engelures...) impose la réalisation d’un bilan auto-immun. Ce bilan comporte la recherched’anticorps anti-nucléaires, et, en cas de positivité de ces derniers, la recherche d’anticorpsanti-ADN et d’anticorps anti-facteurs solubles du noyau. D’autres anticorps peuvent êtrerecherchés, selon la nature des manifestations cliniques (par exemple : anticorps anti-phospholipides en cas de thrombose).

2. Quels sont les signes d’appel sous traitement ?

3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une auto-immunisation sous anti-TNFα ?




� Le simple développement d’auto-anticorps n’impose aucunement l’arrêt des anti-TNFα, quelque soit leur taux.

� Devant l’apparition de manifestations cliniques de type lupique, l’attitude quant à l’arrêtdes anti-TNFα varie selon les auteurs, et bien entendu selon la nature des manifestations.L’apparition de simples lésions cutanées lupiques nécessite un avis spécialisé avant d’autoriser la poursuite du traitement par anti-TNFα.

� Les manifestations cutanées peu mineures, tels les lupus engelures, peuvent céder malgréla poursuite du traitement.

� En cas d’aggravation clinique d’un syndrome de chevauchement (polyarthrite rhumatoïde +lupus), il est recommandé d’arrêter les anti-TNFα.

� Des phénomènes d’auto-immunité sont fréquemment observés sous anti-TNFα. Ces phénomènes se limitent habituellement à l’apparition d’auto-anticorps, essentiellement desanticorps anti-nucléaires et des anticorps anti-ADN natif, de type IgM le plus souvent(contrairement au lupus systémique ou il s’agit d’anticorps de type IgG) (1, 2).

� Les auto-anticorps induits apparaissent tôt, dès 4 à 10 semaines de traitement (2) ; leur tauxfluctue au cours du temps, et ils disparaissent en 3 à 6 mois à l’arrêt du traitement.

� De tels phénomènes ont été observés avec tous les anti-TNFα, avec une fréquence variable :de 20 à 50 % des patients traités développent des anticorps anti-nucléaires, et 15 à 20 %des anticorps anti-ADN (3). Le taux de ces anticorps peut être très élevé.

� Ces manifestations dysimmunitaires biologiques peuvent s’observer quelle que soit lapathologie motivant le traitement (PR, SPA, Crohn, Rhumatisme psoriasique). Elles sontplus fréquentes sous infliximab que sous étanercept et adalimumab (3-5).

� Le plus souvent, ces phénomènes d’auto-immunité n’ont aucune traduction clinique. Cependant,de rares lupus induits ont été décrits (4, 6, 7). Il s’agit pour l’essentiel de formes mineures, limitées le plus souvent à des manifestations cutanées, réversibles à l’arrêt du traitement. D’autrespathologies dysimmunitaires ont été plus rarement rapportées : pathologies démyélinisantes,neuropathies périphériques auto-immunes, diabètes auto-immuns, vascularites (8-10)...

� L’apparition d’auto-anticorps ne paraît par avoir de conséquence sur l’efficacité du traitementanti-TNFα.

1. Charles PJ, Smeenk RJ, De Jong J, et al. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheu-matoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factoralpha: findings in open-label and randomized placebo-controlled trials. Arthritis Rheum 2000;43:2383-90.

2. De Rycke L, Kruithof E, Van Damme N,et al. Antinuclear antibodies following infliximab treatment in patientswith rheumatoid arthritis or spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2003;48:1015-23.

3. Shakoor N, Michalska M, Harris CA, et al. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with eta-nercept therapy. Lancet 2002;359:579-80.

4. Debandt M, Vittecoq O, Descamps V, et al. Anti-TNF-alpha-induced systemic lupus syndrome. Clin Rheumatol2003;22:56-61.

5. De Rycke L, Baeten D, Kruithof E, et al. Infliximab, but not etanercept, induces IgM anti-double-stranded DNAautoantibodies as main antinuclear reactivity: biologic and clinical implications in autoimmune arthritis.Arthritis Rheum 2005;52:2192-201.

Références

4. État des connaissances concernant le risque de phénomènes d’auto-immunisation sous anti-TNFα





pathologie auto-immune ?

1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de signes d’auto-immunité ?

� La simple présence d’anticorps anti-nucléaires lors du bilan initial ne constitue pas une limiteà l’emploi d’un anti-TNFα : il n’a pas été montré que les patients ayant de tels auto-anticorpsrépondaient moins bien aux anti-TNFα ou développaient plus d’effets secondaires.

� Devant des manifestations cliniques d’une pathologie auto-immune associée à la PR (syndrome de chevauchement avec un lupus, connectivite mixte...), il n’y a pas non plus decontre-indication à employer un anti-TNFα, mais dans l’état actuel des connaissances, il ya peu d’expérience permettant d’affirmer l’absence de risque d’exacerbation de la connec-tivite. De tels patients doivent faire l’objet d’une vigilance particulière.

� Il paraît légitime de rechercher la présence d’anticorps anti-nucléaires avant la mise enroute du traitement par anti-TNFα pour avoir un taux de référence. Certains auteurs proposentune surveillance annuelle du taux de ces auto-anticorps, mais il n’y a aucun élément scien-tifique permettant de justifier ce contrôle systématique.

Sous traitement anti-TNFα, différents signes cliniques et biologiques peuvent faire évoquerdes manifestations lupiques :

� signes généraux : asthénie, fièvre,� érythème cutané, surtout sur les zones exposées,� engelures,� thromboses,� pleurésie, péricardite,� recrudescence de manifestations lupiques pré-existantes,� cytopénie,� recrudescence de douleurs articulaires ou de myalgies.

� En l’absence de signe clinique d’appel, aucun bilan ne s’impose, compte-tenu de l’absencede conséquence pratique de l’apparition d’auto-anticorps sous traitement anti-TNFα.

� La simple présence d’anticorps anti-nucléaires lors du bilan initial ne constitue pas une limiteà l’emploi d’un anti-TNFα : il n’a jamais été montré que les patients ayant de tels auto-anticorps répondaient moins bien aux anti-TNFα ou développaient plus d’effets secondaires.

� L’apparition de manifestations potentiellement lupiques (érythème en zone exposée,engelures...) impose la réalisation d’un bilan auto-immun. Ce bilan comporte la recherched’anticorps anti-nucléaires, et, en cas de positivité de ces derniers, la recherche d’anticorpsanti-ADN et d’anticorps anti-facteurs solubles du noyau. D’autres anticorps peuvent êtrerecherchés, selon la nature des manifestations cliniques (par exemple : anticorps anti-phospholipides en cas de thrombose).


3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une auto-immunisation sous anti-TNFα ?



� Le simple développement d’auto-anticorps n’impose aucunement l’arrêt des anti-TNFα, quelque soit leur taux.

� Devant l’apparition de manifestations cliniques de type lupique, l’attitude quant à l’arrêtdes anti-TNFα varie selon les auteurs, et bien entendu selon la nature des manifestations.L’apparition de simples lésions cutanées lupiques nécessite un avis spécialisé avant d’autoriser la poursuite du traitement par anti-TNFα.

� Les manifestations cutanées peu mineures, tels les lupus engelures, peuvent céder malgréla poursuite du traitement.

� En cas d’aggravation clinique d’un syndrome de chevauchement (polyarthrite rhumatoïde +lupus), il est recommandé d’arrêter les anti-TNFα.

� Des phénomènes d’auto-immunité sont fréquemment observés sous anti-TNFα. Ces phénomènes se limitent habituellement à l’apparition d’auto-anticorps, essentiellement desanticorps anti-nucléaires et des anticorps anti-ADN natif, de type IgM le plus souvent(contrairement au lupus systémique ou il s’agit d’anticorps de type IgG) (1, 2).

� Les auto-anticorps induits apparaissent tôt, dès 4 à 10 semaines de traitement (2) ; leur tauxfluctue au cours du temps, et ils disparaissent en 3 à 6 mois à l’arrêt du traitement.

� De tels phénomènes ont été observés avec tous les anti-TNFα, avec une fréquence variable :de 20 à 50 % des patients traités développent des anticorps anti-nucléaires, et 15 à 20 %des anticorps anti-ADN (3). Le taux de ces anticorps peut être très élevé.

� Ces manifestations dysimmunitaires biologiques peuvent s’observer quelle que soit lapathologie motivant le traitement (PR, SPA, Crohn, Rhumatisme psoriasique). Elles sontplus fréquentes sous infliximab que sous étanercept et adalimumab (3-5).

� Le plus souvent, ces phénomènes d’auto-immunité n’ont aucune traduction clinique. Cependant,de rares lupus induits ont été décrits (4, 6, 7). Il s’agit pour l’essentiel de formes mineures, limitées le plus souvent à des manifestations cutanées, réversibles à l’arrêt du traitement. D’autrespathologies dysimmunitaires ont été plus rarement rapportées : pathologies démyélinisantes,neuropathies périphériques auto-immunes, diabètes auto-immuns, vascularites (8-10)...

� L’apparition d’auto-anticorps ne paraît par avoir de conséquence sur l’efficacité du traitementanti-TNFα.

1. Charles PJ, Smeenk RJ, De Jong J, et al. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheu-matoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factoralpha: findings in open-label and randomized placebo-controlled trials. Arthritis Rheum 2000;43:2383-90.

2. De Rycke L, Kruithof E, Van Damme N,et al. Antinuclear antibodies following infliximab treatment in patientswith rheumatoid arthritis or spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2003;48:1015-23.

3. Shakoor N, Michalska M, Harris CA, et al. Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with eta-nercept therapy. Lancet 2002;359:579-80.

4. Debandt M, Vittecoq O, Descamps V, et al. Anti-TNF-alpha-induced systemic lupus syndrome. Clin Rheumatol2003;22:56-61.

5. De Rycke L, Baeten D, Kruithof E, et al. Infliximab, but not etanercept, induces IgM anti-double-stranded DNAautoantibodies as main antinuclear reactivity: biologic and clinical implications in autoimmune arthritis.Arthritis Rheum 2005;52:2192-201.

Références

4. État des connaissances concernant le risque de phénomènes d’auto-immunisation sous anti-TNFα




6. Carlson E, Rothfield N. Etanercept-induced lupus-like syndrome in a patient with rheumatoid arthritis. ArthritisRheum 2003;48:1165-6;author reply 1166.

7. Cairns AP, Duncan MK, Hinder AE, et al. New onset systemic lupus erythematosus in a patient receiving eta-nercept for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:1031-2.

8. Richez C, Dumoulin C, Schaeverbeke T. Infliximab induced chilblain lupus in a patient with rheumatoid arthritis.J Rheumatol 2005;32:760-1.

9. Richez C, Blanco P, Dumoulin C, et al. Lupus erythematosus manifestations exacerbated by etanercept therapy in a patient with mixed connective tissue disease. Clin Exp Rheumatol 2005;23:273.

10. Richez C, Blanco P, Lagueny A, et al. J. Neuropathy resembling CIDP in patients receiving tumor necrosis fac-tor-blockers. Neurology 2005;64:1468-70.






maladie cardiovasculaire (hors insuffisance cardiaque) ?

1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de maladie cardiovasculaire ?

Un antécédent de maladie cardiovasculaire (insuffisance coronarienne, accidents vasculaires céré-braux constitués ou non, artérite des vaisseaux céphaliques et des membres inférieurs), horsinsuffisance cardiaque stade III ou IV, ne contre-indique pas la mise en route d’un traitementpar anti-TNFα (cf. fiche «insuffisance cardiaque»). Pour rappel : � stade III : limitation franche des activités physiques ; gêne lors des activités, même modé-

rées, de la vie courante ; pas de gêne au repos � stade IV : incapacité d'effectuer la plupart des activités de la vie courante sans une gêne

importante ; gêne au repos

Il n’y a pas de particularité des signes d’appel d’accident cardiovasculaire sous anti-TNFα,qu’ils soient cardiaques (infarctus du myocarde (IDM), angor…) ou neurologiques (accidentvasculaire cérébral (AVC)…).

� Référer le patient à un cardiologue ou un neurologue en fonction de la symptomatologie.� La découverte d'un accident cardiovasculaire justifie par précaution l'arrêt de l'anti-TNFα le

temps de réaliser les explorations complémentaires pour confirmer le diagnostic et préciserla gravité.

La reprise ou non de l'anti-TNFα sera fonction de l'apparition d'éventuelles séquelles (parexemple : insuffisance cardiaque) et de l'activité de la maladie rhumatismale.

Les pathologies cardiovasculaires constituent la cause principale de l’augmentation de lamortalité au cours de la Polyarthrite Rhumatoïde (PR) (1, 2). On observe aussi une augmentationde la morbidité cardiovasculaire (3). Plusieurs explications peuvent être évoquées telles que lesyndrome inflammatoire présent au cours de la maladie active, la plus grande prévalence decertains facteurs de risque cardiovasculaire (tels que tabac, dyslipidémie, sédentarité), l’effetdélétère des traitements (corticothérapie, AINS) ou encore le moindre traitement des facteursde risque cardiovasculaire du fait de la hiérarchisation des priorités médicales en faveur dela PR (4, 5). Deux études récentes montrent en plus que la présence de manifestations extra-articulaires augmente clairement le risque d’événements cardiovasculaires (6-8).


5. État des connaissances concernant le risque cardiovasculaire (hors insuffisance cardiaque) sous anti-TNFα

3. Conduite à tenir

4. Quand reprendre le traitement par anti-TNFα ?



6. Carlson E, Rothfield N. Etanercept-induced lupus-like syndrome in a patient with rheumatoid arthritis. ArthritisRheum 2003;48:1165-6;author reply 1166.

7. Cairns AP, Duncan MK, Hinder AE, et al. New onset systemic lupus erythematosus in a patient receiving eta-nercept for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:1031-2.

8. Richez C, Dumoulin C, Schaeverbeke T. Infliximab induced chilblain lupus in a patient with rheumatoid arthritis.J Rheumatol 2005;32:760-1.

9. Richez C, Blanco P, Dumoulin C, et al. Lupus erythematosus manifestations exacerbated by etanercept therapy in a patient with mixed connective tissue disease. Clin Exp Rheumatol 2005;23:273.

10. Richez C, Blanco P, Lagueny A, et al. J. Neuropathy resembling CIDP in patients receiving tumor necrosis fac-tor-blockers. Neurology 2005;64:1468-70.





maladie cardiovasculaire (hors insuffisance cardiaque) ?

1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de maladie cardiovasculaire ?

Un antécédent de maladie cardiovasculaire (insuffisance coronarienne, accidents vasculaires céré-braux constitués ou non, artérite des vaisseaux céphaliques et des membres inférieurs), horsinsuffisance cardiaque stade III ou IV, ne contre-indique pas la mise en route d’un traitementpar anti-TNFα (cf. fiche «insuffisance cardiaque»). Pour rappel : � stade III : limitation franche des activités physiques ; gêne lors des activités, même modé-

rées, de la vie courante ; pas de gêne au repos � stade IV : incapacité d'effectuer la plupart des activités de la vie courante sans une gêne

importante ; gêne au repos

Il n’y a pas de particularité des signes d’appel d’accident cardiovasculaire sous anti-TNFα,qu’ils soient cardiaques (infarctus du myocarde (IDM), angor…) ou neurologiques (accidentvasculaire cérébral (AVC)…).

� Référer le patient à un cardiologue ou un neurologue en fonction de la symptomatologie.� La découverte d'un accident cardiovasculaire justifie par précaution l'arrêt de l'anti-TNFα le

temps de réaliser les explorations complémentaires pour confirmer le diagnostic et préciserla gravité.

La reprise ou non de l'anti-TNFα sera fonction de l'apparition d'éventuelles séquelles (parexemple : insuffisance cardiaque) et de l'activité de la maladie rhumatismale.

Les pathologies cardiovasculaires constituent la cause principale de l’augmentation de lamortalité au cours de la Polyarthrite Rhumatoïde (PR) (1, 2). On observe aussi une augmentationde la morbidité cardiovasculaire (3). Plusieurs explications peuvent être évoquées telles que lesyndrome inflammatoire présent au cours de la maladie active, la plus grande prévalence decertains facteurs de risque cardiovasculaire (tels que tabac, dyslipidémie, sédentarité), l’effetdélétère des traitements (corticothérapie, AINS) ou encore le moindre traitement des facteursde risque cardiovasculaire du fait de la hiérarchisation des priorités médicales en faveur dela PR (4, 5). Deux études récentes montrent en plus que la présence de manifestations extra-articulaires augmente clairement le risque d’événements cardiovasculaires (6-8).


5. État des connaissances concernant le risque cardiovasculaire (hors insuffisance cardiaque) sous anti-TNFα

3. Conduite à tenir





L'augmentation de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaire est aussi observée dansla Spondylarthrite Ankylosante (SA), le Rhumatisme Psoriasique (RP) et le psoriasis (9, 10). Lescauses de ce sur-risque sont moins claires que dans la PR. Par exemple, l’étude de l’épais-seur de l’intima-média dans la SA ne donne pas de résultats concordants (11, 12), le syndromeinflammatoire est inconstant, le risque potentiel des AINS n’a jamais été véritablement éva-lué dans la SA…

Les anti-TNFα semblent avoir un effet protecteur sur la survenue des effets cardiovasculaires,en particulier dans la PR. À partir d’un registre de PR suédois, le risque de faire un premieraccident coronarien a été évalué dans deux populations, l’une traitée par anti-TNFα (412 PRpour un suivi de 667 patients-année) et l’autre non-traitée par anti-TNFα (580 PR pour un suivide 2 303 patients-année) (13). Le rapport d’incidence standardisé (SIR) dans le groupe traité paranti-TNFα était 0,6 [IC 95 % : 0,3-1,1] versus 1,0 dans le groupe référence et montre une tendance en faveur des anti-TNFα sans que cette différence soit significative… Le registre des biothérapies de la BSR a permis de comparer de façon prospective l'incidence d’IDM et d’AVC chez 8 073 PR traitées par anti-TNFα vs 1 807 PR traitées par traitement de fond classique (14). Après ajustement, les rapports de taux d’incidence (IRR)étaient respectivement de 1,20 (IC 95 % : 0,16-2,27) et 0,67 (IC 95 % : 0,28-1,61) pour lesIDM et les AVC au cours des six premiers mois de traitement.

Récemment, l’étude transversale QUEST-RA a inclus plus de 4 300 PR dans 15 pays et a pumontrer que l’exposition prolongée à un traitement de fond et en particulier aux anti-TNFαétait associée à une réduction du risque de morbidité cardiovasculaire (HR : 0,42 – IC 95 % :0,21-0,81) (7, 8).Cependant, ces résultats d’études observationnelles ne sont pas confirmés par deux étudescas-témoins, qui n’ont pas montré de réduction du taux d’IDM dans la PR sous anti-TNFα.Dans l’étude de Suissa et al., portant sur une population de 107,908 sujets, le risque diminue avec les traitements de fond classiques dont le méthotrexate (RR : 0,81 – IC 95 % :0,60-1,08) et ne diminue pas avec les anti-TNFα (RR : 1,30 – IC 95 % : 0,92-1,83) (15, 16).L’effet protecteur des anti-TNFα reste donc encore à confirmer.

1. Symmons DPM, Jones MA Scott DL et al. Longterm mortality outcome in patients with rheumatoid arthri-tis: early presenters continue to do well. J Rheumatol 1998;25:1072-7.

2. Wolfe F, Freundlich B, Straus WL. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence inrheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;30:36-40.

3. Pham T, Gossec L, Constantin A et al. Cardiovascular risk and rheumatoid arthritis: clinical practice gui-delines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine 2006;73:379-87.

4. Georgiadis AN, Papavasiliou EC, Lourida ES et al. Atherogenic lipid profile is a feature characteristic ofpatients with early rheumatoid arthritis: effect of early treatment--a prospective, controlled study. ArthritisRes Ther 2006;8:R82.

5. Park YB, Ahn CW, Choi HK et al. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: morphologic evidence obtainedby carotid ultrasound. Arthritis Rheum 2002;46:1714-9.

6. Turesson C, McClelland RL, Christianson TJ et al. Severe extra-articular disease manifestations are asso-ciated with an increased risk of first ever cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis 2007;66:70-5.

Références




7. Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis:results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther 2008;10:R30.

8. Sokka T, Kautiainen H, Toloza S et al. QUEST-RA: quantitative clinical assessment of patients with rheu-matoid arthritis seen in standard rheumatology care in 15 countries. Ann Rheum Dis 2007;66:1491-6.

9. Han C, Robinson DWJ, Hackett MV et al. Cardiovascular Disease and Risk Factors in Patients withRheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis, and Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol 2006;33:2167-72.

10. Mallbris L, Akre O, Granath F et al. Increased risk for cardiovascular mortality in psoriasis inpatients butnot in outpatients. Eur J Epidemiol 2004;19:225-30.

11. Choe JY, Lee MY, Rheem I et al. No differences of carotid intima-media thickness between young patientswith ankylosing spondylitis and healthy controls. Joint Bone Spine 2008.

12. Mathieu S, Joly H, Baron G et al. Trend towards increased arterial stiffness or intima-media thickness inankylosing spondylitis patients without clinically evident cardiovascular disease. Rheumatology (Oxford)2008;47:1203-7.

13. Jacobsson LT, Turesson C, Gulfe A et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated witha lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol2005;32:1213-8.

14. Dixon WG, Watson KD, Lunt M et al. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients withrheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the BritishSociety for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007;56:2905-12.

15. Suissa S, Bernatsky S, Hudson M. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction.Arthritis Rheum 2006;55:531-6.

16. Davis JM, 3rd, Maradit Kremers H, Crowson CS et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheu-matoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum 2007;56:820-30.



L'augmentation de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaire est aussi observée dansla Spondylarthrite Ankylosante (SA), le Rhumatisme Psoriasique (RP) et le psoriasis (9, 10). Lescauses de ce sur-risque sont moins claires que dans la PR. Par exemple, l’étude de l’épais-seur de l’intima-média dans la SA ne donne pas de résultats concordants (11, 12), le syndromeinflammatoire est inconstant, le risque potentiel des AINS n’a jamais été véritablement éva-lué dans la SA…

Les anti-TNFα semblent avoir un effet protecteur sur la survenue des effets cardiovasculaires,en particulier dans la PR. À partir d’un registre de PR suédois, le risque de faire un premieraccident coronarien a été évalué dans deux populations, l’une traitée par anti-TNFα (412 PRpour un suivi de 667 patients-année) et l’autre non-traitée par anti-TNFα (580 PR pour un suivide 2 303 patients-année) (13). Le rapport d’incidence standardisé (SIR) dans le groupe traité paranti-TNFα était 0,6 [IC 95 % : 0,3-1,1] versus 1,0 dans le groupe référence et montre une tendance en faveur des anti-TNFα sans que cette différence soit significative… Le registre des biothérapies de la BSR a permis de comparer de façon prospective l'incidence d’IDM et d’AVC chez 8 073 PR traitées par anti-TNFα vs 1 807 PR traitées par traitement de fond classique (14). Après ajustement, les rapports de taux d’incidence (IRR)étaient respectivement de 1,20 (IC 95 % : 0,16-2,27) et 0,67 (IC 95 % : 0,28-1,61) pour lesIDM et les AVC au cours des six premiers mois de traitement.

Récemment, l’étude transversale QUEST-RA a inclus plus de 4 300 PR dans 15 pays et a pumontrer que l’exposition prolongée à un traitement de fond et en particulier aux anti-TNFαétait associée à une réduction du risque de morbidité cardiovasculaire (HR : 0,42 – IC 95 % :0,21-0,81) (7, 8).Cependant, ces résultats d’études observationnelles ne sont pas confirmés par deux étudescas-témoins, qui n’ont pas montré de réduction du taux d’IDM dans la PR sous anti-TNFα.Dans l’étude de Suissa et al., portant sur une population de 107,908 sujets, le risque diminue avec les traitements de fond classiques dont le méthotrexate (RR : 0,81 – IC 95 % :0,60-1,08) et ne diminue pas avec les anti-TNFα (RR : 1,30 – IC 95 % : 0,92-1,83) (15, 16).L’effet protecteur des anti-TNFα reste donc encore à confirmer.

1. Symmons DPM, Jones MA Scott DL et al. Longterm mortality outcome in patients with rheumatoid arthri-tis: early presenters continue to do well. J Rheumatol 1998;25:1072-7.

2. Wolfe F, Freundlich B, Straus WL. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence inrheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;30:36-40.

3. Pham T, Gossec L, Constantin A et al. Cardiovascular risk and rheumatoid arthritis: clinical practice gui-delines based on published evidence and expert opinion. Joint Bone Spine 2006;73:379-87.

4. Georgiadis AN, Papavasiliou EC, Lourida ES et al. Atherogenic lipid profile is a feature characteristic ofpatients with early rheumatoid arthritis: effect of early treatment--a prospective, controlled study. ArthritisRes Ther 2006;8:R82.

5. Park YB, Ahn CW, Choi HK et al. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: morphologic evidence obtainedby carotid ultrasound. Arthritis Rheum 2002;46:1714-9.

6. Turesson C, McClelland RL, Christianson TJ et al. Severe extra-articular disease manifestations are asso-ciated with an increased risk of first ever cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. AnnRheum Dis 2007;66:70-5.

Références



7. Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis:results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther 2008;10:R30.

8. Sokka T, Kautiainen H, Toloza S et al. QUEST-RA: quantitative clinical assessment of patients with rheu-matoid arthritis seen in standard rheumatology care in 15 countries. Ann Rheum Dis 2007;66:1491-6.

9. Han C, Robinson DWJ, Hackett MV et al. Cardiovascular Disease and Risk Factors in Patients withRheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis, and Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol 2006;33:2167-72.

10. Mallbris L, Akre O, Granath F et al. Increased risk for cardiovascular mortality in psoriasis inpatients butnot in outpatients. Eur J Epidemiol 2004;19:225-30.

11. Choe JY, Lee MY, Rheem I et al. No differences of carotid intima-media thickness between young patientswith ankylosing spondylitis and healthy controls. Joint Bone Spine 2008.

12. Mathieu S, Joly H, Baron G et al. Trend towards increased arterial stiffness or intima-media thickness inankylosing spondylitis patients without clinically evident cardiovascular disease. Rheumatology (Oxford)2008;47:1203-7.

13. Jacobsson LT, Turesson C, Gulfe A et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated witha lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol2005;32:1213-8.

14. Dixon WG, Watson KD, Lunt M et al. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients withrheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the BritishSociety for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007;56:2905-12.

15. Suissa S, Bernatsky S, Hudson M. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction.Arthritis Rheum 2006;55:531-6.

16. Davis JM, 3rd, Maradit Kremers H, Crowson CS et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheu-matoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum 2007;56:820-30.





démyélinisation ?

L’usage des anti-TNFα est formellement contre-indiqué en cas de sclérose en plaques (SEP) avérée et évolutive. En cas de PR grave, s’il coexiste une SEP demeurant inactive, l’utilisation d’un anti-TNFα doit être discutée avec le neurologue (analyse de la balance «bénéfices-risques»).

Il est donc nécessaire de rechercher à l’interrogatoire l’existence de symptômes neurolo-giques (anciens ou récents) pouvant faire évoquer une sclérose en plaques «latente» et nepas hésiter à demander un avis auprès d’un neurologue.

En cas d’antécédent familial de sclérose en plaques, une grande prudence est recommandéeavec :

� évaluation de la balance «bénéfices-risques»,� information du malade,� surveillance neurologique rigoureuse si le traitement par anti-TNFα est mis en route.

En revanche, il n’est pas recommandé de faire une IRM du système nerveux central en l’absencede signe clinique. En effet, la mise en évidence de microlésions banales de la substance blanche,d’interprétation délicate, compliquera l’interprétation et la décision thérapeutique.

Sous traitement anti-TNFα, différents symptômes neurologiques peuvent évoquer une démyé-linisation :

� paresthésies,� troubles visuels,� troubles des fonctions supérieures, confusion,� troubles vésico-sphinctériens,� troubles de l’équilibre, troubles de la marche,� apraxie,� paralysie faciale.

L’apparition de tels symptômes ne doit pas faire négliger les autres possibilités diagnostiques :� polyneuropathie médicamenteuse ou polyradiculonévrite,� vascularite rhumatoïde…

La découverte ou la suspicion d’une pathologie démyélinisante justifie de : � réaliser des explorations complémentaires pour confirmer le diagnostic : IRM cérébrale

et médullaire, ponction lombaire, potentiels évoqués moteurs, visuels et sensitifs…,� arrêter immédiatement le traitement par anti-TNFα.

i


1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de démyélinisation ?


3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une pathologie démyélinisante sous anti-TNFα




La confirmation ou la forte suspicion du diagnostic de processus démyélinisant est unecontre-indication formelle à la reprise ultérieure d’un traitement par anti-TNFα.

Quelques patients traités par anti-TNFα pour polyarthrite rhumatoïde ont présenté sous traitement (1, 2, 3) :

� l’exacerbation/l’aggravation d’une SEP pré-existante,� l’apparition de novo d’un tableau clinique compatible avec le diagnostic de SEP,� divers symptômes neurologiques pouvant faire évoquer un processus démyélinisant,

dont une névrite optique.

Chez la majorité de ces patients, une résolution partielle ou complète des symptômes a étéobservée à l’arrêt du traitement par anti-TNFα.

Quelques essais ont évalué l’infliximab et le lenercept, autre anti-TNFα non commercialisé,en traitement de la SEP : ces molécules se sont révélées inefficaces ou ont été à l’origined’une aggravation de la maladie (4, 5, 6).

1. Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Demyelinating and neurologic events reported in associationwith tumor necrosis factor α antagonism? Arthritis Rheum 2001;44:977-83.

2. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Demyelination occuring during Anti-Tumor Necrosis Factor α Therapy forinflammatory Arthritides. Arthritis Rheum 2001;44:2862-69.

3. FDA meeting March 2003: Update on the safety on new drugs for rheumatoid arthritis. Part II: CHF, Infection andother safety issues.

4. Wiendl H, Hohlfeld R. Therapeutic approaches in multiple sclerosis: lessons from failed and interrupted treatmenttrials. BioDrugs 2002;16:183-200.

5. van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosispatients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology 1996;47:1531-4

6. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Tnfneutralization in MS: Results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. Neurology 1999;53:457-65.


Références

5. État des connaissances concernant le risque




démyélinisation ?

L’usage des anti-TNFα est formellement contre-indiqué en cas de sclérose en plaques (SEP) avérée et évolutive. En cas de PR grave, s’il coexiste une SEP demeurant inactive, l’utilisation d’un anti-TNFα doit être discutée avec le neurologue (analyse de la balance «bénéfices-risques»).

Il est donc nécessaire de rechercher à l’interrogatoire l’existence de symptômes neurolo-giques (anciens ou récents) pouvant faire évoquer une sclérose en plaques «latente» et nepas hésiter à demander un avis auprès d’un neurologue.

En cas d’antécédent familial de sclérose en plaques, une grande prudence est recommandéeavec :

� évaluation de la balance «bénéfices-risques»,� information du malade,� surveillance neurologique rigoureuse si le traitement par anti-TNFα est mis en route.

En revanche, il n’est pas recommandé de faire une IRM du système nerveux central en l’absencede signe clinique. En effet, la mise en évidence de microlésions banales de la substance blanche,d’interprétation délicate, compliquera l’interprétation et la décision thérapeutique.

Sous traitement anti-TNFα, différents symptômes neurologiques peuvent évoquer une démyé-linisation :

� paresthésies,� troubles visuels,� troubles des fonctions supérieures, confusion,� troubles vésico-sphinctériens,� troubles de l’équilibre, troubles de la marche,� apraxie,� paralysie faciale.

L’apparition de tels symptômes ne doit pas faire négliger les autres possibilités diagnostiques :� polyneuropathie médicamenteuse ou polyradiculonévrite,� vascularite rhumatoïde…

La découverte ou la suspicion d’une pathologie démyélinisante justifie de : � réaliser des explorations complémentaires pour confirmer le diagnostic : IRM cérébrale

et médullaire, ponction lombaire, potentiels évoqués moteurs, visuels et sensitifs…,� arrêter immédiatement le traitement par anti-TNFα.

i


1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de démyélinisation ?


3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une pathologie démyélinisante sous anti-TNFα



La confirmation ou la forte suspicion du diagnostic de processus démyélinisant est unecontre-indication formelle à la reprise ultérieure d’un traitement par anti-TNFα.

Quelques patients traités par anti-TNFα pour polyarthrite rhumatoïde ont présenté sous traitement (1, 2, 3) :

� l’exacerbation/l’aggravation d’une SEP pré-existante,� l’apparition de novo d’un tableau clinique compatible avec le diagnostic de SEP,� divers symptômes neurologiques pouvant faire évoquer un processus démyélinisant,

dont une névrite optique.

Chez la majorité de ces patients, une résolution partielle ou complète des symptômes a étéobservée à l’arrêt du traitement par anti-TNFα.

Quelques essais ont évalué l’infliximab et le lenercept, autre anti-TNFα non commercialisé,en traitement de la SEP : ces molécules se sont révélées inefficaces ou ont été à l’origined’une aggravation de la maladie (4, 5, 6).

1. Robinson WH, Genovese MC, Moreland LW. Demyelinating and neurologic events reported in associationwith tumor necrosis factor α antagonism? Arthritis Rheum 2001;44:977-83.

2. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Demyelination occuring during Anti-Tumor Necrosis Factor α Therapy forinflammatory Arthritides. Arthritis Rheum 2001;44:2862-69.

3. FDA meeting March 2003: Update on the safety on new drugs for rheumatoid arthritis. Part II: CHF, Infection andother safety issues.

4. Wiendl H, Hohlfeld R. Therapeutic approaches in multiple sclerosis: lessons from failed and interrupted treatmenttrials. BioDrugs 2002;16:183-200.

5. van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosispatients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology 1996;47:1531-4

6. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Tnfneutralization in MS: Results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. Neurology 1999;53:457-65.


Références





Que faire en cas d’infection bactérienne,d’infection opportuniste ou fungique ?

� La présence de signes infectieux patents, qu’ils témoignent d’une infection aiguë ou chronique,contre-indique la mise en route d’un traitement anti-TNFα.

� Les situations à haut risque infectieux (ulcères cutanés, sepsis sur prothèse dans les 12 derniersmois, cathétérisme urinaire à demeure) constituent également des contre-indications au traitement.

� Avant mise en route d’un traitement anti-TNFα, il convient donc de rechercher à l’interrogatoiredes antécédents infectieux, la présence de prothèses articulaires ou de tout autre matérielétranger, la notion de séjours en zones tropicales. L’examen clinique doit comporter la prise dela température, la recherche d’un foyer infectieux, l’appréciation de l’état buccodentaire et del’état cutané (recherche d’ulcères, d’une candidose des plis...).

� En cas de défaut manifeste d’hygiène bucco-dentaire, des soins devront être prodigués avantmise en route du traitement.

� En cas d’antécédent d’infection urinaire, un ECBU sera réalisé avant mise en route du traitement.� Dans tous les cas, le risque infectieux global doit être apprécié et les co-morbidités doivent être

notées : diabète, alcoolisme, corticothérapie, traitements immunosuppresseurs associés. Ceséléments aident à déterminer la forme et la fréquence de la surveillance.

� La vaccination anti-pneumococcique doit être conseillée avant le début du traitement ainsi quela vaccination annuelle anti-grippale (cf. fiche «vaccination»).

� Fièvre,� Frissons,� Asthénie,� Toux,� Dyspnée,� Éruption cutanée,� Brûlures mictionnelles,� Réapparition brutale de douleurs articulaires, mono ou oligo-arthrite très fluxionnaire,� En fonction de la localisation du sepsis : douleur lombaire dans une pyélonéphrite ou une

spondylodiscite, douleur abdominale dans une diverticulite...,� Réaccentuation d’un syndrome inflammatoire biologique,� Hyperleucocytose,� Augmentation considérable de la protéine C réactive (CRP),� L’absence de fièvre et d’hyperleucocytose est fréquemment rapportée, et constitue une

particularité sémiologique à bien connaître, car elle ne doit pas conduire à écarter prématurément l’hypothèse d’une complication infectieuse du traitement.



1. Que faire avant traitement en cas de signes patents d’infection bactérienne ?




� En cas de suspicion d’infection bactérienne ou opportuniste, l’arrêt immédiat du traitementanti-TNFα s’impose.

� En cas de signes infectieux généraux (fièvre élevée, frissons, état de choc), le malade doitêtre hospitalisé en urgence dans une unité spécialisée. La nature du traitement doit impérativement être mentionnée.

� En l’absence de signes généraux d’urgence, des prélèvements à visée bactériologique doivent être réalisés en fonction du contexte, avant tout démarrage d’une antibiothérapie.L’antibiothérapie doit ensuite être débutée sans délai. Le choix de l’antibiotique est guidépar le symptôme d’appel et tient compte des co-morbidités. L’examen bactériologique doittenir compte du terrain : cultures sur milieux usuels, spécifiques pour le BK...

� Devant des signes respiratoires, une radiographie doit être réalisée, ainsi qu’une gazométrie en cas de polypnée (une hypoxémie franche devant conduire à l’hospitalisation).

� Devant une infection communautaire respiratoire :- le traitement antibiotique reposera sur l’amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin®)ou une céphalosporine de 3e génération (Claforan®, Rocéphine®),

- en l’absence d’amélioration sous 48 h, un macrolide sera substitué ou associé aupremier antibiotique,

- en fonction du contexte, une quinolone à visée antipneumococcique pourra être préférée.� Devant des stigmates de pneumonie interstitielle :

- on évoquera la possibilité d’une pneumonie atypique (Chlamydia pneumoniae,Mycoplama pneumoniae), d’une infection opportuniste (légionellose, pneumocystose).

- des sérologies pour Chlamydia pneumoniae et psitacci, Mycoplasma pneumoniae,Legionella pneumophila seront demandées, et des prélèvements endoscopiques(lavage bronchiolo-alvéolaire) seront discutés ;

- les Chlamydiae et mycoplasmes sont sensibles aux macrolides, de même queLegionella. L’identification d’une légionellose impose l’hospitalisation. En cas de suspicion de pneumocystose, un traitement par cotrimoxazole (Bactrim®) sera mis enroute.

� Devant une infection urinaire, une fluoroquinolone sera proposée en première intention.� Devant des stigmates d’infection digestive, une céphalosporine de 3e génération sera utilisée,

pouvant être associée à du métronidazole.� La durée de l’antibiothérapie sera adaptée à la situation clinique. Elle sera au moins

poursuivie jusqu’à correction complète de la symptomatologie.� Les mycoses relèvent de traitements spécifiques. Les mycoses profondes et les mycoses

muqueuses ou cutanées rebelles nécessitent l’emploi de traitements systémiques.� Les infections sévères sous traitement anti-TNFα doivent faire l’objet d’une déclaration de

pharmacovigilance.

� À la suite d’un épisode infectieux, le traitement anti-TNFα ne sera repris qu’après guérisoncomplète, et vérification de l’absence de réapparition des signes infectieux après au moins8 jours d’arrêt du traitement anti-infectieux.

� La réintroduction du traitement se fera sous étroite surveillance. La réapparition rapide dela symptomatologie infectieuse posant alors la question de l’arrêt définitif du traitement.

3. Conduite à tenir en cas d’apparition de signes infectieux sous traitement ?

4. Quand reprendre le traitement anti-TNFα ?



Que faire en cas d’infection bactérienne,d’infection opportuniste ou fungique ?

� La présence de signes infectieux patents, qu’ils témoignent d’une infection aiguë ou chronique,contre-indique la mise en route d’un traitement anti-TNFα.

� Les situations à haut risque infectieux (ulcères cutanés, sepsis sur prothèse dans les 12 derniersmois, cathétérisme urinaire à demeure) constituent également des contre-indications au traitement.

� Avant mise en route d’un traitement anti-TNFα, il convient donc de rechercher à l’interrogatoiredes antécédents infectieux, la présence de prothèses articulaires ou de tout autre matérielétranger, la notion de séjours en zones tropicales. L’examen clinique doit comporter la prise dela température, la recherche d’un foyer infectieux, l’appréciation de l’état buccodentaire et del’état cutané (recherche d’ulcères, d’une candidose des plis...).

� En cas de défaut manifeste d’hygiène bucco-dentaire, des soins devront être prodigués avantmise en route du traitement.

� En cas d’antécédent d’infection urinaire, un ECBU sera réalisé avant mise en route du traitement.� Dans tous les cas, le risque infectieux global doit être apprécié et les co-morbidités doivent être

notées : diabète, alcoolisme, corticothérapie, traitements immunosuppresseurs associés. Ceséléments aident à déterminer la forme et la fréquence de la surveillance.

� La vaccination anti-pneumococcique doit être conseillée avant le début du traitement ainsi quela vaccination annuelle anti-grippale (cf. fiche «vaccination»).

� Fièvre,� Frissons,� Asthénie,� Toux,� Dyspnée,� Éruption cutanée,� Brûlures mictionnelles,� Réapparition brutale de douleurs articulaires, mono ou oligo-arthrite très fluxionnaire,� En fonction de la localisation du sepsis : douleur lombaire dans une pyélonéphrite ou une

spondylodiscite, douleur abdominale dans une diverticulite...,� Réaccentuation d’un syndrome inflammatoire biologique,� Hyperleucocytose,� Augmentation considérable de la protéine C réactive (CRP),� L’absence de fièvre et d’hyperleucocytose est fréquemment rapportée, et constitue une

particularité sémiologique à bien connaître, car elle ne doit pas conduire à écarter prématurément l’hypothèse d’une complication infectieuse du traitement.



1. Que faire avant traitement en cas de signes patents d’infection bactérienne ?



� En cas de suspicion d’infection bactérienne ou opportuniste, l’arrêt immédiat du traitementanti-TNFα s’impose.

� En cas de signes infectieux généraux (fièvre élevée, frissons, état de choc), le malade doitêtre hospitalisé en urgence dans une unité spécialisée. La nature du traitement doit impérativement être mentionnée.

� En l’absence de signes généraux d’urgence, des prélèvements à visée bactériologique doivent être réalisés en fonction du contexte, avant tout démarrage d’une antibiothérapie.L’antibiothérapie doit ensuite être débutée sans délai. Le choix de l’antibiotique est guidépar le symptôme d’appel et tient compte des co-morbidités. L’examen bactériologique doittenir compte du terrain : cultures sur milieux usuels, spécifiques pour le BK...

� Devant des signes respiratoires, une radiographie doit être réalisée, ainsi qu’une gazométrie en cas de polypnée (une hypoxémie franche devant conduire à l’hospitalisation).

� Devant une infection communautaire respiratoire :- le traitement antibiotique reposera sur l’amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin®)ou une céphalosporine de 3e génération (Claforan®, Rocéphine®),

- en l’absence d’amélioration sous 48 h, un macrolide sera substitué ou associé aupremier antibiotique,

- en fonction du contexte, une quinolone à visée antipneumococcique pourra être préférée.� Devant des stigmates de pneumonie interstitielle :

- on évoquera la possibilité d’une pneumonie atypique (Chlamydia pneumoniae,Mycoplama pneumoniae), d’une infection opportuniste (légionellose, pneumocystose).

- des sérologies pour Chlamydia pneumoniae et psitacci, Mycoplasma pneumoniae,Legionella pneumophila seront demandées, et des prélèvements endoscopiques(lavage bronchiolo-alvéolaire) seront discutés ;

- les Chlamydiae et mycoplasmes sont sensibles aux macrolides, de même queLegionella. L’identification d’une légionellose impose l’hospitalisation. En cas de suspicion de pneumocystose, un traitement par cotrimoxazole (Bactrim®) sera mis enroute.

� Devant une infection urinaire, une fluoroquinolone sera proposée en première intention.� Devant des stigmates d’infection digestive, une céphalosporine de 3e génération sera utilisée,

pouvant être associée à du métronidazole.� La durée de l’antibiothérapie sera adaptée à la situation clinique. Elle sera au moins

poursuivie jusqu’à correction complète de la symptomatologie.� Les mycoses relèvent de traitements spécifiques. Les mycoses profondes et les mycoses

muqueuses ou cutanées rebelles nécessitent l’emploi de traitements systémiques.� Les infections sévères sous traitement anti-TNFα doivent faire l’objet d’une déclaration de

pharmacovigilance.

� À la suite d’un épisode infectieux, le traitement anti-TNFα ne sera repris qu’après guérisoncomplète, et vérification de l’absence de réapparition des signes infectieux après au moins8 jours d’arrêt du traitement anti-infectieux.

� La réintroduction du traitement se fera sous étroite surveillance. La réapparition rapide dela symptomatologie infectieuse posant alors la question de l’arrêt définitif du traitement.

3. Conduite à tenir en cas d’apparition de signes infectieux sous traitement ?

4. Quand reprendre le traitement anti-TNFα ?




� Par la recherche et le traitement éventuel d’un foyer infectieux chronique,� Par la réactualisation des vaccinations anti-grippale voire anti-pneumococcique (cf. fiche

«vaccination»),� Par l’éducation du patient et du médecin généraliste, la prise en charge précoce de signes

infectieux permettant de limiter le risque d’infection plus sévère (1).

� Les données du registre allemand de surveillance des biothérapies (2) et les résultats d’une méta-analyse des essais cliniques conduits avec les anticorps monoclonaux (3), récemment mise à jour (4, 5),montrent une augmentation significative du risque d’infections bactériennes sévères sous trai-tement anti-TNFα, avec un taux d’infections sévères (infections donnant lieu à hospitalisation outraitement IV) de l’ordre de 5 à 6/100 patient-années de traitement (2).Après ajustement en fonction de la sévérité de la maladie, il persistait un doublement du risqued’infections sévères sous anti-TNFα, risque identique pour l’infliximab et l’étanercept (il n’y avaitpas de patients sous adalimumab dans cette cohorte).

� Une méta-analyse de l’ensemble des essais contrôlés avec l’infliximab et l’adalimumab confirmeun risque multiplié par 2 d’infections sévères sous ces traitements. Ce risque semble être dosedépendant : il est plus important pour les fortes doses d’anti-TNFα (3).

� Les infections les plus couramment rapportées concernent :- le tractus respiratoire (bronchites et pneumonies),- les os et les articulations, les voies urinaires (pyélonéphrite),- la peau (érysipèle) et les parties molles (fasciite) :Dans le registre de la British Society of Rheumatology, seules les infections cutanées et lesinfections des parties molles ont une incidence nettement accrue chez les patients traitéspar anti-TNFα comparés aux patients sous traitements de fond conventionnels (RR 4,28 [IC 95 % : 1,06-17,17] après ajustement sur l’âge, le sexe, la sévérité, la corticothérapie...).Dans ce même registre, l’incidence des autres infections sous anti-TNFα (tractus respiratoire : RR 0,77 [IC 95 % : 0,46-1,31], os et articulations : RR 1,12 [IC 95 % : 0,32-3,88] et voies urinaires : RR 1,70 [IC 95 % : 0,32-9,03] n’est pas significativementdifférente comparée aux patients sous traitements de fond conventionnels (6).

* Ajusté sur âge, sexe, comorbidité, corticoïdes, manifestations extra-articulaires, tabagisme

6. État des connaissances concernant le risque d’infectionbactérienne ou opportuniste sous anti-TNFα

5. Comment diminuer le risque infectieux ?

DMARDs Anti-TNFαn Incidence/1 000 n Incidence/1 000 RR ajusté*

patient-années patient-années (IC 95 %)

Infections 36 26,6 203 20,6 0,77 respiratoires (18,7-36,7) (17,9-23,6) (0,46-1,31)basses

Peau et tissus mous 4 3,0 118 12,0 4,28(0,8-7,6) (9,9-14,3) (1,06-17,17)

Os et articulations 4 3,0 68 6,9 1,12 (0,8-7,6) (5,4-8,7) (0,32-3,88)

Voies urinaires 3 2,2 45 4,6 1,70 (0,5-6,5) (3,3-6,1) (0,32-9,03)




� Les taux d’infections non sévères sont plus difficiles à apprécier, car ils ne sont pas toujours correctement comptabilisés dans les études. Ils pourraient atteindre 18 à 27 % des patients traités selon les études observationnelles publiées dans la littérature (2, 7).

� Enfin, l’évolution du taux d’infections bactériennes en fonction de la durée d’exposition au traitement anti-TNFα a été évaluée dans deux études de cohorte : le registre de la BSR auRoyaume Uni et les données d’une importante compagnie d’assurance aux États-Unis (8, 9). Ces deux travaux montrent que, contrairement à ce que l’on observe pour les traitementsconventionnels, tel le méthotrexate, le taux d’infections n’augmente pas au prorata de la duréed’exposition au traitement.Au contraire, il n’est significativement augmenté que pendant les 6 premiers mois du traitement,avec, dans les 90 premiers jours du traitement, un risque ajusté 4 fois supérieur à celui observésous méthotrexate (HR=4,2 [2,0-8,8]) (8). Ultérieurement, le risque d’infection sévère n’est plusstatistiquement différent de celui observé sous DMARDs conventionnels.

Figure 1 : Évolution du risque d’infection sévère au cours de l’exposition au traitement anti-TNFα(données issues du registre des biothérapies de la BSR).

< 6 mois > 6 mois

Incidence IRR Incidence IRR(100 pts/années) (IC 95%) (100 pts/ (IC 95 %)

années)

Exposés AC anti TNFα 4,5 2,4 1,1 0,7 (n = 937) (2,7-7,1) (1,4-5,2) (0,4-2,4) (0,3-1,7)

Etanercept 1,9 1,2 1,2 0,8(n = 1 201) (0,9-3,5) (0,5-2,5) (0,7-2,0) (0,5-1,5)

Non exposés MTX 1,7 1,5 (n = 2 933) (1,0-2,6) (1,1-2,1)

Risque d'infection sévère

Hazard plot

Temps (jours)

= ETA= ADA

= INF= DMARD

0 200 400 600

.000

05

.000

1

.000

15

.000

2



� Par la recherche et le traitement éventuel d’un foyer infectieux chronique,� Par la réactualisation des vaccinations anti-grippale voire anti-pneumococcique (cf. fiche

«vaccination»),� Par l’éducation du patient et du médecin généraliste, la prise en charge précoce de signes

infectieux permettant de limiter le risque d’infection plus sévère (1).

� Les données du registre allemand de surveillance des biothérapies (2) et les résultats d’une méta-analyse des essais cliniques conduits avec les anticorps monoclonaux (3), récemment mise à jour (4, 5),montrent une augmentation significative du risque d’infections bactériennes sévères sous trai-tement anti-TNFα, avec un taux d’infections sévères (infections donnant lieu à hospitalisation outraitement IV) de l’ordre de 5 à 6/100 patient-années de traitement (2).Après ajustement en fonction de la sévérité de la maladie, il persistait un doublement du risqued’infections sévères sous anti-TNFα, risque identique pour l’infliximab et l’étanercept (il n’y avaitpas de patients sous adalimumab dans cette cohorte).

� Une méta-analyse de l’ensemble des essais contrôlés avec l’infliximab et l’adalimumab confirmeun risque multiplié par 2 d’infections sévères sous ces traitements. Ce risque semble être dosedépendant : il est plus important pour les fortes doses d’anti-TNFα (3).

� Les infections les plus couramment rapportées concernent :- le tractus respiratoire (bronchites et pneumonies),- les os et les articulations, les voies urinaires (pyélonéphrite),- la peau (érysipèle) et les parties molles (fasciite) :Dans le registre de la British Society of Rheumatology, seules les infections cutanées et lesinfections des parties molles ont une incidence nettement accrue chez les patients traitéspar anti-TNFα comparés aux patients sous traitements de fond conventionnels (RR 4,28 [IC 95 % : 1,06-17,17] après ajustement sur l’âge, le sexe, la sévérité, la corticothérapie...).Dans ce même registre, l’incidence des autres infections sous anti-TNFα (tractus respiratoire : RR 0,77 [IC 95 % : 0,46-1,31], os et articulations : RR 1,12 [IC 95 % : 0,32-3,88] et voies urinaires : RR 1,70 [IC 95 % : 0,32-9,03] n’est pas significativementdifférente comparée aux patients sous traitements de fond conventionnels (6).

* Ajusté sur âge, sexe, comorbidité, corticoïdes, manifestations extra-articulaires, tabagisme

6. État des connaissances concernant le risque d’infectionbactérienne ou opportuniste sous anti-TNFα

5. Comment diminuer le risque infectieux ?

DMARDs Anti-TNFαn Incidence/1 000 n Incidence/1 000 RR ajusté*

patient-années patient-années (IC 95 %)

Infections 36 26,6 203 20,6 0,77 respiratoires (18,7-36,7) (17,9-23,6) (0,46-1,31)basses

Peau et tissus mous 4 3,0 118 12,0 4,28(0,8-7,6) (9,9-14,3) (1,06-17,17)

Os et articulations 4 3,0 68 6,9 1,12 (0,8-7,6) (5,4-8,7) (0,32-3,88)

Voies urinaires 3 2,2 45 4,6 1,70 (0,5-6,5) (3,3-6,1) (0,32-9,03)



� Les taux d’infections non sévères sont plus difficiles à apprécier, car ils ne sont pas toujours correctement comptabilisés dans les études. Ils pourraient atteindre 18 à 27 % des patients traités selon les études observationnelles publiées dans la littérature (2, 7).

� Enfin, l’évolution du taux d’infections bactériennes en fonction de la durée d’exposition au traitement anti-TNFα a été évaluée dans deux études de cohorte : le registre de la BSR auRoyaume Uni et les données d’une importante compagnie d’assurance aux États-Unis (8, 9). Ces deux travaux montrent que, contrairement à ce que l’on observe pour les traitementsconventionnels, tel le méthotrexate, le taux d’infections n’augmente pas au prorata de la duréed’exposition au traitement.Au contraire, il n’est significativement augmenté que pendant les 6 premiers mois du traitement,avec, dans les 90 premiers jours du traitement, un risque ajusté 4 fois supérieur à celui observésous méthotrexate (HR=4,2 [2,0-8,8]) (8). Ultérieurement, le risque d’infection sévère n’est plusstatistiquement différent de celui observé sous DMARDs conventionnels.

Figure 1 : Évolution du risque d’infection sévère au cours de l’exposition au traitement anti-TNFα(données issues du registre des biothérapies de la BSR).

< 6 mois > 6 mois

Incidence IRR Incidence IRR(100 pts/années) (IC 95%) (100 pts/ (IC 95 %)

années)

Exposés AC anti TNFα 4,5 2,4 1,1 0,7 (n = 937) (2,7-7,1) (1,4-5,2) (0,4-2,4) (0,3-1,7)

Etanercept 1,9 1,2 1,2 0,8(n = 1 201) (0,9-3,5) (0,5-2,5) (0,7-2,0) (0,5-1,5)

Non exposés MTX 1,7 1,5 (n = 2 933) (1,0-2,6) (1,1-2,1)

Risque d'infection sévère

Hazard plot

Temps (jours)

= ETA= ADA

= INF= DMARD

0 200 400 600

.000

05

.000

1

.000

15

.000

2



Traitements anti-TNFa et suivi de la tolérance24

Cette notion a d’importantes conséquences pratiques : au moment de l’introduction d’un anti-TNFα, le patient cumule tous les facteurs de risque d’infection (maladie très active, altération de l’état général, doses fréquemment élevées d’autres thérapeutiques immunomodulatricesnotamment les corticoïdes). L’introduction de l’anti-TNFα majore l’immunodépression dans un premier temps. Puis l’amélioration clinique, le contrôle de l’inflammation, la réduction de posologie des corticoïdes diminue notablement le poids des cofacteurs d’infection et le risqueinfectieux global diminue. Le clinicien doit donc être particulièrement vigilant dans les premiersmois suivant l’introduction de l’anti-TNFα.

� Ont également été rapportées :- des infections opportunistes et fungiques ; - des infections sur matériel, notamment prothèses articulaires, qui posent des problèmesdiagnostiques difficiles ;

- des infections granulomateuses non tuberculeuses : infections bactériennes, listériose,mycobactéries atypiques, mais également infections fungiques, aspergillose, histoplasmose(en Amérique du nord), candidose, cryptococcoses, coccidioïdomycoses... Ces infectionssont plus fréquemment observées et surviennent plus rapidement sous anticorps monoclonaux que sous étanercept (10, 11).

� Le problème de la tuberculose est abordé dans une fiche spécifique (cf. fiche «tuberculose»).� 11 cas de légionellose ont été rapportés en France par le groupe RATIO (12). Il s’agissait dans

tous les cas d’une infection communautaire. La durée moyenne du traitement était de 9,5 moisau moment de l’apparition des symptômes. Aucun décès n’a été déploré.

� Une récente revue systématique de la littérature a attiré l’attention sur les infections fungiquesrapportées chez des malades traités par anti-TNFα (11). Outre les infections profondes décritesavec les granulomatoses, les auteurs rapportent également des infections muqueuses et cutanées extensives : candidoses, dermatophyties, pytiriasis versicolor… Dans 98 % des infections fungiques rapportées dans la littérature, on note que l’anti-TNFα est associé à aumoins un autre immunomodulateur : corticoïde, méthotrexate…

1. Strangfeld A, Listing J. Bacterial and opportunistic infections during anti-TNF therapy. Best Pract ResClin Rheumatol 2006;20:1181-95.

2. Listing J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biolo-gic agents. Arthritis Rheum 2005;52:3403-12.

3. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the riskof serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects inrandomized controlled trials. JAMA 2006,295:2275-85.

4. Costenbader KH, Glass R, Cui J et al. Risk of serious infections and malignancies with anti-TNF anti-body therapy in Rheumatoid Arthritis (Letter). JAMA 2006;296:2201.

5. Bongartz T, Matteson EL, Montori VM et al. Letter. JAMA 2006;296:2203-4.

6. Dixon WG, Watson K, Lunt M et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellu-lar infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy. Results from theBritish Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006; 54:2368-76.

7. Kroesen S, Widmer AF, Tyndall A et al. P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthri-tis under anti-TNF-therapy. Rheumatology 2003;42:617-21.

8. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M et al. Serious infection following anti-tumor necrosis factor alpha the-rapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies.Arthritis Rheum 2007;56:2896-904.

Références



Traitements anti-TNFa et suivi de la tolérance 25

9. Curtis JR, Patkar N, Xie A et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritispatients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33.

10. Wallis RS, Broder M, Wong J et al. Granulomatous Infectious diseases associated with TumorNecrosis Factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261-5.

11. Tsiodras S, Samonis G, Boumpas DT et al. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alphablockade therapy. Mayo Clinic Proceedings 2008;83:181-94.

12. Tubach F, Ravaud P, Salmon-Céron D et al. Emergence of legionella pneumophila pneumonia inpatients receiving tumor necrosis factor-alpha antagonists. Clinical Infect Dis 2006;43:e95-100.

13. Lee HH, Song IH, Friedrich M et al. Cutaneous side-effects in patients with rheumatic diseases duringapplication of tumour necrosis factor-alpha antagonists. Br J Dermatol 2007;156:486-91.


Traitements anti-TNFa et suivi de la tolérance24

Cette notion a d’importantes conséquences pratiques : au moment de l’introduction d’un anti-TNFα, le patient cumule tous les facteurs de risque d’infection (maladie très active, altération de l’état général, doses fréquemment élevées d’autres thérapeutiques immunomodulatricesnotamment les corticoïdes). L’introduction de l’anti-TNFα majore l’immunodépression dans un premier temps. Puis l’amélioration clinique, le contrôle de l’inflammation, la réduction de posologie des corticoïdes diminue notablement le poids des cofacteurs d’infection et le risqueinfectieux global diminue. Le clinicien doit donc être particulièrement vigilant dans les premiersmois suivant l’introduction de l’anti-TNFα.

� Ont également été rapportées :- des infections opportunistes et fungiques ; - des infections sur matériel, notamment prothèses articulaires, qui posent des problèmesdiagnostiques difficiles ;

- des infections granulomateuses non tuberculeuses : infections bactériennes, listériose,mycobactéries atypiques, mais également infections fungiques, aspergillose, histoplasmose(en Amérique du nord), candidose, cryptococcoses, coccidioïdomycoses... Ces infectionssont plus fréquemment observées et surviennent plus rapidement sous anticorps monoclonaux que sous étanercept (10, 11).

� Le problème de la tuberculose est abordé dans une fiche spécifique (cf. fiche «tuberculose»).� 11 cas de légionellose ont été rapportés en France par le groupe RATIO (12). Il s’agissait dans

tous les cas d’une infection communautaire. La durée moyenne du traitement était de 9,5 moisau moment de l’apparition des symptômes. Aucun décès n’a été déploré.

� Une récente revue systématique de la littérature a attiré l’attention sur les infections fungiquesrapportées chez des malades traités par anti-TNFα (11). Outre les infections profondes décritesavec les granulomatoses, les auteurs rapportent également des infections muqueuses et cutanées extensives : candidoses, dermatophyties, pytiriasis versicolor… Dans 98 % des infections fungiques rapportées dans la littérature, on note que l’anti-TNFα est associé à aumoins un autre immunomodulateur : corticoïde, méthotrexate…

1. Strangfeld A, Listing J. Bacterial and opportunistic infections during anti-TNF therapy. Best Pract ResClin Rheumatol 2006;20:1181-95.

2. Listing J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biolo-gic agents. Arthritis Rheum 2005;52:3403-12.

3. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the riskof serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects inrandomized controlled trials. JAMA 2006,295:2275-85.

4. Costenbader KH, Glass R, Cui J et al. Risk of serious infections and malignancies with anti-TNF anti-body therapy in Rheumatoid Arthritis (Letter). JAMA 2006;296:2201.

5. Bongartz T, Matteson EL, Montori VM et al. Letter. JAMA 2006;296:2203-4.

6. Dixon WG, Watson K, Lunt M et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellu-lar infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy. Results from theBritish Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006; 54:2368-76.

7. Kroesen S, Widmer AF, Tyndall A et al. P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthri-tis under anti-TNF-therapy. Rheumatology 2003;42:617-21.

8. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M et al. Serious infection following anti-tumor necrosis factor alpha the-rapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies.Arthritis Rheum 2007;56:2896-904.

Références


Traitements anti-TNFa et suivi de la tolérance 25

9. Curtis JR, Patkar N, Xie A et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritispatients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33.

10. Wallis RS, Broder M, Wong J et al. Granulomatous Infectious diseases associated with TumorNecrosis Factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261-5.

11. Tsiodras S, Samonis G, Boumpas DT et al. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alphablockade therapy. Mayo Clinic Proceedings 2008;83:181-94.

12. Tubach F, Ravaud P, Salmon-Céron D et al. Emergence of legionella pneumophila pneumonia inpatients receiving tumor necrosis factor-alpha antagonists. Clinical Infect Dis 2006;43:e95-100.

13. Lee HH, Song IH, Friedrich M et al. Cutaneous side-effects in patients with rheumatic diseases duringapplication of tumour necrosis factor-alpha antagonists. Br J Dermatol 2007;156:486-91.




Que faire en cas

d’infection virale aiguë ou chronique ?

� Faire de principe des sérologies VHC, VHB et VIH en informant le patient et en obtenant sonaccord avant de débuter le traitement par anti-TNFα.

� Envisager une stratégie de prévention vaccinale adaptée à l’individu (ex. : vaccinationanti-grippale).

� Les vaccins vivants sont, selon le principe de précaution, contre-indiqués après instaurationdu traitement, il est donc recommandé de les réaliser avant (cf. fiche «vaccination»).

� Informer le patient du risque d’infection virale (en particulier, le prévenir des modes decontamination des virus transmissibles, comme les virus des hépatites, le virus de la grippe, …)et de la nécessité de consulter en cas de symptômes.

� Interroger le patient sur des infections herpétiques récidivantes ou un zona récent.� En cas d’infection virale aiguë découverte avant le traitement, et quel que soit le virus, il est

préférable de ne pas débuter un traitement anti-TNFα avant la guérison de cette infection.� En cas d’infection virale chronique, le traitement anti-TNFα doit être discuté en fonction du

virus, de son statut réplicatif et des lésions tissulaires viro-induites : • Les anti-TNFα sont globalement contre-indiqués en cas d’infection par le VIH ou par

un virus hépatotrope (VHB et VHC).• Concernant le VIH, il n’existe que peu de données sur l’utilisation des anti-TNFα chez

les patients infectés par le VIH stabilisés par les antirétroviraux ; ces données paraissentrassurantes mais n’autorisent pas pour autant à ce jour cette attitude... Néanmoins, dansles cas de rhumatismes inflammatoires très réfractaires et invalidants, il peut être licitede discuter cette éventualité avec les infectiologues prenant en charge le patient et lepatient lui-même.

• Concernant le VHC, les anti-TNFα peuvent être utilisés avec prudence en cas d’infec-tion non ou faiblement réplicative, après avis d’un hépatologue, et sous surveillance de lavirémie à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an et en cas d'augmentation des transaminases.

• Concernant les cas d’infection active ou persistante par le VHB (présence d’antigène HBSpositif), le recours aux anti-TNFα est contre-indiqué en l’absence de traitement anti-viral actifassocié. Il peut être envisagé de façon exceptionnelle, sous couvert d’un traitement antivi-ral adapté conduit par un hépatologue, chez un patient informé.

� Les anti-TNFα doivent être utilisés avec prudence en cas d’infection génitale virale chroniqueou récurrente (HPV du col utérin, herpès génital). Un herpès génital banal n’est pas unecontre-indication formelle, mais des infections récidivantes sévères doivent inciter à la prudence.

� Il n’a pas été rapporté, sous anti-TNFα, de cas de viroses observées spécifiquement chez lesimmunodéprimés (virus JC, papovavirus, …). Une étude de surveillance sérique virale chezdes patients traités pendant quelques mois par l’infliximab n’a pas observé de signe d’aler-te (1). En conséquence, il n’y a pas de recommandation particulière.

� Il n’a pas été rapporté de cas d’infection à l’EBV ou au Parvovirus B19 chez les patientstraités par anti-TNFα. Au contraire, un travail récent a montré l’absence de modification dela charge virale EBV dans les cellules mononucléées circulantes de patients PR traités paranti-TNFα (2). En conséquence, il n’y a pas de recommandation particulière.

i


1. Que faire avant le début du traitement ?




Sous traitement anti-TNFα, de nombreux signes peuvent évoquer une virose aiguë ou chronique :� fièvre,� amaigrissement,� arthralgies et myalgies,� signes cutanés,� signes oculaires,� signes digestifs et hépatiques,� signes gynécologiques,� cytolyse hépatique,� cytopénie.

� La découverte d’une infection par un virus hépatotrope responsable d’une atteinte hépatiquejustifie :

• l’évaluation de la réplication virale,• l’évaluation objective des lésions hépatiques (biopsie hépatique sur avis d’un hépatologue),• l’arrêt des anti-TNFα en cas d’infection réplicative associée à une atteinte hépatique,• un traitement anti-viral spécifique en accord avec le spécialiste.

� La découverte d’une infection virale sévère avec une atteinte oculaire (herpès, zona), neu-rologique (virus zona/varicelle, herpès) ou une autre atteinte viscérale justifie :

• l’évaluation de la sévérité de cette virose,• l’arrêt des anti-TNFα,• un traitement anti-viral, si nécessaire.

� La découverte d’une infection virale banale de type gastro-entérite ou syndrome grippal justifie :• l’évaluation de la sévérité de cette virose,• l’arrêt des anti-TNFα en cas de symptômes sévères, en particulier chez le sujet âgé,• un traitement symptomatique adapté.

Le traitement doit être définitivement arrêté en cas de virose réplicative responsable delésions viscérales (hépatite B ou C sévère, VIH).La reprise du traitement peut être discutée en cas d’infection virale chronique stabilisée parun traitement anti-viral à condition qu’il n’y ait pas de lésions tissulaires importantes. Le traitement peut être repris après la guérison d’une infection aiguë ou chronique, spontanémentou après traitement.

Dans l’état actuel des connaissances, il existe peu de données. � Dans les infections chroniques par le VHC, plusieurs études ouvertes incluant de petits

effectifs de patients n’ont pas retrouvé d’augmentation significative des transaminases etde la charge virale sous anti-TNFα (3-8). Une étude randomisée étanercept versus placebo, amême suggéré un intérêt de l’adjonction d’étanercept pendant 6 mois au traitement anti-viral, en terme de négativation de l’ARN viral (9).

3. Conduite à tenir en cas d’infection virale sous anti-TNFα ?


5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances face au risque d’infection viraleaiguë ou chronique

2. Quels sont les signes d’appel d’une infection virale sous traitement anti-TNFα ?



Que faire en cas

d’infection virale aiguë ou chronique ?

� Faire de principe des sérologies VHC, VHB et VIH en informant le patient et en obtenant sonaccord avant de débuter le traitement par anti-TNFα.

� Envisager une stratégie de prévention vaccinale adaptée à l’individu (ex. : vaccinationanti-grippale).

� Les vaccins vivants sont, selon le principe de précaution, contre-indiqués après instaurationdu traitement, il est donc recommandé de les réaliser avant (cf. fiche «vaccination»).

� Informer le patient du risque d’infection virale (en particulier, le prévenir des modes decontamination des virus transmissibles, comme les virus des hépatites, le virus de la grippe, …)et de la nécessité de consulter en cas de symptômes.

� Interroger le patient sur des infections herpétiques récidivantes ou un zona récent.� En cas d’infection virale aiguë découverte avant le traitement, et quel que soit le virus, il est

préférable de ne pas débuter un traitement anti-TNFα avant la guérison de cette infection.� En cas d’infection virale chronique, le traitement anti-TNFα doit être discuté en fonction du

virus, de son statut réplicatif et des lésions tissulaires viro-induites : • Les anti-TNFα sont globalement contre-indiqués en cas d’infection par le VIH ou par

un virus hépatotrope (VHB et VHC).• Concernant le VIH, il n’existe que peu de données sur l’utilisation des anti-TNFα chez

les patients infectés par le VIH stabilisés par les antirétroviraux ; ces données paraissentrassurantes mais n’autorisent pas pour autant à ce jour cette attitude... Néanmoins, dansles cas de rhumatismes inflammatoires très réfractaires et invalidants, il peut être licitede discuter cette éventualité avec les infectiologues prenant en charge le patient et lepatient lui-même.

• Concernant le VHC, les anti-TNFα peuvent être utilisés avec prudence en cas d’infec-tion non ou faiblement réplicative, après avis d’un hépatologue, et sous surveillance de lavirémie à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an et en cas d'augmentation des transaminases.

• Concernant les cas d’infection active ou persistante par le VHB (présence d’antigène HBSpositif), le recours aux anti-TNFα est contre-indiqué en l’absence de traitement anti-viral actifassocié. Il peut être envisagé de façon exceptionnelle, sous couvert d’un traitement antivi-ral adapté conduit par un hépatologue, chez un patient informé.

� Les anti-TNFα doivent être utilisés avec prudence en cas d’infection génitale virale chroniqueou récurrente (HPV du col utérin, herpès génital). Un herpès génital banal n’est pas unecontre-indication formelle, mais des infections récidivantes sévères doivent inciter à la prudence.

� Il n’a pas été rapporté, sous anti-TNFα, de cas de viroses observées spécifiquement chez lesimmunodéprimés (virus JC, papovavirus, …). Une étude de surveillance sérique virale chezdes patients traités pendant quelques mois par l’infliximab n’a pas observé de signe d’aler-te (1). En conséquence, il n’y a pas de recommandation particulière.

� Il n’a pas été rapporté de cas d’infection à l’EBV ou au Parvovirus B19 chez les patientstraités par anti-TNFα. Au contraire, un travail récent a montré l’absence de modification dela charge virale EBV dans les cellules mononucléées circulantes de patients PR traités paranti-TNFα (2). En conséquence, il n’y a pas de recommandation particulière.

i


1. Que faire avant le début du traitement ?



Sous traitement anti-TNFα, de nombreux signes peuvent évoquer une virose aiguë ou chronique :� fièvre,� amaigrissement,� arthralgies et myalgies,� signes cutanés,� signes oculaires,� signes digestifs et hépatiques,� signes gynécologiques,� cytolyse hépatique,� cytopénie.

� La découverte d’une infection par un virus hépatotrope responsable d’une atteinte hépatiquejustifie :

• l’évaluation de la réplication virale,• l’évaluation objective des lésions hépatiques (biopsie hépatique sur avis d’un hépatologue),• l’arrêt des anti-TNFα en cas d’infection réplicative associée à une atteinte hépatique,• un traitement anti-viral spécifique en accord avec le spécialiste.

� La découverte d’une infection virale sévère avec une atteinte oculaire (herpès, zona), neu-rologique (virus zona/varicelle, herpès) ou une autre atteinte viscérale justifie :

• l’évaluation de la sévérité de cette virose,• l’arrêt des anti-TNFα,• un traitement anti-viral, si nécessaire.

� La découverte d’une infection virale banale de type gastro-entérite ou syndrome grippal justifie :• l’évaluation de la sévérité de cette virose,• l’arrêt des anti-TNFα en cas de symptômes sévères, en particulier chez le sujet âgé,• un traitement symptomatique adapté.

Le traitement doit être définitivement arrêté en cas de virose réplicative responsable delésions viscérales (hépatite B ou C sévère, VIH).La reprise du traitement peut être discutée en cas d’infection virale chronique stabilisée parun traitement anti-viral à condition qu’il n’y ait pas de lésions tissulaires importantes. Le traitement peut être repris après la guérison d’une infection aiguë ou chronique, spontanémentou après traitement.

Dans l’état actuel des connaissances, il existe peu de données. � Dans les infections chroniques par le VHC, plusieurs études ouvertes incluant de petits

effectifs de patients n’ont pas retrouvé d’augmentation significative des transaminases etde la charge virale sous anti-TNFα (3-8). Une étude randomisée étanercept versus placebo, amême suggéré un intérêt de l’adjonction d’étanercept pendant 6 mois au traitement anti-viral, en terme de négativation de l’ARN viral (9).

3. Conduite à tenir en cas d’infection virale sous anti-TNFα ?


5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances face au risque d’infection viraleaiguë ou chronique

2. Quels sont les signes d’appel d’une infection virale sous traitement anti-TNFα ?




� Dans les infections chroniques par le VHB, les anti-TNFα sont dans un premier tempscapables d’induire une réplication virale (6,7) puis, lorsqu’ils sont arrêtés, ils exposent à unrisque d’agression hépatocytaire aigu par l’immunité de type cellulaire. En effet, les cellulesde l’immunité dont l’activité reprend à l’arrêt des anti-TNFα, vont agresser les hépatocytesinfectés par le VHB. Quelques cas de traitement par infliximab chez des patients atteintsd’hépatite B chronique contrôlée par la lamivudine n’ayant pas provoqué de réactivationvirale ont été rapportés (3, 11-13). À l’opposé, des cas d’hépatite aiguë par réactivation du VHB(dont une mortelle) ont été rapportés dont 2 à l’arrêt de l’infliximab, au cours de maladiesde Crohn sans traitement antiviral (13), 1 au cours d’une PR traitée par infliximab sans trai-tement antiviral (14), et 1 au cours d’une spondylarthropathie traitée par infliximab sans anti-viral (notons que l’infliximab a pu être réintroduit ensuite sous contrôle de la lamivudine) (15).L’ensemble des cas publiés jusqu’en 2007 a été récemment regroupé et analysé (16).

� Dans les infections par le VIH, les données concernant les anti-TNFα sont encore peu nombreuses. On retient initialement 2 cas publiés de recours aux anti-TNFα dans des rhu-matismes réfractaires (rhumatisme psoriasique, arthrite réactionnelle), avec une évolutiontrès favorable du rhumatisme, sans échappement de l’infection VIH, mais avec, pour 1 descas, plusieurs complications infectieuses à pyogènes (17). Quelques autres cas égalementrassurants ont été publiés depuis (18) avec, très récemment, une série de 8 cas traités paranti-TNFα pendant 28 mois en moyenne, sans effet défavorable d’ordre infectieux (19).Cependant, ces patients avaient un taux de CD4 > 200/mm3, une faible charge virale etétaient sous traitement antiviral.

� L'incidence du zona sous biothérapie a été précisée (20). Des cas d’infections extensivesgraves à VZV ou HSV ont été rapportés. Ceci conduit à ne pas proposer de traitement anti-TNFα au décours d’un zona, tout particulièrement en cas de forme ophtalmique ou multi-métamérique. Il faut également garder la plus grande prudence chez les patients ayant desinfections herpétiques récidivantes extensives (en particulier génitales).

1. Lavagna A, Bergallo M, Daperno M et al. Infliximab and the risk of latent viruses reactivation in activeCrohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2007; 13:896-902.

2. Balandraud N, Guis S, Meynard JB et al. Long-term treatment with methotrexate of tumor necrosis factora inhibitors does not increase Epstein-Barr virus load in patients with rheumatoid arthritis. ArthritisRheum 2007; 57: 762-7.

3. Oniankitan O, Duvoux C, Challine D et al. Infliximab therapy for rheumatic diseases in patients with chro-nic hepatitis B or C. J Rheumatol 2004;31:107-9.

4. Nathan DM, Angus PW, Gibson PR. Hepatitis B and C virus infections and anti-tumor necrosis factor-atherapy: guidelines for clinical approach. J Gastrol Hepatol 2006;21:1366-71.

5. Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, Wener MH. Effect of TNFα antagonists on serum transaminases andviraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Ann Rheum Dis2003;62:1078-81.

6. Parke FA, Reveille JD. Anti-tumor necrosis factor agents for rheumatoid arthritis in the setting of chronichepatitis C infection. Arthritis Rheum 2004;51:800-4.

7. Magliocco MA, Gottlieb AB. Etanercept therapy for patients with psoriatic arthritis and concurrent hepa-titis C virus infection: report of 3 cases. J Am Acad Dermatol. 2004;51:580-4.

8. Vauloup C, Krzysiek R, Greangeot-Keros L et al. Effects of tumor necrosis factor antagonist treatment onhepatitis C-related immunological abnormalities. Eur Cytokine Netw 2006; 17: 290-3.

9. Zein NN. Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naïvepatients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlledstudy. J Hepatol 2005;42:315-22.

10. Michel M, Duvoux C, Hezode C, Cherqui D. Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepati-tis B virus treated for an adult onset Still’s disease. J Rheumatol 2003;30:1624-5.

Références




11. Ueno Y, Tanaka S, Shimamoto M et al. Infliximab therapy for Crohn's disease in a patient with chronichepatitis B. Dig Dis Sci 2005;50:163-6.

12. Del Valle Garcia-Sanchez M, Gomez-Camacho F, Poyato-Gonzalez A et al. Infliximab therapy in a patientwith Crohn's disease and chronic hepatitis B virus infection. Inflamm Bowel Dis 2004;10:701-2.

13. Esteve M, Saro C, Gonzalez-Huix F et al. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy inCrohn's disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004;53:1363-5.

14. Ostuni P, Botsios C, Punzi L et al. Hepatitis B reactivation in a chronic hepatitis B surface antigen car-rier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate. Ann Rheum Dis2003;62:686-7.

15. Wendling D, Auge B, Bettinger D et al. Reactivation of a latent precore mutant hepatitis B virus relatedchronic hepatitis during infliximab treatment for severe spondyloarthropathy. Ann Rheum Dis2005;64:788-9.

16. Carroll MB, Bond MI. Use of Tumor Necrosis Factor-alpha Inhibitors in Patients with Chronic Hepatitis BInfection. Semin Arthritis Rheum. 2008 Jan 24. Epub ahead of print.

17. Calabrese L, Zein N, Vassilopoulos D. Safety of antitumor necrosis factor (anti-TNF) therapy in patientswith chronic viral infections: hepatitis C, hepatitis B, and HIV infection. Ann Rheum Dis2004;63(Suppl. II):18-24.

18. Sellam J, Bouvard B, Masson C et al. Use of infliximab to treat psoriatic arthritis in HIV-positive patients.Joint Bone Spine 2007 ;74 :197-200.

19. Cepeda EJ, Williams FM, Ishimori ML et al. The use of anti-tumour necrosis factor therapy in HIV-positi-ve individuals with rheumatic disease. Ann Rheum Dis. 2008;67:710-2.

20. Wendling D, Streit G, Toussirot E, Prati C. Herpes zoster in patients taking TNF alpha antagonists forchronic inflammatory joint disease. Joint Bone Spine 2008 Jul 30 Epub ahead of print.



� Dans les infections chroniques par le VHB, les anti-TNFα sont dans un premier tempscapables d’induire une réplication virale (6,7) puis, lorsqu’ils sont arrêtés, ils exposent à unrisque d’agression hépatocytaire aigu par l’immunité de type cellulaire. En effet, les cellulesde l’immunité dont l’activité reprend à l’arrêt des anti-TNFα, vont agresser les hépatocytesinfectés par le VHB. Quelques cas de traitement par infliximab chez des patients atteintsd’hépatite B chronique contrôlée par la lamivudine n’ayant pas provoqué de réactivationvirale ont été rapportés (3, 11-13). À l’opposé, des cas d’hépatite aiguë par réactivation du VHB(dont une mortelle) ont été rapportés dont 2 à l’arrêt de l’infliximab, au cours de maladiesde Crohn sans traitement antiviral (13), 1 au cours d’une PR traitée par infliximab sans trai-tement antiviral (14), et 1 au cours d’une spondylarthropathie traitée par infliximab sans anti-viral (notons que l’infliximab a pu être réintroduit ensuite sous contrôle de la lamivudine) (15).L’ensemble des cas publiés jusqu’en 2007 a été récemment regroupé et analysé (16).

� Dans les infections par le VIH, les données concernant les anti-TNFα sont encore peu nombreuses. On retient initialement 2 cas publiés de recours aux anti-TNFα dans des rhu-matismes réfractaires (rhumatisme psoriasique, arthrite réactionnelle), avec une évolutiontrès favorable du rhumatisme, sans échappement de l’infection VIH, mais avec, pour 1 descas, plusieurs complications infectieuses à pyogènes (17). Quelques autres cas égalementrassurants ont été publiés depuis (18) avec, très récemment, une série de 8 cas traités paranti-TNFα pendant 28 mois en moyenne, sans effet défavorable d’ordre infectieux (19).Cependant, ces patients avaient un taux de CD4 > 200/mm3, une faible charge virale etétaient sous traitement antiviral.

� L'incidence du zona sous biothérapie a été précisée (20). Des cas d’infections extensivesgraves à VZV ou HSV ont été rapportés. Ceci conduit à ne pas proposer de traitement anti-TNFα au décours d’un zona, tout particulièrement en cas de forme ophtalmique ou multi-métamérique. Il faut également garder la plus grande prudence chez les patients ayant desinfections herpétiques récidivantes extensives (en particulier génitales).

1. Lavagna A, Bergallo M, Daperno M et al. Infliximab and the risk of latent viruses reactivation in activeCrohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2007; 13:896-902.

2. Balandraud N, Guis S, Meynard JB et al. Long-term treatment with methotrexate of tumor necrosis factora inhibitors does not increase Epstein-Barr virus load in patients with rheumatoid arthritis. ArthritisRheum 2007; 57: 762-7.

3. Oniankitan O, Duvoux C, Challine D et al. Infliximab therapy for rheumatic diseases in patients with chro-nic hepatitis B or C. J Rheumatol 2004;31:107-9.

4. Nathan DM, Angus PW, Gibson PR. Hepatitis B and C virus infections and anti-tumor necrosis factor-atherapy: guidelines for clinical approach. J Gastrol Hepatol 2006;21:1366-71.

5. Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, Wener MH. Effect of TNFα antagonists on serum transaminases andviraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Ann Rheum Dis2003;62:1078-81.

6. Parke FA, Reveille JD. Anti-tumor necrosis factor agents for rheumatoid arthritis in the setting of chronichepatitis C infection. Arthritis Rheum 2004;51:800-4.

7. Magliocco MA, Gottlieb AB. Etanercept therapy for patients with psoriatic arthritis and concurrent hepa-titis C virus infection: report of 3 cases. J Am Acad Dermatol. 2004;51:580-4.

8. Vauloup C, Krzysiek R, Greangeot-Keros L et al. Effects of tumor necrosis factor antagonist treatment onhepatitis C-related immunological abnormalities. Eur Cytokine Netw 2006; 17: 290-3.

9. Zein NN. Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naïvepatients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlledstudy. J Hepatol 2005;42:315-22.

10. Michel M, Duvoux C, Hezode C, Cherqui D. Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepati-tis B virus treated for an adult onset Still’s disease. J Rheumatol 2003;30:1624-5.

Références



11. Ueno Y, Tanaka S, Shimamoto M et al. Infliximab therapy for Crohn's disease in a patient with chronichepatitis B. Dig Dis Sci 2005;50:163-6.

12. Del Valle Garcia-Sanchez M, Gomez-Camacho F, Poyato-Gonzalez A et al. Infliximab therapy in a patientwith Crohn's disease and chronic hepatitis B virus infection. Inflamm Bowel Dis 2004;10:701-2.

13. Esteve M, Saro C, Gonzalez-Huix F et al. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy inCrohn's disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004;53:1363-5.

14. Ostuni P, Botsios C, Punzi L et al. Hepatitis B reactivation in a chronic hepatitis B surface antigen car-rier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate. Ann Rheum Dis2003;62:686-7.

15. Wendling D, Auge B, Bettinger D et al. Reactivation of a latent precore mutant hepatitis B virus relatedchronic hepatitis during infliximab treatment for severe spondyloarthropathy. Ann Rheum Dis2005;64:788-9.

16. Carroll MB, Bond MI. Use of Tumor Necrosis Factor-alpha Inhibitors in Patients with Chronic Hepatitis BInfection. Semin Arthritis Rheum. 2008 Jan 24. Epub ahead of print.

17. Calabrese L, Zein N, Vassilopoulos D. Safety of antitumor necrosis factor (anti-TNF) therapy in patientswith chronic viral infections: hepatitis C, hepatitis B, and HIV infection. Ann Rheum Dis2004;63(Suppl. II):18-24.

18. Sellam J, Bouvard B, Masson C et al. Use of infliximab to treat psoriatic arthritis in HIV-positive patients.Joint Bone Spine 2007 ;74 :197-200.

19. Cepeda EJ, Williams FM, Ishimori ML et al. The use of anti-tumour necrosis factor therapy in HIV-positi-ve individuals with rheumatic disease. Ann Rheum Dis. 2008;67:710-2.

20. Wendling D, Streit G, Toussirot E, Prati C. Herpes zoster in patients taking TNF alpha antagonists forchronic inflammatory joint disease. Joint Bone Spine 2008 Jul 30 Epub ahead of print.





Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition

d’insuffisance cardiaque ?

1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent d’insuffisance cardiaque ?

L’insuffisance cardiaque peut être classée en 4 degrés de sévérité croissante en fonction dela nature des manifestations cliniques, selon la classification de la New York Heart Association :

• Grade I : Asymptomatique, gêne lors d'efforts exceptionnels,• Grade II : Gêne modérée pour des efforts importants,• Grade III : Gêne ressentie lors d'efforts modérés,• Grade IV : Gêne lors du moindre effort ou au repos.

� Il ne faut pas initier de traitement anti-TNFα en cas d’insuffisance cardiaque modérée à sévère (grades III et IV) : il s’agit d’une contre-indication formelle en ce qui concerne l’infliximab et l’adalimumab, d’une simple recommandation pour l’étanercept.

� Une surveillance de la fonction cardiaque est nécessaire chez les patients ayant une insuf-fisance cardiaque minime à légère (grades I et II) traités par anti-TNFα.

Avant la mise en route du traitement par anti-TNFα, il est conseillé :� de rechercher systématiquement des signes cliniques d’insuffisance cardiaque (cf. infra),� de ne pas faire d’échographie de dépistage (1) chez les patients sans antécédent ni signe

d’insuffisance cardiaque,� d’adresser le patient à un cardiologue pour avis, avant de débuter le traitement par anti-TNFα en

cas de dyspnée d’effort afin de vérifier que la fraction d’éjection est supérieure à 50 %.

Sous traitement anti-TNFα, les différents symptômes pouvant faire évoquer une insuffisancecardiaque, même si aucun n’est spécifique, sont :

� dyspnée d’effort,� dyspnée de repos ou de décubitus,� oppression thoracique matinale,� œdème des membres inférieurs,� tachycardie,� crépitants aux bases pulmonaires,� asthme cardiaque.

La découverte d’une insuffisance cardiaque justifie : � d’arrêter sans délai l’anti-TNFα,� de référer le patient à un cardiologue.


3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une insuffisance cardiaque sous anti-TNFα




Le traitement anti-TNFα doit être arrêté définitivement en cas d’apparition ou d’aggravationde signes d’insuffisance cardiaque.

� Epidémiologie de l’insuffisance cardiaque dans la PR• Selon les données de la National Databank for Rheumatic Diseases, la fréquence del’insuffisance cardiaque, ajustée aux caractéristiques démographiques, est plus élevéechez les patients atteints de PR [3,9 % - IC 95 % : 3,4 - 4,3 %] que chez ceux atteintsd’arthrose [2,3 % - IC 95 % : 1,6 – 3,3 %] (2). Ce risque augmenté a été confirmé dansune cohorte de PR suivies pendant 46 ans, avec une incidence d’insuffisance cardiaqueà 2,0/100 personnes/années (hazard ratio 1,9 % -[IC 95 % : 1,5 – 2,4 %]) comparé àdes personnes sans PR, après ajustement pour l’âge, le sexe, les facteurs de risque cardiovasculaires et les maladies cardiaques ischémiques (3). L’impact des différents facteurs de risque cardiaque ont été étudiés dans cette même cohorte : certains facteursde risque - sexe masculin, tabagisme et antécédents personnels cardiaques – donnentsignificativement moins de risque de développement de maladies cardiovasculaires quedans une population non-PR (4). • En résumé, le risque d’insuffisance cardiaque est supérieur chez les patients atteintsde PR, lié aux facteurs de risque conventionnels, et aussi peut-être à une dysfonctiondiastolique (5).

� Association TNF et insuffisance cardiaque• Les effets directs et indirects du TNF sur le myocarde sont complexes et encore malconnus : le TNF pourrait être responsable d’une hypertrophie du myocyte cardiaque, pour-rait jouer un rôle indirect via l’inflammation chronique sur le cœur, et pourrait avoir deseffets temps-dépendants (6).• Cependant, on sait que le taux de TNFα est augmenté chez une large proportion depatients avec insuffisance cardiaque et que ce taux élevé est associé à une diminutionde la survie (7). • Pourtant, trois essais cliniques conduits dans le traitement de l’insuffisance cardiaquecongestive sévère n’ont pas pu mettre en évidence l’efficacité de deux des anti-TNFα(infliximab et étanercept). Dans l’essai mené avec l’infliximab, un surcroît de mortalité a étéobservé dans le groupe de patients traités par infliximab comparé au groupe placebo (8, 9). Ilfaut cependant noter que cet essai a été conduit à des posologies moyennes à élevéesd’infliximab (5 et 10 mg/kg), et que l’augmentation du taux de mortalité a été observéeà la posologie de 10 mg/kg, soit une posologie supérieure à celle utilisée au cours de laPR. Dans les deux essais conduits avec l’étanercept, il n’a été noté ni bénéfice du pro-duit, ni élévation des taux de mortalité (10).

� Insuffisance cardiaque et anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde • Des décompensations d’insuffisance cardiaque et des insuffisances cardiaques denovo ont été (exceptionnellement) signalées avec ces deux anti-TNFα (infliximab et éta-nercept), parfois chez des patients n’ayant aucun facteur de risque cardiovasculaire (11).Les données de post-marketing rapportent des taux d’insuffisance cardiaque sous anti-TNFα variant de 0.04 à 0.28 patients-année (12, 13). Ces variations sont probablement duesaux différences de méthodes de recueil et de modes de calculs de l’exposition aux anti-TNFα en patients-année.







d’insuffisance cardiaque ?

1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent d’insuffisance cardiaque ?

L’insuffisance cardiaque peut être classée en 4 degrés de sévérité croissante en fonction dela nature des manifestations cliniques, selon la classification de la New York Heart Association :

• Grade I : Asymptomatique, gêne lors d'efforts exceptionnels,• Grade II : Gêne modérée pour des efforts importants,• Grade III : Gêne ressentie lors d'efforts modérés,• Grade IV : Gêne lors du moindre effort ou au repos.

� Il ne faut pas initier de traitement anti-TNFα en cas d’insuffisance cardiaque modérée à sévère (grades III et IV) : il s’agit d’une contre-indication formelle en ce qui concerne l’infliximab et l’adalimumab, d’une simple recommandation pour l’étanercept.

� Une surveillance de la fonction cardiaque est nécessaire chez les patients ayant une insuf-fisance cardiaque minime à légère (grades I et II) traités par anti-TNFα.

Avant la mise en route du traitement par anti-TNFα, il est conseillé :� de rechercher systématiquement des signes cliniques d’insuffisance cardiaque (cf. infra),� de ne pas faire d’échographie de dépistage (1) chez les patients sans antécédent ni signe

d’insuffisance cardiaque,� d’adresser le patient à un cardiologue pour avis, avant de débuter le traitement par anti-TNFα en

cas de dyspnée d’effort afin de vérifier que la fraction d’éjection est supérieure à 50 %.

Sous traitement anti-TNFα, les différents symptômes pouvant faire évoquer une insuffisancecardiaque, même si aucun n’est spécifique, sont :

� dyspnée d’effort,� dyspnée de repos ou de décubitus,� oppression thoracique matinale,� œdème des membres inférieurs,� tachycardie,� crépitants aux bases pulmonaires,� asthme cardiaque.

La découverte d’une insuffisance cardiaque justifie : � d’arrêter sans délai l’anti-TNFα,� de référer le patient à un cardiologue.


3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une insuffisance cardiaque sous anti-TNFα



Le traitement anti-TNFα doit être arrêté définitivement en cas d’apparition ou d’aggravationde signes d’insuffisance cardiaque.

� Epidémiologie de l’insuffisance cardiaque dans la PR• Selon les données de la National Databank for Rheumatic Diseases, la fréquence del’insuffisance cardiaque, ajustée aux caractéristiques démographiques, est plus élevéechez les patients atteints de PR [3,9 % - IC 95 % : 3,4 - 4,3 %] que chez ceux atteintsd’arthrose [2,3 % - IC 95 % : 1,6 – 3,3 %] (2). Ce risque augmenté a été confirmé dansune cohorte de PR suivies pendant 46 ans, avec une incidence d’insuffisance cardiaqueà 2,0/100 personnes/années (hazard ratio 1,9 % -[IC 95 % : 1,5 – 2,4 %]) comparé àdes personnes sans PR, après ajustement pour l’âge, le sexe, les facteurs de risque cardiovasculaires et les maladies cardiaques ischémiques (3). L’impact des différents facteurs de risque cardiaque ont été étudiés dans cette même cohorte : certains facteursde risque - sexe masculin, tabagisme et antécédents personnels cardiaques – donnentsignificativement moins de risque de développement de maladies cardiovasculaires quedans une population non-PR (4). • En résumé, le risque d’insuffisance cardiaque est supérieur chez les patients atteintsde PR, lié aux facteurs de risque conventionnels, et aussi peut-être à une dysfonctiondiastolique (5).

� Association TNF et insuffisance cardiaque• Les effets directs et indirects du TNF sur le myocarde sont complexes et encore malconnus : le TNF pourrait être responsable d’une hypertrophie du myocyte cardiaque, pour-rait jouer un rôle indirect via l’inflammation chronique sur le cœur, et pourrait avoir deseffets temps-dépendants (6).• Cependant, on sait que le taux de TNFα est augmenté chez une large proportion depatients avec insuffisance cardiaque et que ce taux élevé est associé à une diminutionde la survie (7). • Pourtant, trois essais cliniques conduits dans le traitement de l’insuffisance cardiaquecongestive sévère n’ont pas pu mettre en évidence l’efficacité de deux des anti-TNFα(infliximab et étanercept). Dans l’essai mené avec l’infliximab, un surcroît de mortalité a étéobservé dans le groupe de patients traités par infliximab comparé au groupe placebo (8, 9). Ilfaut cependant noter que cet essai a été conduit à des posologies moyennes à élevéesd’infliximab (5 et 10 mg/kg), et que l’augmentation du taux de mortalité a été observéeà la posologie de 10 mg/kg, soit une posologie supérieure à celle utilisée au cours de laPR. Dans les deux essais conduits avec l’étanercept, il n’a été noté ni bénéfice du pro-duit, ni élévation des taux de mortalité (10).

� Insuffisance cardiaque et anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde • Des décompensations d’insuffisance cardiaque et des insuffisances cardiaques denovo ont été (exceptionnellement) signalées avec ces deux anti-TNFα (infliximab et éta-nercept), parfois chez des patients n’ayant aucun facteur de risque cardiovasculaire (11).Les données de post-marketing rapportent des taux d’insuffisance cardiaque sous anti-TNFα variant de 0.04 à 0.28 patients-année (12, 13). Ces variations sont probablement duesaux différences de méthodes de recueil et de modes de calculs de l’exposition aux anti-TNFα en patients-année.






• De récentes données semblent rassurantes, ne montrant pas d’augmentation de la fré-quence des insuffisances cardiaques dans une population de polyarthrites rhumatoïdestraitées par anti-TNFα par rapport à des polyarthrites rhumatoïdes traitées par traite-ments conventionnels (2).• De même, la comparaison de la mortalité par insuffisance cardiaque entre 2 cohortesespagnoles, l’une de rhumatismes inflammatoires traités par anti-TNFα (BIOBADASER) etl’autre de rhumatismes inflammatoires non traités par anti-TNFα (EMECAR), montre uneincidence d’insuffisance cardiaque, stratifiée par âge, significativement inférieure dansBIOBADASER (0,4 %/100 personnes-années - IC 95 % : 0,2 – 0,9 %) que dans EMECAR(1,9 % - IC 95 % : 1,3 – 2,7 %) (14).• En conclusion, les études cliniques n’ont pas montré une augmentation majeure durisque d’insuffisance cardiaque de novo ou d’aggravation d’insuffisance cardiaque asso-ciée à l’utilisation des anti-TNFα chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

1. Khanna D, McMahon M, Furst DE. Anti-tumor necrosis factor a therapy and heart failure: what have welearned and where do we go from here? Arthritis Rheum 2004;50:1040-50.

2. Wolfe F, Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of anti-tumornecrosis factor therapy. Am J Med 2004;116:305-11.

3. Nicola PJ, Maradit-Kremers H, Roger VL et al. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthri-tis: a population-based study over 46 years. Arthritis Rheum 2005;52:412-20.

4. Gonzalez A, Maradit Kremers H, Crowson CS et al. Do cardiovascular risk factors confer the same riskfor cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in nonrheumatoid arthritis patients? AnnRheum Dis 2008;67:64-9.

5. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Martin J. The increased risk of ventricular diastolic dysfunctionand congestive heart failure in patients with rheumatoid arthritis is independent of the duration of thedisease. Seminar Arthritis Rheum 2005;32-132-3.

6. Danila MI, Patkar NM, Curtis JR et al. Biologics and heart failure in rheumatoid arthritis: are we anywiser? Curr Opin Rheum 2008;20:327-33.

7. Dunlay SM, Weston SA, Redfield MM et al. Tumor necrosis factor (alpha) and mortality in heart failure.A community study. Circulation 2008;118:625-31.

8. Coletta AP, Clark AL, Banarjee P et al. Clinical trials update: RENEWAL (RENAISSANCE and RECOVER) andATTACH. Eur J Heart Fail 2002;4:559-61.

9. Chung ES, Packer M, Lo KH et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab,a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heartfailure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation2003;107:3133-40.

10. Kwon HJ, Cote TR, Cuffe MS et al. Case Reports of Heart Failure after Therapy with a Tumor NecrosisFactor Antagonist. Ann Intern Med 2003;138:807–811.

11. Hotline FDA: Safety Update TNFa blocking agents: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/trans-cripts/3930T1.htm.

12. Schiff MH, Burmester GR, Kent JD et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials andUS post marketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:889-94.

13. Feltelius N, Fored CM, Blomqvist P et al. Results from a nationwide post-marketing cohort study ofpatents in Sweden treated with etanercept. Ann Rheum Dis 2005;64:246-52.

14. Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E et al. All cause and cause-specific mortality in rheumatoidarthritis are not greater than expected when treated with tumor necrosis factor antagonists. Ann RheumDis 2007;66:880-85.

Références




Que faire en cas d’intolérance et de réactionscutanées au cours d’un traitement par anti-TNFα ?

Plusieurs manifestations d’intolérance et de nombreuses réactions cutanées peuvent êtreobservées lors du traitement par anti-TNFα.

Ces réactions sont observées lors du traitement par infliximab (1), mais en théorie, elles sontaussi possibles avec les autres anti-TNFα. En pratique, les réactions systémiques, notam-ment cutanées, sont exceptionnelles sous étanercept et adalimumab. Une prémédication systématique n’est pas recommandée en l’absence d’antécédent de réactiond’hypersensibilité.

Les réactions allergiques immédiates surviennent pendant ou au décours immédiat de la perfusion, dans les 2 heures qui suivent. Elles sont observées chez 15 à 20 % des patients. Elles sont essentiellement observées au débutdu traitement lors des 3 à 4 premières perfusions, mais peuvent aussi survenir plus tardivement.Leur apparition a été corrélée à la présence d’anticorps anti-infliximab. Ces anticorps ne sontpas dosables en routine. Des symptômes de gravité variable peuvent être observés :� fièvre, frissons, nausées, céphalées,� prurit, éruption cutanée d’allure urticarienne,� douleur thoracique, dyspnée, poussée tensionnelle,� réactions graves à type d’hypotension ou d’état de choc, pouvant engager le pronostic vital.

Les réactions sévères sont rares, observées chez moins de 1 % des patients.

Les symptômes bénins cèdent le plus souvent au ralentissement du rythme de la perfusionou à la suspension provisoire, de quelques minutes à 1 ou 2 heures, du traitement.Les symptômes plus graves nécessitent l’arrêt immédiat de la perfusion.Les mesures thérapeutiques varient selon la gravité des symptômes : � anti-histaminiques dans les réactions bénignes ;� corticothérapie, voire techniques de réanimation dans les formes les plus sévères.

Les réactions d’hypersensibilité immédiate bénignes autorisent dans la majorité des cas lapoursuite du traitement. Leur récidive n’est pas systématique.


A. RÉACTIONS D’HYPERSENSIBILITÉ SYSTÉMIQUE


2. Conduite à tenir en cas de réaction allergique immédiate

i

A1. Réactions allergiques immédiates




• De récentes données semblent rassurantes, ne montrant pas d’augmentation de la fré-quence des insuffisances cardiaques dans une population de polyarthrites rhumatoïdestraitées par anti-TNFα par rapport à des polyarthrites rhumatoïdes traitées par traite-ments conventionnels (2).• De même, la comparaison de la mortalité par insuffisance cardiaque entre 2 cohortesespagnoles, l’une de rhumatismes inflammatoires traités par anti-TNFα (BIOBADASER) etl’autre de rhumatismes inflammatoires non traités par anti-TNFα (EMECAR), montre uneincidence d’insuffisance cardiaque, stratifiée par âge, significativement inférieure dansBIOBADASER (0,4 %/100 personnes-années - IC 95 % : 0,2 – 0,9 %) que dans EMECAR(1,9 % - IC 95 % : 1,3 – 2,7 %) (14).• En conclusion, les études cliniques n’ont pas montré une augmentation majeure durisque d’insuffisance cardiaque de novo ou d’aggravation d’insuffisance cardiaque asso-ciée à l’utilisation des anti-TNFα chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

1. Khanna D, McMahon M, Furst DE. Anti-tumor necrosis factor a therapy and heart failure: what have welearned and where do we go from here? Arthritis Rheum 2004;50:1040-50.

2. Wolfe F, Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of anti-tumornecrosis factor therapy. Am J Med 2004;116:305-11.

3. Nicola PJ, Maradit-Kremers H, Roger VL et al. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthri-tis: a population-based study over 46 years. Arthritis Rheum 2005;52:412-20.

4. Gonzalez A, Maradit Kremers H, Crowson CS et al. Do cardiovascular risk factors confer the same riskfor cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in nonrheumatoid arthritis patients? AnnRheum Dis 2008;67:64-9.

5. Gonzalez-Gay MA, Gonzalez-Juanatey C, Martin J. The increased risk of ventricular diastolic dysfunctionand congestive heart failure in patients with rheumatoid arthritis is independent of the duration of thedisease. Seminar Arthritis Rheum 2005;32-132-3.

6. Danila MI, Patkar NM, Curtis JR et al. Biologics and heart failure in rheumatoid arthritis: are we anywiser? Curr Opin Rheum 2008;20:327-33.

7. Dunlay SM, Weston SA, Redfield MM et al. Tumor necrosis factor (alpha) and mortality in heart failure.A community study. Circulation 2008;118:625-31.

8. Coletta AP, Clark AL, Banarjee P et al. Clinical trials update: RENEWAL (RENAISSANCE and RECOVER) andATTACH. Eur J Heart Fail 2002;4:559-61.

9. Chung ES, Packer M, Lo KH et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab,a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heartfailure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation2003;107:3133-40.

10. Kwon HJ, Cote TR, Cuffe MS et al. Case Reports of Heart Failure after Therapy with a Tumor NecrosisFactor Antagonist. Ann Intern Med 2003;138:807–811.

11. Hotline FDA: Safety Update TNFa blocking agents: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/trans-cripts/3930T1.htm.

12. Schiff MH, Burmester GR, Kent JD et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials andUS post marketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:889-94.

13. Feltelius N, Fored CM, Blomqvist P et al. Results from a nationwide post-marketing cohort study ofpatents in Sweden treated with etanercept. Ann Rheum Dis 2005;64:246-52.

14. Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E et al. All cause and cause-specific mortality in rheumatoidarthritis are not greater than expected when treated with tumor necrosis factor antagonists. Ann RheumDis 2007;66:880-85.

Références



Que faire en cas d’intolérance et de réactionscutanées au cours d’un traitement par anti-TNFα ?

Plusieurs manifestations d’intolérance et de nombreuses réactions cutanées peuvent êtreobservées lors du traitement par anti-TNFα.

Ces réactions sont observées lors du traitement par infliximab (1), mais en théorie, elles sontaussi possibles avec les autres anti-TNFα. En pratique, les réactions systémiques, notam-ment cutanées, sont exceptionnelles sous étanercept et adalimumab. Une prémédication systématique n’est pas recommandée en l’absence d’antécédent de réactiond’hypersensibilité.

Les réactions allergiques immédiates surviennent pendant ou au décours immédiat de la perfusion, dans les 2 heures qui suivent. Elles sont observées chez 15 à 20 % des patients. Elles sont essentiellement observées au débutdu traitement lors des 3 à 4 premières perfusions, mais peuvent aussi survenir plus tardivement.Leur apparition a été corrélée à la présence d’anticorps anti-infliximab. Ces anticorps ne sontpas dosables en routine. Des symptômes de gravité variable peuvent être observés :� fièvre, frissons, nausées, céphalées,� prurit, éruption cutanée d’allure urticarienne,� douleur thoracique, dyspnée, poussée tensionnelle,� réactions graves à type d’hypotension ou d’état de choc, pouvant engager le pronostic vital.

Les réactions sévères sont rares, observées chez moins de 1 % des patients.

Les symptômes bénins cèdent le plus souvent au ralentissement du rythme de la perfusionou à la suspension provisoire, de quelques minutes à 1 ou 2 heures, du traitement.Les symptômes plus graves nécessitent l’arrêt immédiat de la perfusion.Les mesures thérapeutiques varient selon la gravité des symptômes : � anti-histaminiques dans les réactions bénignes ;� corticothérapie, voire techniques de réanimation dans les formes les plus sévères.

Les réactions d’hypersensibilité immédiate bénignes autorisent dans la majorité des cas lapoursuite du traitement. Leur récidive n’est pas systématique.


A. RÉACTIONS D’HYPERSENSIBILITÉ SYSTÉMIQUE


2. Conduite à tenir en cas de réaction allergique immédiate

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A1. Réactions allergiques immédiates





A2. Réactions d’hypersensibilité retardée


2. Conduite à tenir en cas de réaction allergique retardée

Un traitement préventif par anti-histaminiques, corticoïdes ou paracétamol peut être utilisélors des perfusions suivantes, mais son efficacité prophylactique n’a pas été démontrée.Les arrêts de traitement pour réaction d’hypersensibilité immédiate surviennent dans moinsde 5 % des cas.Une réaction sévère (avec hypotension ou bronchospasme) contre-indique formellement lapoursuite du traitement.L’instauration ultérieure d’un autre traitement anti-TNFα (autre molécule) est possible, maiselle devra se faire sous surveillance médicale.

Elles se manifestent 3 à 12 jours après la perfusion (1). Différents signes cliniques apparaissant sous traitement peuvent faire évoquer le diagnostic :

� arthralgies, myalgies,� fièvre,� prurit,� éruption cutanée,� œdème de la face ou des mains,� céphalées,� gêne douloureuse à la déglutition…

La physiopathologie de ces réactions s’apparente à celle de la maladie sérique. Leur incidenceest comprise entre 1 et 2 %. Leur apparition a été corrélée à la présence d’anticorps anti-infliximab. Ces anticorps ne sontpas dosables en routine. Ces réactions se manifestent lors de la reprise du traitement faisant suite à une période d’interruption. Elles ont été principalement rapportées lors du traitement de la maladie deCrohn par infliximab.

� Hospitaliser en urgence les formes sévères.� Arrêter immédiatement le traitement par anti-TNFα.� Doser les anticorps antinucléaires, les ANCA, le complément et la cryoglobulinémie.� Faire des explorations infectieuses selon l’orientation clinique.� Un traitement par corticoïdes peut s’avérer nécessaire dans les formes sévères.

Ces réactions allergiques retardées contre-indiquent dans la majorité des cas la poursuite dutraitement par infliximab en raison de leur gravité potentielle. L’utilisation ultérieure d’un autre anti-TNFα est possible, mais il doit être introduit avec prudence sous surveillance médicale (éventuellement hospitalisation).

i






1. Conduite à tenir en cas d’apparition de lésions cutanées sous anti-TNFα


2. Conduite à tenir en cas de découverte de réactions cutanées au point d’injection

Elles sont observées avec les traitements administrés par voie sous-cutanée (étanercept,adalimumab). Elles surviennent habituellement chez moins de 20 à 40 % des patients (2).

Il s’agit d’un érythème, parfois accompagné de douleurs, d’un prurit et d’une réaction inflam-matoire locale. Ces réactions surviennent essentiellement en début de traitement, au coursdes premières semaines et s’épuisent après quelques injections. Elles ont une durée médianede quelques jours.

� Aucun examen complémentaire n’est utile. � Un traitement anti-histaminique ou une corticothérapie locale sont parfois utilisés. � Avant les injections suivantes, laisser le produit revenir à température ambiante 15 minutes

avant l’injection et l’injecter lentement (en 1 minute) sont des mesures qui peuvent permettrede limiter les réactions cutanées locales.

� Ces réactions ne nécessitent pas habituellement l’arrêt du traitement par anti-TNFα.� Leur survenue ne contre-indique pas la poursuite du traitement par anti-TNFα.

� Préciser les antécédents dermatologiques du patient.� Rechercher des signes associés : fièvre, arthralgies, prurit…� Rechercher une prise médicamenteuse intercurrente.� Préciser la chronologie d’apparition des signes cutanés par rapport aux prises médicamen-

teuses, ou par rapport à des évènements infectieux intercurrents éventuels.� Confirmation du diagnostic par un dermatologue, avec la réalisation si nécessaire d’une

biopsie cutanée avec étude en immunofluorescence.� Selon l’aspect des lésions : dosage des ANCA, recherche d’un syndrome inflammatoire, d’une

hyperéosinophilie.� Traitement de l’affection cutanée. Dans le cas du psoriasis, traitement le plus souvent par

des topiques locaux.� L’étendue et la sévérité des lésions cutanées nécessitent dans certains cas l’arrêt du traitement

anti-TNFα.� Dans le cas du psoriasis, l’arrêt du traitement anti-TNFα ou le changement de molécule n’a

pas toujours un effet sur les lésions.

La reprise du traitement anti-TNFα est possible dans la majorité des cas. Elle se discuteraen fonction du diagnostic retenu et du rapport bénéfice-risque du traitement.Des cas de récidive du psosiaris après la reprise du même anti-TNFα ont été rapportés. La décision de reprise du même anti-TNFα doit être discutée au cas par cas en fonction dela sévérité des lésions cutanées.

B. RÉACTIONS CUTANÉES AU POINT D’INJECTION

C. AUTRES RÉACTIONS CUTANÉES AU COURS DU TRAITEMENT PAR ANTI-TNFα



A2. Réactions d’hypersensibilité retardée


2. Conduite à tenir en cas de réaction allergique retardée

Un traitement préventif par anti-histaminiques, corticoïdes ou paracétamol peut être utilisélors des perfusions suivantes, mais son efficacité prophylactique n’a pas été démontrée.Les arrêts de traitement pour réaction d’hypersensibilité immédiate surviennent dans moinsde 5 % des cas.Une réaction sévère (avec hypotension ou bronchospasme) contre-indique formellement lapoursuite du traitement.L’instauration ultérieure d’un autre traitement anti-TNFα (autre molécule) est possible, maiselle devra se faire sous surveillance médicale.

Elles se manifestent 3 à 12 jours après la perfusion (1). Différents signes cliniques apparaissant sous traitement peuvent faire évoquer le diagnostic :

� arthralgies, myalgies,� fièvre,� prurit,� éruption cutanée,� œdème de la face ou des mains,� céphalées,� gêne douloureuse à la déglutition…

La physiopathologie de ces réactions s’apparente à celle de la maladie sérique. Leur incidenceest comprise entre 1 et 2 %. Leur apparition a été corrélée à la présence d’anticorps anti-infliximab. Ces anticorps ne sontpas dosables en routine. Ces réactions se manifestent lors de la reprise du traitement faisant suite à une période d’interruption. Elles ont été principalement rapportées lors du traitement de la maladie deCrohn par infliximab.

� Hospitaliser en urgence les formes sévères.� Arrêter immédiatement le traitement par anti-TNFα.� Doser les anticorps antinucléaires, les ANCA, le complément et la cryoglobulinémie.� Faire des explorations infectieuses selon l’orientation clinique.� Un traitement par corticoïdes peut s’avérer nécessaire dans les formes sévères.

Ces réactions allergiques retardées contre-indiquent dans la majorité des cas la poursuite dutraitement par infliximab en raison de leur gravité potentielle. L’utilisation ultérieure d’un autre anti-TNFα est possible, mais il doit être introduit avec prudence sous surveillance médicale (éventuellement hospitalisation).

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1. Conduite à tenir en cas d’apparition de lésions cutanées sous anti-TNFα


2. Conduite à tenir en cas de découverte de réactions cutanées au point d’injection

Elles sont observées avec les traitements administrés par voie sous-cutanée (étanercept,adalimumab). Elles surviennent habituellement chez moins de 20 à 40 % des patients (2).

Il s’agit d’un érythème, parfois accompagné de douleurs, d’un prurit et d’une réaction inflam-matoire locale. Ces réactions surviennent essentiellement en début de traitement, au coursdes premières semaines et s’épuisent après quelques injections. Elles ont une durée médianede quelques jours.

� Aucun examen complémentaire n’est utile. � Un traitement anti-histaminique ou une corticothérapie locale sont parfois utilisés. � Avant les injections suivantes, laisser le produit revenir à température ambiante 15 minutes

avant l’injection et l’injecter lentement (en 1 minute) sont des mesures qui peuvent permettrede limiter les réactions cutanées locales.

� Ces réactions ne nécessitent pas habituellement l’arrêt du traitement par anti-TNFα.� Leur survenue ne contre-indique pas la poursuite du traitement par anti-TNFα.

� Préciser les antécédents dermatologiques du patient.� Rechercher des signes associés : fièvre, arthralgies, prurit…� Rechercher une prise médicamenteuse intercurrente.� Préciser la chronologie d’apparition des signes cutanés par rapport aux prises médicamen-

teuses, ou par rapport à des évènements infectieux intercurrents éventuels.� Confirmation du diagnostic par un dermatologue, avec la réalisation si nécessaire d’une

biopsie cutanée avec étude en immunofluorescence.� Selon l’aspect des lésions : dosage des ANCA, recherche d’un syndrome inflammatoire, d’une

hyperéosinophilie.� Traitement de l’affection cutanée. Dans le cas du psoriasis, traitement le plus souvent par

des topiques locaux.� L’étendue et la sévérité des lésions cutanées nécessitent dans certains cas l’arrêt du traitement

anti-TNFα.� Dans le cas du psoriasis, l’arrêt du traitement anti-TNFα ou le changement de molécule n’a

pas toujours un effet sur les lésions.

La reprise du traitement anti-TNFα est possible dans la majorité des cas. Elle se discuteraen fonction du diagnostic retenu et du rapport bénéfice-risque du traitement.Des cas de récidive du psosiaris après la reprise du même anti-TNFα ont été rapportés. La décision de reprise du même anti-TNFα doit être discutée au cas par cas en fonction dela sévérité des lésions cutanées.

B. RÉACTIONS CUTANÉES AU POINT D’INJECTION

C. AUTRES RÉACTIONS CUTANÉES AU COURS DU TRAITEMENT PAR ANTI-TNFα




En dehors des réactions au point d’injection et des éruptions cutanées au cours des réactionssystémiques (ex. rash ou éruption urticarienne par réaction d’hypersensibilité), d’autreseffets indésirables cutanés peuvent être observés au cours d’un traitement par anti-TNFα, lesplus fréquents d’entre eux étant les infections d’origine fungique ou bactérienne et l’eczéma. Les réactions eczématiformes peuvent correspondre à une dyshidrose, un eczémanummulaire ou une dermatite atopique. De nombreuses observations ponctuelles ont rapporté la survenue d’autres affections cutanées au cours du traitement par anti-TNFα : érythème polymorphe, lupus subaigu, lupus discoïde, éruption lichénoïde par toxidermie,vascularite nécrosante, dermatoses bulleuses (3-4). Des cas de syndrome de Lyell ou deStevens-Johnson ont été rapportés avec les 3 molécules anti-TNFα actuellement disponibles.Dans le cas des vascularites cutanées, l’aspect le plus habituel est celui d’une vasculariteleucocytoclasique.Des cas de dermatite granulomateuse ont été également rapportés (5-6). La survenue detumeurs cutanées de type carcinome au cours du traitement par anti-TNFα sera abordée dansun autre chapitre (cf. fiche «néoplasie»).Il a été montré que la survenue de problèmes dermatologiques était deux fois plus fréquenteen cas de traitement par anti-TNFα dans la PR (7).L’imputabilité du traitement par anti-TNFα dans la survenue des lésions cutanées n’est pastoujours certaine et doit être discutée au cas par cas. Il faut toujours exclure une autre causeque le traitement anti-TNFα, ou l’intrication de plusieurs facteurs favorisants.Les données les mieux documentées concernent toutefois le psoriasis (8,9). Malgré l’efficacitédes anti-TNFα pour le traitement du rhumatisme psoriasique, du psoriasis, du psoriasis cutané,l’apparition ou l’aggravation d’un psoriasis a été rapportée au cours du traitement par anti-TNFαde la PR, de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique, du psoriasis,de la maladie de Crohn ou du SAPHO. Il peut s’agir de l’aggravation d’un psoriasis cutané pré-existant, voire plus souvent de l’apparition de novo d’un psosiaris. Ce phénomène a étéobservé avec chacune des molécules anti-TNFα actuellement disponibles (adalimumab,étanercept, infliximab) mais plus de la moitié des cas sont survenus sous infliximab (10).L’aspect le plus fréquemment observé est celui d’un psoriasis cutané, suivi du psoriasis pus-tuleux palmo-plantaire et du psoriasis unguéal, différentes formes pouvant être observéeschez un même patient (9) ; des formes disséminées sévères ont cependant été décrites. Dansune revue de la littérature incluant 120 cas de psoriasis induits au cours d’un traitement paranti-TNFα (infliximab : 63 cas ; étanercept : 37 cas ; adalimumab : 26 cas), un psoriasis de novoa été diagnostiqué chez 74 patients. Le délai de survenue des lésions varie considérable-ment, allant d’une seule prise médicamenteuse à 63 mois, avec un délai moyen de 9,5 mois.L’arrêt du traitement anti-TNFα chez 47 patients, associé ou non à un traitement du psoriasis, aabouti à une rémission complète dans 21 cas, une rémission partielle dans 20 cas et à une sta-bilité des lésions dans 3 cas. Le taux de rémission complète ou partielle est apparu en fait iden-tique que l’anti-TNFα ait été arrêté ou non. Dans 5 cas sur 6, le changement d’anti-TNFα immé-diatement après la survenue des lésions cutanées s’est soldé par leur amélioration. Le mécanisme expliquant l’apparition ou l’exacerbation d’un psoriasis cutané au cours d’un traite-ment par anti-TNFα n’est pas clairement élucidé. Il pourrait s’agir de la réactivation d’agents infec-tieux ou pour certains auteurs, d’un mécanisme de toxidermie médicamenteuse. La décision de poursuivre ou non l’anti-TNFα doit être discutée au cas par cas, en concerta-tion avec les dermatologues, en tenant compte notamment de la sévérité et de l’extensiondes lésions cutanées. Si le traitement est arrêté, une autre molécule anti-TNFα peut être ini-tiée ultérieurement.

3. Pour en savoir plus sur l’état actuel des connaissances sur les réactions cutanées




Des cas de réactivation de lésions de pustulose palmo-plantaire ont également été rappor-tés au cours du traitement du SAPHO par anti-TNFα.Une autre réaction paradoxale a été rapportée, à savoir la survenue d’arthrites chez 16 patients traités par efalizumab pour un psoriasis (11). Il s’agissait essentiellement d’unemono- ou d’une oligoarthrite périphérique, survenant en moyenne 15 semaines après ledébut du traitement, contrastant dans la plupart des cas avec l’amélioration du psoriasis.Huit des 16 patients ont reçu un traitement à visée articulaire (dont 2 un anti-TNFα) malgrél’arrêt de l’efalizumab. La réintroduction de l’efalizumab a abouti à une rechute articulairechez 2 patients.

1. Riegert-Johnson DL, Godfrey JA, Myers JL et al. Delayed hypersensitivity reaction and acute respiratorydistress syndrome following infliximab infusion. Inflamm Bowel Dis 2002;8:186-91.

2. Dictionnaire des Spécialités. Monographie Vidal®2006.3. Lee HH, Song IH, Friedrich M et al. Cutaneous side-effects in patients with rheumatic diseases during

application of tumour necrosis factor-alpha antagonists. Br J Dermatol 2007;156:486-91.4. Lebas D, Staumont-Sallé D, Solau-Gervais E et al. Cutaneous manifestations during treatment with TNF-

alpha blockers: 11 cases. Ann Dermatol Venereol 2007;134:337-42.5. Deng A, Harvey V, Sina B et al. Interstitial granulomatous dermatitis associated with the use of tumor

necrosis factor alpha inhibitors. Arch Dermatol 2006;142:198-202.6. Hu S, Cohen D, Murphy G et al. Interstitial granolomatous dermatitis in a patient with rheumatoid arthri-

tis on etanercept. Cutis 2008;81:336-8.7. Flendrie M, Vissers WH, Creemers MC et al. Dermatological conditions during TNF-alpha-blocking thera-

py in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Res Ther 2005;7:666-76.8. Sfikakis PP, Iliopoulos A, Elezglou A et al. Psoriasis induced by anti-tumor necrosis factor therapy: a para-

doxical adverse reaction. Arthritis Rheum 2005;52:2513-8.9. Wollina U, Hansel G, Koch A et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform

exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J ClinDermatol 2008;9:1-14.

10. Grinblat B, Scheinberg M. The enigmatic development of psoriasis and psoriasiform lesions during anti-TNF therapy: a review. Semin Arthritis Rheum 2008;37:251-5.

11. Viguier M, Richette P, Aubin F et al. Onset of psoriatic arthritis in patients treated with efalizumab formoderate to severe psoriasis. Arthritis Rheum 2008;58:1796-802.

Références



En dehors des réactions au point d’injection et des éruptions cutanées au cours des réactionssystémiques (ex. rash ou éruption urticarienne par réaction d’hypersensibilité), d’autreseffets indésirables cutanés peuvent être observés au cours d’un traitement par anti-TNFα, lesplus fréquents d’entre eux étant les infections d’origine fungique ou bactérienne et l’eczéma. Les réactions eczématiformes peuvent correspondre à une dyshidrose, un eczémanummulaire ou une dermatite atopique. De nombreuses observations ponctuelles ont rapporté la survenue d’autres affections cutanées au cours du traitement par anti-TNFα : érythème polymorphe, lupus subaigu, lupus discoïde, éruption lichénoïde par toxidermie,vascularite nécrosante, dermatoses bulleuses (3-4). Des cas de syndrome de Lyell ou deStevens-Johnson ont été rapportés avec les 3 molécules anti-TNFα actuellement disponibles.Dans le cas des vascularites cutanées, l’aspect le plus habituel est celui d’une vasculariteleucocytoclasique.Des cas de dermatite granulomateuse ont été également rapportés (5-6). La survenue detumeurs cutanées de type carcinome au cours du traitement par anti-TNFα sera abordée dansun autre chapitre (cf. fiche «néoplasie»).Il a été montré que la survenue de problèmes dermatologiques était deux fois plus fréquenteen cas de traitement par anti-TNFα dans la PR (7).L’imputabilité du traitement par anti-TNFα dans la survenue des lésions cutanées n’est pastoujours certaine et doit être discutée au cas par cas. Il faut toujours exclure une autre causeque le traitement anti-TNFα, ou l’intrication de plusieurs facteurs favorisants.Les données les mieux documentées concernent toutefois le psoriasis (8,9). Malgré l’efficacitédes anti-TNFα pour le traitement du rhumatisme psoriasique, du psoriasis, du psoriasis cutané,l’apparition ou l’aggravation d’un psoriasis a été rapportée au cours du traitement par anti-TNFαde la PR, de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique, du psoriasis,de la maladie de Crohn ou du SAPHO. Il peut s’agir de l’aggravation d’un psoriasis cutané pré-existant, voire plus souvent de l’apparition de novo d’un psosiaris. Ce phénomène a étéobservé avec chacune des molécules anti-TNFα actuellement disponibles (adalimumab,étanercept, infliximab) mais plus de la moitié des cas sont survenus sous infliximab (10).L’aspect le plus fréquemment observé est celui d’un psoriasis cutané, suivi du psoriasis pus-tuleux palmo-plantaire et du psoriasis unguéal, différentes formes pouvant être observéeschez un même patient (9) ; des formes disséminées sévères ont cependant été décrites. Dansune revue de la littérature incluant 120 cas de psoriasis induits au cours d’un traitement paranti-TNFα (infliximab : 63 cas ; étanercept : 37 cas ; adalimumab : 26 cas), un psoriasis de novoa été diagnostiqué chez 74 patients. Le délai de survenue des lésions varie considérable-ment, allant d’une seule prise médicamenteuse à 63 mois, avec un délai moyen de 9,5 mois.L’arrêt du traitement anti-TNFα chez 47 patients, associé ou non à un traitement du psoriasis, aabouti à une rémission complète dans 21 cas, une rémission partielle dans 20 cas et à une sta-bilité des lésions dans 3 cas. Le taux de rémission complète ou partielle est apparu en fait iden-tique que l’anti-TNFα ait été arrêté ou non. Dans 5 cas sur 6, le changement d’anti-TNFα immé-diatement après la survenue des lésions cutanées s’est soldé par leur amélioration. Le mécanisme expliquant l’apparition ou l’exacerbation d’un psoriasis cutané au cours d’un traite-ment par anti-TNFα n’est pas clairement élucidé. Il pourrait s’agir de la réactivation d’agents infec-tieux ou pour certains auteurs, d’un mécanisme de toxidermie médicamenteuse. La décision de poursuivre ou non l’anti-TNFα doit être discutée au cas par cas, en concerta-tion avec les dermatologues, en tenant compte notamment de la sévérité et de l’extensiondes lésions cutanées. Si le traitement est arrêté, une autre molécule anti-TNFα peut être ini-tiée ultérieurement.

3. Pour en savoir plus sur l’état actuel des connaissances sur les réactions cutanées



Des cas de réactivation de lésions de pustulose palmo-plantaire ont également été rappor-tés au cours du traitement du SAPHO par anti-TNFα.Une autre réaction paradoxale a été rapportée, à savoir la survenue d’arthrites chez 16 patients traités par efalizumab pour un psoriasis (11). Il s’agissait essentiellement d’unemono- ou d’une oligoarthrite périphérique, survenant en moyenne 15 semaines après ledébut du traitement, contrastant dans la plupart des cas avec l’amélioration du psoriasis.Huit des 16 patients ont reçu un traitement à visée articulaire (dont 2 un anti-TNFα) malgrél’arrêt de l’efalizumab. La réintroduction de l’efalizumab a abouti à une rechute articulairechez 2 patients.

1. Riegert-Johnson DL, Godfrey JA, Myers JL et al. Delayed hypersensitivity reaction and acute respiratorydistress syndrome following infliximab infusion. Inflamm Bowel Dis 2002;8:186-91.

2. Dictionnaire des Spécialités. Monographie Vidal®2006.3. Lee HH, Song IH, Friedrich M et al. Cutaneous side-effects in patients with rheumatic diseases during

application of tumour necrosis factor-alpha antagonists. Br J Dermatol 2007;156:486-91.4. Lebas D, Staumont-Sallé D, Solau-Gervais E et al. Cutaneous manifestations during treatment with TNF-

alpha blockers: 11 cases. Ann Dermatol Venereol 2007;134:337-42.5. Deng A, Harvey V, Sina B et al. Interstitial granulomatous dermatitis associated with the use of tumor

necrosis factor alpha inhibitors. Arch Dermatol 2006;142:198-202.6. Hu S, Cohen D, Murphy G et al. Interstitial granolomatous dermatitis in a patient with rheumatoid arthri-

tis on etanercept. Cutis 2008;81:336-8.7. Flendrie M, Vissers WH, Creemers MC et al. Dermatological conditions during TNF-alpha-blocking thera-

py in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Arthritis Res Ther 2005;7:666-76.8. Sfikakis PP, Iliopoulos A, Elezglou A et al. Psoriasis induced by anti-tumor necrosis factor therapy: a para-

doxical adverse reaction. Arthritis Rheum 2005;52:2513-8.9. Wollina U, Hansel G, Koch A et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform

exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J ClinDermatol 2008;9:1-14.

10. Grinblat B, Scheinberg M. The enigmatic development of psoriasis and psoriasiform lesions during anti-TNF therapy: a review. Semin Arthritis Rheum 2008;37:251-5.

11. Viguier M, Richette P, Aubin F et al. Onset of psoriatic arthritis in patients treated with efalizumab formoderate to severe psoriasis. Arthritis Rheum 2008;58:1796-802.

Références





Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition d’un

lymphome ?

1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de lymphome ?

Même si les syndromes lymphoprolifératifs apparaissent uniquement dans les «Précautionsd’emploi» des «Résumés des Caractéristiques Produits» (RCP) qui mentionnent que le rôledes anti-TNFα dans le développement ou l’évolution de ces affections n’est pas connu, dansl’état actuel des connaissances, la prudence incite à ne pas entreprendre un tel traitementmême en cas de lymphome ancien et considéré comme guéri. Cette règle générale pourraitêtre modulée à l’échelon individuel en fonction du rapport bénéfice/risque chez un patientprésentant un lymphome guéri très ancien et un rhumatisme très actif. Mais, même danscette situation, il est clair que l’on préfèrera aujourd’hui chez un patient atteint de PR l’utili-sation du rituximab plutôt que d’un anti-TNFα.

Différents signes cliniques apparaissant sous traitement peuvent faire évoquer le diagnostic :� fièvre inexpliquée,� altération de l’état général, amaigrissement,� adénopathies superficielles, hépatomégalie, splénomégalie,� infections récidivantes,� sueurs,� prurit.

Devant une suspicion de lymphome, le traitement doit être interrompu au moins transitoirement.Il sera repris ultérieurement si le diagnostic est éliminé.

� Réaliser des explorations complémentaires pour confirmer le diagnostic et préciser l’extension.

� Arrêter, dès l'injection suivante, le traitement par anti-TNFα.� Arrêter le méthotrexate ou d’autres traitements immunosuppresseurs.� Si le diagnostic de lymphome est confirmé, faire une déclaration à la pharmacovigilance. � Si la situation le permet, le traitement du lymphome ne sera pas instauré immédiatement,

certains cas de lymphome ayant totalement régressé après arrêt de l’anti-TNFα.

La confirmation du diagnostic de lymphome sous anti-TNFα est une contre-indication formelleà la reprise ultérieure d’un traitement par anti-TNFα.



3. Conduite à tenir en cas de suspicion de lymphome sous anti-TNFα




Lymphome et Polyarthrite Rhumatoïde (PR)Le risque de lymphome, en particulier celui de lymphome non Hodgkinien, est accru dans la PR.Les études les plus récentes menées sur des grands échantillons de population montrent unSIR (Standard Incidence Ratio) pour le lymphome dans la PR autour de 2,0 (1). Le SIR est lerapport entre le nombre d’événements observés divisé par le nombre d’évènements attendusdans une population de même structure d’âge et de sexe. Un SIR égal à 1 signifie un risquesimilaire dans les deux populations et un SIR > 1 signifie un risque accru. Baecklund et al.ont montré que l’activité inflammatoire était fortement associée au risque de développer un lymphome avec un SIR à 1,0 pour les PR avec une «faible activité inflammatoire» versusun SIR à 7,7 pour les PR avec une activité inflammatoire moyenne et 71,3 pour les PR à«forte activité inflammatoire» (2). De même, Wolfe a mis en évidence une relation entre vitessede sédimentation élevée et risque de lymphome (3). De fait, toute interprétation du risque de lymphome dans la PR après traitement doit prendreen compte l’activité inflammatoire de la maladie depuis son apparition.

Lymphome et PR traitée par anti-TNFα1. Les données de pharmacovigilance et les méta-analyses� Plusieurs cas de lymphomes apparus sous anti-TNFα ont été publiés (4, 5). La Food and Drug

Administration (FDA) a ainsi rapporté 26 cas de lymphomes après traitement par étanerceptet infliximab à partir de données post-marketing sans pouvoir démontrer un lien évidententre les traitements et le risque de lymphome (6). La FDA a aussi publié en 2003 les SIRdes lymphomes observés au cours des essais cliniques contrôlés menés avec chacun des3 anti-TNFα, qui étaient de 2,31 [0,85-5,03] pour l’étanercept, 5,52 [2,60-10,00] pourl’adalimumab et de 6,35 [1,70-16,30] pour l’infliximab (7). Les données post-commercialisationde l’infliximab et de l’étanercept dénombraient un taux de lymphome de 0,017 pour l’infliximabet de 0,03/100 patients-année à la même époque. Depuis, les données post-marketing del’adalimumab ont été publiées avec des taux similaires (8).

� Une méta-analyse récente de 9 essais randomisés contrôlés comparant les anticorpsmonoclonaux (infliximab ou adalimumab) au placebo chez 5 155 PR a identifié un sur-risqued'affection néoplasique avec un OR à 3,3 [IC 95 % : 1,2-9,1] (9). Il y avait 29 cancers pour3 192 PR traitées par anticorps monoclonal versus trois cancers pour 1 428 PR du groupeplacebo, avec un sur-risque observé uniquement pour les fortes doses définies par lesauteurs comme étant ≥ 6 mg/kg/8 semaines pour l’infliximab et ≥ 40 mg/2 semaines pourl’adalimumab. Quatre de ces cancers étaient des lymphomes tous survenus dans le brasanti-TNFα. De plus, 6 cas de lymphomes non colligés dans la méta-analyse étaient notéssous anti-TNFα dans la phase d’extension de ces essais contrôlés (9). Mais le faible nombrede cas de lymphomes ne permettait pas de mettre en évidence une différence significativeentre anti-TNFα et placebo. Cette méta-analyse n'a pris en compte que des études de courtedurée (54 semaines au maximum). L'apparition précoce de tumeurs suggère plus un rôle révélateur ou facilitateur qu'un rôle inducteur des anticorps monoclonaux. Une méta-analyseéquivalente, comparant le récepteur soluble au placebo, est attendue.

5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernant le risque de lymphome sous anti-TNFα




Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition d’un

lymphome ?

1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de lymphome ?

Même si les syndromes lymphoprolifératifs apparaissent uniquement dans les «Précautionsd’emploi» des «Résumés des Caractéristiques Produits» (RCP) qui mentionnent que le rôledes anti-TNFα dans le développement ou l’évolution de ces affections n’est pas connu, dansl’état actuel des connaissances, la prudence incite à ne pas entreprendre un tel traitementmême en cas de lymphome ancien et considéré comme guéri. Cette règle générale pourraitêtre modulée à l’échelon individuel en fonction du rapport bénéfice/risque chez un patientprésentant un lymphome guéri très ancien et un rhumatisme très actif. Mais, même danscette situation, il est clair que l’on préfèrera aujourd’hui chez un patient atteint de PR l’utili-sation du rituximab plutôt que d’un anti-TNFα.

Différents signes cliniques apparaissant sous traitement peuvent faire évoquer le diagnostic :� fièvre inexpliquée,� altération de l’état général, amaigrissement,� adénopathies superficielles, hépatomégalie, splénomégalie,� infections récidivantes,� sueurs,� prurit.

Devant une suspicion de lymphome, le traitement doit être interrompu au moins transitoirement.Il sera repris ultérieurement si le diagnostic est éliminé.

� Réaliser des explorations complémentaires pour confirmer le diagnostic et préciser l’extension.

� Arrêter, dès l'injection suivante, le traitement par anti-TNFα.� Arrêter le méthotrexate ou d’autres traitements immunosuppresseurs.� Si le diagnostic de lymphome est confirmé, faire une déclaration à la pharmacovigilance. � Si la situation le permet, le traitement du lymphome ne sera pas instauré immédiatement,

certains cas de lymphome ayant totalement régressé après arrêt de l’anti-TNFα.

La confirmation du diagnostic de lymphome sous anti-TNFα est une contre-indication formelleà la reprise ultérieure d’un traitement par anti-TNFα.



3. Conduite à tenir en cas de suspicion de lymphome sous anti-TNFα



Lymphome et Polyarthrite Rhumatoïde (PR)Le risque de lymphome, en particulier celui de lymphome non Hodgkinien, est accru dans la PR.Les études les plus récentes menées sur des grands échantillons de population montrent unSIR (Standard Incidence Ratio) pour le lymphome dans la PR autour de 2,0 (1). Le SIR est lerapport entre le nombre d’événements observés divisé par le nombre d’évènements attendusdans une population de même structure d’âge et de sexe. Un SIR égal à 1 signifie un risquesimilaire dans les deux populations et un SIR > 1 signifie un risque accru. Baecklund et al.ont montré que l’activité inflammatoire était fortement associée au risque de développer un lymphome avec un SIR à 1,0 pour les PR avec une «faible activité inflammatoire» versusun SIR à 7,7 pour les PR avec une activité inflammatoire moyenne et 71,3 pour les PR à«forte activité inflammatoire» (2). De même, Wolfe a mis en évidence une relation entre vitessede sédimentation élevée et risque de lymphome (3). De fait, toute interprétation du risque de lymphome dans la PR après traitement doit prendreen compte l’activité inflammatoire de la maladie depuis son apparition.

Lymphome et PR traitée par anti-TNFα1. Les données de pharmacovigilance et les méta-analyses� Plusieurs cas de lymphomes apparus sous anti-TNFα ont été publiés (4, 5). La Food and Drug

Administration (FDA) a ainsi rapporté 26 cas de lymphomes après traitement par étanerceptet infliximab à partir de données post-marketing sans pouvoir démontrer un lien évidententre les traitements et le risque de lymphome (6). La FDA a aussi publié en 2003 les SIRdes lymphomes observés au cours des essais cliniques contrôlés menés avec chacun des3 anti-TNFα, qui étaient de 2,31 [0,85-5,03] pour l’étanercept, 5,52 [2,60-10,00] pourl’adalimumab et de 6,35 [1,70-16,30] pour l’infliximab (7). Les données post-commercialisationde l’infliximab et de l’étanercept dénombraient un taux de lymphome de 0,017 pour l’infliximabet de 0,03/100 patients-année à la même époque. Depuis, les données post-marketing del’adalimumab ont été publiées avec des taux similaires (8).

� Une méta-analyse récente de 9 essais randomisés contrôlés comparant les anticorpsmonoclonaux (infliximab ou adalimumab) au placebo chez 5 155 PR a identifié un sur-risqued'affection néoplasique avec un OR à 3,3 [IC 95 % : 1,2-9,1] (9). Il y avait 29 cancers pour3 192 PR traitées par anticorps monoclonal versus trois cancers pour 1 428 PR du groupeplacebo, avec un sur-risque observé uniquement pour les fortes doses définies par lesauteurs comme étant ≥ 6 mg/kg/8 semaines pour l’infliximab et ≥ 40 mg/2 semaines pourl’adalimumab. Quatre de ces cancers étaient des lymphomes tous survenus dans le brasanti-TNFα. De plus, 6 cas de lymphomes non colligés dans la méta-analyse étaient notéssous anti-TNFα dans la phase d’extension de ces essais contrôlés (9). Mais le faible nombrede cas de lymphomes ne permettait pas de mettre en évidence une différence significativeentre anti-TNFα et placebo. Cette méta-analyse n'a pris en compte que des études de courtedurée (54 semaines au maximum). L'apparition précoce de tumeurs suggère plus un rôle révélateur ou facilitateur qu'un rôle inducteur des anticorps monoclonaux. Une méta-analyseéquivalente, comparant le récepteur soluble au placebo, est attendue.

5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernant le risque de lymphome sous anti-TNFα




2. Les données de registres, cohortes et observatoires� La première étude épidémiologique a suivi une cohorte de près de 18 500 PR (données de

la National Data Bank for Rheumatic Diseases) (10). Elle a montré que le risque de lymphomedes PR sous anti-TNFα par rapport à la population générale était multiplié par 3 [SIR = 2,9 ;IC 95 % : 1,7-4,9] alors qu’il était multiplié par 1,7 [IC 95 % : 0,9-3,2] (non statistiquementsignificatif) chez les PR traitées par méthotrexate. Il est impossible de dire si ce léger sur-risque est lié à l’anti-TNFα ou au caractère plus sévère des PR qui ont été traitées paranti-TNFα, en l’absence de comparaison directe entre les deux groupes de traitement. Leslymphomes survenus sous anti-TNFα étaient le plus souvent des lymphomes nonHodgkiniens B, diffus à grandes cellules. Ces données ont été récemment actualisées avec95 cas de lymphomes observés dans une cohorte de 19 591 PR sous anti-TNFα (11). Danscette cohorte, qui est la plus grande de la littérature, le risque de lymphome n’est pas plusimportant chez les PR traitées par anti-TNFα que chez les PR non traitées par anti-TNFα : RR = 1,0 (0,6-1,8), SIR = 1,8 (1,5-2,2).

� Un autre registre, le South Swedish Arthritis Treatment Group (SSATG) (qui couvre 90 % despatients traités par infliximab ou étanercept dans une population de 1,3 million de suédoisinclus du 1/02/99 au 31/12/02) montre un risque de lymphome 11,5 fois [IC 95 % : 3,7-26,7] plus important chez les PR traitées par anti-TNFα par rapport à une population contrô-le de PR sans anti-TNFα (1). Après ajustement en fonction de la sévérité de la maladie, il per-siste une tendance (non significative) pour un risque augmenté. Il n’a pas été fait d’ajus-tement en fonction de l’activité inflammatoire de la maladie. Par ailleurs, il faut noter quedans cette étude contrairement à ce qui est habituellement rapporté, le risque de lympho-me n’était pas significativement augmenté dans la population PR traitée par traitementsconventionnels, dont le méthotrexate, par rapport à la population générale.

� Le registre national suédois regroupe 3 cohortes de PR, l'une prévalente comprenant des PRhospitalisées de 1990 à 2003 (n = 53 067), l'autre incidente avec des PR diagnostiquéesentre 1995 et 2003 (n = 3 703) et la dernière comportant les PR traitées par anti-TNFα(adalimumab, étanercept et infliximab) de 1999 à 2003 (n = 4 160) (12), représentant à ellestrois plus de 70 % des PR suédoises. Ces 3 cohortes ont été comparées à la populationgénérale en se référant au registre suédois des cancers afin d'avoir une évaluation durisque d'hémopathie sous anti-TNFα. Cette étude confirme le risque accru de leucémies etde lymphomes au cours de la PR par rapport à la population générale. Dans la cohorte des4 160 PR exposées aux anti-TNFα, 9 cas de lymphomes ont été déclarés (12 cas sont présentés mais les 3 autres ne viennent pas de cette cohorte). Les SIR [IC 95 %] pour leslymphomes dans les 3 cohortes PR prévalentes, PR incidentes et PR exposées aux anti-TNFα étaient respectivement 1,9 [1,7-2,1], 2,0 [1,0-3,5] et 2,9 [1,3-5,5]. Il n'y a pas dansce registre de sur-risque en cas d'exposition aux anti-TNFα si les populations sont ajustéespour le sexe, l'âge et la durée de la maladie. L’augmentation marginale observée est à inter-préter en prenant en compte le fait que les patients traités par anti-TNFα ont une activité inflam-matoire importante.

� Un registre nord-américain de 7 306 PR traitées par méthotrexate et 1 152 PR traitées parbiothérapie incluant anti-TNFα et inhibiteurs de l’IL1 a montré en comparant les patients traitéspar méthotrexate et ceux traités par biothérapie, un Hazard Ratio ajusté était à 1,37 (IC 95 % :0,71-2,65) (non significatif) pour les hémopathies et syndromes lymphoprolifératifs (13).




� L’observatoire national français RATIO a colligé tous les lymphomes apparus sous anti-TNFαà partir de 490 services hospitaliers et l’ensemble des centres de pharmacovigilance (14).Sur une période de 3 ans, 38 lymphomes (31 non-Hodgkiniens et 3 Hodgkin ou Hodgkin like)ont été déclarés (27 PR, 3 spondylarthrites ankylosantes (SA), 4 rhumatismes psoriasiques,2 maladies de Crohn, 1 syndrome de Gougerot-Sjögren primitif). Trois lymphomes avaientles caractéristiques des lymphomes des immunodéprimés : une prolifération lymphoïdeEBV positive et 2 Hodgkin like EBV+ dont l’un chez un patient ayant une SA et jamais traité par MTX. Par rapport à la population générale Française, le SIR est à une valeur atten-due dans une population de PR sévères : SIR = 2,4 [1,7-3,2]. Dans cette étude, il existaitune différence de risque entre anticorps monoclonaux SIR = 3,7 [2,6-5,3] et le récepteursoluble SIR = 0,9 [0,4-1,8]. Ce premier observatoire prospectif national suggère donc queglobalement, les anti-TNFα ne semblent pas augmenter l’incidence des lymphomes dansune population de PR. Cependant, certains lymphomes atypiques peuvent survenir et lerisque pourrait être plus élevé chez les patients traités par anticorps monoclonaux (14).

Il est actuellement difficile de conclure formellement quant au risque de lymphome dans lapopulation des PR traitées par anti-TNFα, sachant que l’incidence des lymphomes est supé-rieure dans la PR par rapport à la population générale. Même si ces récentes observations sontrelativement rassurantes, elles ne permettent pas d'affirmer qu'il n'y a pas de sur-risqueaprès une exposition plus longue. Il est important de constater que les chiffres de SIR obte-nus dans les 2 cohortes prospectives suédoises reposent sur des nombres de survenue delymphomes faibles (respectivement 5 et 9 cas). Le suivi de ces cohortes et observatoires devraitcependant nous permettre de répondre à la question dans un futur relativement proche.D’autre part, parce que le risque de lymphome n’est pas augmenté dans la SA, contrairementà la PR par rapport à la population générale (15). Le suivi de cohortes de SA traitées par anti-TNFα permettra plus facilement de conclure sur ce risque.

Cas particulierEntre 1998 et début 2006, 27 000 patients de 18 à 30 ans et 10 000 patients de moins de18 ans atteints de la maladie de Crohn, ont été traités par infliximab aux Etats-Unis. Une dizaine de cas de lymphome T hépatosplénique, la plupart d’évolution fatale, ont été rap-portés chez ces patients, dont quatre enfants. Tous étaient traités de façon concomitante avecImurel®ou Purinethol®. L’AFSSAPS lors d'un communiqué de presse le 15 mars 2005 a rap-pelé que l'infliximab n'a pas d’AMM chez les patients de moins de 18 ans en France et enEurope, et que l'état actuel des données sur le risque doit être pris en compte par les pres-cripteurs ayant choisi cette option thérapeutique chez les jeunes adultes atteints de maladiede Crohn (16).En juillet 2008, une autre alerte de l’AFSSAPS, en accord avec l’EMEA signale 3 cas de lym-phome T hépatosplénique (LHSLT), forme de lymphome non hodgkinien rare, agressive et demauvais pronostic chez 2 adultes jeunes traités par adalimumab + Imurel®ou Purinethol®pourune maladie de Crohn et chez 1 patient traité par adalimumab pour une PR avec syndrome deFelty (17). Les premières manifestations cliniques des LHSLT sont typiquement une hépatos-plénomégalie et des signes caractéristiques de lymphome (fièvre, sueurs nocturnes et pertede poids), sans adénopathies. La numération formule sanguine (NFS) révèle une anémie, unethrombopénie et la présence de cellules lymphomateuses circulantes.



2. Les données de registres, cohortes et observatoires� La première étude épidémiologique a suivi une cohorte de près de 18 500 PR (données de

la National Data Bank for Rheumatic Diseases) (10). Elle a montré que le risque de lymphomedes PR sous anti-TNFα par rapport à la population générale était multiplié par 3 [SIR = 2,9 ;IC 95 % : 1,7-4,9] alors qu’il était multiplié par 1,7 [IC 95 % : 0,9-3,2] (non statistiquementsignificatif) chez les PR traitées par méthotrexate. Il est impossible de dire si ce léger sur-risque est lié à l’anti-TNFα ou au caractère plus sévère des PR qui ont été traitées paranti-TNFα, en l’absence de comparaison directe entre les deux groupes de traitement. Leslymphomes survenus sous anti-TNFα étaient le plus souvent des lymphomes nonHodgkiniens B, diffus à grandes cellules. Ces données ont été récemment actualisées avec95 cas de lymphomes observés dans une cohorte de 19 591 PR sous anti-TNFα (11). Danscette cohorte, qui est la plus grande de la littérature, le risque de lymphome n’est pas plusimportant chez les PR traitées par anti-TNFα que chez les PR non traitées par anti-TNFα : RR = 1,0 (0,6-1,8), SIR = 1,8 (1,5-2,2).

� Un autre registre, le South Swedish Arthritis Treatment Group (SSATG) (qui couvre 90 % despatients traités par infliximab ou étanercept dans une population de 1,3 million de suédoisinclus du 1/02/99 au 31/12/02) montre un risque de lymphome 11,5 fois [IC 95 % : 3,7-26,7] plus important chez les PR traitées par anti-TNFα par rapport à une population contrô-le de PR sans anti-TNFα (1). Après ajustement en fonction de la sévérité de la maladie, il per-siste une tendance (non significative) pour un risque augmenté. Il n’a pas été fait d’ajus-tement en fonction de l’activité inflammatoire de la maladie. Par ailleurs, il faut noter quedans cette étude contrairement à ce qui est habituellement rapporté, le risque de lympho-me n’était pas significativement augmenté dans la population PR traitée par traitementsconventionnels, dont le méthotrexate, par rapport à la population générale.

� Le registre national suédois regroupe 3 cohortes de PR, l'une prévalente comprenant des PRhospitalisées de 1990 à 2003 (n = 53 067), l'autre incidente avec des PR diagnostiquéesentre 1995 et 2003 (n = 3 703) et la dernière comportant les PR traitées par anti-TNFα(adalimumab, étanercept et infliximab) de 1999 à 2003 (n = 4 160) (12), représentant à ellestrois plus de 70 % des PR suédoises. Ces 3 cohortes ont été comparées à la populationgénérale en se référant au registre suédois des cancers afin d'avoir une évaluation durisque d'hémopathie sous anti-TNFα. Cette étude confirme le risque accru de leucémies etde lymphomes au cours de la PR par rapport à la population générale. Dans la cohorte des4 160 PR exposées aux anti-TNFα, 9 cas de lymphomes ont été déclarés (12 cas sont présentés mais les 3 autres ne viennent pas de cette cohorte). Les SIR [IC 95 %] pour leslymphomes dans les 3 cohortes PR prévalentes, PR incidentes et PR exposées aux anti-TNFα étaient respectivement 1,9 [1,7-2,1], 2,0 [1,0-3,5] et 2,9 [1,3-5,5]. Il n'y a pas dansce registre de sur-risque en cas d'exposition aux anti-TNFα si les populations sont ajustéespour le sexe, l'âge et la durée de la maladie. L’augmentation marginale observée est à inter-préter en prenant en compte le fait que les patients traités par anti-TNFα ont une activité inflam-matoire importante.

� Un registre nord-américain de 7 306 PR traitées par méthotrexate et 1 152 PR traitées parbiothérapie incluant anti-TNFα et inhibiteurs de l’IL1 a montré en comparant les patients traitéspar méthotrexate et ceux traités par biothérapie, un Hazard Ratio ajusté était à 1,37 (IC 95 % :0,71-2,65) (non significatif) pour les hémopathies et syndromes lymphoprolifératifs (13).



� L’observatoire national français RATIO a colligé tous les lymphomes apparus sous anti-TNFαà partir de 490 services hospitaliers et l’ensemble des centres de pharmacovigilance (14).Sur une période de 3 ans, 38 lymphomes (31 non-Hodgkiniens et 3 Hodgkin ou Hodgkin like)ont été déclarés (27 PR, 3 spondylarthrites ankylosantes (SA), 4 rhumatismes psoriasiques,2 maladies de Crohn, 1 syndrome de Gougerot-Sjögren primitif). Trois lymphomes avaientles caractéristiques des lymphomes des immunodéprimés : une prolifération lymphoïdeEBV positive et 2 Hodgkin like EBV+ dont l’un chez un patient ayant une SA et jamais traité par MTX. Par rapport à la population générale Française, le SIR est à une valeur atten-due dans une population de PR sévères : SIR = 2,4 [1,7-3,2]. Dans cette étude, il existaitune différence de risque entre anticorps monoclonaux SIR = 3,7 [2,6-5,3] et le récepteursoluble SIR = 0,9 [0,4-1,8]. Ce premier observatoire prospectif national suggère donc queglobalement, les anti-TNFα ne semblent pas augmenter l’incidence des lymphomes dansune population de PR. Cependant, certains lymphomes atypiques peuvent survenir et lerisque pourrait être plus élevé chez les patients traités par anticorps monoclonaux (14).

Il est actuellement difficile de conclure formellement quant au risque de lymphome dans lapopulation des PR traitées par anti-TNFα, sachant que l’incidence des lymphomes est supé-rieure dans la PR par rapport à la population générale. Même si ces récentes observations sontrelativement rassurantes, elles ne permettent pas d'affirmer qu'il n'y a pas de sur-risqueaprès une exposition plus longue. Il est important de constater que les chiffres de SIR obte-nus dans les 2 cohortes prospectives suédoises reposent sur des nombres de survenue delymphomes faibles (respectivement 5 et 9 cas). Le suivi de ces cohortes et observatoires devraitcependant nous permettre de répondre à la question dans un futur relativement proche.D’autre part, parce que le risque de lymphome n’est pas augmenté dans la SA, contrairementà la PR par rapport à la population générale (15). Le suivi de cohortes de SA traitées par anti-TNFα permettra plus facilement de conclure sur ce risque.

Cas particulierEntre 1998 et début 2006, 27 000 patients de 18 à 30 ans et 10 000 patients de moins de18 ans atteints de la maladie de Crohn, ont été traités par infliximab aux Etats-Unis. Une dizaine de cas de lymphome T hépatosplénique, la plupart d’évolution fatale, ont été rap-portés chez ces patients, dont quatre enfants. Tous étaient traités de façon concomitante avecImurel®ou Purinethol®. L’AFSSAPS lors d'un communiqué de presse le 15 mars 2005 a rap-pelé que l'infliximab n'a pas d’AMM chez les patients de moins de 18 ans en France et enEurope, et que l'état actuel des données sur le risque doit être pris en compte par les pres-cripteurs ayant choisi cette option thérapeutique chez les jeunes adultes atteints de maladiede Crohn (16).En juillet 2008, une autre alerte de l’AFSSAPS, en accord avec l’EMEA signale 3 cas de lym-phome T hépatosplénique (LHSLT), forme de lymphome non hodgkinien rare, agressive et demauvais pronostic chez 2 adultes jeunes traités par adalimumab + Imurel®ou Purinethol®pourune maladie de Crohn et chez 1 patient traité par adalimumab pour une PR avec syndrome deFelty (17). Les premières manifestations cliniques des LHSLT sont typiquement une hépatos-plénomégalie et des signes caractéristiques de lymphome (fièvre, sueurs nocturnes et pertede poids), sans adénopathies. La numération formule sanguine (NFS) révèle une anémie, unethrombopénie et la présence de cellules lymphomateuses circulantes.




1. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, Gulfe A et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase ove-rall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lym-phomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699-703.

2. Baecklund E, Iliadou A, Askling J et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increa-sed lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:692-701.

3. Wolfe F. Inflammatory activity, but not methotrexate or prednisolone use predicts non-Hodgkin’s lympho-ma in rheumatoid arthritis. A 25-year study of 1767 RA patients. Arthritis Rheum 1998;41(suppl):188.

4. Kavanaugh A, Keystone EC. The safety of biologic agents in early rheumatoid arthritis. Clin ExpRheumatol 2003;21(5 Suppl 31):203-8.

5. Schiff MH, Gelhorn AJ, Chartash E et al. Malignancies in rheumatoid arthritis (RA) clinical trials with ada-limumab. Arthritis Rheum 2003;48:S700.

6. Brown SL, Greene MH, Gershon SK et al. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma deve-lopment. Twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;46:3151-8.

7. FDA meeting March 2003: Update on the safety on new drugs for rheumatoid arthritis (consultable àl’adresse : http://www.rheumatology.org/publications/hotline).

8. Schiff MH, Burmester GR, Kent JD et al. Safety analyses of adalimumab (Humira) in global clinical trials andUS post-marketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:889-94.

9. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk ofserious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in ran-domized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85. Erratum in JAMA 2006;295:2482.

10. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-TNF therapyin 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740-51.

11. Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lympho-ma in rheumatoid arthritis in 19562 patients during 89.710 person-years of observation. Arthritis Rheum2007;56:1433-9.

12. Askling J, Fored M, Baecklund E et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis. Lymphoma riskand characteristics following TNF-antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414-20.

13. Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer inpatients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:2757-64.

14. Mariette X, Tubach F, Ravaud P et al. Patients on anti-TNF have an increased risk of lymphoma comparedto the general population. Results of the French-year prospective RATIO observatory. Ann Rheum Dis2008;67(Suppl II):323.

15. Askling J, Klareskog L, Blomqvist P et al. Risk for malignant lymphoma in ankylosing spondylitis: a nation-wide Swedish case-control study. Ann Rheum Dis. 2006;65:1184-7.

16. http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/060604.htm

17. Direct Healthcare Professional Communication on reports of hepatosplenic T-cell lymphoma in patientstreated with HUMIRA®(adalimumab), Dear Doctor Letter, Abbott, 16 July 2008.

Références





néoplasie solide ?

Le «Résumé des Caractéristiques Produit» (RCP) des 3 anti-TNFα commercialisés n'évoquepas les antécédents de cancer solide dans les contre-indications. Il est indiqué qu’il est possibleque les traitements anti-TNFα altèrent les défenses immunitaires des patients à l’encontredes infections et des tumeurs malignes, et que leur rôle dans l’apparition ou l’évolution detumeurs malignes est inconnu. Dans la rubrique «effets indésirables», est présenté un bilandes cas de néoplasies observés en fonction de l’exposition des patients traités et il est ditque ces taux sont similaires à ceux attendus dans la population étudiée.

Des études de cohortes ont évalué le risque de récidive d’un cancer sous anti-TNFα. • Selon la National Data Bank for Rheumatic Diseases, il n’y aurait pas de risque de réci-dive de cancer chez les patients ayant des antécédents de néoplasie solide et traités paranti-TNFα : Hazard Ratio de 0,33 [IC 95 % : 0,14 – 0,77] (1). Cela est vrai aussi en cas d’an-técédents de cancers mammaires. Cette étude suggère même une diminution du risquequi pourrait s’expliquer par le fait que les patients avec un cancer ou un fort risque de réci-dive ont été exclus et donc non traités par anti-TNFα.• Selon le registre de la British Society for Rheumatology (BSR), 154 patients atteints dePR ayant un antécédent de cancer ont été comparés à 9 844 patients sans antécédent decancer. Parmi ces 154 patients, 6 (4%) ont développé un nouveau cancer comparé à 2 (1,6 %)parmi 158 patients appariés du groupe sans antécédent de cancer (risque ratio : 2,5 (IC 95 % : 1,2-5,8)). Il existe donc dans cette cohorte un sur-risque significatif mais il s’agitde très faibles effectifs (2).

Deux recommandations émanant de sociétés savantes ont été publiées : � selon le consensus de l’EULAR «les données concernant l’utilisation des anti-TNFα chez

des patients aux antécédents de néoplasie solide sont insuffisantes pour exclure une utilisation future» (niveau de preuve D) (3, 4) ;

� selon les NICE guidelines de la British Society for Rheumatology (BSR), les anti-TNFα sontcontre-indiqués dans les états cancéreux et pré-cancéreux sauf en cas de carcinome baso-cellulaire et en cas de cancer diagnostiqué et traité il y a plus de 10 ans (avec une trèshaute probabilité de guérison totale) (5).

Une autre attitude est d'appliquer les critères de non-inclusion des études cliniques de phase 2et 3, c'est-à-dire de contre-indiquer les anti-TNFα en cas d'antécédent de néoplasie de moins de5 ans, sauf s'il s'agit d'un cancer in situ du col utérin ou un carcinome cutané (mélanome exclu).

Que faire en cas d’antécédent de cancer solide ?Dans l'état actuel des connaissances, cette dernière attitude semble raisonnable, mais il n'est pas justifié de l'appliquer de façon «mathématique». En fait, il est plus pertinent d'envisager une réflexion au «cas par cas», en s'appuyant sur les 4 cas de figure suivants.� En cas de cancer solide récent, quelle que soit sa forme (cancer cutané basocellulaire

exclu), il est impérativement recommandé de ne pas débuter un traitement anti-TNFα.


1. Que faire avant le traitement en cas d'antécédent de néoplasie solide ?



1. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, Gulfe A et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase ove-rall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lym-phomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699-703.

2. Baecklund E, Iliadou A, Askling J et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increa-sed lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:692-701.

3. Wolfe F. Inflammatory activity, but not methotrexate or prednisolone use predicts non-Hodgkin’s lympho-ma in rheumatoid arthritis. A 25-year study of 1767 RA patients. Arthritis Rheum 1998;41(suppl):188.

4. Kavanaugh A, Keystone EC. The safety of biologic agents in early rheumatoid arthritis. Clin ExpRheumatol 2003;21(5 Suppl 31):203-8.

5. Schiff MH, Gelhorn AJ, Chartash E et al. Malignancies in rheumatoid arthritis (RA) clinical trials with ada-limumab. Arthritis Rheum 2003;48:S700.

6. Brown SL, Greene MH, Gershon SK et al. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma deve-lopment. Twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;46:3151-8.

7. FDA meeting March 2003: Update on the safety on new drugs for rheumatoid arthritis (consultable àl’adresse : http://www.rheumatology.org/publications/hotline).

8. Schiff MH, Burmester GR, Kent JD et al. Safety analyses of adalimumab (Humira) in global clinical trials andUS post-marketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:889-94.

9. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk ofserious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in ran-domized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85. Erratum in JAMA 2006;295:2482.

10. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-TNF therapyin 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740-51.

11. Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lympho-ma in rheumatoid arthritis in 19562 patients during 89.710 person-years of observation. Arthritis Rheum2007;56:1433-9.

12. Askling J, Fored M, Baecklund E et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis. Lymphoma riskand characteristics following TNF-antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414-20.


14. Mariette X, Tubach F, Ravaud P et al. Patients on anti-TNF have an increased risk of lymphoma comparedto the general population. Results of the French-year prospective RATIO observatory. Ann Rheum Dis2008;67(Suppl II):323.

15. Askling J, Klareskog L, Blomqvist P et al. Risk for malignant lymphoma in ankylosing spondylitis: a nation-wide Swedish case-control study. Ann Rheum Dis. 2006;65:1184-7.

16. http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/060604.htm

17. Direct Healthcare Professional Communication on reports of hepatosplenic T-cell lymphoma in patientstreated with HUMIRA®(adalimumab), Dear Doctor Letter, Abbott, 16 July 2008.

Références




néoplasie solide ?

Le «Résumé des Caractéristiques Produit» (RCP) des 3 anti-TNFα commercialisés n'évoquepas les antécédents de cancer solide dans les contre-indications. Il est indiqué qu’il est possibleque les traitements anti-TNFα altèrent les défenses immunitaires des patients à l’encontredes infections et des tumeurs malignes, et que leur rôle dans l’apparition ou l’évolution detumeurs malignes est inconnu. Dans la rubrique «effets indésirables», est présenté un bilandes cas de néoplasies observés en fonction de l’exposition des patients traités et il est ditque ces taux sont similaires à ceux attendus dans la population étudiée.

Des études de cohortes ont évalué le risque de récidive d’un cancer sous anti-TNFα. • Selon la National Data Bank for Rheumatic Diseases, il n’y aurait pas de risque de réci-dive de cancer chez les patients ayant des antécédents de néoplasie solide et traités paranti-TNFα : Hazard Ratio de 0,33 [IC 95 % : 0,14 – 0,77] (1). Cela est vrai aussi en cas d’an-técédents de cancers mammaires. Cette étude suggère même une diminution du risquequi pourrait s’expliquer par le fait que les patients avec un cancer ou un fort risque de réci-dive ont été exclus et donc non traités par anti-TNFα.• Selon le registre de la British Society for Rheumatology (BSR), 154 patients atteints dePR ayant un antécédent de cancer ont été comparés à 9 844 patients sans antécédent decancer. Parmi ces 154 patients, 6 (4%) ont développé un nouveau cancer comparé à 2 (1,6 %)parmi 158 patients appariés du groupe sans antécédent de cancer (risque ratio : 2,5 (IC 95 % : 1,2-5,8)). Il existe donc dans cette cohorte un sur-risque significatif mais il s’agitde très faibles effectifs (2).

Deux recommandations émanant de sociétés savantes ont été publiées : � selon le consensus de l’EULAR «les données concernant l’utilisation des anti-TNFα chez

des patients aux antécédents de néoplasie solide sont insuffisantes pour exclure une utilisation future» (niveau de preuve D) (3, 4) ;

� selon les NICE guidelines de la British Society for Rheumatology (BSR), les anti-TNFα sontcontre-indiqués dans les états cancéreux et pré-cancéreux sauf en cas de carcinome baso-cellulaire et en cas de cancer diagnostiqué et traité il y a plus de 10 ans (avec une trèshaute probabilité de guérison totale) (5).

Une autre attitude est d'appliquer les critères de non-inclusion des études cliniques de phase 2et 3, c'est-à-dire de contre-indiquer les anti-TNFα en cas d'antécédent de néoplasie de moins de5 ans, sauf s'il s'agit d'un cancer in situ du col utérin ou un carcinome cutané (mélanome exclu).

Que faire en cas d’antécédent de cancer solide ?Dans l'état actuel des connaissances, cette dernière attitude semble raisonnable, mais il n'est pas justifié de l'appliquer de façon «mathématique». En fait, il est plus pertinent d'envisager une réflexion au «cas par cas», en s'appuyant sur les 4 cas de figure suivants.� En cas de cancer solide récent, quelle que soit sa forme (cancer cutané basocellulaire

exclu), il est impérativement recommandé de ne pas débuter un traitement anti-TNFα.


1. Que faire avant le traitement en cas d'antécédent de néoplasie solide ?




� Pour tout cancer présumé guéri depuis au moins 5 ans, un traitement anti-TNFα peut êtredébuté mais toujours en concertation avec le cancérologue ou le spécialiste qui a pris encharge la tumeur initiale. Cette décision thérapeutique doit être précédée d'une évaluation«au cas par cas» des caractéristiques de la tumeur initiale, des facteurs pronostiques (personnels et familiaux) et du risque de récidive et/ou de dissémination. Une prudenceparticulière s'impose pour tout cancer à fort risque de micrométastases (ex. : cancer du sein).

� Pour tout cancer apparemment quiescent et dont le traitement de la tumeur initiale n'a paspu être complet ou a fortiori en cas d'atteinte ganglionnaire et/ou métastatique, l'utilisa-tion des anti-TNFα reste contre-indiquée. Si cette règle peut paraître logique dans l'étatactuel des connaissances, il existe au moins une situation où la question peut se poser :un cancer de la prostate métastasé en rémission sous hormonothérapie. Peut-on envisagerdans cette situation de discuter un traitement anti-TNFα, éventuellement de courte duréechez un patient ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR) très évolutive et résistante au trai-tement conventionnel ? Il n’y a pas de réponse formelle, mais il est souhaitable de s'abs-tenir dans la majorité des cas.

� La situation la plus compliquée est probablement celle où il existe de très fortes chancesde guérison mais un délai insuffisant pour en être tout à fait certain. Dans cette situation,il existe plusieurs cas de figure :

- S'il s'agit d'un cancer très localisé, a priori sans envahissement ou dissémination, untraitement par anti-TNFα pourrait s'envisager en cas de tumeur dont l'exérèse com-plète assure une très forte chance de guérison. À titre d'exemple, une tumeur deGrawitz de petite taille, traitée par néphrectomie, pourrait autoriser un traitement paranti-TNFα en cas «d'urgence articulaire». D'autres situations comme un polypecolique dégénéré ou un cancer in situ (thyroïde, prostate,…) justifieraient un raison-nement identique à condition qu'il s'agisse d'une lésion unique sans notion de récidive et sans facteur de risque personnel ou familial identifiable.

- Certains cancers à fort pouvoir métastatique, comme le cancer du sein, posent untout autre problème. En effet, même une tumeur initiale de petite taille a un potentielmicro-invasif important, responsable de micrométastases qui se révèleront 10 ou 15 ansaprès l'épisode initial. Dans ces conditions, une restriction d'utilisation particulièredoit être proposée pour tout cancer à fort pouvoir métastatique dans l'attente de donnéescomplémentaires concernant l'effet des anti-TNFα dans ce contexte.

Que faire en cas de facteur de risque néoplasique ?� La situation dans laquelle il existe des facteurs de risque néoplasiques personnels et/ou

familiaux est particulière.Une des situations les plus caricaturales est celle de la polypose colique et des cancersmammaires ou ovariens familiaux, mais il existe d'autres situations comme les œsopha-gites de Barett, les dysplasies cervicales (utérus). Une restriction d'utilisation s'imposesauf cas particulier, cela jusqu'à ce que l’on dispose d’études complémentaires. Cettesituation est particulièrement difficile à gérer pour essentiellement 2 raisons :

- la notion de facteurs de risque néoplasique familiaux est difficile à mesurer. À titred'exemple, la notion de cancer du sein chez une mère ou une sœur est-elle un élément suffisant pour contre-indiquer les anti-TNFα ? Dans l'état actuel des connais-sances, il n'y a aucune règle. Seule une prudence de bon sens «au cas par cas» peutêtre proposée ;

- il existe des affections connues (ou inconnues) ou des expositions toxico-professionnellesentraînant un risque néoplasique même faible. Dans cette situation aussi, il faut prendreconscience de la nécessité d'un raisonnement au «cas par cas».




En pratique, chez tout patient justifiant un traitement par anti-TNFα, il faut évaluer le risquepersonnel et familial de néoplasie et rechercher une anomalie élémentaire selon les facteurs de risque. Différents examens peuvent donc se discuter selon le contexte, en précisant qu’ils font partie pour la plupart d’un suivi régulier de sujets à risque néoplasique,en particulier pour les examens gynécologiques :

- examen sénologique et gynécologique (frottis cervical),- mammographie (systématique après 50 ans),- radiographie du thorax +/- scanner thoracique,- hémoccult +/- coloscopie,- surveillance cutanée en cas de risque de mélanome ou d'autres cancers cutanés,- examen ORL en cas d’éthylotabagisme important.

Cette évaluation se fait en coordination avec le médecin traitant, un correspondant onco-logue et éventuellement un spécialiste d’organes (gynécologue, gastro-entérologue, derma-tologue) en cas de doute ou de facteurs de risque particuliers. Il n’y a donc pas de bilansystématique obligatoire, mais il faut être sensibilisé à la nécessité d’être attentif.La décision d'un traitement anti-TNFα dans un contexte de risque et/ou d’antécédents decancer solide est souvent difficile, nécessitant de bien analyser le rapport bénéfice/risque.Cette décision implique la participation de différents partenaires médicaux (médecin trai-tant, médecin spécialiste d'organe, cancérologue) et l’information éclairée du patient et deson entourage familial.

� Trois situations particulières méritent d’être développées : le cancer du sein, les carcinomescutanés à l’exclusion du mélanome et la dysplasie cervicale utérine viro-induite (HumanPapillomavirus) :

1) Le cancer du seinCompte tenu de la fréquence du cancer du sein chez les patientes atteintes de PR, la question d’un traitement anti-TNFα peut se poser de façon non exceptionnelle. Il est recom-mandé en cas de PR sévère et active rebelle aux traitements conventionnels de discuter l’utilisation des anti-TNFα en fonction du rapport bénéfice/risque. Ce rapport dépend descaractéristiques du cancer mammaire et d’éventuels facteurs de risque de récidive. Ainsi, enaccord avec le cancérologue de la patiente, un anti-TNFα peut se discuter si la PR le justifieau plus tôt 5 ans après le traitement de la tumeur initiale à condition qu’il n’y ait pas de signed’évolutivité ou de risque majeur de récidive.

2) Les carcinomes cutanés (mélanome exclu)Des données récentes ont montré que ces cancers cutanés (basocellulaire et spinocellulaire)sont plus fréquents dans la PR que dans la population générale (risque relatif ajusté : 1,19,p = 0,042) (6). Ce risque est corrélé aux facteurs de risque classiques (âge, sexe masculin, cau-casien, histoire préalable de cancer cutané) mais surtout à l’utilisation de prednisone (RR : 1,28, p < 0,014) et de la combinaison méthotrexate/anti-TNFα (RR : 1,97, p = 0,001).Le risque avec les anti-TNFα (RR : 1,24, p = 0,89) ou le méthotrexate seul (RR : 1,12,p = 0,471) n’était pas significativement augmenté dans cette étude. Néanmoins, il a été obser-vé des carcinomes cutanés rapidement évolutifs sous anti-TNFα (7,8) et dans la série actualiséede Wolfe, le risque était légèrement augmenté sous anti-TNFα (OR = 1,5 (1,2-1,8) (9).Ce risque pourrait être accru dans certaines circonstances connues ou identifiables :

• En cas de PUVAthérapie préalable, une étude a démontré que le risque était majoré à par-tir d’une dose cumulée de 2500 joules. Ce risque, qui existe surtout chez les sujetsatteints de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique (traités par PUVA), est majoré en casde traitement préalable par ciclosporine (après un an de traitement) (10).



� Pour tout cancer présumé guéri depuis au moins 5 ans, un traitement anti-TNFα peut êtredébuté mais toujours en concertation avec le cancérologue ou le spécialiste qui a pris encharge la tumeur initiale. Cette décision thérapeutique doit être précédée d'une évaluation«au cas par cas» des caractéristiques de la tumeur initiale, des facteurs pronostiques (personnels et familiaux) et du risque de récidive et/ou de dissémination. Une prudenceparticulière s'impose pour tout cancer à fort risque de micrométastases (ex. : cancer du sein).

� Pour tout cancer apparemment quiescent et dont le traitement de la tumeur initiale n'a paspu être complet ou a fortiori en cas d'atteinte ganglionnaire et/ou métastatique, l'utilisa-tion des anti-TNFα reste contre-indiquée. Si cette règle peut paraître logique dans l'étatactuel des connaissances, il existe au moins une situation où la question peut se poser :un cancer de la prostate métastasé en rémission sous hormonothérapie. Peut-on envisagerdans cette situation de discuter un traitement anti-TNFα, éventuellement de courte duréechez un patient ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR) très évolutive et résistante au trai-tement conventionnel ? Il n’y a pas de réponse formelle, mais il est souhaitable de s'abs-tenir dans la majorité des cas.

� La situation la plus compliquée est probablement celle où il existe de très fortes chancesde guérison mais un délai insuffisant pour en être tout à fait certain. Dans cette situation,il existe plusieurs cas de figure :

- S'il s'agit d'un cancer très localisé, a priori sans envahissement ou dissémination, untraitement par anti-TNFα pourrait s'envisager en cas de tumeur dont l'exérèse com-plète assure une très forte chance de guérison. À titre d'exemple, une tumeur deGrawitz de petite taille, traitée par néphrectomie, pourrait autoriser un traitement paranti-TNFα en cas «d'urgence articulaire». D'autres situations comme un polypecolique dégénéré ou un cancer in situ (thyroïde, prostate,…) justifieraient un raison-nement identique à condition qu'il s'agisse d'une lésion unique sans notion de récidive et sans facteur de risque personnel ou familial identifiable.

- Certains cancers à fort pouvoir métastatique, comme le cancer du sein, posent untout autre problème. En effet, même une tumeur initiale de petite taille a un potentielmicro-invasif important, responsable de micrométastases qui se révèleront 10 ou 15 ansaprès l'épisode initial. Dans ces conditions, une restriction d'utilisation particulièredoit être proposée pour tout cancer à fort pouvoir métastatique dans l'attente de donnéescomplémentaires concernant l'effet des anti-TNFα dans ce contexte.

Que faire en cas de facteur de risque néoplasique ?� La situation dans laquelle il existe des facteurs de risque néoplasiques personnels et/ou

familiaux est particulière.Une des situations les plus caricaturales est celle de la polypose colique et des cancersmammaires ou ovariens familiaux, mais il existe d'autres situations comme les œsopha-gites de Barett, les dysplasies cervicales (utérus). Une restriction d'utilisation s'imposesauf cas particulier, cela jusqu'à ce que l’on dispose d’études complémentaires. Cettesituation est particulièrement difficile à gérer pour essentiellement 2 raisons :

- la notion de facteurs de risque néoplasique familiaux est difficile à mesurer. À titred'exemple, la notion de cancer du sein chez une mère ou une sœur est-elle un élément suffisant pour contre-indiquer les anti-TNFα ? Dans l'état actuel des connais-sances, il n'y a aucune règle. Seule une prudence de bon sens «au cas par cas» peutêtre proposée ;

- il existe des affections connues (ou inconnues) ou des expositions toxico-professionnellesentraînant un risque néoplasique même faible. Dans cette situation aussi, il faut prendreconscience de la nécessité d'un raisonnement au «cas par cas».



En pratique, chez tout patient justifiant un traitement par anti-TNFα, il faut évaluer le risquepersonnel et familial de néoplasie et rechercher une anomalie élémentaire selon les facteurs de risque. Différents examens peuvent donc se discuter selon le contexte, en précisant qu’ils font partie pour la plupart d’un suivi régulier de sujets à risque néoplasique,en particulier pour les examens gynécologiques :

- examen sénologique et gynécologique (frottis cervical),- mammographie (systématique après 50 ans),- radiographie du thorax +/- scanner thoracique,- hémoccult +/- coloscopie,- surveillance cutanée en cas de risque de mélanome ou d'autres cancers cutanés,- examen ORL en cas d’éthylotabagisme important.

Cette évaluation se fait en coordination avec le médecin traitant, un correspondant onco-logue et éventuellement un spécialiste d’organes (gynécologue, gastro-entérologue, derma-tologue) en cas de doute ou de facteurs de risque particuliers. Il n’y a donc pas de bilansystématique obligatoire, mais il faut être sensibilisé à la nécessité d’être attentif.La décision d'un traitement anti-TNFα dans un contexte de risque et/ou d’antécédents decancer solide est souvent difficile, nécessitant de bien analyser le rapport bénéfice/risque.Cette décision implique la participation de différents partenaires médicaux (médecin trai-tant, médecin spécialiste d'organe, cancérologue) et l’information éclairée du patient et deson entourage familial.

� Trois situations particulières méritent d’être développées : le cancer du sein, les carcinomescutanés à l’exclusion du mélanome et la dysplasie cervicale utérine viro-induite (HumanPapillomavirus) :

1) Le cancer du seinCompte tenu de la fréquence du cancer du sein chez les patientes atteintes de PR, la question d’un traitement anti-TNFα peut se poser de façon non exceptionnelle. Il est recom-mandé en cas de PR sévère et active rebelle aux traitements conventionnels de discuter l’utilisation des anti-TNFα en fonction du rapport bénéfice/risque. Ce rapport dépend descaractéristiques du cancer mammaire et d’éventuels facteurs de risque de récidive. Ainsi, enaccord avec le cancérologue de la patiente, un anti-TNFα peut se discuter si la PR le justifieau plus tôt 5 ans après le traitement de la tumeur initiale à condition qu’il n’y ait pas de signed’évolutivité ou de risque majeur de récidive.

2) Les carcinomes cutanés (mélanome exclu)Des données récentes ont montré que ces cancers cutanés (basocellulaire et spinocellulaire)sont plus fréquents dans la PR que dans la population générale (risque relatif ajusté : 1,19,p = 0,042) (6). Ce risque est corrélé aux facteurs de risque classiques (âge, sexe masculin, cau-casien, histoire préalable de cancer cutané) mais surtout à l’utilisation de prednisone (RR : 1,28, p < 0,014) et de la combinaison méthotrexate/anti-TNFα (RR : 1,97, p = 0,001).Le risque avec les anti-TNFα (RR : 1,24, p = 0,89) ou le méthotrexate seul (RR : 1,12,p = 0,471) n’était pas significativement augmenté dans cette étude. Néanmoins, il a été obser-vé des carcinomes cutanés rapidement évolutifs sous anti-TNFα (7,8) et dans la série actualiséede Wolfe, le risque était légèrement augmenté sous anti-TNFα (OR = 1,5 (1,2-1,8) (9).Ce risque pourrait être accru dans certaines circonstances connues ou identifiables :

• En cas de PUVAthérapie préalable, une étude a démontré que le risque était majoré à par-tir d’une dose cumulée de 2500 joules. Ce risque, qui existe surtout chez les sujetsatteints de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique (traités par PUVA), est majoré en casde traitement préalable par ciclosporine (après un an de traitement) (10).




Ainsi, une recommandation récente de la BSR (avril 2005) dans le rhumatisme psoriasiquesuggère une grande prudence en cas de PUVAthérapie > 1000 joules surtout en cas d’anté-cédent de traitement par ciclosporine de plus de 1 an) (11).

• Dans les syndromes caractérisés par un défaut de réparation de l’ADN (xeroderma pigmen-tosum et autres syndromes), il existe des lésions cutanées précancéreuses avec un fortrisque de dégénérescence. Il est vraisemblable que l’utilisation des anti-TNFα et probable-ment d’autres traitements (corticoïdes, traitement de fond) doive se faire avec prudence.

3) Les dysplasies cervicales utérines viro-induites par Human Papillomavirus (HPV)Il s’agit d’une situation fréquente pour laquelle il n’y a pas de réponse documentée car on neconnaît pas l’effet du TNFα et des anti-TNFα sur la carcinogenèse liée à cette infection virale.En pratique, on peut proposer une attitude raisonnable :

• En cas d’infection à HPV sans signe de dysplasie pré-néoplasique, le traitement par anti-TNFα peut être poursuivi avec une surveillance régulière du frottis;

• En cas de lésion dysplasique pré-néoplasique, l’arrêt du traitement anti-TNFα et un trai-tement de ces lésions sont justifiés.

Sous traitement anti-TNFα, différents signes généraux ou locaux peuvent évoquer une néoplasie solide :

� asthénie,� amaigrissement,� fièvre,� signes d’appel locaux (selon l’organe).

La découverte d’un cancer dans les semaines ou mois qui suivent l’instauration d’une bio-thérapie doit faire discuter une polyarthrite paranéoplasique qui n’aurait pas été diagnostiquéeinitialement.

La découverte d’un cancer solide sous anti-TNFα justifie :� l’arrêt immédiat de l’anti-TNFα,� le réajustement du traitement de fond de la PR en discutant éventuellement l’arrêt des

immunomodulateurs associés (méthotrexate, léflunomide…) au moins pendant la périodede traitement du cancer,

� une stratégie anti-cancéreuse adaptée,� une déclaration à la pharmacovigilance.

La reprise du traitement anti-TNFα est contre-indiquée en théorie au moins pour les 5 ans quivont suivre le traitement radical de ce cancer mais 2 cas de figure méritent discussion.� En cas de tumeur localisée, sans argument en faveur d’une dissémination locale ou

métastatique, le traitement anti-TNFα pourrait peut-être être repris en cas de nécessitéaprès le respect d’une période de 5 ans sans récidive. Ce délai pourrait être raccourci encas de nécessité (affection rhumatismale sévère et évolutive, ne répondant pas aux autres

3. Conduite à tenir en cas de découverte d’un cancer sous anti-TNFα


2. Quels sont les signes d'appel d’un cancer solide sous traitement anti-TNFα ?

i




traitements classiques), à condition que la tumeur initiale ait été considérée comme com-plètement guérie. Néanmoins, une prudence particulière s’impose en cas de cancer à fortpouvoir métastatique (ex. : cancer mammaire).

� En cas de tumeur avec des arguments, même indirects, pour une dissémination locale oumétastatique, la reprise de l’anti-TNFα est contre-indiquée, a fortiori pour des cancers à fortpouvoir métastatique comme le cancer du sein.

Il y a très peu de données consacrées à l’étude du risque chez les patients ayant eu des anté-cédents de cancer solide.

5.1 Le rôle controversé du TNFα dans la cancérogenèseLe rôle du TNFα dans la cancérogenèse est depuis longtemps un sujet très controversé, donnantlieu à de nombreuses publications expérimentales qui semblent rapporter des résultats divergents.En fait, la situation semble s'éclairer progressivement (12-15). Elle peut se résumer en 3 points :1) Le TNFα (Tumor Necrosis Factor) tire son nom d'une expérimentation animale au cours de

laquelle il a été démontré que le sérum de souris stimulées par des endotoxines bacté-riennes était capable d'induire une nécrose hémorragique d'un sarcome induit par leméthylcholantrène. Dans ce modèle, le facteur en cause, appelé TNFα, agit par un méca-nisme vasculaire (expliquant la nécrose tumorale) et non par un mécanisme immunitaire.

2) Le rôle anti-tumoral du TNFα a été confirmé depuis mais seulement quand il est injecté àtrès forte dose de façon aiguë (injection unique). Cet effet anti-tumoral est attribué à l'in-duction d'une apoptose des cellules tumorales (portant des récepteurs au TNFα) ou parl'induction d'une cytotoxicité anti-tumorale par différents mécanismes immunitaires.Globalement, cet effet anti-tumoral pourrait dépendre non seulement de l’activation durécepteur du TNFα de type 1 (qui induit une apoptose) mais aussi de celle du récepteurde type 2 (16, 17).Cependant, il a été démontré que de nombreuses cellules malignes étaient résistantes àcette immunité anti-tumorale, ce qui suggère que le TNFα à forte dose pourrait agir par unmécanisme vasculaire en induisant une toxicité endothéliale qui va détruire les vaisseauxtumoraux néoformés. Cette toxicité endothéliale peut également s'accompagner d'unethrombose intratumorale induite par le TNFα.Dans certains modèles, des cellules tumorales murines transfectées avec le TNFα dispa-raissent alors que dans d’autres modèles, le TNF seul est insuffisant pour avoir un effetanti-tumorogène (18, 19). En pratique, chez l’homme (études de phases 1 et 2), le TNF seul (àdes doses tolérables) est insuffisant pour exercer une action anti-tumorale. C’est pour celaque le TNFα n’est utilisé qu’en association avec une chimiothérapie ou en administrationlocorégionale (membres supérieurs et inférieurs, foie). En association avec des droguescytotoxiques, le TNFα pourrait agir de façon synergique en permettant l’accumulation de ladrogue dans la tumeur par une action vaso-active (20). Le TNFα pourrait aussi agir en synergie avec d’autres molécules anti-tumorales comme avec le bortezomide (Velcade®) enagissant sur l’expression des sous-unités du protéasome (21). • La procédure d’administration locorégionale a été utilisée dans les mélanomes méta-

stasés, les sarcomes des tissus mous et dans certaines tumeurs rares. Les résultatssont intéressants avec un bon pourcentage d’excellentes réponses, ce qui a incitél’EMEA à valider l’utilisation du TNFα en perfusion locorégionale dans le traitement dessarcomes des tissus mous des membres.

5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernantle risque de néoplasie sous anti-TNFα



Ainsi, une recommandation récente de la BSR (avril 2005) dans le rhumatisme psoriasiquesuggère une grande prudence en cas de PUVAthérapie > 1000 joules surtout en cas d’anté-cédent de traitement par ciclosporine de plus de 1 an) (11).

• Dans les syndromes caractérisés par un défaut de réparation de l’ADN (xeroderma pigmen-tosum et autres syndromes), il existe des lésions cutanées précancéreuses avec un fortrisque de dégénérescence. Il est vraisemblable que l’utilisation des anti-TNFα et probable-ment d’autres traitements (corticoïdes, traitement de fond) doive se faire avec prudence.

3) Les dysplasies cervicales utérines viro-induites par Human Papillomavirus (HPV)Il s’agit d’une situation fréquente pour laquelle il n’y a pas de réponse documentée car on neconnaît pas l’effet du TNFα et des anti-TNFα sur la carcinogenèse liée à cette infection virale.En pratique, on peut proposer une attitude raisonnable :

• En cas d’infection à HPV sans signe de dysplasie pré-néoplasique, le traitement par anti-TNFα peut être poursuivi avec une surveillance régulière du frottis;

• En cas de lésion dysplasique pré-néoplasique, l’arrêt du traitement anti-TNFα et un trai-tement de ces lésions sont justifiés.

Sous traitement anti-TNFα, différents signes généraux ou locaux peuvent évoquer une néoplasie solide :

� asthénie,� amaigrissement,� fièvre,� signes d’appel locaux (selon l’organe).

La découverte d’un cancer dans les semaines ou mois qui suivent l’instauration d’une bio-thérapie doit faire discuter une polyarthrite paranéoplasique qui n’aurait pas été diagnostiquéeinitialement.

La découverte d’un cancer solide sous anti-TNFα justifie :� l’arrêt immédiat de l’anti-TNFα,� le réajustement du traitement de fond de la PR en discutant éventuellement l’arrêt des

immunomodulateurs associés (méthotrexate, léflunomide…) au moins pendant la périodede traitement du cancer,

� une stratégie anti-cancéreuse adaptée,� une déclaration à la pharmacovigilance.

La reprise du traitement anti-TNFα est contre-indiquée en théorie au moins pour les 5 ans quivont suivre le traitement radical de ce cancer mais 2 cas de figure méritent discussion.� En cas de tumeur localisée, sans argument en faveur d’une dissémination locale ou

métastatique, le traitement anti-TNFα pourrait peut-être être repris en cas de nécessitéaprès le respect d’une période de 5 ans sans récidive. Ce délai pourrait être raccourci encas de nécessité (affection rhumatismale sévère et évolutive, ne répondant pas aux autres

3. Conduite à tenir en cas de découverte d’un cancer sous anti-TNFα


2. Quels sont les signes d'appel d’un cancer solide sous traitement anti-TNFα ?

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traitements classiques), à condition que la tumeur initiale ait été considérée comme com-plètement guérie. Néanmoins, une prudence particulière s’impose en cas de cancer à fortpouvoir métastatique (ex. : cancer mammaire).

� En cas de tumeur avec des arguments, même indirects, pour une dissémination locale oumétastatique, la reprise de l’anti-TNFα est contre-indiquée, a fortiori pour des cancers à fortpouvoir métastatique comme le cancer du sein.

Il y a très peu de données consacrées à l’étude du risque chez les patients ayant eu des anté-cédents de cancer solide.

5.1 Le rôle controversé du TNFα dans la cancérogenèseLe rôle du TNFα dans la cancérogenèse est depuis longtemps un sujet très controversé, donnantlieu à de nombreuses publications expérimentales qui semblent rapporter des résultats divergents.En fait, la situation semble s'éclairer progressivement (12-15). Elle peut se résumer en 3 points :1) Le TNFα (Tumor Necrosis Factor) tire son nom d'une expérimentation animale au cours de

laquelle il a été démontré que le sérum de souris stimulées par des endotoxines bacté-riennes était capable d'induire une nécrose hémorragique d'un sarcome induit par leméthylcholantrène. Dans ce modèle, le facteur en cause, appelé TNFα, agit par un méca-nisme vasculaire (expliquant la nécrose tumorale) et non par un mécanisme immunitaire.

2) Le rôle anti-tumoral du TNFα a été confirmé depuis mais seulement quand il est injecté àtrès forte dose de façon aiguë (injection unique). Cet effet anti-tumoral est attribué à l'in-duction d'une apoptose des cellules tumorales (portant des récepteurs au TNFα) ou parl'induction d'une cytotoxicité anti-tumorale par différents mécanismes immunitaires.Globalement, cet effet anti-tumoral pourrait dépendre non seulement de l’activation durécepteur du TNFα de type 1 (qui induit une apoptose) mais aussi de celle du récepteurde type 2 (16, 17).Cependant, il a été démontré que de nombreuses cellules malignes étaient résistantes àcette immunité anti-tumorale, ce qui suggère que le TNFα à forte dose pourrait agir par unmécanisme vasculaire en induisant une toxicité endothéliale qui va détruire les vaisseauxtumoraux néoformés. Cette toxicité endothéliale peut également s'accompagner d'unethrombose intratumorale induite par le TNFα.Dans certains modèles, des cellules tumorales murines transfectées avec le TNFα dispa-raissent alors que dans d’autres modèles, le TNF seul est insuffisant pour avoir un effetanti-tumorogène (18, 19). En pratique, chez l’homme (études de phases 1 et 2), le TNF seul (àdes doses tolérables) est insuffisant pour exercer une action anti-tumorale. C’est pour celaque le TNFα n’est utilisé qu’en association avec une chimiothérapie ou en administrationlocorégionale (membres supérieurs et inférieurs, foie). En association avec des droguescytotoxiques, le TNFα pourrait agir de façon synergique en permettant l’accumulation de ladrogue dans la tumeur par une action vaso-active (20). Le TNFα pourrait aussi agir en synergie avec d’autres molécules anti-tumorales comme avec le bortezomide (Velcade®) enagissant sur l’expression des sous-unités du protéasome (21). • La procédure d’administration locorégionale a été utilisée dans les mélanomes méta-

stasés, les sarcomes des tissus mous et dans certaines tumeurs rares. Les résultatssont intéressants avec un bon pourcentage d’excellentes réponses, ce qui a incitél’EMEA à valider l’utilisation du TNFα en perfusion locorégionale dans le traitement dessarcomes des tissus mous des membres.

5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernantle risque de néoplasie sous anti-TNFα



• Différentes associations de chimiothérapies à des doses tolérables de TNFα ont été éva-luées. De nouvelles molécules originales combinant des Ac monoclonaux se fixant surles vaisseaux et le TNFα associé à une drogue cytotoxique comme le melphalan sontaussi en cours d’évaluation (22).

3) A contrario, le TNFα est protumorogène quand il est produit à "dose physiologique".L’apparition de certaines tumeurs (sein, rein …) et de lymphomes est corrélée à un poly-morphisme du TNFα qui, dans la plupart des cas, se caractérise par une production accruede TNFα (23). Ainsi, le TNFα produit par de nombreuses tumeurs et leur micro-environnement(macrophages, cellules stromales) peut induire l’apparition et/ou la croissance tumoralepar différents mécanismes :

- Le TNFα agit en induisant la synthèse de produits de l’oxydation (ROS) qui vont favori-ser l’apparition de lésions oxydatives de l’ADN. Ces lésions peuvent induire l’appari-tion de cellules néoplasiques (24).

- Le TNFα réduit l’apoptose des cellules tumorales et actives leur prolifération en agis-sant sur différentes voies de signalisation (NF-KB, MAPK, P-3 kinase) ce qui a pour effetl’induction de protéines anti-apoptotiques (BCl2, BCl-Bx) et de molécules de la prolifé-ration (cyclin D1, Cox …).

- Le TNFα agit sur la progression tumorale en favorisant l’angiogenèse et la productionde protéases qui vont permettre la dissémination métastatique.

- Le TNFα pourrait aussi agir (de façon autocrine et/ou paracrine) sur la cellule tumora-le en induisant la synthèse d’un ganglioside tumoral, le GM2 par l’activation de la GM2synthétase. Cette GM2 tumorale va bloquer la réponse lymphocytaire anti-tumorale eninduisant l’apoptose de ces lymphocytes (25).

Ainsi, le TNFα peut favoriser la transformation, la prolifération, l’immunoprotection et la pro-gression néoplasique (26). Cet effet pro-tumoral du TNFα a été documenté par différents modèles expérimentaux. Atitre d’exemple, les souris délétées en TNFα sont résistantes à l’induction de tumeurscutanées. Le rôle complexe du TNFα dans la carcinogenèse est aussi illustré par l’étudede l’asbestose chez l’homme. Il a été démontré que les macrophages, qui phagocytent del’amiante, s’activent et produisent différentes cytokines dont le TNFα. C’est ce dernier quiva stimuler (via NF-KB) la prolifération des cellules mésothéliales en les rendant insen-sibles à l’apoptose et la cytotoxicité. Ainsi, le TNFα dans ce modèle est un inducteur de latumeur mésothéliale de l’asbestose (27). Ce rôle pro-tumoral a aussi été évoqué pourd’autres tumeurs solides comme le cancer de l’ovaire, du colon et du pancréas (28).Cet effet pro-tumoral a été bien analysé dans une situation particulière qui est celle desadénocarcinomes coliques au cours des colites inflammatoires. Dans ce cas, le TNFα,sécrété en excès par les cellules épithéliales digestives « agressées » par différentes sti-mulations (notamment microbiennes), favorise localement l’activation de cellules immuni-taires de la muqueuse. Ces cellules de l’immunité produisent alors des facteurs de crois-sance (comme l’IL-6) qui vont entraîner la prolifération tumorale des cellules épithéliales.Ce modèle confirme bien le rôle pro-carcinogène d’une réaction inflammatoire chronique « localisée » qui se caractérise par la synthèse de cytokines inflammatoires comme leTNFα et l’IL-6 (29).Ces résultats ont incité à l’utilisation des anti-TNFα chez l’homme dans le myélome, lemélanome et les cancers métastasés (12, 15, 30) (souvent en association avec de l’IL-2). L’undes exemples les plus intéressants est la démonstration in vivo de l’effet anti-tumoral etanti-métastatique d’un anti-TNFα dans un modèle de greffe d’adénocarcinome pancréa-tique humain à des souris tolérantes (SCID) (31). Pour l’instant, l’effet anti-tumoral des anti-





TNFα n’est pas formellement démontré mais des études cliniques sont en cours. Dansune étude ouverte préliminaire, 19 et 18 patients atteints de cancer du rein réfractaire ontété traités respectivement par 5 mg/kg et 10 mg/kg d’infliximab avec une réponse cliniquepartielle dans près de la moitié des cas (32).Malgré ces données rassurantes, il faut rester prudent comme le suggère un modèle detumeur colique chez le rat. La greffe d’une tumeur colique normalement contrôlée par lesystème immunitaire du rat va entraîner l’apparition d’une tumeur progressive si le rat esttraité par un Ac monoclonal anti-TNFα. Ce travail in vivo suggère donc le rôle du TNFα dansla défense anti-tumorale qui va agir par la stimulation des cellules dendritiques sans exer-cer d’effet vasculaire ou cytotoxique direct (19). Ce modèle est intéressant mais il est le seulmodèle expérimental in vivo (murin) évoquant l’effet prot-tumoral des anti-TNFα.

5.2 Les données de pharmacovigilance� Dans l’état actuel des connaissances issues de la pharmacovigilance déclarative, il n’y a

pas de sur-risque identifié de néoplasie «solide» sous anti-TNFα, en particulier à partir desdonnées de la FDA (33). Ces données sont issues essentiellement des études consacrées àla PR et aux autres indications. Des données complémentaires chez les patients atteintsde spondylarthropathie sont attendues.

Tableau 1 :Données de la FDA (mars 2003) concernant le risque de néoplasies solides chez les patientstraités par anti-TNFα des essais contrôlés (33).

* SIR (Standard Incidence Ratio). Le SIR est le rapport entre le nombre d’évènements observés divisé par le nombred’évènements attendus. Un SIR égal à 1 signifie un risque similaire et un SIR > 1 signifie un risque accru.

Dans une actualisation récente des données, une méta-analyse des essais randomisés effec-tués par la FDA signale un taux d’affections malignes de 0,65 pour 100 patients-année (P-A)(versus 0,13/100 P-A chez les contrôles) sous infliximab et un taux de 0,7/100 P-A (versus 0,4/100 P-A) chez les contrôles pour l’adalimumab (34). Les données concernant l’étanercept (méta-analyse des essais randomisés) n’ont pas été présentées de la mêmefaçon, mais présentées par la FDA en risque relatif (RR) : 0,86 [IC 95 % : 0,56-1,31]. Cesméta-analyses faites selon une méthode spécifique de la FDA ne permettent pas actuellementde comparaison pertinente. L’analyse, à partir des études cliniques toutes indications confondues, en tenant compte dela durée d’exposition ne permet pas d’observer de sur-risque comparé à une base de données issue de la population générale ajustée pour le sexe, l’âge et la race (base SEER :Surveillance, Epidemiology and End Results data base) (34).

- Infliximab : RR (Risque Relatif) : 1,00 [IC 95 % : 0,67-1,43],- Adalimumab : RR : 0,97 [IC 95 % : 0,77-1,20].

Données FDA (1) ÉTANERCEPT INFLIXIMAB ADALIMUMAB

Patients/années 8 336 2 458 4 870

Tumeurs malignes

• Observées 55 21 46

• Attendues 56,2 19,25 45,82

• SIR* 0,98 1,1 1


• Différentes associations de chimiothérapies à des doses tolérables de TNFα ont été éva-luées. De nouvelles molécules originales combinant des Ac monoclonaux se fixant surles vaisseaux et le TNFα associé à une drogue cytotoxique comme le melphalan sontaussi en cours d’évaluation (22).

3) A contrario, le TNFα est protumorogène quand il est produit à "dose physiologique".L’apparition de certaines tumeurs (sein, rein …) et de lymphomes est corrélée à un poly-morphisme du TNFα qui, dans la plupart des cas, se caractérise par une production accruede TNFα (23). Ainsi, le TNFα produit par de nombreuses tumeurs et leur micro-environnement(macrophages, cellules stromales) peut induire l’apparition et/ou la croissance tumoralepar différents mécanismes :

- Le TNFα agit en induisant la synthèse de produits de l’oxydation (ROS) qui vont favori-ser l’apparition de lésions oxydatives de l’ADN. Ces lésions peuvent induire l’appari-tion de cellules néoplasiques (24).

- Le TNFα réduit l’apoptose des cellules tumorales et actives leur prolifération en agis-sant sur différentes voies de signalisation (NF-KB, MAPK, P-3 kinase) ce qui a pour effetl’induction de protéines anti-apoptotiques (BCl2, BCl-Bx) et de molécules de la prolifé-ration (cyclin D1, Cox …).

- Le TNFα agit sur la progression tumorale en favorisant l’angiogenèse et la productionde protéases qui vont permettre la dissémination métastatique.

- Le TNFα pourrait aussi agir (de façon autocrine et/ou paracrine) sur la cellule tumora-le en induisant la synthèse d’un ganglioside tumoral, le GM2 par l’activation de la GM2synthétase. Cette GM2 tumorale va bloquer la réponse lymphocytaire anti-tumorale eninduisant l’apoptose de ces lymphocytes (25).

Ainsi, le TNFα peut favoriser la transformation, la prolifération, l’immunoprotection et la pro-gression néoplasique (26). Cet effet pro-tumoral du TNFα a été documenté par différents modèles expérimentaux. Atitre d’exemple, les souris délétées en TNFα sont résistantes à l’induction de tumeurscutanées. Le rôle complexe du TNFα dans la carcinogenèse est aussi illustré par l’étudede l’asbestose chez l’homme. Il a été démontré que les macrophages, qui phagocytent del’amiante, s’activent et produisent différentes cytokines dont le TNFα. C’est ce dernier quiva stimuler (via NF-KB) la prolifération des cellules mésothéliales en les rendant insen-sibles à l’apoptose et la cytotoxicité. Ainsi, le TNFα dans ce modèle est un inducteur de latumeur mésothéliale de l’asbestose (27). Ce rôle pro-tumoral a aussi été évoqué pourd’autres tumeurs solides comme le cancer de l’ovaire, du colon et du pancréas (28).Cet effet pro-tumoral a été bien analysé dans une situation particulière qui est celle desadénocarcinomes coliques au cours des colites inflammatoires. Dans ce cas, le TNFα,sécrété en excès par les cellules épithéliales digestives « agressées » par différentes sti-mulations (notamment microbiennes), favorise localement l’activation de cellules immuni-taires de la muqueuse. Ces cellules de l’immunité produisent alors des facteurs de crois-sance (comme l’IL-6) qui vont entraîner la prolifération tumorale des cellules épithéliales.Ce modèle confirme bien le rôle pro-carcinogène d’une réaction inflammatoire chronique « localisée » qui se caractérise par la synthèse de cytokines inflammatoires comme leTNFα et l’IL-6 (29).Ces résultats ont incité à l’utilisation des anti-TNFα chez l’homme dans le myélome, lemélanome et les cancers métastasés (12, 15, 30) (souvent en association avec de l’IL-2). L’undes exemples les plus intéressants est la démonstration in vivo de l’effet anti-tumoral etanti-métastatique d’un anti-TNFα dans un modèle de greffe d’adénocarcinome pancréa-tique humain à des souris tolérantes (SCID) (31). Pour l’instant, l’effet anti-tumoral des anti-




TNFα n’est pas formellement démontré mais des études cliniques sont en cours. Dansune étude ouverte préliminaire, 19 et 18 patients atteints de cancer du rein réfractaire ontété traités respectivement par 5 mg/kg et 10 mg/kg d’infliximab avec une réponse cliniquepartielle dans près de la moitié des cas (32).Malgré ces données rassurantes, il faut rester prudent comme le suggère un modèle detumeur colique chez le rat. La greffe d’une tumeur colique normalement contrôlée par lesystème immunitaire du rat va entraîner l’apparition d’une tumeur progressive si le rat esttraité par un Ac monoclonal anti-TNFα. Ce travail in vivo suggère donc le rôle du TNFα dansla défense anti-tumorale qui va agir par la stimulation des cellules dendritiques sans exer-cer d’effet vasculaire ou cytotoxique direct (19). Ce modèle est intéressant mais il est le seulmodèle expérimental in vivo (murin) évoquant l’effet prot-tumoral des anti-TNFα.

5.2 Les données de pharmacovigilance� Dans l’état actuel des connaissances issues de la pharmacovigilance déclarative, il n’y a

pas de sur-risque identifié de néoplasie «solide» sous anti-TNFα, en particulier à partir desdonnées de la FDA (33). Ces données sont issues essentiellement des études consacrées àla PR et aux autres indications. Des données complémentaires chez les patients atteintsde spondylarthropathie sont attendues.

Tableau 1 :Données de la FDA (mars 2003) concernant le risque de néoplasies solides chez les patientstraités par anti-TNFα des essais contrôlés (33).

* SIR (Standard Incidence Ratio). Le SIR est le rapport entre le nombre d’évènements observés divisé par le nombred’évènements attendus. Un SIR égal à 1 signifie un risque similaire et un SIR > 1 signifie un risque accru.

Dans une actualisation récente des données, une méta-analyse des essais randomisés effec-tués par la FDA signale un taux d’affections malignes de 0,65 pour 100 patients-année (P-A)(versus 0,13/100 P-A chez les contrôles) sous infliximab et un taux de 0,7/100 P-A (versus 0,4/100 P-A) chez les contrôles pour l’adalimumab (34). Les données concernant l’étanercept (méta-analyse des essais randomisés) n’ont pas été présentées de la mêmefaçon, mais présentées par la FDA en risque relatif (RR) : 0,86 [IC 95 % : 0,56-1,31]. Cesméta-analyses faites selon une méthode spécifique de la FDA ne permettent pas actuellementde comparaison pertinente. L’analyse, à partir des études cliniques toutes indications confondues, en tenant compte dela durée d’exposition ne permet pas d’observer de sur-risque comparé à une base de données issue de la population générale ajustée pour le sexe, l’âge et la race (base SEER :Surveillance, Epidemiology and End Results data base) (34).

- Infliximab : RR (Risque Relatif) : 1,00 [IC 95 % : 0,67-1,43],- Adalimumab : RR : 0,97 [IC 95 % : 0,77-1,20].

Données FDA (1) ÉTANERCEPT INFLIXIMAB ADALIMUMAB

Patients/années 8 336 2 458 4 870

Tumeurs malignes

• Observées 55 21 46

• Attendues 56,2 19,25 45,82

• SIR* 0,98 1,1 1




5.3 Les données des méta-analyses� La méta-analyse des anticorps monoclonaux (influximab, adalimumab)

Dans une méta-analyse récente de 9 études randomisées contrôlées (contre placebo) ayantinclus 3 943 PR traitées par infliximab ou adalimumab et 1 512 PR traitées par placebo,il a été identifié un sur-risque d'affection néoplasique sous anticorps monoclonal (OR : 3,3 ; IC 95 % : 1,2-9,1) (35). Ces résultats correspondent après l'analyse des données à 29 can-cers (pour 3 192 patients) dans le groupe anti-TNFα et 3 cancers (pour 1 428 patients) dansle groupe placebo. Ces cancers sont essentiellement des lymphomes et des carcinomescutanés (près de 50 % des cas). Ce sur-risque est observé uniquement pour des fortes dosesdéfinies pour l'infliximab ≥ 6 mg/kg toutes les 8 semaines et pour l'adalimumab ≥ 40 mgtoutes les 2 semaines. En revanche, pour des doses standards, il n’y a pas de sur-risquepar rapport aux placebos (OR : 2,3 ; IC 95 % : 0,6-8,4).Cette méta-analyse n'ayant inclus que des études de phases 2 et 3 de courtes durées (12 à 54 semaines) suggère qu'un anticorps monoclonal anti-TNFα puisse révéler unetumeur latente. Cette étude n’évalue pas les risques liés à une exposition plus prolongée.

Figure 1 : Effet des anticorps monoclonaux sur l’apparition d’au moins une pathologie maligne chez lespatients présentant une PR (35)

2 études (van de Putte 2003 et Maini 1998) n'ont pas été présentées car il n'y avait aucunenéoplasie. Si cette méta-analyse avait pris en compte l’étude START (non publiée lors de l’analyse)incluant 782 PR (infliximab 3 à 10 mg/kg) et l’étude PREMIER, incluant 799 PR (adalimumab40 mg toutes les 2 semaines) en utilisant une méthode d’analyse comparable, le risque global d’affections malignes aurait été de OR : 2,4 [IC 95 % : 1,2-4,8] (34).

� La méta-analyse de l’étanerceptUne méta-analyse (non publiée pour l’instant) des données individuelles issues des essaisrandomisés de patients atteints de PR traités par étanercept a été présentée récemment.Cette méta-analyse a inclus 9 essais comprenant 3316 patients dont 2244 traités par éta-nercept (soit 2484 patients-année) et 1072 issus des groupes comparateurs (soit 1051patients/année) (36). Ainsi, 26 cancers (10,46/1000 P-A) dans les groupes étanercept et 7(6,66/1000 P-A) dans les groupes contrôles ont été déclarés. L’analyse statistique permetd’observer un hazard ratio de 1.84 (0,79-4,28) soit un risque augmenté mais de façon nonsignificative. Pour différentes raisons méthodologiques, cette méta-analyse ne peut être stric-tement comparée à celle déjà publiée concernant les Ac monoclonaux anti-TNFα (36).




5.4 Les données des registres (37-44)

Actuellement, aucun registre n'identifie de sur-risque de cancer sous anti-TNFα par rapport àdes populations de PR appariées.� Dans le registre national suédois, il n'a pas été décrit de sur-risque de cancer solide sous anti-

TNFα (Tableau 2) (38-40).

* Les cancers apparaissant dans les 365 jours suivant l'inclusion dans la cohorte ont été exclus.

** SIR : Standard Incidence Ratio.

Site

Tout cancer solide (140 - 199)

Oropharynx (140 - 148)

Œsophage (150)

Estomac (151)

Intestin grêle (152)

Colorectal (153 + 154)

Hépatobiliaire (155 - 156)

Pancréas (157)

Larynx (161)

Poumon (162)

Sein (170)

Col de l'utérus (171)

Utérus (172)

Prostate (177)

Testicules (178)

Rein (180)

Vessie (181)

Mélanome (190)

Peau (mélanome exclu) (191)

Cerveau (193)

Tissu mou (197)

n

3 379

54

36

102

20

342

103

79

13

330

471

33

84

390

1

118

179

120

374

78

28

SIR** (IC 95 %)

1,05 (1,01-1,08)

1,02 (0,76-1,33)

1,32 (0,93-1,83)

1,10 (0,89-1,33)

1,22 (0,75-1,89)

0,74 (0,66-0,82)

1,15 (0,94-1,40)

0,93 (0,74-1,16)

1,19 (0,63-2,04)

1,48 (1,33-1,65)

0,83 (0,76-0,91)

1,03 (0,71-1,45)

0,60 (0,48-0,75)

0,98 (0,89-1,09)

0,60 (0,02-3,37)

1,46 (1,21-1,75)

1,14 (0,98-1,32)

1,19 (0,99-1,42)

1,66 (1,50-1,84)

1,12 (0,89-1,40)

1,42 (0,95-2,06)

n

138

1

3

2

1

18

5

3

0

23

13

1

1

32

1

2

8

4

5

0

0

SIR** (IC 95 %)

1,1 (0,9-1,3)

0,5 (0,0-2,7)

2,8 (0,6-8,2)

0,7 (0,08-2,5)

1,7 (0,04-9,4)

1,1 (0,7-1,8)

1,9 (0,6-4,3)

1,1 (0,2-3,2)

0,0 (0,0-7,5)

2,4 (1,5-3,6)

0,6 (0,3-1,0)

0,8 (0,02-4,3)

0,2 (0,01-1,1)

1,6 (1,1-2,3)

7,9 (0,2-44)

0,7 (0,08-2,5)

1,3 (0,6-2,6)

0,9 (0,2-2,2)

0,7 (0,2-1,6)

0,00 (0,0-1,2)

0,00 (0,0-5,1)

n

67

0

0

0

0

10

1

0

1

10

8

1

2

8

0

1

1

1

11

4

0

SIR** (IC 95 %)

0,9 (0,7-1,2)

0,0 (0,0-3,0)

0,0 (0,0-7,0)

0,0 (0,0-2,7)

0,0 (0,0-11)

1,2 (0,6-2,3)

0,7 (0,0-4,1)

0,0 (0,0-2,4)

4,0 (0,1-22)

1,8 (0,9-3,3)

0,4 (0,2-0,9)

1,0 (0,0-5,8)

0,6 (0,0-2,1)

1,0 (0,4-2,0)

0,0 (0,0-34)

0,6 (0,0-3,5)

0,4 (0,0-2,0)

0,3 (0,0-1,8)

3,6 (1,8-6,5)

1,8 (0,5-4,6)

0,0 (0,0-9,2)

PR prévalentes*n = 53 067



Tableau 2 :Registre national suédois : évaluation des risques de néoplasie solide au cours de PR traitéesou non par anti-TNFα (39,40)



5.3 Les données des méta-analyses� La méta-analyse des anticorps monoclonaux (influximab, adalimumab)

Dans une méta-analyse récente de 9 études randomisées contrôlées (contre placebo) ayantinclus 3 943 PR traitées par infliximab ou adalimumab et 1 512 PR traitées par placebo,il a été identifié un sur-risque d'affection néoplasique sous anticorps monoclonal (OR : 3,3 ; IC 95 % : 1,2-9,1) (35). Ces résultats correspondent après l'analyse des données à 29 can-cers (pour 3 192 patients) dans le groupe anti-TNFα et 3 cancers (pour 1 428 patients) dansle groupe placebo. Ces cancers sont essentiellement des lymphomes et des carcinomescutanés (près de 50 % des cas). Ce sur-risque est observé uniquement pour des fortes dosesdéfinies pour l'infliximab ≥ 6 mg/kg toutes les 8 semaines et pour l'adalimumab ≥ 40 mgtoutes les 2 semaines. En revanche, pour des doses standards, il n’y a pas de sur-risquepar rapport aux placebos (OR : 2,3 ; IC 95 % : 0,6-8,4).Cette méta-analyse n'ayant inclus que des études de phases 2 et 3 de courtes durées (12 à 54 semaines) suggère qu'un anticorps monoclonal anti-TNFα puisse révéler unetumeur latente. Cette étude n’évalue pas les risques liés à une exposition plus prolongée.

Figure 1 : Effet des anticorps monoclonaux sur l’apparition d’au moins une pathologie maligne chez lespatients présentant une PR (35)

2 études (van de Putte 2003 et Maini 1998) n'ont pas été présentées car il n'y avait aucunenéoplasie. Si cette méta-analyse avait pris en compte l’étude START (non publiée lors de l’analyse)incluant 782 PR (infliximab 3 à 10 mg/kg) et l’étude PREMIER, incluant 799 PR (adalimumab40 mg toutes les 2 semaines) en utilisant une méthode d’analyse comparable, le risque global d’affections malignes aurait été de OR : 2,4 [IC 95 % : 1,2-4,8] (34).

� La méta-analyse de l’étanerceptUne méta-analyse (non publiée pour l’instant) des données individuelles issues des essaisrandomisés de patients atteints de PR traités par étanercept a été présentée récemment.Cette méta-analyse a inclus 9 essais comprenant 3316 patients dont 2244 traités par éta-nercept (soit 2484 patients-année) et 1072 issus des groupes comparateurs (soit 1051patients/année) (36). Ainsi, 26 cancers (10,46/1000 P-A) dans les groupes étanercept et 7(6,66/1000 P-A) dans les groupes contrôles ont été déclarés. L’analyse statistique permetd’observer un hazard ratio de 1.84 (0,79-4,28) soit un risque augmenté mais de façon nonsignificative. Pour différentes raisons méthodologiques, cette méta-analyse ne peut être stric-tement comparée à celle déjà publiée concernant les Ac monoclonaux anti-TNFα (36).



5.4 Les données des registres (37-44)

Actuellement, aucun registre n'identifie de sur-risque de cancer sous anti-TNFα par rapport àdes populations de PR appariées.� Dans le registre national suédois, il n'a pas été décrit de sur-risque de cancer solide sous anti-

TNFα (Tableau 2) (38-40).

* Les cancers apparaissant dans les 365 jours suivant l'inclusion dans la cohorte ont été exclus.

** SIR : Standard Incidence Ratio.

Site

Tout cancer solide (140 - 199)

Oropharynx (140 - 148)

Œsophage (150)

Estomac (151)

Intestin grêle (152)

Colorectal (153 + 154)

Hépatobiliaire (155 - 156)

Pancréas (157)

Larynx (161)

Poumon (162)

Sein (170)

Col de l'utérus (171)

Utérus (172)

Prostate (177)

Testicules (178)

Rein (180)

Vessie (181)

Mélanome (190)

Peau (mélanome exclu) (191)

Cerveau (193)

Tissu mou (197)

n

3 379

54

36

102

20

342

103

79

13

330

471

33

84

390

1

118

179

120

374

78

28

SIR** (IC 95 %)

1,05 (1,01-1,08)

1,02 (0,76-1,33)

1,32 (0,93-1,83)

1,10 (0,89-1,33)

1,22 (0,75-1,89)

0,74 (0,66-0,82)

1,15 (0,94-1,40)

0,93 (0,74-1,16)

1,19 (0,63-2,04)

1,48 (1,33-1,65)

0,83 (0,76-0,91)

1,03 (0,71-1,45)

0,60 (0,48-0,75)

0,98 (0,89-1,09)

0,60 (0,02-3,37)

1,46 (1,21-1,75)

1,14 (0,98-1,32)

1,19 (0,99-1,42)

1,66 (1,50-1,84)

1,12 (0,89-1,40)

1,42 (0,95-2,06)

n

138

1

3

2

1

18

5

3

0

23

13

1

1

32

1

2

8

4

5

0

0

SIR** (IC 95 %)

1,1 (0,9-1,3)

0,5 (0,0-2,7)

2,8 (0,6-8,2)

0,7 (0,08-2,5)

1,7 (0,04-9,4)

1,1 (0,7-1,8)

1,9 (0,6-4,3)

1,1 (0,2-3,2)

0,0 (0,0-7,5)

2,4 (1,5-3,6)

0,6 (0,3-1,0)

0,8 (0,02-4,3)

0,2 (0,01-1,1)

1,6 (1,1-2,3)

7,9 (0,2-44)

0,7 (0,08-2,5)

1,3 (0,6-2,6)

0,9 (0,2-2,2)

0,7 (0,2-1,6)

0,00 (0,0-1,2)

0,00 (0,0-5,1)

n

67

0

0

0

0

10

1

0

1

10

8

1

2

8

0

1

1

1

11

4

0

SIR** (IC 95 %)

0,9 (0,7-1,2)

0,0 (0,0-3,0)

0,0 (0,0-7,0)

0,0 (0,0-2,7)

0,0 (0,0-11)

1,2 (0,6-2,3)

0,7 (0,0-4,1)

0,0 (0,0-2,4)

4,0 (0,1-22)

1,8 (0,9-3,3)

0,4 (0,2-0,9)

1,0 (0,0-5,8)

0,6 (0,0-2,1)

1,0 (0,4-2,0)

0,0 (0,0-34)

0,6 (0,0-3,5)

0,4 (0,0-2,0)

0,3 (0,0-1,8)

3,6 (1,8-6,5)

1,8 (0,5-4,6)

0,0 (0,0-9,2)

PR prévalentes*n = 53 067



Tableau 2 :Registre national suédois : évaluation des risques de néoplasie solide au cours de PR traitéesou non par anti-TNFα (39,40)




Ce registre, qui comprend près de 70 % des PR suédoises, a permis de comparer 3 cohortes dePR à la population générale : l'une prévalente comprenant des PR hospitalisées de 1990 à 2003(n = 53 067), l'autre des PR incidentes diagnostiquées entre 1995 et 2003 (n = 3 703) et ladernière des PR exposées aux anti-TNFα (étanercept, infliximab et adalimumab) de 1999 à 2003(n = 4 160). Ils ont analysé le risque de cancer solide dans ces populations de PR :

- dans la cohorte de PR prévalentes, 3 379 cancers solides ont été observés, ce qui cor-respond à un sur-risque de cancers tabac dépendant (+ 20 à 50 %) et surtout de cancerscutanés (mélanome exclu) (+ 70 %) mais à un risque moindre de cancer du sein (- 20 %) etdu côlon (- 25 %) ;

- dans la cohorte incidente, 138 cancers ont été observés avec des risques comparablesà la cohorte prévalente mais sans réduction du risque du cancer du côlon ;

- dans la cohorte exposée aux anti-TNFα, les 67 cancers décrits sont comparables àceux des 2 autres cohortes, ne démontrant pas de risque induit par les anti-TNFα.

Une actualisation des données de ce Registre Suédois (1998-2005) a montré que les 169 cancerssurvenus sous anti-TNFα (versus les 3 746 survenus dans la cohorte nationale de PR sans anti-TNFα) correspond à un risque relatif de 0,94 (IC 95 % : 0,80-1,12), ce qui n’est pas significatif. Il n’ya pas d’association avec la durée de suivi, ni avec l’exposition cumulée aux anti-TNFα. Comparé à lapopulation générale du registre national suédois des cancers, le risque relatif est de 1,04 (IC 95 % :0,99-1,21). Cette analyse montre donc qu’il n’y a pas (dans ce type de registre) d’augmentationsignificative du risque de cancer sous anti-TNFα durant les 5 premières années d’exposition (41).� Ces résultats ont été confirmés dans un autre registre, le South Swedish Arthritis Treatment Group

(SSATG) (qui couvre 90 % des patients traités par infliximab ou étanercept dans une population de1,3 million de suédois inclus du 1/02/99 au 31/12/02) où il n'a pas été observé de sur-risque decancer solide (lymphome exclu) comparé à la population générale (Southern Swedish Cancer Registry)(SIR : 0,79 ; IC 95 % : 0,4-1,42), ni par rapport à une population témoin atteinte de PR non traitéepar anti-TNFα de la même région (SIR : 1,39 ; IC 95 % : 1,08-1,76) (Tableau 3) (37).

Tableau 3 :Registre suédois (South Swedish Arthritis Treatment Group (SSATG)) : évaluation du risquede néoplasie solide au cours de la PR traitée ou non par anti-TNFα (37)

Type de tumeur Observées Attendues SIR (IC 95 %)

Cohorte témoin de PR sans anti-TNFα (n = 800 ; 3 948 patients/année)

Tout cancer 69 49,9 1,4 (1,1-1,8)

Cancers solides 67 48,3 1,39 (1,08-1,76)

Lymphome 2 1,6 1,3 (0,2-4,5)

Cancer tabac dépendant 21 8,5 2,5 (1,5-3,8)

Autres cancers 44 38 1,2 (0,8-1,6)

Hémopathies malignes 2 1,8 1,1 (0,1-4,0)

Cohorte de PR sous anti-TNFα (n = 757 ; 1 603 patients/année)

Tout cancer 16 13,4 1,1 (0,6-1,8)

Cancers solides 11 13 0,79 (0,4-1,42)

Lymphome 5 0,4 11,5 (3,7-26,9)


Autres cancers 6 11,2 0,5 (0,2-1,2)

Hémopathies malignes 0 0,4 0 (0-0,2)




� Dans une étude de 3 cohortes nord-américaines (USA, Canada) de PR (≥ 65 ans) ayantinclus 7 306 PR traitées par méthotrexate et 1 152 PR traitées par biothérapie (étaner-cept, adalimumab, infliximab, anakinra), il n'y a pas de sur-risque de tumeur solide et de lymphome sous anti-TNFα (42). Il a été observé respectivement 11 affections hématologiquesmalignes (dont 4 lymphomes) et 46 tumeurs solides dans le groupe biothérapie (2 941 patients-année) et 88 affections hématologiques malignes (dont 54 lymphomes) et588 tumeurs solides dans le groupe méthotrexate (30 300 patients-année). En revanche,dans cette population de PR, le risque de lymphome, de myélome, de mélanome, de cancer du poumon et de cancer des voies urinaires et de la vésicule est significativementsupérieur à la population générale. Au total, le risque sous biothérapie après ajustementest donc de 1,37 [IC 95 % : 0,71-2,60] pour les affections hématologiques malignes et de 0,91 [IC 95 % : 0,65-1,26] pour les tumeurs solides (42).

� Ces données ont été récemment actualisées sur 537 cas de cancers chez environ 13 000patients ayant une PR (49 000 patients-année) dont 48% sous anti-TNFα (9). Dans cettecohorte, qui est la plus grande de la littérature, le risque de cancers n’est pas plus impor-tant chez les PR traitées par anti-TNFα que chez les PR non traitées par anti-TNFα : OR = 1,0 (0,8-1,2). Seul est augmenté le risque de cancers cutanés hors mélanome (OR = 1,5 (IC 95 % : 1,2-1,8)) et de mélanomes (OR = 2,3 (IC 95 % : 0,9-5,4)).

� Dans une cohorte de 5 000 maladies de Crohn (registre TREAT) traitées par infliximab (5 mg/kg), il n'y a pas de risque accru d'affections malignes, comparées à des maladiesde Crohn traitées par d'autres immunomodulateurs (43). Cependant, la durée d'expositionmoyenne à l'infliximab dans ce registre n'est que de l'ordre de 2 ans, ce qui ne permet doncpas d'affirmer qu'il n'y a pas de risque en cas de traitement prolongé.Ces résultats ont été confirmés par une étude randomisée contrôlée de 404 maladies deCrohn traitées par infliximab comparées à 404 patients non traités par infliximab qui n’a pasmontré de différence concernant le risque d’apparition de cancer (2,2 % versus 1,7 %) (44).

5.5 Deux situations à risque particulières� Le risque de cancer solide dans la granulomatose de Wegener

Dans une étude randomisée ayant inclus 180 granulomatoses de Wegener, les patients ontbénéficié, après une phase d'induction classique (corticoïdes et méthotrexate ou cyclo-phosphamide), d’un traitement «d'entretien» par étanercept ou placebo (45). Sur une périoded'un an de traitement, il a été observé 6 cancers solides dans le groupe étanercept (2 cancersdu côlon, 1 cholangiocarcinome, 1 cancer du rein, 1 cancer du sein et 1 liposarcome) alorsqu'il n'y a eu aucun cancer dans le groupe placebo. Cet excès de cancers est difficile àexpliquer mais la granulomatose de Wegener est une situation très particulière et les 6 patients qui ont développé un cancer étaient tous traités par cyclophosphamide associéà l'étanercept. De plus, les patients du groupe étanercept étaient significativement plusâgés (61 ans en moyenne) que les patients du groupe placebo (50 ans en moyenne) et avaient une maladie qui avait débuté significativement plus tard (59 ans) que le groupeplacebo (45 ans) (46). Dans cette étude, les sujets qui ont développé un cancer étaient plusâgés que ceux qui étaient indemnes. Cette expérience doit rendre attentif à la possibilitéd'un risque carcinogène de l'association d'immunosuppresseur puissant (cyclophosphamide)et des anti-TNFα mais elle ne peut pas être extrapolée, ni utilisée comme modèle pourdécrire le risque de cancer solide sous anti-TNFα.

� Le risque de cancer en cas de bronchopathie chronique obstructriceDans cette situation à haut risque de cancer du poumon (souvent en raison du tabagisme),il existe potentiellement un risque accru de néoplasie pulmonaire comme cela a été décritdans une étude présentée à l'American Thoracic Society en 2005.



Ce registre, qui comprend près de 70 % des PR suédoises, a permis de comparer 3 cohortes dePR à la population générale : l'une prévalente comprenant des PR hospitalisées de 1990 à 2003(n = 53 067), l'autre des PR incidentes diagnostiquées entre 1995 et 2003 (n = 3 703) et ladernière des PR exposées aux anti-TNFα (étanercept, infliximab et adalimumab) de 1999 à 2003(n = 4 160). Ils ont analysé le risque de cancer solide dans ces populations de PR :

- dans la cohorte de PR prévalentes, 3 379 cancers solides ont été observés, ce qui cor-respond à un sur-risque de cancers tabac dépendant (+ 20 à 50 %) et surtout de cancerscutanés (mélanome exclu) (+ 70 %) mais à un risque moindre de cancer du sein (- 20 %) etdu côlon (- 25 %) ;

- dans la cohorte incidente, 138 cancers ont été observés avec des risques comparablesà la cohorte prévalente mais sans réduction du risque du cancer du côlon ;

- dans la cohorte exposée aux anti-TNFα, les 67 cancers décrits sont comparables àceux des 2 autres cohortes, ne démontrant pas de risque induit par les anti-TNFα.

Une actualisation des données de ce Registre Suédois (1998-2005) a montré que les 169 cancerssurvenus sous anti-TNFα (versus les 3 746 survenus dans la cohorte nationale de PR sans anti-TNFα) correspond à un risque relatif de 0,94 (IC 95 % : 0,80-1,12), ce qui n’est pas significatif. Il n’ya pas d’association avec la durée de suivi, ni avec l’exposition cumulée aux anti-TNFα. Comparé à lapopulation générale du registre national suédois des cancers, le risque relatif est de 1,04 (IC 95 % :0,99-1,21). Cette analyse montre donc qu’il n’y a pas (dans ce type de registre) d’augmentationsignificative du risque de cancer sous anti-TNFα durant les 5 premières années d’exposition (41).� Ces résultats ont été confirmés dans un autre registre, le South Swedish Arthritis Treatment Group

(SSATG) (qui couvre 90 % des patients traités par infliximab ou étanercept dans une population de1,3 million de suédois inclus du 1/02/99 au 31/12/02) où il n'a pas été observé de sur-risque decancer solide (lymphome exclu) comparé à la population générale (Southern Swedish Cancer Registry)(SIR : 0,79 ; IC 95 % : 0,4-1,42), ni par rapport à une population témoin atteinte de PR non traitéepar anti-TNFα de la même région (SIR : 1,39 ; IC 95 % : 1,08-1,76) (Tableau 3) (37).

Tableau 3 :Registre suédois (South Swedish Arthritis Treatment Group (SSATG)) : évaluation du risquede néoplasie solide au cours de la PR traitée ou non par anti-TNFα (37)

Type de tumeur Observées Attendues SIR (IC 95 %)

Cohorte témoin de PR sans anti-TNFα (n = 800 ; 3 948 patients/année)

Tout cancer 69 49,9 1,4 (1,1-1,8)

Cancers solides 67 48,3 1,39 (1,08-1,76)

Lymphome 2 1,6 1,3 (0,2-4,5)


Autres cancers 44 38 1,2 (0,8-1,6)

Hémopathies malignes 2 1,8 1,1 (0,1-4,0)

Cohorte de PR sous anti-TNFα (n = 757 ; 1 603 patients/année)

Tout cancer 16 13,4 1,1 (0,6-1,8)

Cancers solides 11 13 0,79 (0,4-1,42)

Lymphome 5 0,4 11,5 (3,7-26,9)


Autres cancers 6 11,2 0,5 (0,2-1,2)

Hémopathies malignes 0 0,4 0 (0-0,2)



� Dans une étude de 3 cohortes nord-américaines (USA, Canada) de PR (≥ 65 ans) ayantinclus 7 306 PR traitées par méthotrexate et 1 152 PR traitées par biothérapie (étaner-cept, adalimumab, infliximab, anakinra), il n'y a pas de sur-risque de tumeur solide et de lymphome sous anti-TNFα (42). Il a été observé respectivement 11 affections hématologiquesmalignes (dont 4 lymphomes) et 46 tumeurs solides dans le groupe biothérapie (2 941 patients-année) et 88 affections hématologiques malignes (dont 54 lymphomes) et588 tumeurs solides dans le groupe méthotrexate (30 300 patients-année). En revanche,dans cette population de PR, le risque de lymphome, de myélome, de mélanome, de cancer du poumon et de cancer des voies urinaires et de la vésicule est significativementsupérieur à la population générale. Au total, le risque sous biothérapie après ajustementest donc de 1,37 [IC 95 % : 0,71-2,60] pour les affections hématologiques malignes et de 0,91 [IC 95 % : 0,65-1,26] pour les tumeurs solides (42).

� Ces données ont été récemment actualisées sur 537 cas de cancers chez environ 13 000patients ayant une PR (49 000 patients-année) dont 48% sous anti-TNFα (9). Dans cettecohorte, qui est la plus grande de la littérature, le risque de cancers n’est pas plus impor-tant chez les PR traitées par anti-TNFα que chez les PR non traitées par anti-TNFα : OR = 1,0 (0,8-1,2). Seul est augmenté le risque de cancers cutanés hors mélanome (OR = 1,5 (IC 95 % : 1,2-1,8)) et de mélanomes (OR = 2,3 (IC 95 % : 0,9-5,4)).

� Dans une cohorte de 5 000 maladies de Crohn (registre TREAT) traitées par infliximab (5 mg/kg), il n'y a pas de risque accru d'affections malignes, comparées à des maladiesde Crohn traitées par d'autres immunomodulateurs (43). Cependant, la durée d'expositionmoyenne à l'infliximab dans ce registre n'est que de l'ordre de 2 ans, ce qui ne permet doncpas d'affirmer qu'il n'y a pas de risque en cas de traitement prolongé.Ces résultats ont été confirmés par une étude randomisée contrôlée de 404 maladies deCrohn traitées par infliximab comparées à 404 patients non traités par infliximab qui n’a pasmontré de différence concernant le risque d’apparition de cancer (2,2 % versus 1,7 %) (44).

5.5 Deux situations à risque particulières� Le risque de cancer solide dans la granulomatose de Wegener

Dans une étude randomisée ayant inclus 180 granulomatoses de Wegener, les patients ontbénéficié, après une phase d'induction classique (corticoïdes et méthotrexate ou cyclo-phosphamide), d’un traitement «d'entretien» par étanercept ou placebo (45). Sur une périoded'un an de traitement, il a été observé 6 cancers solides dans le groupe étanercept (2 cancersdu côlon, 1 cholangiocarcinome, 1 cancer du rein, 1 cancer du sein et 1 liposarcome) alorsqu'il n'y a eu aucun cancer dans le groupe placebo. Cet excès de cancers est difficile àexpliquer mais la granulomatose de Wegener est une situation très particulière et les 6 patients qui ont développé un cancer étaient tous traités par cyclophosphamide associéà l'étanercept. De plus, les patients du groupe étanercept étaient significativement plusâgés (61 ans en moyenne) que les patients du groupe placebo (50 ans en moyenne) et avaient une maladie qui avait débuté significativement plus tard (59 ans) que le groupeplacebo (45 ans) (46). Dans cette étude, les sujets qui ont développé un cancer étaient plusâgés que ceux qui étaient indemnes. Cette expérience doit rendre attentif à la possibilitéd'un risque carcinogène de l'association d'immunosuppresseur puissant (cyclophosphamide)et des anti-TNFα mais elle ne peut pas être extrapolée, ni utilisée comme modèle pourdécrire le risque de cancer solide sous anti-TNFα.

� Le risque de cancer en cas de bronchopathie chronique obstructriceDans cette situation à haut risque de cancer du poumon (souvent en raison du tabagisme),il existe potentiellement un risque accru de néoplasie pulmonaire comme cela a été décritdans une étude présentée à l'American Thoracic Society en 2005.




Dans cette étude contrôlée randomisée, il a été observé après 44 semaines, 9 cancersdans le groupe traité par infliximab à la dose de 3 ou 5 mg/kg (n = 177) et 1 cancer dansle groupe placebo (n = 77), ce qui n’est pas statistiquement différent. Parmi les 9 cancers(dont 5 dans le groupe à 3 mg/kg), on a observé 4 cancers du poumon, 2 cancers laryn-gés, 1 cancer du rein, 1 cancer du sein et 1 lymphome hodgkinien (47).

1. Hawkins-Holt M, Hochberg MC, Cohen SB et al. Therapy with biologic agents is not associated with anincreased risk of cancer recurrence in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48(suppl):339.

2. Watson KD, Dixon WG, Hyrich KL et al. Influence of anti-TNF therapy and previous malignancy on cancerincidence in patients with rheumatoid arthritis (ra): results from the bsr biologics register. Ann RheumDis 2006;65 (Suppl):S512.

3. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Updated consensus statement on biological agents for the treat-ment of rheumatoid arthritis and other immune inflammatory diseases (May 2003). EULAR ConsensusStatement. Ann Rheum Dis 2003; 62 (suppl. 2):ii2-9. Erratum in: Ann Rheum Dis 2004;63:114.

4. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Updated consensus statement on biological agents for the treat-ment of rheumatic diseases, 2006. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl 3):iii2-iii15.

Références

Ce qui a changé en 2008

En 2008, les recommandations concernant l’utilisation des anti-TNFα en cas derisque de tumeur solide n’ont pas significativement changé. Il est raisonnable demaintenir une attitude prudente en cas de risque néoplasique car il n’y a pas, pourl’instant, de données suffisantes permettant de proposer sans risque un anti-TNFαchez un sujet ayant un antécédent de cancer évolutif. Cependant, l’évolution desconnaissances est plutôt rassurante :• Il n’y a pas de donnée nouvelle suggérant une augmentation du risque de cancer

solide sous anti-TNFα en dehors des cancers cutanés et cela malgré l’expérienceaccumulée. Ce risque de cancers cutanés, qui n’est pas spécifique des anti-TNFα,justifie une surveillance cutanée plus attentive en collaboration avec un dermato-logue.

• Les données fondamentales et expérimentales s’accumulent, suggérant le rôlepro-carcinogène du TNFα dans de nombreuses tumeurs. Cet effet pro-carcinogènedu TNFα semble particulièrement important dans les situations de cancers surve-nant au cours d’une maladie inflammatoire chronique. Ces résultats ont déjàdonné lieu, chez l’homme, à plusieurs études thérapeutiques par anti-TNFα dansdes tumeurs solides métastasées avec des résultats parfois encourageants.Cependant, la complexité des effets pro- et anti-tumoraux du TNFα rend sa mani-pulation thérapeutique difficile avec à ce jour aucune certitude sur le rapport béné-fice/risque de ces stratégies.

Dans notre pratique, nous devons respecter une rigueur nécessaire à une meilleureprise en charge de nos patients. Cependant, l’information que nous donnons, notam-ment lors de l’initiation d’un traitement par anti-TNFα, peut être plus rassurantequ’elle ne l’était au début de l’expérience des anti-TNFα.




5. NICE guidelines. Guidance for the use of etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthri-tis. Technology Appraisal n°36; March 2002.

6. Chakravarty EF, Michaud K, Wolfe F. Skin cancer, rheumatoid arthritis, and tumor necrosis factor inhibi-tors. J Rheumatol 2005;32:2130-5.

7. Lebwohl M, Blum R, Berkowitz E et al. No evidence for increased risk of cutaneous squamous cell carci-noma in patients with rheumatoid arthritis receiving etanercept for up to 5 years. Arch Dermatol2005;141:861-4.

8. Smith KJ, Skelton HG. Rapid onset of cutaneous squamous cell carcinoma in patients with rheumatoidarthritis after starting tumor necrosis factor alpha receptor IgG1-Fc fusion complex therapy. J Am AcadDermatol 2001;45:953-6.

9. Wolfe F, Michaud K. The association of new cases of cancer with biologic therapy. Arthritis Rheum2006;54 (suppl 1);Abst 1321:S549.

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20. Seynhaeve AL, Eggermont AM, ten Hagen TL. TNF and manipulation of the tumor cell-stromal interfa-ce:"ways to make chemotherapy effective". Front Biosci 2008;13:3034-45.

21. Nowis D, McConnell EJ, Dierlam L et al. TNF potentiates anticancer activity of bortezomib (Velcade)through reduced expression of proteasome subunits and dysregulation of unfolded protein response. IntJ Cancer 2007;121:431-41.

22. Mortara L, Balza E, Sassi F et al. Therapy-induced antitumor vaccination by targeting tumor necrosis fac-tor alpha to tumor vessels in combination with melphalan. Eur J Immunol 2007;37:3381-92.

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25. Raval G, Biswas S, Rayman P et al. TNF-alpha induction of GM2 expression on renal cell carcinomas pro-motes T cell dysfunction. J Immunol 2007;178:6642-52.

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28. Kulbe H, Thompson R, Wilson JL et al. The inflammatory cytokine tumor necrosis factor-alpha generatesan autocrine tumor-promoting network in epithelial ovarian cancer cells. Cancer Res 2007;67:585-92.

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30. Waterston AM, Gumbrell L, Bratt T et al. Phase I study of TNFα autovaccine in patients with metastaticcancer. Cancer Immunol Immunother 2005;54:848-57. Epub 2005 Mar 8.



Dans cette étude contrôlée randomisée, il a été observé après 44 semaines, 9 cancersdans le groupe traité par infliximab à la dose de 3 ou 5 mg/kg (n = 177) et 1 cancer dansle groupe placebo (n = 77), ce qui n’est pas statistiquement différent. Parmi les 9 cancers(dont 5 dans le groupe à 3 mg/kg), on a observé 4 cancers du poumon, 2 cancers laryn-gés, 1 cancer du rein, 1 cancer du sein et 1 lymphome hodgkinien (47).

1. Hawkins-Holt M, Hochberg MC, Cohen SB et al. Therapy with biologic agents is not associated with anincreased risk of cancer recurrence in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48(suppl):339.

2. Watson KD, Dixon WG, Hyrich KL et al. Influence of anti-TNF therapy and previous malignancy on cancerincidence in patients with rheumatoid arthritis (ra): results from the bsr biologics register. Ann RheumDis 2006;65 (Suppl):S512.

3. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Updated consensus statement on biological agents for the treat-ment of rheumatoid arthritis and other immune inflammatory diseases (May 2003). EULAR ConsensusStatement. Ann Rheum Dis 2003; 62 (suppl. 2):ii2-9. Erratum in: Ann Rheum Dis 2004;63:114.

4. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Updated consensus statement on biological agents for the treat-ment of rheumatic diseases, 2006. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl 3):iii2-iii15.

Références

Ce qui a changé en 2008

En 2008, les recommandations concernant l’utilisation des anti-TNFα en cas derisque de tumeur solide n’ont pas significativement changé. Il est raisonnable demaintenir une attitude prudente en cas de risque néoplasique car il n’y a pas, pourl’instant, de données suffisantes permettant de proposer sans risque un anti-TNFαchez un sujet ayant un antécédent de cancer évolutif. Cependant, l’évolution desconnaissances est plutôt rassurante :• Il n’y a pas de donnée nouvelle suggérant une augmentation du risque de cancer

solide sous anti-TNFα en dehors des cancers cutanés et cela malgré l’expérienceaccumulée. Ce risque de cancers cutanés, qui n’est pas spécifique des anti-TNFα,justifie une surveillance cutanée plus attentive en collaboration avec un dermato-logue.

• Les données fondamentales et expérimentales s’accumulent, suggérant le rôlepro-carcinogène du TNFα dans de nombreuses tumeurs. Cet effet pro-carcinogènedu TNFα semble particulièrement important dans les situations de cancers surve-nant au cours d’une maladie inflammatoire chronique. Ces résultats ont déjàdonné lieu, chez l’homme, à plusieurs études thérapeutiques par anti-TNFα dansdes tumeurs solides métastasées avec des résultats parfois encourageants.Cependant, la complexité des effets pro- et anti-tumoraux du TNFα rend sa mani-pulation thérapeutique difficile avec à ce jour aucune certitude sur le rapport béné-fice/risque de ces stratégies.

Dans notre pratique, nous devons respecter une rigueur nécessaire à une meilleureprise en charge de nos patients. Cependant, l’information que nous donnons, notam-ment lors de l’initiation d’un traitement par anti-TNFα, peut être plus rassurantequ’elle ne l’était au début de l’expérience des anti-TNFα.



5. NICE guidelines. Guidance for the use of etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthri-tis. Technology Appraisal n°36; March 2002.

6. Chakravarty EF, Michaud K, Wolfe F. Skin cancer, rheumatoid arthritis, and tumor necrosis factor inhibi-tors. J Rheumatol 2005;32:2130-5.

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10. Stern RS, Lunder EJ. Risk of squamous cell carcinoma and methotrexate (psoralen) and UV-A radiation(PUVA). A meta-analysis. Arch Dermatol 1998;134:1582-5.

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14. Mocellin S, Rossi CR, Pilati P, Nitti D. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy. CytokineGrowth Factor Rev 2005;16:35-53.


16. Zhao X, Mohaupt M, Jiang J et al. Tumor necrosis factor receptor 2-mediated tumor suppression is nitricoxide dependent and involves angiostasis. Cancer Res 2007;67:4443-50.

17. Daniel D, Wilson NS. Tumor necrosis factor:renaissance as a cancer therapeutic? Curr Cancer DrugTargets 2008;8:124-31.

18. Lejeune FJ, Liénard D, Matter M, Rüegg C. Efficiency of recombinant human TNF in human cancer thera-py. Cancer Immun 2006;6:6.

19. Larmonier N, Cathelin D, Larmonier C et al. The inhibition of TNF-alpha anti-tumoral properties by bloc-king antibodies promotes tumor growth in a rat model. Exp Cell Res 2007;313:2345-55.

20. Seynhaeve AL, Eggermont AM, ten Hagen TL. TNF and manipulation of the tumor cell-stromal interfa-ce:"ways to make chemotherapy effective". Front Biosci 2008;13:3034-45.

21. Nowis D, McConnell EJ, Dierlam L et al. TNF potentiates anticancer activity of bortezomib (Velcade)through reduced expression of proteasome subunits and dysregulation of unfolded protein response. IntJ Cancer 2007;121:431-41.

22. Mortara L, Balza E, Sassi F et al. Therapy-induced antitumor vaccination by targeting tumor necrosis fac-tor alpha to tumor vessels in combination with melphalan. Eur J Immunol 2007;37:3381-92.

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47. Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S et al. The safety and efficacy of infliximab in moderate to severe chro-nic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:926-34.





tuberculose ?

Une augmentation de la prévalence des tuberculoses a été observée chez les patients souffrantde Polyarthrite Rhumatoïde (PR) traités par anti-TNFα (1, 2). Selon les recommandations de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits deSanté (AFSSAPS) (3, 4), et sachant que la vaccination anti-tuberculeuse a été obligatoire en France,le bilan préalable à l’instauration d’un traitement par anti-TNFα afin de dépister les patientsà risque de tuberculose latente ou active doit comporter :� un interrogatoire détaillé :

- antécédents de BCG,- résultat des IDR anciennes à la tuberculine,- naissance dans un pays d’endémie tuberculeuse,- antécédents personnels et familiaux de tuberculose,- notion de contage (contact étroit avec un sujet souffrant de tuberculose bacillifère) oude primo-infection ancienne (virage de cuti) non traitée,

- traitements anti-tuberculeux antérieurs en sachant que les traitements anti-tuberculeuxinstaurés avant 1970 étaient insuffisants,

� un examen clinique à la recherche de signes de tuberculose maladie,� une radiographie pulmonaire,� en cas d’images évocatrices de séquelles tuberculeuses sur la radiographie pulmonaire, un

avis pneumologique avec discussion du scanner thoracique complémentaire, parfois d’unefibroscopie bronchique, pourra être demandé,

� une IntraDermoRéaction (IDR) à la tuberculine est réalisée avec 0,1 ml de tuberculine PPD(dérivé protéinique purifié), soit 5 unités de tuberculine liquide, avec lecture de la zone d’in-duration en millimètres entre la 48ème et la 72ème heure (5). Le seuil de positivité est de 5 mil-limètres ; en dessous de 5 millimètres, l'IDR est considérée comme négative. À partir d’une induration de plus de 5 mm, les recommandations de l’AFSSAPS de juillet 2005considèrent que le patient est à risque de tuberculose latente, et doit bénéficier d’un traitementanti-tuberculeux préventif avant mise sous anti-TNFα s’il n’a jamais reçu de traitement efficace ;

� en cas d’IDR à la tuberculine phlycténulaire, une recherche systématique du bacille de Koch dansles crachats et les tubages sera demandée 3 jours de suite, nécessitant une hospitalisation.

En fonction des résultats de ces examens (absence de tuberculose, tuberculose latente,tuberculose active), différents schémas thérapeutiques sont proposés :� en l’absence de tuberculose latente ou active, le traitement anti-TNFα peut être débuté.� en cas de tuberculose latente, c’est-à-dire :

- les sujets ayant eu une primo-infection non traitée,- ou les sujets à fort risque de réactivation tuberculeuse :

- sujet ayant fait une tuberculose dans le passé, mais ayant été traité avant1970 ou n'ayant pas eu un traitement d'au moins 6 mois comprenant aumoins 2 mois de l'association rifampicine + pyrazinamide,

- sujet ayant été en contact proche avec un sujet ayant développé une tuberculosepulmonaire,

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1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de tuberculose ?



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46. Stone JH, Holbrook JT, Marriott MA et al. Solid malignancies among patients in the Wegener’sGranulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum 2006;54:1608-18.

47. Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S et al. The safety and efficacy of infliximab in moderate to severe chro-nic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:926-34.




tuberculose ?

Une augmentation de la prévalence des tuberculoses a été observée chez les patients souffrantde Polyarthrite Rhumatoïde (PR) traités par anti-TNFα (1, 2). Selon les recommandations de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits deSanté (AFSSAPS) (3, 4), et sachant que la vaccination anti-tuberculeuse a été obligatoire en France,le bilan préalable à l’instauration d’un traitement par anti-TNFα afin de dépister les patientsà risque de tuberculose latente ou active doit comporter :� un interrogatoire détaillé :

- antécédents de BCG,- résultat des IDR anciennes à la tuberculine,- naissance dans un pays d’endémie tuberculeuse,- antécédents personnels et familiaux de tuberculose,- notion de contage (contact étroit avec un sujet souffrant de tuberculose bacillifère) oude primo-infection ancienne (virage de cuti) non traitée,

- traitements anti-tuberculeux antérieurs en sachant que les traitements anti-tuberculeuxinstaurés avant 1970 étaient insuffisants,

� un examen clinique à la recherche de signes de tuberculose maladie,� une radiographie pulmonaire,� en cas d’images évocatrices de séquelles tuberculeuses sur la radiographie pulmonaire, un

avis pneumologique avec discussion du scanner thoracique complémentaire, parfois d’unefibroscopie bronchique, pourra être demandé,

� une IntraDermoRéaction (IDR) à la tuberculine est réalisée avec 0,1 ml de tuberculine PPD(dérivé protéinique purifié), soit 5 unités de tuberculine liquide, avec lecture de la zone d’in-duration en millimètres entre la 48ème et la 72ème heure (5). Le seuil de positivité est de 5 mil-limètres ; en dessous de 5 millimètres, l'IDR est considérée comme négative. À partir d’une induration de plus de 5 mm, les recommandations de l’AFSSAPS de juillet 2005considèrent que le patient est à risque de tuberculose latente, et doit bénéficier d’un traitementanti-tuberculeux préventif avant mise sous anti-TNFα s’il n’a jamais reçu de traitement efficace ;

� en cas d’IDR à la tuberculine phlycténulaire, une recherche systématique du bacille de Koch dansles crachats et les tubages sera demandée 3 jours de suite, nécessitant une hospitalisation.

En fonction des résultats de ces examens (absence de tuberculose, tuberculose latente,tuberculose active), différents schémas thérapeutiques sont proposés :� en l’absence de tuberculose latente ou active, le traitement anti-TNFα peut être débuté.� en cas de tuberculose latente, c’est-à-dire :

- les sujets ayant eu une primo-infection non traitée,- ou les sujets à fort risque de réactivation tuberculeuse :

- sujet ayant fait une tuberculose dans le passé, mais ayant été traité avant1970 ou n'ayant pas eu un traitement d'au moins 6 mois comprenant aumoins 2 mois de l'association rifampicine + pyrazinamide,

- sujet ayant été en contact proche avec un sujet ayant développé une tuberculosepulmonaire,

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1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de tuberculose ?




- image thoracique anormale et incertitude sur un traitement antibiotique stérilisant,- IDR avec induration > 5 mm ou phlycténulaire, n’ayant jamais fait de tuberculoseactive et n’ayant jamais reçu de traitement.

- Le traitement préventif sera débuté 3 semaines avant la mise en route de l’anti-TNFαavec :

- rifampicine 10 mg/kg/j + isoniazide 4 mg/kg/j pendant 3 mois (ou Rifinah®2 cp/j) ou isoniazide (Rimifon®) seul 4 mg/kg/j pendant 9 mois pour lespatients intolérants à la rifampicine, très âgés ou cirrhotiques.

� D’après les données récentes de RATIO, la naissance dans un pays d’endémie est un facteur derisque de réactivation tuberculeuse. Mais pour l’instant, il n’est pas conseillé de débuter un trai-tement prophylactique sur ce seul critère. Il convient cependant d’être vigilant chez ces patients.

� un malade avec un antécédent de tuberculose correctement traitée n’est pas considérécomme étant à risque et ne justifie pas d’une prophylaxie ;

� en cas de tuberculose active, il est recommandé de prescrire un traitement complet de la maladie :- Rifater®1 comprimé/12 kg/jour pendant 2 mois puis Rifinah®2 cp/j (schéma théra-peutique simplifié). La durée totale du traitement est fonction des organes atteints,allant de 6 à 12 mois. En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de débuter un traitement par anti-TNFα avant la fin du traitement antituberculeux. Si l’intérêt clinique de l’anti-TNFα est considéré comme majeur, ledélai avant traitement sera d’au moins 2 mois, après s’être assuré de la normalisationcomplète des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité desrecherches de BK).

Des recommandations différentes de celles de l’AFSSAPS, prenant en compte les donnéesépidémiologiques locales, ont été édictées dans d’autres pays (6). Il serait probablement inté-ressant de les confronter.

Sous traitement anti-TNFα, différents signes généraux ou locaux peuvent évoquer unetuberculose :� asthénie,� amaigrissement,� fièvre,� toux,� dyspnée, hémoptysie,� signes d’appel locaux (selon l’organe),� sueurs.Dans plus de la moitié des cas, il s’agit de tuberculoses extra-pulmonaires dont le diagnosticpeut être difficile.

Le diagnostic de tuberculose sera posé à l’aide des examens suivants : � BK crachats ou tubages sur 3 jours consécutifs,� IDR à la tuberculine (un test tuberculinique peut s’avérer faussement négatif dans des

pathologies auto-immunes comme la PR),� radiographie pulmonaire ± scanner thoracique,� autres examens et prélèvements bactériologiques orientés selon les manifestations

cliniques.


3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une tuberculose sous anti-TNFα

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La découverte d’une tuberculose active justifie : � l’arrêt immédiat de l’anti-TNFα,� un traitement antibiotique : Rifater®1 comprimé/12 kg/jour pendant 2 mois puis Rifinah®

2 cp/j (schéma thérapeutique simplifié). La durée totale du traitement sera variable selonle type de tuberculose et les caractéristiques du patient :

- tuberculose pulmonaire ou monoganglionnaire : 6 à 9 mois,- tuberculose disséminée ou pluriganglionnaire : 9 mois (l’évolution étant souvent lentement favorable),

- tuberculose osseuse ou neuroméningée : au moins 12 mois,� une déclaration à la pharmacovigilance.

En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre les anti-TNFα.Cependant, si l’intérêt clinique de l’anti-TNFα est considéré comme majeur, selon l’AFSSAPS,le traitement anti-TNFα peut être repris après un délai minimal de traitement anti-tuberculeuxsupérieur ou égal à deux mois, après s’être assuré de la normalisation complète des signescliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité des recherches de BK). Toujours selonl’AFSSAPS, en l’état actuel des connaissances, il est recommandé de poursuivre le traitementanti-tuberculeux de façon prolongée en cas de reprise du traitement par anti-TNFα. Cependant,si la situation infectieuse est maîtrisée, une discussion collégiale multidisciplinaire avec rhumatologue, infectiologue et spécialiste de l’organe atteint est nécessaire, afin d’éviter lemaintien non justifié du traitement antituberculeux.

Même si des infections primaires ont été rapportées, la plupart des cas de tuberculose observéssous anti-TNFα sont des réactivations de tuberculose latente. La majorité des réactivations s’observent chez les patients traités par anticorps monoclonaux plutôt que par récepteur soluble. Les données récentes de l’observatoire RATIO confirment qu’ilexiste une différence dans l’incidence des tuberculoses entre les 2 types d’anti-TNFα. Par ailleurs,le délai médian d’apparition des tuberculoses est différent entre les anticorps monoclonaux et lerécepteur soluble : le délai médian d’apparition des tuberculoses rapporté par la FDA à partir desrapports de pharmacovigilance post-marketing était ainsi de 11,2 mois (1-22 mois) sous étaner-cept alors que 75 % des tuberculoses rapportées sous infliximab l’ont été dans les 6 semainessuivant l’initiation du traitement, 97 % l’étant dans les 7 mois (7, 8). Plusieurs mécanismes pathogéniques pourraient expliquer ces différences. � Alors que les patients traités par les 3 agents anti-TNFα ont une réponse T mémoire

centrale anti-BK normale et une réponse T mémoire effectrice produisant l’interféron-γmodérément diminuées de façon identique, l’infliximab et l’adalimumab, quand ils sontrajoutés in vitro dans la culture, inhibent plus l’activation des lymphocytes T activés par lesagents mycobactériens que l’étanercept (9). Wallis et al. ont retrouvé des résultats similaireset ont observé que l'infliximab et l'adalimumab inhibaient significativement la productiond'interferon-γ (culture de sang total) alors qu'aucun effet n'est observé avec l'étanerceptmême à concentrations supra-thérapeutiques (10).

4. Quand reprendre le traitement par anti-TNFα après une tuberculose active ?

5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernantle risque de tuberculose sous anti-TNFα



- image thoracique anormale et incertitude sur un traitement antibiotique stérilisant,- IDR avec induration > 5 mm ou phlycténulaire, n’ayant jamais fait de tuberculoseactive et n’ayant jamais reçu de traitement.

- Le traitement préventif sera débuté 3 semaines avant la mise en route de l’anti-TNFαavec :

- rifampicine 10 mg/kg/j + isoniazide 4 mg/kg/j pendant 3 mois (ou Rifinah®2 cp/j) ou isoniazide (Rimifon®) seul 4 mg/kg/j pendant 9 mois pour lespatients intolérants à la rifampicine, très âgés ou cirrhotiques.

� D’après les données récentes de RATIO, la naissance dans un pays d’endémie est un facteur derisque de réactivation tuberculeuse. Mais pour l’instant, il n’est pas conseillé de débuter un trai-tement prophylactique sur ce seul critère. Il convient cependant d’être vigilant chez ces patients.

� un malade avec un antécédent de tuberculose correctement traitée n’est pas considérécomme étant à risque et ne justifie pas d’une prophylaxie ;

� en cas de tuberculose active, il est recommandé de prescrire un traitement complet de la maladie :- Rifater®1 comprimé/12 kg/jour pendant 2 mois puis Rifinah®2 cp/j (schéma théra-peutique simplifié). La durée totale du traitement est fonction des organes atteints,allant de 6 à 12 mois. En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de débuter un traitement par anti-TNFα avant la fin du traitement antituberculeux. Si l’intérêt clinique de l’anti-TNFα est considéré comme majeur, ledélai avant traitement sera d’au moins 2 mois, après s’être assuré de la normalisationcomplète des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité desrecherches de BK).

Des recommandations différentes de celles de l’AFSSAPS, prenant en compte les donnéesépidémiologiques locales, ont été édictées dans d’autres pays (6). Il serait probablement inté-ressant de les confronter.

Sous traitement anti-TNFα, différents signes généraux ou locaux peuvent évoquer unetuberculose :� asthénie,� amaigrissement,� fièvre,� toux,� dyspnée, hémoptysie,� signes d’appel locaux (selon l’organe),� sueurs.Dans plus de la moitié des cas, il s’agit de tuberculoses extra-pulmonaires dont le diagnosticpeut être difficile.

Le diagnostic de tuberculose sera posé à l’aide des examens suivants : � BK crachats ou tubages sur 3 jours consécutifs,� IDR à la tuberculine (un test tuberculinique peut s’avérer faussement négatif dans des

pathologies auto-immunes comme la PR),� radiographie pulmonaire ± scanner thoracique,� autres examens et prélèvements bactériologiques orientés selon les manifestations

cliniques.


3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une tuberculose sous anti-TNFα

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La découverte d’une tuberculose active justifie : � l’arrêt immédiat de l’anti-TNFα,� un traitement antibiotique : Rifater®1 comprimé/12 kg/jour pendant 2 mois puis Rifinah®

2 cp/j (schéma thérapeutique simplifié). La durée totale du traitement sera variable selonle type de tuberculose et les caractéristiques du patient :

- tuberculose pulmonaire ou monoganglionnaire : 6 à 9 mois,- tuberculose disséminée ou pluriganglionnaire : 9 mois (l’évolution étant souvent lentement favorable),

- tuberculose osseuse ou neuroméningée : au moins 12 mois,� une déclaration à la pharmacovigilance.

En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre les anti-TNFα.Cependant, si l’intérêt clinique de l’anti-TNFα est considéré comme majeur, selon l’AFSSAPS,le traitement anti-TNFα peut être repris après un délai minimal de traitement anti-tuberculeuxsupérieur ou égal à deux mois, après s’être assuré de la normalisation complète des signescliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité des recherches de BK). Toujours selonl’AFSSAPS, en l’état actuel des connaissances, il est recommandé de poursuivre le traitementanti-tuberculeux de façon prolongée en cas de reprise du traitement par anti-TNFα. Cependant,si la situation infectieuse est maîtrisée, une discussion collégiale multidisciplinaire avec rhumatologue, infectiologue et spécialiste de l’organe atteint est nécessaire, afin d’éviter lemaintien non justifié du traitement antituberculeux.

Même si des infections primaires ont été rapportées, la plupart des cas de tuberculose observéssous anti-TNFα sont des réactivations de tuberculose latente. La majorité des réactivations s’observent chez les patients traités par anticorps monoclonaux plutôt que par récepteur soluble. Les données récentes de l’observatoire RATIO confirment qu’ilexiste une différence dans l’incidence des tuberculoses entre les 2 types d’anti-TNFα. Par ailleurs,le délai médian d’apparition des tuberculoses est différent entre les anticorps monoclonaux et lerécepteur soluble : le délai médian d’apparition des tuberculoses rapporté par la FDA à partir desrapports de pharmacovigilance post-marketing était ainsi de 11,2 mois (1-22 mois) sous étaner-cept alors que 75 % des tuberculoses rapportées sous infliximab l’ont été dans les 6 semainessuivant l’initiation du traitement, 97 % l’étant dans les 7 mois (7, 8). Plusieurs mécanismes pathogéniques pourraient expliquer ces différences. � Alors que les patients traités par les 3 agents anti-TNFα ont une réponse T mémoire

centrale anti-BK normale et une réponse T mémoire effectrice produisant l’interféron-γmodérément diminuées de façon identique, l’infliximab et l’adalimumab, quand ils sontrajoutés in vitro dans la culture, inhibent plus l’activation des lymphocytes T activés par lesagents mycobactériens que l’étanercept (9). Wallis et al. ont retrouvé des résultats similaireset ont observé que l'infliximab et l'adalimumab inhibaient significativement la productiond'interferon-γ (culture de sang total) alors qu'aucun effet n'est observé avec l'étanerceptmême à concentrations supra-thérapeutiques (10).

4. Quand reprendre le traitement par anti-TNFα après une tuberculose active ?

5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernantle risque de tuberculose sous anti-TNFα




� On observe d’autres différences entre les anticorps monoclonaux et le récepteur soluble (11) :- l’infliximab et l’adalimumab induisent plus souvent une lyse cellulaire médiée par lesanticorps que l’étanercept. Mais cet effet de lyse cellulaire induit par les anticorps mono-clonaux dépend du type cellulaire étudié,

- l’infliximab et l’adalimumab induisent une plus grande diminution de l’expression duTNFα membranaire que l’étanercept, TNFα membranaire qui joue un rôle majeur dansformation du granulome (9).

Les données d’incidence avec l’étanercept et l’infliximab de 1998 à 2002 montrent que le risque paraît supérieur avec l’infliximab. Cependant, aux Etats-Unis, l’incidence de tuberculosechez les patients PR traités avec ces 2 anti-TNFα est supérieure à l’incidence de tuberculosechez les patients PR sans anti-TNFα. Cette dernière a été retrouvée identique à celle de lapopulation générale (6,2/100 000 [IC 95 % : 1,6-34,4]) aux Etats-Unis (12). Il faut noter que,en Europe, le risque de tuberculose chez les PR sans anti-TNFα a été retrouvé multiplié par4 en Espagne (13) et par 2 en Suède (14). Sous anti-TNFα, ce risque de tuberculose a été multipliépar 20 en 2000 et par 12 en 2001. Ce sur-risque a diminué de 83 % depuis l’application dudépistage systématique (IDR < 5 mm et radiographie du thorax) et du traitement par isoniazidedes tuberculoses latentes (15).Il ne faut cependant pas baisser la garde ! L’observatoire RATIO a permis de rapporter 69 nouveauxcas de tuberculose déclarés en France sur une période de 3 ans (16). Les résultats de l’observatoire confirment la grande fréquence des formes extra-pulmonaires (55 %). Mais lesprincipaux résultats de RATIO sont les suivants :

• d’une part, le bilan recommandé par l’AFFSAPS n’a pas été suivi systématiquement (22 patients sans IDR et 13 sans radiographie du thorax). Un travail grec confirme cesuivi imparfait des recommandations que ce soit pour le dépistage ou pour le traitementprophylactique (17).

• d’autre part, 30 des patients ayant développé une tuberculose avaient une induration < 5 mm et 11 patients avaient une induration entre 5 et 10 mm après IDR au momentdu bilan pré-thérapeutique. Ainsi, chez les patients ayant développé une tuberculose etayant eu une IDR, cette dernière était négative dans 2/3 des cas. Ceci démontre quel’IDR est un outil insuffisant pour dépister la tuberculose latente et justifie l’étude denouveaux tests spécifiques in vitro (Quantiferon gold et T-Spot-TB). Les différentesétudes menées montrent toutes globalement que les tests sanguins sont surtout utilespour dépister des faux négatifs de l’IDR (18, 19, 20). L’utilité de ces tests chez les patients àrisque faible de tuberculose latente reste encore à démontrer.

• Aucun cas de tuberculose n’est survenu chez un patient ayant reçu une prophylaxiecorrecte.

• Enfin, la différence d’incidence entre récepteur soluble et anticorps monoclonaux estconfirmée dans cette étude.

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20. Ponce de Leon D, Acevedo-Vasquez E, Alvizuri S et al. Comparison of an interferon-gamma assay with tubercu-lin skin testing for detection of tuberculosis (TB) infection in patients with rheumatoid arthritis in a TB-endemicpopulation. J Rheumatol 2008;35(5):776-81.



� On observe d’autres différences entre les anticorps monoclonaux et le récepteur soluble (11) :- l’infliximab et l’adalimumab induisent plus souvent une lyse cellulaire médiée par lesanticorps que l’étanercept. Mais cet effet de lyse cellulaire induit par les anticorps mono-clonaux dépend du type cellulaire étudié,

- l’infliximab et l’adalimumab induisent une plus grande diminution de l’expression duTNFα membranaire que l’étanercept, TNFα membranaire qui joue un rôle majeur dansformation du granulome (9).

Les données d’incidence avec l’étanercept et l’infliximab de 1998 à 2002 montrent que le risque paraît supérieur avec l’infliximab. Cependant, aux Etats-Unis, l’incidence de tuberculosechez les patients PR traités avec ces 2 anti-TNFα est supérieure à l’incidence de tuberculosechez les patients PR sans anti-TNFα. Cette dernière a été retrouvée identique à celle de lapopulation générale (6,2/100 000 [IC 95 % : 1,6-34,4]) aux Etats-Unis (12). Il faut noter que,en Europe, le risque de tuberculose chez les PR sans anti-TNFα a été retrouvé multiplié par4 en Espagne (13) et par 2 en Suède (14). Sous anti-TNFα, ce risque de tuberculose a été multipliépar 20 en 2000 et par 12 en 2001. Ce sur-risque a diminué de 83 % depuis l’application dudépistage systématique (IDR < 5 mm et radiographie du thorax) et du traitement par isoniazidedes tuberculoses latentes (15).Il ne faut cependant pas baisser la garde ! L’observatoire RATIO a permis de rapporter 69 nouveauxcas de tuberculose déclarés en France sur une période de 3 ans (16). Les résultats de l’observatoire confirment la grande fréquence des formes extra-pulmonaires (55 %). Mais lesprincipaux résultats de RATIO sont les suivants :

• d’une part, le bilan recommandé par l’AFFSAPS n’a pas été suivi systématiquement (22 patients sans IDR et 13 sans radiographie du thorax). Un travail grec confirme cesuivi imparfait des recommandations que ce soit pour le dépistage ou pour le traitementprophylactique (17).

• d’autre part, 30 des patients ayant développé une tuberculose avaient une induration < 5 mm et 11 patients avaient une induration entre 5 et 10 mm après IDR au momentdu bilan pré-thérapeutique. Ainsi, chez les patients ayant développé une tuberculose etayant eu une IDR, cette dernière était négative dans 2/3 des cas. Ceci démontre quel’IDR est un outil insuffisant pour dépister la tuberculose latente et justifie l’étude denouveaux tests spécifiques in vitro (Quantiferon gold et T-Spot-TB). Les différentesétudes menées montrent toutes globalement que les tests sanguins sont surtout utilespour dépister des faux négatifs de l’IDR (18, 19, 20). L’utilité de ces tests chez les patients àrisque faible de tuberculose latente reste encore à démontrer.

• Aucun cas de tuberculose n’est survenu chez un patient ayant reçu une prophylaxiecorrecte.

• Enfin, la différence d’incidence entre récepteur soluble et anticorps monoclonaux estconfirmée dans cette étude.

1. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR et al. ; BIOBADASER Group. Treatment of rheumatoid arthritiswith tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk. ArthritisRheum 2003;48:2122-7.

2. Keane J, Gershon S, Wise RP et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factoralpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104.

Références



3. http://afssaps.sante.fr ou http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/tnf/indtnf.htm pour le lien direct pourles «Recommandations nationales : prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sousanti-TNFα» (juillet 2005).

4. http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/tnf/tnf.htm pour le lien direct pour «Le point sur les anti-TNF et latuberculose» (juin 2006).

5. Arrêté du 13 juillet 2004 relatif à la pratique de la vaccination par le vaccin antituberculeux BCG et auxtests tuberculiniques.

6. BTS recommendations for assessing risk and for managing Mycobacterium tuberculosis infection anddisease in patients due to start anti-TNF-alpha treatment. Thorax 2005;60(10):800-5.

7. FDA meeting March 2003: Update on the safety on new drugs for rheumatoid arthritis. part II: CHF,Infection and other safety issues.

8. Wallis RS, Broder M, Wong J et al. Granulomatous infections due to tumor necrosis factor blockade:Correction. Clin Infect Dis 2004;39:1254-55.

9. Hamdi H, Mariette X, Godot V et al. Inhibition of anti-tuberculosis T-lymphocyte function with tumournecrosis factor antagonists. Arthritis Research Ther 2006;8:R114.

10. Saliu O, Sofer C, Stein DS et al. Tumor necrosis-factor blockers: differential effects on mycobacterialimmunity. J Infect Dis 2006;194:486-92.

11. Furst DE, Wallis R, Broder M et al. Tumor necrosis factor antagonists: different kinetics and/or mecha-nisms of action may explain differences in the risk for developing granulomatous infection. SeminarArthritis Rheum 2006;36:159-67. Epud 2006 Jul 3.

12. Wolfe F, Michaud K, Anderson J et al. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and theeffect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-9.

13. Carmona L, Hernandez-Garcia C, Vadillo et al. Increased risk of tuberculosis in patients with rheumatoidarthritis. J Rheumatol 2003;30:1436-9.

14. Askling J, Fored CM, Brandt L et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritisassociated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52:1986-92.

15. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde et al. Effectiveness of recommendations to prevent reac-tivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists.Arthritis Rheum 2005;52:1766-72.

16. Tubach F, Salmon D, Lemann M et al. The risk of tuberculosis with anti-TNF is higher with monocloncal anti-bodies than with the soluble receptor. Results of the French 3-year prospective RATIO observatory. Ann RheumDis 2008;67:52.

17. Sichletidis L, Settas L, Spyratos D et al.Tuberculosis in patients receiving anti-TNF agents despite chemopro-phylaxis.Int J Tuberc Lung Dis 2006;10(10):1127-32.

18. Pratt A, Nicholl K, Kay L. Use of the QuantiFERON TB Gold test as part of a screening programme in patientswith RA under consideration for treatment with anti-TNF-alpha agents: the Newcastle (UK)experience.Rheumatology (Oxford) 2007;46(6):1035-6.

19. Bocchino M, Matarese A, Bellofiore B et al. Performance of two commercial blood IFN-gamma release assaysfor the detection of Mycobacterium tuberculosis infection in patient candidates for anti-TNF-alpha treatment.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008 [Epub ahead of print].

20. Ponce de Leon D, Acevedo-Vasquez E, Alvizuri S et al. Comparison of an interferon-gamma assay with tubercu-lin skin testing for detection of tuberculosis (TB) infection in patients with rheumatoid arthritis in a TB-endemicpopulation. J Rheumatol 2008;35(5):776-81.





d’une vascularite ?

En cas d’antécédent de vascularite rhumatoïde, un traitement par anti-TNFα n’est pas contre-indiqué.Les données actuelles sont contradictoires avec l’implication des anti-TNFα dans l’apparitionde certaines vascularites. Le traitement des vascularites de la PR peut parfois comporteraussi des anti-TNFα (1).

Sous traitement anti-TNFα, différents signes généraux ou locaux peuvent évoquer une vascularite :� l’éruption cutanée évocatrice de vascularite est quasi constante,� les autres signes systémiques sont beaucoup plus rarement associés (2),� l’altération de l’état général est souvent discrète ou absente.Le délai de survenue de ces symptômes après introduction de l’anti-TNFα est très variable,en moyenne 4,2 mois (9 jours à 2 ans).

� Le bilan initial aura pour objectif de :- confirmer la vascularite,- apprécier l’extension de la vascularite qui conditionnera les indications thérapeutiques,- rechercher une cause de vascularite autre que les anti-TNFα,- rechercher les liens de causalité éventuelle (imputabilité).

� L’interrogatoire recherchera la chronologie d’apparition des signes cutanés par rapport auxprises médicamenteuses (délais, évolution à l’arrêt du médicament, à la réintroductionéventuelle...), une éventuelle infection pouvant induire une vascularite, une cause médica-menteuse autre que les anti-TNFα.

� L’examen clinique recherchera une atteinte extra-cutanée : arthrites, myalgies, neuropathiepériphérique, sclérite, atteinte pleurale ou péricardique voire du système nerveux central…

� Les examens complémentaires à demander sont :- créatininémie, protéinurie des 24 heures, ECBU,- C3, C4, CH50 : on observe une baisse du C4 dans plus de 50 % des cas,- ANCA : ils sont présents dans plus de 35 % des cas,- AAN : ils sont présents dans plus de 35 % des cas (ce qui est également vrai en l’absencede vascularite),

- cryoglobulinémie,- sérologies de l’hépatite B, C et, avec l’accord du patient, VIH,- radiographie de thorax à la recherche de nodules, d’un syndrome interstitiel,- biopsie cutanée : vascularite leucocytoclastique : 80 % des cas,

vascularite nécrosante des vaisseaux de moyen calibre : 20 % des cas,- les autres examens seront demandés en fonction des signes d’appel.


1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de vascularite ?

2. Quels sont les signes d’appel d’une vascularite sous traitement anti-TNFα ?

3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une vascularite sous anti-TNFα




La découverte d’une vascularite justifie :� par précaution l’arrêt du traitement par anti-TNFα surtout s’il existe un argument

chronologique en faveur du rôle de l’anti-TNFα,� un traitement de la vascularite en fonction des signes de gravité et d’extension (atteinte

cutanée ou systémique),� en cas de vascularite leucocytoclastique cutanée pure, une amélioration importante ou la

disparition des lésions est observée dans la majorité des cas après le simple arrêt de l’anti-TNFα (3),

� en cas de vascularite nécrosante systémique, en plus de l’arrêt de l’anti-TNFα, un traitementimmunosuppresseur classique avec corticoïdes et éventuellement cyclophosphamidedevrait être entrepris,

� une déclaration à la pharmacovigilance.

La reprise du même anti-TNFα, après cicatrisation d’une vascularite cutanée, entraîne dansla majorité des cas la réapparition des lésions cutanées (3). En revanche, un autre anti-TNFαpeut être débuté après guérison totale de la vascularite mais en sachant qu’il existe un risquede déclencher une nouvelle poussée de vascularite (possibilité de développement croisé de vas-cularite entre les anti-TNFα). Une prudence particulière s’impose.

Le lien de causalité ou de responsabilité dans le déclenchement est toujours difficile à affirmerchez les patients atteints de PR qui peuvent aussi développer une authentique vasculariterhumatoïde, d’autant plus que ce sont les PR les plus graves qui à la fois ont le plus fortrisque de vascularite et sont traitées par anti-TNFα. Par ailleurs, les anti-TNFα ont pu montrerune efficacité dans différents types de vascularite y compris rhumatoïdes.Un certain nombre de mécanismes physiopathologiques ont été proposés (4) : � le développement d’anticorps anti-nucléaires et anti-DNA natif,� le dépôt de complexes TNF/anti-TNFα dans les capillaires,� le passage d’une réponse Th1 prédominante à une réponse Th2 dans la PR.Aucune de ces hypothèses n’a été démontrée. Il n’est donc pas possible pour l’instant dedéterminer les patients à risque de développer une vascularite ou une récidive de vascularite.

1. den Broeder AA, van dern Hoogen FH, van de Putte LB. Isolated digital vasculitis in a patient with rheu-matoid arthritis: good response to tumour necrosis factor-α blocking treatment. Ann Rheum Dis2001;60:538-59.

2. De Bandt M, Saint-Marcoux B. Tumor necrosis factor-α blockade and the risk of vasculitis. Ann RheumDis 2006;65:1534-5.

3. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR et al. Leukocytoclastic vasculitis associated with tumor necrosis factor-α bloc-king agents. J Rheumatol 2004;31:1955-8.

4. Jarrett SJ, Cunnane G, Conaghan PG et al. Anti-tumor necrosis factor-α therapy-induced vasculitis: caseseries. J Rheumatol 2003;30:2287-91.


5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernantle risque de vascularite sous anti-TNFα

Références




d’une vascularite ?

En cas d’antécédent de vascularite rhumatoïde, un traitement par anti-TNFα n’est pas contre-indiqué.Les données actuelles sont contradictoires avec l’implication des anti-TNFα dans l’apparitionde certaines vascularites. Le traitement des vascularites de la PR peut parfois comporteraussi des anti-TNFα (1).

Sous traitement anti-TNFα, différents signes généraux ou locaux peuvent évoquer une vascularite :� l’éruption cutanée évocatrice de vascularite est quasi constante,� les autres signes systémiques sont beaucoup plus rarement associés (2),� l’altération de l’état général est souvent discrète ou absente.Le délai de survenue de ces symptômes après introduction de l’anti-TNFα est très variable,en moyenne 4,2 mois (9 jours à 2 ans).

� Le bilan initial aura pour objectif de :- confirmer la vascularite,- apprécier l’extension de la vascularite qui conditionnera les indications thérapeutiques,- rechercher une cause de vascularite autre que les anti-TNFα,- rechercher les liens de causalité éventuelle (imputabilité).

� L’interrogatoire recherchera la chronologie d’apparition des signes cutanés par rapport auxprises médicamenteuses (délais, évolution à l’arrêt du médicament, à la réintroductionéventuelle...), une éventuelle infection pouvant induire une vascularite, une cause médica-menteuse autre que les anti-TNFα.

� L’examen clinique recherchera une atteinte extra-cutanée : arthrites, myalgies, neuropathiepériphérique, sclérite, atteinte pleurale ou péricardique voire du système nerveux central…

� Les examens complémentaires à demander sont :- créatininémie, protéinurie des 24 heures, ECBU,- C3, C4, CH50 : on observe une baisse du C4 dans plus de 50 % des cas,- ANCA : ils sont présents dans plus de 35 % des cas,- AAN : ils sont présents dans plus de 35 % des cas (ce qui est également vrai en l’absencede vascularite),

- cryoglobulinémie,- sérologies de l’hépatite B, C et, avec l’accord du patient, VIH,- radiographie de thorax à la recherche de nodules, d’un syndrome interstitiel,- biopsie cutanée : vascularite leucocytoclastique : 80 % des cas,

vascularite nécrosante des vaisseaux de moyen calibre : 20 % des cas,- les autres examens seront demandés en fonction des signes d’appel.


1. Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de vascularite ?

2. Quels sont les signes d’appel d’une vascularite sous traitement anti-TNFα ?

3. Conduite à tenir en cas de découverte d’une vascularite sous anti-TNFα



La découverte d’une vascularite justifie :� par précaution l’arrêt du traitement par anti-TNFα surtout s’il existe un argument

chronologique en faveur du rôle de l’anti-TNFα,� un traitement de la vascularite en fonction des signes de gravité et d’extension (atteinte

cutanée ou systémique),� en cas de vascularite leucocytoclastique cutanée pure, une amélioration importante ou la

disparition des lésions est observée dans la majorité des cas après le simple arrêt de l’anti-TNFα (3),

� en cas de vascularite nécrosante systémique, en plus de l’arrêt de l’anti-TNFα, un traitementimmunosuppresseur classique avec corticoïdes et éventuellement cyclophosphamidedevrait être entrepris,

� une déclaration à la pharmacovigilance.

La reprise du même anti-TNFα, après cicatrisation d’une vascularite cutanée, entraîne dansla majorité des cas la réapparition des lésions cutanées (3). En revanche, un autre anti-TNFαpeut être débuté après guérison totale de la vascularite mais en sachant qu’il existe un risquede déclencher une nouvelle poussée de vascularite (possibilité de développement croisé de vas-cularite entre les anti-TNFα). Une prudence particulière s’impose.

Le lien de causalité ou de responsabilité dans le déclenchement est toujours difficile à affirmerchez les patients atteints de PR qui peuvent aussi développer une authentique vasculariterhumatoïde, d’autant plus que ce sont les PR les plus graves qui à la fois ont le plus fortrisque de vascularite et sont traitées par anti-TNFα. Par ailleurs, les anti-TNFα ont pu montrerune efficacité dans différents types de vascularite y compris rhumatoïdes.Un certain nombre de mécanismes physiopathologiques ont été proposés (4) : � le développement d’anticorps anti-nucléaires et anti-DNA natif,� le dépôt de complexes TNF/anti-TNFα dans les capillaires,� le passage d’une réponse Th1 prédominante à une réponse Th2 dans la PR.Aucune de ces hypothèses n’a été démontrée. Il n’est donc pas possible pour l’instant dedéterminer les patients à risque de développer une vascularite ou une récidive de vascularite.

1. den Broeder AA, van dern Hoogen FH, van de Putte LB. Isolated digital vasculitis in a patient with rheu-matoid arthritis: good response to tumour necrosis factor-α blocking treatment. Ann Rheum Dis2001;60:538-59.

2. De Bandt M, Saint-Marcoux B. Tumor necrosis factor-α blockade and the risk of vasculitis. Ann RheumDis 2006;65:1534-5.

3. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR et al. Leukocytoclastic vasculitis associated with tumor necrosis factor-α bloc-king agents. J Rheumatol 2004;31:1955-8.

4. Jarrett SJ, Cunnane G, Conaghan PG et al. Anti-tumor necrosis factor-α therapy-induced vasculitis: caseseries. J Rheumatol 2003;30:2287-91.


5. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernantle risque de vascularite sous anti-TNFα

Références




Conduite à tenir en cas de

anti-TNFα chez le sujet âgé

Il n’y a pas lieu d’envisager une contre-indication aux médicaments anti-TNFα en raison d’unâge avancé.La décision d’instauration du traitement repose sur le rapport entre le bénéfice à attendre quisemble comparable et le risque de complications potentielles qui a tendance à être plusimportant que chez des sujets plus jeunes.Une attention particulière sera donc portée au sujet âgé lors de l’instauration sur le respectstrict des contre-indications et des précautions d’emploi (cf. fiche «bilan pré-thérapeutique»)mais aussi lors du suivi visant surtout au dépistage précoce et à une prise en charge adaptéedes éventuelles infections (cf. fiches «infections»).

Les concentrations sériques d’étanercept ont été analysées dans le cadre des études depharmacocinétique. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ansétaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.Les mentions légales précisent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire avecl’étanercept chez les sujets de plus de 65 ans.De même, l’âge a semblé avoir peu d’effet sur la clairance de l’adalimumab et aucune adaptationposologique n’est préconisée dans les mentions légales de ce traitement pour le sujet âgé (1).Les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab n’ont pas été étudiés chez le patient âgé.Aucune indication particulière n’est mentionnée dans le résumé des caractéristiques du produitconcernant les sujets âgés (1).

L’analyse post hoc des essais thérapeutiques réalisés dans la PR a montré que :� l’efficacité d’un traitement par étanercept chez les patients âgés d’au moins 65 ans est

comparable (2), ou a tendance à être un peu moins robuste que celle observée chez lessujets plus jeunes (3), mais reste significative et se maintient pendant au moins 6 ans dansles populations de patients âgés avec PR très active (3). Malgré un handicap fonctionnel plussévère chez les patients âgés lors de la mise sous étanercept que chez les patients plusjeunes, l’amélioration du handicap est comparable dans les deux tranches de population (3,4) ;

� l’efficacité structurale de l’étanercept est comparable chez les sujets âgés et chez lespatients plus jeunes, et son association au MTX est cliniquement et fonctionnellement plusefficace que le MTX en monothérapie (3) ;


1. Pharmacocinétique

2. Essais thérapeutiques

Étanercept Infliximab AdalimumabSujet > 65 ans Aucun ajustement Pas d’étude Aucun ajustement

posologique posologique




� le taux de complications sévères, d’infections sévères et de néoplasies sous étaner-cept a tendance à être plus important chez les sujets âgés de plus de 65 ans que chezles patients plus jeunes (2,3). Néanmoins, le taux de complications ne diffère pas entreles patients âgés sous anti-TNFα et les patients âgés sous placebo ou sous métho-trexate (3) ;

� une analyse poolée de 18 essais thérapeutiques réalisés avec l’étanercept dans la PR,de 2 dans la SPA et de 2 au cours de rhumatismes psoriasiques a inclus les donnéesde 4 322 patients représentant une exposition de 5 895 patients-année (5). Lespatients âgés de moins de 65 ans traités par étanercept avaient tendance à avoirdavantage d’effets indésirables sévères que ceux traités par placebo ou méthotrexate(14,3 % versus 4 %). De même, les patients âgés de plus de 65 ans traités par éta-nercept avaient tendance à avoir davantage d’effets indésirables sévères que ceux trai-tés par placebo ou méthotrexate (29 % versus 17,6 %). Par contre, il n’a pas été misen évidence de différence entre les sur-risques que les patients soient âgés de plusde 65 ans ou de moins de 65 ans. De même, il n’a pas été mis en évidence d’aug-mentation de l’incidence des effets indésirables, des évènements infectieux, des infec-tions médicalement sévères, des néoplasies ni des décès chez les patients âgés d’aumoins 65 ans par rapport aux sujets plus jeunes ;

� l’efficacité thérapeutique avec l’adalimumab est comparable chez les patients âgés etchez ceux plus jeunes (6). L’efficacité structurale est supérieure à celle du placebo chezles sujets âgés.

� Dans une cohorte limitée en nombre, le pourcentage de patients traités ou non par biothérapie ne différait pas selon l’âge inférieur ou supérieur à 70 ans de ces patients (7).

� Dans les études de cohorte, l’âge moyen des patients développant des infectionssévères était plus élevé que la moyenne des patients sous anti-TNFα (8).

� Ainsi, les patients âgés de plus de 70 ans ont 6 fois plus de risque d’interrompre l’in-fliximab en raison d’une infection sévère que les patients plus jeunes (18,2 versus2,8 %, p = 0,08) même si le taux de maintien thérapeutique est comparable dans les2 groupes (9).

� Dans une autre cohorte, les patients suisses de plus de 65 ans ont aussi le mêmetaux de maintien thérapeutique que les plus jeunes mais les infections sévères sur-viennent de façon équivalente dans les 2 groupes (10). Par contre, les cancers repré-sentent un motif plus fréquent d’arrêt des anti-TNFα chez les patients âgés par rapportaux patients plus jeunes.

� Une étude de cohorte américaine (Medicare) réalisée chez 469 patients de plus de 65ans (en moyenne 75 ans) débutant un anti-TNFα montre un taux d’infections bacté-riennes sévères motivant une hospitalisation de 4,90 pour 100 patients-année, identiqueà celui observé chez 1 900 patients du même âge débutant le méthotrexate (RR : 1,0 ; IC95 % : 0,6-1,7) (11). Ce taux est comparable à celui des études et cohortes de patientsplus jeunes.

3. Études de cohorte




anti-TNFα chez le sujet âgé

Il n’y a pas lieu d’envisager une contre-indication aux médicaments anti-TNFα en raison d’unâge avancé.La décision d’instauration du traitement repose sur le rapport entre le bénéfice à attendre quisemble comparable et le risque de complications potentielles qui a tendance à être plusimportant que chez des sujets plus jeunes.Une attention particulière sera donc portée au sujet âgé lors de l’instauration sur le respectstrict des contre-indications et des précautions d’emploi (cf. fiche «bilan pré-thérapeutique»)mais aussi lors du suivi visant surtout au dépistage précoce et à une prise en charge adaptéedes éventuelles infections (cf. fiches «infections»).

Les concentrations sériques d’étanercept ont été analysées dans le cadre des études depharmacocinétique. La clairance et le volume estimés chez les patients âgés de 65 à 87 ansétaient comparables aux estimations obtenues chez les patients âgés de moins de 65 ans.Les mentions légales précisent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire avecl’étanercept chez les sujets de plus de 65 ans.De même, l’âge a semblé avoir peu d’effet sur la clairance de l’adalimumab et aucune adaptationposologique n’est préconisée dans les mentions légales de ce traitement pour le sujet âgé (1).Les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab n’ont pas été étudiés chez le patient âgé.Aucune indication particulière n’est mentionnée dans le résumé des caractéristiques du produitconcernant les sujets âgés (1).

L’analyse post hoc des essais thérapeutiques réalisés dans la PR a montré que :� l’efficacité d’un traitement par étanercept chez les patients âgés d’au moins 65 ans est

comparable (2), ou a tendance à être un peu moins robuste que celle observée chez lessujets plus jeunes (3), mais reste significative et se maintient pendant au moins 6 ans dansles populations de patients âgés avec PR très active (3). Malgré un handicap fonctionnel plussévère chez les patients âgés lors de la mise sous étanercept que chez les patients plusjeunes, l’amélioration du handicap est comparable dans les deux tranches de population (3,4) ;

� l’efficacité structurale de l’étanercept est comparable chez les sujets âgés et chez lespatients plus jeunes, et son association au MTX est cliniquement et fonctionnellement plusefficace que le MTX en monothérapie (3) ;


1. Pharmacocinétique

2. Essais thérapeutiques

Étanercept Infliximab AdalimumabSujet > 65 ans Aucun ajustement Pas d’étude Aucun ajustement

posologique posologique



� le taux de complications sévères, d’infections sévères et de néoplasies sous étaner-cept a tendance à être plus important chez les sujets âgés de plus de 65 ans que chezles patients plus jeunes (2,3). Néanmoins, le taux de complications ne diffère pas entreles patients âgés sous anti-TNFα et les patients âgés sous placebo ou sous métho-trexate (3) ;

� une analyse poolée de 18 essais thérapeutiques réalisés avec l’étanercept dans la PR,de 2 dans la SPA et de 2 au cours de rhumatismes psoriasiques a inclus les donnéesde 4 322 patients représentant une exposition de 5 895 patients-année (5). Lespatients âgés de moins de 65 ans traités par étanercept avaient tendance à avoirdavantage d’effets indésirables sévères que ceux traités par placebo ou méthotrexate(14,3 % versus 4 %). De même, les patients âgés de plus de 65 ans traités par éta-nercept avaient tendance à avoir davantage d’effets indésirables sévères que ceux trai-tés par placebo ou méthotrexate (29 % versus 17,6 %). Par contre, il n’a pas été misen évidence de différence entre les sur-risques que les patients soient âgés de plusde 65 ans ou de moins de 65 ans. De même, il n’a pas été mis en évidence d’aug-mentation de l’incidence des effets indésirables, des évènements infectieux, des infec-tions médicalement sévères, des néoplasies ni des décès chez les patients âgés d’aumoins 65 ans par rapport aux sujets plus jeunes ;

� l’efficacité thérapeutique avec l’adalimumab est comparable chez les patients âgés etchez ceux plus jeunes (6). L’efficacité structurale est supérieure à celle du placebo chezles sujets âgés.

� Dans une cohorte limitée en nombre, le pourcentage de patients traités ou non par biothérapie ne différait pas selon l’âge inférieur ou supérieur à 70 ans de ces patients (7).

� Dans les études de cohorte, l’âge moyen des patients développant des infectionssévères était plus élevé que la moyenne des patients sous anti-TNFα (8).

� Ainsi, les patients âgés de plus de 70 ans ont 6 fois plus de risque d’interrompre l’in-fliximab en raison d’une infection sévère que les patients plus jeunes (18,2 versus2,8 %, p = 0,08) même si le taux de maintien thérapeutique est comparable dans les2 groupes (9).

� Dans une autre cohorte, les patients suisses de plus de 65 ans ont aussi le mêmetaux de maintien thérapeutique que les plus jeunes mais les infections sévères sur-viennent de façon équivalente dans les 2 groupes (10). Par contre, les cancers repré-sentent un motif plus fréquent d’arrêt des anti-TNFα chez les patients âgés par rapportaux patients plus jeunes.

� Une étude de cohorte américaine (Medicare) réalisée chez 469 patients de plus de 65ans (en moyenne 75 ans) débutant un anti-TNFα montre un taux d’infections bacté-riennes sévères motivant une hospitalisation de 4,90 pour 100 patients-année, identiqueà celui observé chez 1 900 patients du même âge débutant le méthotrexate (RR : 1,0 ; IC95 % : 0,6-1,7) (11). Ce taux est comparable à celui des études et cohortes de patientsplus jeunes.

3. Études de cohorte




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3. Bathon JM, Fleischmann RM, van der Heijde D et al. Safety and efficacy of etanercept treatment in elderlysubjects with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006;33:234-43.

4. Schiff MH, Yu EB, Weinblatt ME et al. Long-term experience with etanercept in the treatment of rheu-matoid arthritis in elderly and younger patients: patient-reported outcomes from multiple controlled andopen-label extension studies. Drugs Aging 2006;23:167-78.

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11. Schneeweiss S, Setoguchi S, Weinblatt et al. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy and the riskof serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum2007;56:1754-64.

Références




Conduite à tenir en cas

d’associations médicamenteuses

L’association d’un anti-TNFα à d’autres traitements couramment utilisés dans la PolyarthriteRhumatoïde (PR) ou les spondylarthropathies suscite de nombreuses questions concernant àla fois le maintien voire l’augmentation de l’efficacité du traitement anti-TNFα et d’éventuellesinteractions médicamenteuses à l’origine de manifestations d’intolérance.Les données issues des essais thérapeutiques ont abouti à la recommandation d’associerun anti-TNFα au MTX dans la PR. Dans des conditions pratiques, au moment où un traitement anti-TNFα est envisagé, d’autressituations peuvent être rencontrées telles que l’intolérance ou l’inefficacité préalables duMTX chez un patient recevant un autre traitement de fond conventionnel. Les donnéespubliées suggèrent que l’association d’un anti-TNFα à un traitement de fond conventionnel autreque le MTX, ne pose pas de problème de tolérance et permettent d’envisager une efficacitécomparable. D’autre part, en cas de réponse insuffisante à un traitement de fond préalable, dont le MTX, laquestion de l’utilité du maintien de ce traitement reste posée lors de l’initiation d’un anti-TNFα.L’étude ADORE (1) retrouve une efficacité comparable sous étanercept, que le MTX soit poursuiviou non. En cas d’initiation de l’étanercept, l’arrêt du traitement de fond préalablement reçu,quel qu’il soit, est envisageable notamment si ce dernier pose des problèmes de tolérance.

1.A. Dans la PRLe RCP de l’infliximab n’envisage pas d’autre option que son association avec le métho-trexate (MTX). Le RCP de l’adalimumab recommande son association au MTX, cet anti-TNFαpouvant cependant être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsquela poursuite du traitement au MTX est inadaptée. Le RCP de l’étanercept précise qu’il peutêtre prescrit seul ou en association au MTX, un ralentissement de la progression des dom-mages structuraux articulaires étant reconnu dans les deux cas.L’association MTX-infliximab permet d’augmenter l’efficacité de ce dernier, avec notammentun allongement de la durée d’action des perfusions (2). Les données d’un registre britanniqueincluant 2 711 patients suivis au moins 6 mois (dont 1 204 sous infliximab en monothéra-pie et 128 sous association infliximab + MTX) suggèrent pourtant que l’efficacité de l’inflixi-mab utilisé en monothérapie n’est pas différente de celle de l’infliximab associé au MTX (4). L’association MTX-étanercept, dans une première étude randomisée et contrôlée (TEMPO) menéeauprès de 686 patients atteints de PR non préalablement traités (60 % des cas) par le MTX outraités avec ce traitement plus de 6 mois avant l’inclusion, s’est avérée être significativement plus efficace que chacun de ces traitements reçus en monothérapie, tant en cequi concerne l’efficacité clinique que la capacité à retarder la progression structurale (3). Dans l’étu-de ADORE (1) au contraire, l’efficacité et la tolérance de l’étanercept ont été comparables, que leMTX ait été ou non poursuivi. Les données du registre de la British Society of Rheumatology retrou-vent de leur côté une amélioration clinique significativement plus importante lorsque l’étanerceptest associé au MTX (n = 250) par rapport à son utilisation en monothérapie (n = 763) (4).


1. Association d’un anti-TNFα au méthotrexate



1. Monographie Vidal®2006.

2. Fleischmann RM, Baumgartner SW, Tindall EA et al. Response to etanercept (Enbrel) in elderly patientswith rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of clinical trial results. J Rheumatol 2003;30:691-6.

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4. Schiff MH, Yu EB, Weinblatt ME et al. Long-term experience with etanercept in the treatment of rheu-matoid arthritis in elderly and younger patients: patient-reported outcomes from multiple controlled andopen-label extension studies. Drugs Aging 2006;23:167-78.

5. Fleischmann R, Baumgartner SW, Weisman MH et al. Long term safety of etanercept in elderly subjectswith rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2006;65:379-84.

6. US Food and Drug administration, Center for Drug Evaluation and Research, Product Approval Information –Licensing Action. Clinical Review, Adalimumab (Humira), Abbott, Biologic Licensing Application, STN 125057.Approved: Decembre 31, 2003. Internet. Available from: http://www.fda.gov/cder/biologics/review/adalabb123102r1p2.pdf

7. Harisson MJ, Kim CA, Silverberg M et al. Does age bias the aggressive treatment of elderly patients withrheumatoid arthritis? J Rheumatol 2005;32:1243-8.

8. Cairns AP, Taggart AJ. Anti-tumour necrosis factor therapy for severe inflammatory arthritis: two years ofexperience in Northern Ireland. Ulster Med J 2002;71:101-5.

9. Chevillotte-Maillard H, Ornetti P, Mistrih R et al. Survival and safety of treatment with infliximab in theelderly population. Rheumatology (Oxford) 2005;44:695-6.

10. Genevay S, Finckh A, Ciurea A et al. Physicians of the Swiss Clinical Quality Management Program forRheumatoid Arthritis. Tolerance and effectiveness of anti-tumor necrosis factor alpha therapies in elder-ly patients with rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum 2007;57:679-85.

11. Schneeweiss S, Setoguchi S, Weinblatt et al. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy and the riskof serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum2007;56:1754-64.

Références



Conduite à tenir en cas

d’associations médicamenteuses

L’association d’un anti-TNFα à d’autres traitements couramment utilisés dans la PolyarthriteRhumatoïde (PR) ou les spondylarthropathies suscite de nombreuses questions concernant àla fois le maintien voire l’augmentation de l’efficacité du traitement anti-TNFα et d’éventuellesinteractions médicamenteuses à l’origine de manifestations d’intolérance.Les données issues des essais thérapeutiques ont abouti à la recommandation d’associerun anti-TNFα au MTX dans la PR. Dans des conditions pratiques, au moment où un traitement anti-TNFα est envisagé, d’autressituations peuvent être rencontrées telles que l’intolérance ou l’inefficacité préalables duMTX chez un patient recevant un autre traitement de fond conventionnel. Les donnéespubliées suggèrent que l’association d’un anti-TNFα à un traitement de fond conventionnel autreque le MTX, ne pose pas de problème de tolérance et permettent d’envisager une efficacitécomparable. D’autre part, en cas de réponse insuffisante à un traitement de fond préalable, dont le MTX, laquestion de l’utilité du maintien de ce traitement reste posée lors de l’initiation d’un anti-TNFα.L’étude ADORE (1) retrouve une efficacité comparable sous étanercept, que le MTX soit poursuiviou non. En cas d’initiation de l’étanercept, l’arrêt du traitement de fond préalablement reçu,quel qu’il soit, est envisageable notamment si ce dernier pose des problèmes de tolérance.

1.A. Dans la PRLe RCP de l’infliximab n’envisage pas d’autre option que son association avec le métho-trexate (MTX). Le RCP de l’adalimumab recommande son association au MTX, cet anti-TNFαpouvant cependant être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsquela poursuite du traitement au MTX est inadaptée. Le RCP de l’étanercept précise qu’il peutêtre prescrit seul ou en association au MTX, un ralentissement de la progression des dom-mages structuraux articulaires étant reconnu dans les deux cas.L’association MTX-infliximab permet d’augmenter l’efficacité de ce dernier, avec notammentun allongement de la durée d’action des perfusions (2). Les données d’un registre britanniqueincluant 2 711 patients suivis au moins 6 mois (dont 1 204 sous infliximab en monothéra-pie et 128 sous association infliximab + MTX) suggèrent pourtant que l’efficacité de l’inflixi-mab utilisé en monothérapie n’est pas différente de celle de l’infliximab associé au MTX (4). L’association MTX-étanercept, dans une première étude randomisée et contrôlée (TEMPO) menéeauprès de 686 patients atteints de PR non préalablement traités (60 % des cas) par le MTX outraités avec ce traitement plus de 6 mois avant l’inclusion, s’est avérée être significativement plus efficace que chacun de ces traitements reçus en monothérapie, tant en cequi concerne l’efficacité clinique que la capacité à retarder la progression structurale (3). Dans l’étu-de ADORE (1) au contraire, l’efficacité et la tolérance de l’étanercept ont été comparables, que leMTX ait été ou non poursuivi. Les données du registre de la British Society of Rheumatology retrou-vent de leur côté une amélioration clinique significativement plus importante lorsque l’étanerceptest associé au MTX (n = 250) par rapport à son utilisation en monothérapie (n = 763) (4).


1. Association d’un anti-TNFα au méthotrexate




L’association MTX-adalimumab s’est avérée, dans la PR de moins de 3 ans d’évolution et enl’absence de traitement préalable par le MTX, plus efficace que l’adalimumab en monothérapie oule MTX seul, tant sur le plan clinique que structural (5). Les résultats d’une étude observationnelleréalisée en Norvège, chez des patients ayant une PR plus ancienne, démontrent également lasupériorité de l’association adalimumab-MTX par rapport à l’adalimumab en monothérapie, surdes paramètres cliniques et de qualité de vie (6).

1.B. Dans les spondylarthropathiesDans la spondylarthrite ankylosante, l’association du MTX à l’infliximab n’apporte pas debénéfice supplémentaire (7). Les AMM de tous les anti-TNFα recommandent leur utilisation enmonothérapie dans cette indication.

1.C. Données de pharmacocinétiqueIl a été montré que l’association du MTX à l’étanercept ne modifiait pas ses concentrationssériques (8). La pharmacocinétique de l’étanercept est identique dans la PR et la spondylarthriteankylosante (9).La pharmacocinétique de l’adalimumab est nettement modifiée en présence de MTX, avecune diminution de la clairance de la molécule atteignant 44 % (10).

2.A. Dans la PRCe type de situation pose la double question de l’efficacité du traitement anti-TNFα et de satolérance lorsqu’il est associé à un autre traitement de fond conventionnel que le MTX. Cettesituation survient en particulier en cas d’interruption préalable du MTX pour intolérance oulorsqu’il existe une contre-indication à sa prescription. L’infliximab n’a pas été évalué en association à un traitement de fond conventionnel autreque le MTX dans un essai contrôlé. Des études ouvertes suggèrent que l’association de l’infliximab au léflunomide ou à la ciclosporine A est efficace, sans majoration de la toxicité (11-14).Une étude rétrospective ayant inclus 225 patients, ne révèle pas de toxicité inattendue del’infliximab en cas d’association au léflunomide ou à l’azathioprine (15). Les données duregistre de la British Society of Rheumatology, dans lequel 121 PR étaient traitées par infliximaben association à un autre traitement de fond conventionnel que le MTX (léflunomide, azathio-prine, sulfasalazine, hydroxychloroquine, ciclosporine A, pénicillamine, sels d’or, minocycline) nemontrent pas d’intérêt à cette association par rapport à l’infliximab en monothérapie (4).L’adalimumab a été, dans une étude menée dans des conditions de pratique quotidienne,associé au MTX ou à un autre traitement de fond (léflunomide, sulfasalazine, antimalarique)sans qu’il ne soit montrée de différence d’efficacité ou de tolérance (16). L’étanercept, dans une étude ouverte prospective menée chez des patients insuffisammentcontrôlés par un traitement de fond conventionnel, a été associé à ce traitement de fond quiétait poursuivi (sulfasalazine (n = 50), l’hydroxychloroquine (n = 50) ou des sels d’or IM (n = 19)),avec une amélioration significative de l’efficacité et une bonne tolérance (17). Une étude ouverteprospective a par ailleurs montré que l’association de l’étanercept et du leflunomide pouvaitêtre efficace chez des patients non répondeurs à l’association MTX + étanercept (n = 24),et ceci sans apparition d’effet indésirable inattendu (18). Les données du registre de la BritishSociety of Rheumatology, dans lequel 245 patients étaient traités par l’étanercept en association

2. Association d’un anti-TNFα à un autre traitement de fond conventionnel




à un autre traitement de fond conventionnel que le MTX (léflunomide, azathioprine, sulfasa-lazine, hydroxychloroquine, ciclosporine A, pénicillamine, sels d’or, minocycline) retrouvent,avant ajustement, un taux de réponse EULAR et de rémission plus élevé que chez les patientstraités par l’étanercept en monothérapie, cette différence n’étant cependant plus significativeaprès ajustement (4).

2.B. Dans les spondylarthropathiesDans le rhumatisme psoriasique n’ayant pas répondu à au moins un traitement de fond, laréponse thérapeutique n’est pas différente si l’anti-TNFα est administré concomitamment ounon à un traitement de fond conventionnel (19-21).

En termes de toléranceLes données publiées ne montrent pas de toxicité accrue des anti-TNFα en cas d’associationà un traitement de fond conventionnel autre que le MTX (cf. ci-dessus).

Il n’existe aucune donnée publiée rapportant une intolérance accrue aux anti-TNFα en casd’association à une corticothérapie orale ou un anti-inflammatoire non stéroïdien.

L’association de l’anakinra à un anti-TNFα est contre-indiquée en raison d’un risque accru deneutropénie et d’infection sévère (22). Le RCP précise que l’association de l’étanercept et del’anakinra n’est pas recommandée.L’association de l’abatacept à un anti-TNFα est également contre-indiquée en raison d’unrisque accru d’infections sévères (23, 24).

En cas de réponse insuffisante à un traitement de fond préalable, dont le MTX, la questionde l’utilité du maintien de ce traitement reste posée lors de l’initiation d’un anti-TNFα.Dans l’étude ADORE, randomisée et contrôlée, menée auprès de 315 patients présentantune réponse insuffisante au MTX en monothérapie chez qui l’étanercept a été initié, l’efficacitéet la tolérance de l’étanercept ont été comparables, que le MTX ait été ou non poursuivi (1).Un autre essai comparant l’association étanercept-sulfasalazine à l’étanercept seul chez despatients en échec de la sulfasalazine, n’a pas montré de différence d’efficacité entre les deuxgroupes ; la proportion des effets indésirables, à l’exclusion des infections et des réactionsau point d’injection, était moindre dans le groupe étanercept reçu en monothérapie (25).Des anticorps anti-chimériques, dirigés contre la fraction murine de la molécule, apparaissentau cours du traitement par infliximab. Ces anticorps anti-chimériques sont susceptibles d’unepart d’être à l’origine d’une diminution progressive de l’efficacité du traitement au fil dutemps, d’autre part d’être associés à la survenue de manifestations d’hypersensibilité. Cesphénomènes ont essentiellement été documentés lors du traitement de la maladie de Crohnpar infliximab (26).

3. Association d’un anti-TNFα à un anti-inflammatoire

4. Association d’un anti-TNFα aux autres biothérapies

5. Utilisation d’un anti-TNFα en monothérapie



L’association MTX-adalimumab s’est avérée, dans la PR de moins de 3 ans d’évolution et enl’absence de traitement préalable par le MTX, plus efficace que l’adalimumab en monothérapie oule MTX seul, tant sur le plan clinique que structural (5). Les résultats d’une étude observationnelleréalisée en Norvège, chez des patients ayant une PR plus ancienne, démontrent également lasupériorité de l’association adalimumab-MTX par rapport à l’adalimumab en monothérapie, surdes paramètres cliniques et de qualité de vie (6).

1.B. Dans les spondylarthropathiesDans la spondylarthrite ankylosante, l’association du MTX à l’infliximab n’apporte pas debénéfice supplémentaire (7). Les AMM de tous les anti-TNFα recommandent leur utilisation enmonothérapie dans cette indication.

1.C. Données de pharmacocinétiqueIl a été montré que l’association du MTX à l’étanercept ne modifiait pas ses concentrationssériques (8). La pharmacocinétique de l’étanercept est identique dans la PR et la spondylarthriteankylosante (9).La pharmacocinétique de l’adalimumab est nettement modifiée en présence de MTX, avecune diminution de la clairance de la molécule atteignant 44 % (10).

2.A. Dans la PRCe type de situation pose la double question de l’efficacité du traitement anti-TNFα et de satolérance lorsqu’il est associé à un autre traitement de fond conventionnel que le MTX. Cettesituation survient en particulier en cas d’interruption préalable du MTX pour intolérance oulorsqu’il existe une contre-indication à sa prescription. L’infliximab n’a pas été évalué en association à un traitement de fond conventionnel autreque le MTX dans un essai contrôlé. Des études ouvertes suggèrent que l’association de l’infliximab au léflunomide ou à la ciclosporine A est efficace, sans majoration de la toxicité (11-14).Une étude rétrospective ayant inclus 225 patients, ne révèle pas de toxicité inattendue del’infliximab en cas d’association au léflunomide ou à l’azathioprine (15). Les données duregistre de la British Society of Rheumatology, dans lequel 121 PR étaient traitées par infliximaben association à un autre traitement de fond conventionnel que le MTX (léflunomide, azathio-prine, sulfasalazine, hydroxychloroquine, ciclosporine A, pénicillamine, sels d’or, minocycline) nemontrent pas d’intérêt à cette association par rapport à l’infliximab en monothérapie (4).L’adalimumab a été, dans une étude menée dans des conditions de pratique quotidienne,associé au MTX ou à un autre traitement de fond (léflunomide, sulfasalazine, antimalarique)sans qu’il ne soit montrée de différence d’efficacité ou de tolérance (16). L’étanercept, dans une étude ouverte prospective menée chez des patients insuffisammentcontrôlés par un traitement de fond conventionnel, a été associé à ce traitement de fond quiétait poursuivi (sulfasalazine (n = 50), l’hydroxychloroquine (n = 50) ou des sels d’or IM (n = 19)),avec une amélioration significative de l’efficacité et une bonne tolérance (17). Une étude ouverteprospective a par ailleurs montré que l’association de l’étanercept et du leflunomide pouvaitêtre efficace chez des patients non répondeurs à l’association MTX + étanercept (n = 24),et ceci sans apparition d’effet indésirable inattendu (18). Les données du registre de la BritishSociety of Rheumatology, dans lequel 245 patients étaient traités par l’étanercept en association

2. Association d’un anti-TNFα à un autre traitement de fond conventionnel



à un autre traitement de fond conventionnel que le MTX (léflunomide, azathioprine, sulfasa-lazine, hydroxychloroquine, ciclosporine A, pénicillamine, sels d’or, minocycline) retrouvent,avant ajustement, un taux de réponse EULAR et de rémission plus élevé que chez les patientstraités par l’étanercept en monothérapie, cette différence n’étant cependant plus significativeaprès ajustement (4).

2.B. Dans les spondylarthropathiesDans le rhumatisme psoriasique n’ayant pas répondu à au moins un traitement de fond, laréponse thérapeutique n’est pas différente si l’anti-TNFα est administré concomitamment ounon à un traitement de fond conventionnel (19-21).

En termes de toléranceLes données publiées ne montrent pas de toxicité accrue des anti-TNFα en cas d’associationà un traitement de fond conventionnel autre que le MTX (cf. ci-dessus).

Il n’existe aucune donnée publiée rapportant une intolérance accrue aux anti-TNFα en casd’association à une corticothérapie orale ou un anti-inflammatoire non stéroïdien.

L’association de l’anakinra à un anti-TNFα est contre-indiquée en raison d’un risque accru deneutropénie et d’infection sévère (22). Le RCP précise que l’association de l’étanercept et del’anakinra n’est pas recommandée.L’association de l’abatacept à un anti-TNFα est également contre-indiquée en raison d’unrisque accru d’infections sévères (23, 24).

En cas de réponse insuffisante à un traitement de fond préalable, dont le MTX, la questionde l’utilité du maintien de ce traitement reste posée lors de l’initiation d’un anti-TNFα.Dans l’étude ADORE, randomisée et contrôlée, menée auprès de 315 patients présentantune réponse insuffisante au MTX en monothérapie chez qui l’étanercept a été initié, l’efficacitéet la tolérance de l’étanercept ont été comparables, que le MTX ait été ou non poursuivi (1).Un autre essai comparant l’association étanercept-sulfasalazine à l’étanercept seul chez despatients en échec de la sulfasalazine, n’a pas montré de différence d’efficacité entre les deuxgroupes ; la proportion des effets indésirables, à l’exclusion des infections et des réactionsau point d’injection, était moindre dans le groupe étanercept reçu en monothérapie (25).Des anticorps anti-chimériques, dirigés contre la fraction murine de la molécule, apparaissentau cours du traitement par infliximab. Ces anticorps anti-chimériques sont susceptibles d’unepart d’être à l’origine d’une diminution progressive de l’efficacité du traitement au fil dutemps, d’autre part d’être associés à la survenue de manifestations d’hypersensibilité. Cesphénomènes ont essentiellement été documentés lors du traitement de la maladie de Crohnpar infliximab (26).

3. Association d’un anti-TNFα à un anti-inflammatoire

4. Association d’un anti-TNFα aux autres biothérapies

5. Utilisation d’un anti-TNFα en monothérapie




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26. Baert F, Norman M, Vermeire S et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. NEngl J Med 2003;348:601-8.

Références





brûlures et traumatismes

1. En cas de brûlure sévère et étendue, en raison du risque infectieux potentiel, il est recom-mandé d’arrêter les anti-TNFα jusqu’à cicatrisation.

2. En cas de fracture, il n’y a pas de recommandation d’arrêt des anti-TNFα, sauf si un gestechirurgical est nécessaire (fracture fermée ou ouverte) (cf. fiche «chirurgie»).

3. En cas de traumatisme important, notamment en cas d’effraction cutanée, il peut être proposé d’arrêter les anti-TNFα.




1. van Riel PLCM, Taggart AJ, Sany J et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanerceptalone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis2006;65:1478-83.

2. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factoralpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum1998;41:1552-63.

3. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate com-pared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet2004;363:675-81.

4. Hyrich KL, Symmons DPM, Watson KD et al. Comparison of the response to infliximab or etanercept monotherapy with the res-ponse to cotherapy with methotrexate or another disease-modifying antirheumatic drug in patients with rheumatoid arthritis.Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006;54:1786-94.

5. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF et al. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial ofcombination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients withearly, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37.

6. Heiberg MS, Rodevand E, Mikkelsen K et al. Adalimumab and methotrexate is more effective than adalimumab alone inpatients with established rheumatoid arthritis: results from a 6-month longitudinal, observational, multicentre study. AnnRheum Dis 2006;65:1379-83.

7. Bréban M, Ravaud P, Claudepierre P et al. No superiority of infliximab (INF) + Methotrexate (MTX) over INF alone in the treat-ment of ankylosing spondylitis (AS): Results of a one-year randomized prospective study. Arthritis Rheum2005;52(Suppl):498,S214.

8. Zhou H, Mayer PR, Wajdula J et al. Unaltered etanercept pharmacokinetics with concurrent methotrexate. J Clin Pharmacol2004;44:1235-43.

9. Zhou H, Buckwalter M, Boni J et al. Population-based pharmacokinetics of the soluble TNFα etanercept: a clinical study in 43patients with ankylosing spondylitis compared with post hoc data from patients with rheumatoid arthritis. Int J Clin PharmacolTher 2004;42:267-76.

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Rheumatology 2002;41:631-7.14. Temekonidis TI, Georgiadis AN, Alamanos Y et al. Infliximab treatment in combination with cyclosporin A in patients with seve-

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24. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumaticdiseases, 2006. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl III):iii2-iii15.

25. Combe B, Codreanu C, Fiocco U et al. Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in patients with active rheumatoidarthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. Ann Rheum Dis 2006;65:1357-62.

26. Baert F, Norman M, Vermeire S et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. NEngl J Med 2003;348:601-8.

Références




brûlures et traumatismes

1. En cas de brûlure sévère et étendue, en raison du risque infectieux potentiel, il est recom-mandé d’arrêter les anti-TNFα jusqu’à cicatrisation.

2. En cas de fracture, il n’y a pas de recommandation d’arrêt des anti-TNFα, sauf si un gestechirurgical est nécessaire (fracture fermée ou ouverte) (cf. fiche «chirurgie»).

3. En cas de traumatisme important, notamment en cas d’effraction cutanée, il peut être proposé d’arrêter les anti-TNFα.






chirurgie et soins dentaires

La réalisation d’une intervention chirurgicale lors d’un traitement par anti-TNFα peut, théori-quement, conduire à une complication infectieuse et/ou un retard de cicatrisation. Toutefois,ce risque n’est pas clairement évalué dans la littérature (aucune recommandation précisedans les Résumés des Caractéristiques Produits (RCP)) et les recommandations présentéesici sont basées sur des avis d’experts prenant en compte, en particulier, le risque septiquedu geste chirurgical.

Les recommandations faites antérieurementsur le délai d’arrêt des anti-TNFα avant une inter-vention puis de reprise de ceux ci apparaissent aujourd’hui particulièrement prudentes et dif-ficilement applicables en pratique quotidienne (1).À la lumière de l’expérience accumulée, les experts recommandent aujourd’hui une duréed’arrêt de l’anti-TNFα avant l’intervention d’au moins 2 semaines pour l’étanercept et d’aumoins 4 semaines pour l’infliximab et l’adalimumab.

Durée d’arrêt des anti-TNFαavant chirurgie

Ce délai d’arrêt sera adapté et pourra être prolongé, au cas par cas, en fonction :� du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opératoire peut être variable : chirurgie

en «milieu stérile» (exemple : cataracte) ou chirurgie en «milieu septique» (exemple : sigmoïdite) ou situation à «risque septique» (exemple : prothèse articulaire) ;

� du terrain et du risque infectieux propre au patient : antécédents infectieux, existence deprothèses articulaires, d’un diabète, d’une corticothérapie associée …;

� de la sévérité de l’affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement (un délaid’arrêt plus prolongé, diminuant probablement le risque infectieux post-opératoire, n’exposepas toujours le patient à une recrudescence de sa maladie).

Dans tous les cas, la reprise du traitement par anti-TNFα ne sera autorisée qu’après cicatrisationcomplète et en l’absence d’infection.

Lorsque le geste chirurgical ne peut être différé, les recommandations d’experts sont :� arrêt du traitement par anti-TNFα ;� discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque

septique (exemple : péritonite) (2) ;� surveillance rigoureuse post-opératoire ;� reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une éventuelle

antibiothérapie) et en l’absence d’infection.

Durée d’arrêt recommandée avant intervention chirurgicale

ÉTANERCEPT au moins 2 semaines

INFLIXIMAB au moins 4 semaines

ADALIMUMAB au moins 4 semaines


1. Chirurgie programmée

2. Chirurgie «en urgence»




Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d’état bucco-dentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de débuter un traitementpar anti-TNFα.� Soins usuels (caries, détartrage)

Il n’y a pas d’éléments justifiant l’arrêt des anti-TNFα, mais on peut proposer une antibio-prophylaxie.

� Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...)Il est recommandé d’arrêter les anti-TNFα et de proposer une antibioprophylaxie (3).

� Implants Il n’y a pas d’indication formelle à arrêter les anti-TNFα, tout en restant vigilant auxrisques infectieux potentiels.

Si le risque infectieux post-opératoire ne paraît pas majoré après chirurgie digestive chez despatients atteints de maladie de Crohn (4, 5), les quelques travaux menés chez des patientsatteints de Polyarthrite Rhumatoïde (PR) incitent à la plus grande prudence (6-11). Une étude rétrospective portant sur 50 interventions chirurgicales (39 orthopédiques, 11 nonorthopédiques) chez 30 PR traitées par anti-TNFα, n’a pas montré de majoration du risque,que le traitement soit interrompu ou non, les poussées de la maladie semblant plus fréquentes en cas d’interruption (6). Une étude comparant, chez 91 PR opérées pour une chirurgie orthopédique, le taux d’infection selon l’existence (n = 35) ou non (n = 56) d’un traitement par anti-TNFα, a montré la survenue d’une infection post-opératoire précoce chez10 d’entre eux (11 % ; 4 arthrites septiques, 4 ostéomyélites, 2 abcès paraspinaux) ; l’oddsratio était de 4,4 (IC 95 % : 1,1-18,4) chez les patients traités par anti-TNFα, ce sur-risqueétant confirmé même après ajustement sur différents facteurs de risque (âge, sexe, duréed’évolution de la PR, corticoïdes, diabète, facteur rhumatoïde) (7). A l’inverse, une analyse rétrospective de 142 interventions chirurgicales orthopédiques effec-tuées entre le 1er avril 2004 et le 31 mars 2005 chez 126 PR, dont 23,8 % (n = 30/126) trai-tées par anti-TNFα, a montré un taux de complications post-opératoires sévères 3 fois plusélevé chez les patients traités par anti-TNFα (30 % vs 9,8 %), alors même que l’anti-TNFα avaitété arrêté 2 semaines avant l’intervention et repris 2 semaines après celle-ci (8). Toutefois,aucune précision n’était fournie concernant les produits utilisés, un arrêt de l’infliximab 2semaines avant une intervention orthopédique étant probablement un délai trop court. Un autre travail prospectif ayant permis de suivre 10,6 mois en moyenne 16 PR traitées parétanercept ou infliximab et 9,7 mois 15 PR non traitées par anti-TNFα au décours d’une chi-rurgie du pied ou de la cheville, a montré que le taux de complications infectieuses post-opératoires était identique dans les 2 groupes, alors même que le traitement anti-TNFαn’avait pas été interrompu (11).Enfin, les recommandations de la British Society of Rheumatology, réactualisées en juillet2004, proposaient d’interrompre les anti-TNFα, sans distinction entre les produits, 2 à 4 semaines avant toute intervention chirurgicale «majeure», et de reprendre le traitementaprès cicatrisation, en l’absence de signes d’infection (12).

3. Soins dentaires

4. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances




chirurgie et soins dentaires

La réalisation d’une intervention chirurgicale lors d’un traitement par anti-TNFα peut, théori-quement, conduire à une complication infectieuse et/ou un retard de cicatrisation. Toutefois,ce risque n’est pas clairement évalué dans la littérature (aucune recommandation précisedans les Résumés des Caractéristiques Produits (RCP)) et les recommandations présentéesici sont basées sur des avis d’experts prenant en compte, en particulier, le risque septiquedu geste chirurgical.

Les recommandations faites antérieurementsur le délai d’arrêt des anti-TNFα avant une inter-vention puis de reprise de ceux ci apparaissent aujourd’hui particulièrement prudentes et dif-ficilement applicables en pratique quotidienne (1).À la lumière de l’expérience accumulée, les experts recommandent aujourd’hui une duréed’arrêt de l’anti-TNFα avant l’intervention d’au moins 2 semaines pour l’étanercept et d’aumoins 4 semaines pour l’infliximab et l’adalimumab.

Durée d’arrêt des anti-TNFαavant chirurgie

Ce délai d’arrêt sera adapté et pourra être prolongé, au cas par cas, en fonction :� du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opératoire peut être variable : chirurgie

en «milieu stérile» (exemple : cataracte) ou chirurgie en «milieu septique» (exemple : sigmoïdite) ou situation à «risque septique» (exemple : prothèse articulaire) ;

� du terrain et du risque infectieux propre au patient : antécédents infectieux, existence deprothèses articulaires, d’un diabète, d’une corticothérapie associée …;

� de la sévérité de l’affection rhumatologique et de son contrôle par le traitement (un délaid’arrêt plus prolongé, diminuant probablement le risque infectieux post-opératoire, n’exposepas toujours le patient à une recrudescence de sa maladie).

Dans tous les cas, la reprise du traitement par anti-TNFα ne sera autorisée qu’après cicatrisationcomplète et en l’absence d’infection.

Lorsque le geste chirurgical ne peut être différé, les recommandations d’experts sont :� arrêt du traitement par anti-TNFα ;� discuter une antibiothérapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie à risque

septique (exemple : péritonite) (2) ;� surveillance rigoureuse post-opératoire ;� reprise du traitement autorisée uniquement après cicatrisation (et arrêt d’une éventuelle

antibiothérapie) et en l’absence d’infection.

Durée d’arrêt recommandée avant intervention chirurgicale

ÉTANERCEPT au moins 2 semaines

INFLIXIMAB au moins 4 semaines

ADALIMUMAB au moins 4 semaines


1. Chirurgie programmée

2. Chirurgie «en urgence»



Il est recommandé une hygiène bucco-dentaire et des soins réguliers. En cas d’état bucco-dentaire défectueux, des soins appropriés devront être effectués avant de débuter un traitementpar anti-TNFα.� Soins usuels (caries, détartrage)

Il n’y a pas d’éléments justifiant l’arrêt des anti-TNFα, mais on peut proposer une antibio-prophylaxie.

� Soins à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...)Il est recommandé d’arrêter les anti-TNFα et de proposer une antibioprophylaxie (3).

� Implants Il n’y a pas d’indication formelle à arrêter les anti-TNFα, tout en restant vigilant auxrisques infectieux potentiels.

Si le risque infectieux post-opératoire ne paraît pas majoré après chirurgie digestive chez despatients atteints de maladie de Crohn (4, 5), les quelques travaux menés chez des patientsatteints de Polyarthrite Rhumatoïde (PR) incitent à la plus grande prudence (6-11). Une étude rétrospective portant sur 50 interventions chirurgicales (39 orthopédiques, 11 nonorthopédiques) chez 30 PR traitées par anti-TNFα, n’a pas montré de majoration du risque,que le traitement soit interrompu ou non, les poussées de la maladie semblant plus fréquentes en cas d’interruption (6). Une étude comparant, chez 91 PR opérées pour une chirurgie orthopédique, le taux d’infection selon l’existence (n = 35) ou non (n = 56) d’un traitement par anti-TNFα, a montré la survenue d’une infection post-opératoire précoce chez10 d’entre eux (11 % ; 4 arthrites septiques, 4 ostéomyélites, 2 abcès paraspinaux) ; l’oddsratio était de 4,4 (IC 95 % : 1,1-18,4) chez les patients traités par anti-TNFα, ce sur-risqueétant confirmé même après ajustement sur différents facteurs de risque (âge, sexe, duréed’évolution de la PR, corticoïdes, diabète, facteur rhumatoïde) (7). A l’inverse, une analyse rétrospective de 142 interventions chirurgicales orthopédiques effec-tuées entre le 1er avril 2004 et le 31 mars 2005 chez 126 PR, dont 23,8 % (n = 30/126) trai-tées par anti-TNFα, a montré un taux de complications post-opératoires sévères 3 fois plusélevé chez les patients traités par anti-TNFα (30 % vs 9,8 %), alors même que l’anti-TNFα avaitété arrêté 2 semaines avant l’intervention et repris 2 semaines après celle-ci (8). Toutefois,aucune précision n’était fournie concernant les produits utilisés, un arrêt de l’infliximab 2semaines avant une intervention orthopédique étant probablement un délai trop court. Un autre travail prospectif ayant permis de suivre 10,6 mois en moyenne 16 PR traitées parétanercept ou infliximab et 9,7 mois 15 PR non traitées par anti-TNFα au décours d’une chi-rurgie du pied ou de la cheville, a montré que le taux de complications infectieuses post-opératoires était identique dans les 2 groupes, alors même que le traitement anti-TNFαn’avait pas été interrompu (11).Enfin, les recommandations de la British Society of Rheumatology, réactualisées en juillet2004, proposaient d’interrompre les anti-TNFα, sans distinction entre les produits, 2 à 4 semaines avant toute intervention chirurgicale «majeure», et de reprendre le traitementaprès cicatrisation, en l’absence de signes d’infection (12).

3. Soins dentaires

4. Pour en savoir plus sur l’état des connaissances




1. Pham T, Claudepierre P, Deprez X et al. Anti-TNF alpha therapy and safety monitoring. Clinical tool guide ela-borated by the Club Rhumatismes et Inflammations (CRI), section of the French Society of Rheumatology(SFR). Joint Bone Spine 2005;72(Suppl 1):S1-58.

2. Martin C, Bantz P, Thomachot L. Antibioprophylaxie en chirurgie. In Bergogne-Berezin E, Dellamonica P.Antibiothérapie en pratique clinique. Abrégés Masson, 2ème edition, Paris 1999.

3. Tong DC, Rothwell BR. Antibiotic prophylaxis in dentistry: a review and practice recommendations. JADA2000;131:366-74.

4. Marchal L, D’Haens G, van Assche G et al. The risk of post-operative complications associated with inflixi-mab therapy for Crohn’s disease: a controlled cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:749-54.

5. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ et al. Early postoperative complications are not increased in patientswith Crohn’s disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Am JGastroenterol 2004;99:878-83.

6. Wendling D, Balblanc JC, Brousse A et al. Surgery in patients receiving anti-tumour necrosis factor α treat-ment in rheumatoid arthritis: an observational study on 50 surgical procedures. Ann Rheum Dis2005;64:1378-9.

7. Giles JT, Bartlett SJ, Gelber AC et al. Tumor necrosis factor inhibitor therapy and risk of serious postopera-tive orthopedic infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;55:333-7.

8. Matthews JLK, Martin L, Hu R. Post-operative complications in rheumatoid arthritis patients on anti-TNF therapies undergoing orthopaedic procedures. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl.II):331(Abs FRI0147).

9. Talwalkar SC, Grennan DM, Gray J et al.. Tumour necrosis factor α antagonists and early postoperative com-plications in patients with inflammatory joint disease undergoing elective orthopaedic surgery. Ann RheumDis 2005;64:650-1.

10. Jain A, Maini R, Nanchahal J. Disease modifying treatment and elective surgery in rheumatoid arthritis: the need for more data. Ann Rheum Dis 2004;63:602-3.

11. Bibbo C, Goldberg JW. Infectious and healing complications after elective orthopaedic foot and ankle surgery during tumor necrosis factor-alpha inhibition therapy. Foot Ankle Int 2004;25:331-5.

12. Ledingham J, Deighton C, British Society for Rheumatology Standards, Guidelines and Audit Working Group.Update on the British Society for Rheumatology guidelines for prescribing TNFα blockers in adults with rheu-matoid arthritis (update of previous guidelines of April 2001). Rheumatology 2005;44:157-63.

Références





grossesse

En l’absence de données suffisantes, les anti-TNFα sont contre-indiqués pendant la grossesseet une contraception efficace est donc requise lors de l’instauration du traitement. Toutefois,et même si la prudence s’impose, les données rassurantes s’accumulent concernant la normalité des grossesses chez des femmes exposées aux anti-TNFα lors de la conception ;les données concernant les grossesses exposées aux anti-TNFα lors des 2ème et 3ème trimestressont plus limitées.

a) Avant le traitement par anti-TNFαIl faut s’enquérir d’un désir éventuel de grossesse chez les patientes en période d’activitégénitale lors de la consultation d’initiation d’un traitement par anti-TNFα.Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l’instauration du traitement n’estpas recommandée. Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l’indication pouvant être impérative pourl’avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrêt ultérieur des anti-TNFα étant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures conditions, cf. «Au cours du traitement par anti-TNFα»).

b) Au cours du traitement par anti-TNFαChez une patiente sous anti-TNFα, un souhait de grossesse impose l’arrêt de ces derniers.Ce souhait impose en premier lieu l’arrêt du méthotrexate au moins 3 mois avant la concep-tion, si ce traitement est associé aux anti-TNFα.Les recommandations pour la durée d’arrêt des anti-TNFα (et la poursuite d’une contraceptionefficace) avant la conception sont :Durée d’arrêt des anti-TNFα avant la conception (chez la femme et l’homme) selon les données du «Résumé des Caractéristiques Produits» (RCP).

Cette durée théorique d’arrêt ne repose sur aucune donnée réelle et reflète un «principe deprécaution» à comparer à l’analyse des demi-vies des produits.En respectant un délai de 5 demi-vies (considéré comme le délai permettant une éliminationplasmatique complète), et en prenant en compte par prudence les valeurs supérieures rapportées de ces demi-vies (Drugdex system), une grossesse serait possible après 2 mois

Durée d’arrêt des anti-TNFα avant conception

INFLIXIMAB 6 mois

ADALIMUMAB 5 mois

ÉTANERCEPT Pas de recommandation


1. En cas de désir de grossesse



1. Pham T, Claudepierre P, Deprez X et al. Anti-TNF alpha therapy and safety monitoring. Clinical tool guide ela-borated by the Club Rhumatismes et Inflammations (CRI), section of the French Society of Rheumatology(SFR). Joint Bone Spine 2005;72(Suppl 1):S1-58.

2. Martin C, Bantz P, Thomachot L. Antibioprophylaxie en chirurgie. In Bergogne-Berezin E, Dellamonica P.Antibiothérapie en pratique clinique. Abrégés Masson, 2ème edition, Paris 1999.

3. Tong DC, Rothwell BR. Antibiotic prophylaxis in dentistry: a review and practice recommendations. JADA2000;131:366-74.

4. Marchal L, D’Haens G, van Assche G et al. The risk of post-operative complications associated with inflixi-mab therapy for Crohn’s disease: a controlled cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:749-54.

5. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ et al. Early postoperative complications are not increased in patientswith Crohn’s disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Am JGastroenterol 2004;99:878-83.

6. Wendling D, Balblanc JC, Brousse A et al. Surgery in patients receiving anti-tumour necrosis factor α treat-ment in rheumatoid arthritis: an observational study on 50 surgical procedures. Ann Rheum Dis2005;64:1378-9.

7. Giles JT, Bartlett SJ, Gelber AC et al. Tumor necrosis factor inhibitor therapy and risk of serious postopera-tive orthopedic infection in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;55:333-7.

8. Matthews JLK, Martin L, Hu R. Post-operative complications in rheumatoid arthritis patients on anti-TNF therapies undergoing orthopaedic procedures. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl.II):331(Abs FRI0147).

9. Talwalkar SC, Grennan DM, Gray J et al.. Tumour necrosis factor α antagonists and early postoperative com-plications in patients with inflammatory joint disease undergoing elective orthopaedic surgery. Ann RheumDis 2005;64:650-1.

10. Jain A, Maini R, Nanchahal J. Disease modifying treatment and elective surgery in rheumatoid arthritis: the need for more data. Ann Rheum Dis 2004;63:602-3.

11. Bibbo C, Goldberg JW. Infectious and healing complications after elective orthopaedic foot and ankle surgery during tumor necrosis factor-alpha inhibition therapy. Foot Ankle Int 2004;25:331-5.

12. Ledingham J, Deighton C, British Society for Rheumatology Standards, Guidelines and Audit Working Group.Update on the British Society for Rheumatology guidelines for prescribing TNFα blockers in adults with rheu-matoid arthritis (update of previous guidelines of April 2001). Rheumatology 2005;44:157-63.

Références




grossesse

En l’absence de données suffisantes, les anti-TNFα sont contre-indiqués pendant la grossesseet une contraception efficace est donc requise lors de l’instauration du traitement. Toutefois,et même si la prudence s’impose, les données rassurantes s’accumulent concernant la normalité des grossesses chez des femmes exposées aux anti-TNFα lors de la conception ;les données concernant les grossesses exposées aux anti-TNFα lors des 2ème et 3ème trimestressont plus limitées.

a) Avant le traitement par anti-TNFαIl faut s’enquérir d’un désir éventuel de grossesse chez les patientes en période d’activitégénitale lors de la consultation d’initiation d’un traitement par anti-TNFα.Si une grossesse est envisagée dans les mois qui suivent, l’instauration du traitement n’estpas recommandée. Toutefois, il faudra évaluer la sévérité de la maladie, l’indication pouvant être impérative pourl’avenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors à différer le projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrêt ultérieur des anti-TNFα étant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures conditions, cf. «Au cours du traitement par anti-TNFα»).

b) Au cours du traitement par anti-TNFαChez une patiente sous anti-TNFα, un souhait de grossesse impose l’arrêt de ces derniers.Ce souhait impose en premier lieu l’arrêt du méthotrexate au moins 3 mois avant la concep-tion, si ce traitement est associé aux anti-TNFα.Les recommandations pour la durée d’arrêt des anti-TNFα (et la poursuite d’une contraceptionefficace) avant la conception sont :Durée d’arrêt des anti-TNFα avant la conception (chez la femme et l’homme) selon les données du «Résumé des Caractéristiques Produits» (RCP).

Cette durée théorique d’arrêt ne repose sur aucune donnée réelle et reflète un «principe deprécaution» à comparer à l’analyse des demi-vies des produits.En respectant un délai de 5 demi-vies (considéré comme le délai permettant une éliminationplasmatique complète), et en prenant en compte par prudence les valeurs supérieures rapportées de ces demi-vies (Drugdex system), une grossesse serait possible après 2 mois

Durée d’arrêt des anti-TNFα avant conception

INFLIXIMAB 6 mois

ADALIMUMAB 5 mois

ÉTANERCEPT Pas de recommandation


1. En cas de désir de grossesse




d’arrêt de l’infliximab et de l’étanercept, et 3 mois d’arrêt de l’adalimumab (avis du CRAT (1)).Au-delà des demi-vies d’élimination, il est cependant important de prendre en compte le délainécessaire pour atteindre des concentrations infra-thérapeutiques.

Les éléments suivants doivent également être pris en compte : � les délais prolongés avant conception proposés par les RCP exposent à des situations

cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce d’autant plus que ledébut effectif de la grossesse est souvent retardé ;

� chez l’homme, les données de l’effet des anti-TNFα sur la spermatogenèse sont rares. Uneétude très récente a montré, chez des hommes traités par infliximab pour une maladie deCrohn, une diminution de la mobilité et des anomalies de forme des spermatozoïdes (2).Toutefois, aucune conséquence sur la fertilité ou un éventuel effet tératogène n’ont été rapportés à ce jour. Selon les experts du CRAT (1), compte-tenu de l’absence d’effets mutagènes et clastogènes observés avec ces molécules, il ne semble pas justifié d’interrompre le traitement par anti-TNFα chez un homme qui souhaite concevoir un enfant.

� les grossesses menées sous anti-TNFα, et notamment avec l’infliximab, semblent avoir unpronostic identique aux grossesses sans anti-TNFα (cf. infra) ;

� enfin, le méthotrexate dont l’effet tératogène et l’effet abortif ont été montrés, est le plus sou-vent associé à l’anti-TNFα et doit absolument être arrêté au moins 3 mois avant la conception.

Pour toutes ces raisons, il semble logique d’autoriser la conception après une durée d’arrêt de l’anti-TNFα chez la femme de 3 semaines pour l’étanercept et de 2 mois pourl’infliximab et l’adalimumab (le délai entre l’arrêt du méthotrexate et la conception étantimpérativement d’au moins 3 mois).

Plusieurs dizaines de grossesses ont été menées à terme sans problème sous anti-TNFα,notamment avec l’infliximab, chez des patientes ayant une maladie de Crohn ou une PR (3-9).Une série américaine de 146 grossesses, principalement chez des patientes traitées parinfliximab pour une maladie de Crohn, suggère un déroulement normal des grossesses (9) ; en effet, sur ces 146 grossesses (131 directement exposées à l’infliximab, traitement du partenaire dans 15 cas), les données obtenues chez 96/131 montrent : � une naissance normale pour 64 (67 %) ;� une fausse couche pour 14 (15 %) (dont 8 avant 10 semaines de gestation) ;� une interruption thérapeutique pour 18 (19 %) ;� l’absence de malformation spécifique (1 tétralogie de Fallot ; 1 malrotation intestinale chez

un enfant dont la mère prenait également du léflunomide).Ces résultats sont comparables à ceux attendus pour la population générale ou pour despatientes ayant une maladie de Crohn non traitée par infliximab.

En 2005 et 2006, plusieurs publications sont venues conforter ces données préliminaires (10-14).La plupart des cas rapportés concernent des patientes exposées aux anti-TNFα lors de laconception ou durant le premier trimestre.Le premier cas de grossesse exposée à l’adalimumab a été rapporté (10). La patiente a reçudurant sa grossesse 38 injections hebdomadaires de 40 mg d’adalimumab, traitement poursuivi pendant l’allaitement ; la grossesse s’est déroulée normalement, l’enfant ayant undéveloppement normal à l’âge de 6 mois.

2. En cas de grossesse sous anti-TNFα




Le registre de la British Society of Rheumatology a permis de colliger la série la plus impor-tante (32 grossesses sous anti-TNFα) lors du traitement d’affections rhumatologiques (91 %de PR) (14). Parmi ces grossesses, 23 étaient directement exposées aux anti-TNFα lors de la conception (étanercept : 17, infliximab : 3, adalimumab : 3), 9 d’entre elles recevant également du méthotrexate et 2 du léflunomide ; toutes les patientes sauf 2 (un arrêt del’étanercept à 20 semaines et une poursuite de l’étanercept durant toute la grossesse) ontinterrompu leur traitement. Neuf autres patientes (étanercept : 4, infliximab : 5) avaient inter-rompu le traitement anti-TNFα en moyenne 5 mois avant la conception (1 à 10 mois). Parmiles 91 % de patientes ayant choisi de poursuivre leur grossesse, 76 % ont conduit à la naissance d’un enfant en bonne santé et 24 % ont occasionné une fausse couche lors du premier trimestre (chiffre attendu dans la population générale), aucune malformationcongénitale n’ayant été constatée. Le registre espagnol (BIOBADASER) a colligé 14 grossesses chez 13 femmes (une grossessegémellaire) (7 PR, 4 arthrites juvéniles, 2 rhumatismes psoriasiques ; infliximab : 4, étanercept : 8,adalimumab : 2) (12). L’exposition était de un mois pour l’infliximab, 8 semaines (5 à 14) pourl’étanercept et 5 semaines (4 à 6,5) pour l’adalimumab ; 7 enfants normaux sont nés, unefausse couche est survenue et 3 interruptions thérapeutiques ont été pratiquées (pas desuivi dans 2 cas, une grossesse en cours).

Toutes ces données rassurantes, confirmées également par le registre allemand, RABBIT (15),incitaient à proposer prochainement l’arrêt des anti-TNF lors de la déclaration de grossesse.Toutefois, une présentation au congrès américain de Rhumatologie en Novembre 2007 estvenue jeter le trouble (16) ; les auteurs ont colligé 41 déclarations à la FDA de malformationscongénitales après exposition à un anti-TNF pendant la grossesse (22 sous étanercept,19 sous infliximab) ; 15/41 (37 %) avaient plus d’une anomalie et 24/41 (59 %) présentaientune anomalie pouvant s’intégrer dans le syndrome VACTERL [anomalies Vertébrales, Anales,Cardiaques, Trachéales, œsophagiennes, Rénales, Limbs (des membres)] dont l’incidencedans la population générale est de 1,6/10 000 naissances. Toutefois, l’incidence dans cettepopulation sous anti-TNF ne peut être calculée et il est absolument impossible de tirer desconclusions formelles. À ce jour, l’ensemble des données disponibles, notamment de tousles registres internationaux, restent donc rassurantes.

Toutefois, si ces données sont rassurantes, la survenue d’une grossesse pendant le traitementimpose, à ce jour :� un arrêt immédiat du traitement anti-TNFα (et bien sûr du méthotrexate associé, si cela

n’est pas déjà fait) ;� une surveillance échographique ;� une déclaration à la Pharmacovigilance.Ainsi, si une grossesse survient chez une femme n’ayant pas arrêté l’anti-TNFα, il faut en premierlieu rassurer le couple. Les données récentes de la littérature sont en effet rassurantes. Sila surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la grossesse peut êtrerecommandée. Enfin, on sait que l’activité de la maladie inflammatoire est la première cause d’hypofertilitédans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Ainsi, dans des situations exceptionnellesde maladie très active malgré les traitements que l’on peut autoriser avant la grossesse, chezdes femmes bien informées dont le désir d’enfant est la priorité des priorités, on peut êtreamené à autoriser la conception sous anti-TNFα en conseillant l’arrêt dès la grossesse déclarée.Il faut rappeler également que toutes les grossesses survenant sous anti-TNFα sont actuel-lement colligées par le CRI sous l’égide du Dr Berthelot (http://www.cri-net.com).



d’arrêt de l’infliximab et de l’étanercept, et 3 mois d’arrêt de l’adalimumab (avis du CRAT (1)).Au-delà des demi-vies d’élimination, il est cependant important de prendre en compte le délainécessaire pour atteindre des concentrations infra-thérapeutiques.

Les éléments suivants doivent également être pris en compte : � les délais prolongés avant conception proposés par les RCP exposent à des situations

cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce d’autant plus que ledébut effectif de la grossesse est souvent retardé ;

� chez l’homme, les données de l’effet des anti-TNFα sur la spermatogenèse sont rares. Uneétude très récente a montré, chez des hommes traités par infliximab pour une maladie deCrohn, une diminution de la mobilité et des anomalies de forme des spermatozoïdes (2).Toutefois, aucune conséquence sur la fertilité ou un éventuel effet tératogène n’ont été rapportés à ce jour. Selon les experts du CRAT (1), compte-tenu de l’absence d’effets mutagènes et clastogènes observés avec ces molécules, il ne semble pas justifié d’interrompre le traitement par anti-TNFα chez un homme qui souhaite concevoir un enfant.

� les grossesses menées sous anti-TNFα, et notamment avec l’infliximab, semblent avoir unpronostic identique aux grossesses sans anti-TNFα (cf. infra) ;

� enfin, le méthotrexate dont l’effet tératogène et l’effet abortif ont été montrés, est le plus sou-vent associé à l’anti-TNFα et doit absolument être arrêté au moins 3 mois avant la conception.

Pour toutes ces raisons, il semble logique d’autoriser la conception après une durée d’arrêt de l’anti-TNFα chez la femme de 3 semaines pour l’étanercept et de 2 mois pourl’infliximab et l’adalimumab (le délai entre l’arrêt du méthotrexate et la conception étantimpérativement d’au moins 3 mois).

Plusieurs dizaines de grossesses ont été menées à terme sans problème sous anti-TNFα,notamment avec l’infliximab, chez des patientes ayant une maladie de Crohn ou une PR (3-9).Une série américaine de 146 grossesses, principalement chez des patientes traitées parinfliximab pour une maladie de Crohn, suggère un déroulement normal des grossesses (9) ; en effet, sur ces 146 grossesses (131 directement exposées à l’infliximab, traitement du partenaire dans 15 cas), les données obtenues chez 96/131 montrent : � une naissance normale pour 64 (67 %) ;� une fausse couche pour 14 (15 %) (dont 8 avant 10 semaines de gestation) ;� une interruption thérapeutique pour 18 (19 %) ;� l’absence de malformation spécifique (1 tétralogie de Fallot ; 1 malrotation intestinale chez

un enfant dont la mère prenait également du léflunomide).Ces résultats sont comparables à ceux attendus pour la population générale ou pour despatientes ayant une maladie de Crohn non traitée par infliximab.

En 2005 et 2006, plusieurs publications sont venues conforter ces données préliminaires (10-14).La plupart des cas rapportés concernent des patientes exposées aux anti-TNFα lors de laconception ou durant le premier trimestre.Le premier cas de grossesse exposée à l’adalimumab a été rapporté (10). La patiente a reçudurant sa grossesse 38 injections hebdomadaires de 40 mg d’adalimumab, traitement poursuivi pendant l’allaitement ; la grossesse s’est déroulée normalement, l’enfant ayant undéveloppement normal à l’âge de 6 mois.

2. En cas de grossesse sous anti-TNFα



Le registre de la British Society of Rheumatology a permis de colliger la série la plus impor-tante (32 grossesses sous anti-TNFα) lors du traitement d’affections rhumatologiques (91 %de PR) (14). Parmi ces grossesses, 23 étaient directement exposées aux anti-TNFα lors de la conception (étanercept : 17, infliximab : 3, adalimumab : 3), 9 d’entre elles recevant également du méthotrexate et 2 du léflunomide ; toutes les patientes sauf 2 (un arrêt del’étanercept à 20 semaines et une poursuite de l’étanercept durant toute la grossesse) ontinterrompu leur traitement. Neuf autres patientes (étanercept : 4, infliximab : 5) avaient inter-rompu le traitement anti-TNFα en moyenne 5 mois avant la conception (1 à 10 mois). Parmiles 91 % de patientes ayant choisi de poursuivre leur grossesse, 76 % ont conduit à la naissance d’un enfant en bonne santé et 24 % ont occasionné une fausse couche lors du premier trimestre (chiffre attendu dans la population générale), aucune malformationcongénitale n’ayant été constatée. Le registre espagnol (BIOBADASER) a colligé 14 grossesses chez 13 femmes (une grossessegémellaire) (7 PR, 4 arthrites juvéniles, 2 rhumatismes psoriasiques ; infliximab : 4, étanercept : 8,adalimumab : 2) (12). L’exposition était de un mois pour l’infliximab, 8 semaines (5 à 14) pourl’étanercept et 5 semaines (4 à 6,5) pour l’adalimumab ; 7 enfants normaux sont nés, unefausse couche est survenue et 3 interruptions thérapeutiques ont été pratiquées (pas desuivi dans 2 cas, une grossesse en cours).

Toutes ces données rassurantes, confirmées également par le registre allemand, RABBIT (15),incitaient à proposer prochainement l’arrêt des anti-TNF lors de la déclaration de grossesse.Toutefois, une présentation au congrès américain de Rhumatologie en Novembre 2007 estvenue jeter le trouble (16) ; les auteurs ont colligé 41 déclarations à la FDA de malformationscongénitales après exposition à un anti-TNF pendant la grossesse (22 sous étanercept,19 sous infliximab) ; 15/41 (37 %) avaient plus d’une anomalie et 24/41 (59 %) présentaientune anomalie pouvant s’intégrer dans le syndrome VACTERL [anomalies Vertébrales, Anales,Cardiaques, Trachéales, œsophagiennes, Rénales, Limbs (des membres)] dont l’incidencedans la population générale est de 1,6/10 000 naissances. Toutefois, l’incidence dans cettepopulation sous anti-TNF ne peut être calculée et il est absolument impossible de tirer desconclusions formelles. À ce jour, l’ensemble des données disponibles, notamment de tousles registres internationaux, restent donc rassurantes.

Toutefois, si ces données sont rassurantes, la survenue d’une grossesse pendant le traitementimpose, à ce jour :� un arrêt immédiat du traitement anti-TNFα (et bien sûr du méthotrexate associé, si cela

n’est pas déjà fait) ;� une surveillance échographique ;� une déclaration à la Pharmacovigilance.Ainsi, si une grossesse survient chez une femme n’ayant pas arrêté l’anti-TNFα, il faut en premierlieu rassurer le couple. Les données récentes de la littérature sont en effet rassurantes. Sila surveillance obstétricale ne retrouve pas d’anomalie, la poursuite de la grossesse peut êtrerecommandée. Enfin, on sait que l’activité de la maladie inflammatoire est la première cause d’hypofertilitédans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Ainsi, dans des situations exceptionnellesde maladie très active malgré les traitements que l’on peut autoriser avant la grossesse, chezdes femmes bien informées dont le désir d’enfant est la priorité des priorités, on peut êtreamené à autoriser la conception sous anti-TNFα en conseillant l’arrêt dès la grossesse déclarée.Il faut rappeler également que toutes les grossesses survenant sous anti-TNFα sont actuel-lement colligées par le CRI sous l’égide du Dr Berthelot (http://www.cri-net.com).




Les anti-TNFα étant sécrétés dans le lait maternel, l’allaitement n’est pas recommandé. Enpratique, cela ne pose pas de problèmes : en effet, les recommandations de la British Societyof Rheumatology pour l’utilisation des anti-TNFα indiquent un délai de 6 mois à respecterentre la dernière perfusion d’infliximab et la possibilité d’allaitement, en raison de sa longuedemi-vie (15). L’infliximab étant arrêté 3 mois avant le début de la grossesse (cf. supra),l’allaitement ne sera donc pas interdit, l’infliximab étant depuis longtemps éliminé de l’organismematernel (il en est de même pour l’étanercept et l’adalimumab). En cas de désir d’allaitement, la reprise du traitement par anti-TNFα ne sera autoriséequ’après arrêt de l’allaitement.En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l’accouchement (situationassez fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du traitement par anti-TNFα, et donc l’interdiction de l’allaitement, sera discutée au cas par cas.

1. CRAT : Centre de Renseignements sur les Agents Tératogènes, Hôpital Armand Trousseau, Paris, AP-HP.Site internet : http://lecrat.org

2. Mahadevan U, Terdiman JP, Aron P et al. Infliximab and semen quality in men with inflammatory boweldisease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:395-9.

3. Chakravarty EF, Sanchez-Yamamoto D, Bush TM. The use of disease modifying antirheumatic drugs inwomen with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes.J Rheumatol 2003;30:241-6.

4. Sills ES, Perloe M, Tucker MJ et al. Successful ovulation induction, conception, and normal delivery afterchronic therapy with etanercept: a recombinant fusion anti-cytokine treatment for rheumatoid arthritis.Am J Reprod Immunol 2001;46:366-8.

5. Burt MJ, Frizelle FA, Barbezat GO. Pregnancy and exposure to infliximab (anti-tumor necrosis factor-alphamonoclonal antibody). J Gastroenterol Hepatol 2003;18:465-6.

6. Srinivasan R. Infliximab treatment and pregnancy outcome in active Crohn's disease. Am J Gastroenterol2001;96:2274-5.

7. Kinder AJ, Edwards J, Samanta A et al. Pregnancy in a rheumatoid arthritis patient on infliximab andmethotrexate. Rheumatology 2004;43:1195-6.

8. Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ et al. Intentional infliximab use during pregnancy for induction ormaintenance of remission in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:733-8.

9. Katz JA, Antoni C, Keenan GF et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment ofCrohn's disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004;99:2385-92.

10. Vesga L, Terdiman JP, Mahadevan U. Adalimumab use in pregnancy. Gut 2005;54;890.

11. Lockshin MD. Treating rheumatic diseases in pregnancy: dos and don’ts. Ann Rheum Dis 2006;65(SupplIII): iii58-iii60.

12. Garcia J, Joven B, Ruiz T et al. Pregnancy in women receiving anti-TNF alpha therapy. Experience in Spain.Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):317(abstract FRI0107).

13. Salmon JE, Alpert D. Are we coming to terms with tumor necrosis factor inhibition in pregnancy? ArthritisRheum 2006;54:2353-5.

14. Hyrich KL, Symmons DPM, Watson KD et al. Pregnancy outcome in women who were exposed to anti-tumornecrosis factor agents: results from a national population register. Arthritis Rheum 2006;54:2701-2.

15. NICE guidelines. Guidance for the use of etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthri-tis. Technology Appraisal n°36;March 2002.

Références

3. Allaitement





vaccination

Les vaccins «vivants» atténués doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une PR non traités par anti-TNFα. Ils sont contre-indiqués en cas de traitementpar anti-TNFα selon le «Résumé des Caractéristiques du Produit» (RCP).

Ces vaccins «vivants» sont : � BCG,� Rougeole – Oreillons – Rubéole (ROR),� varicelle,� fièvre jaune,� polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques).

Les autres vaccins, «inactivés», peuvent être administrés chez les patients traités par anti-TNFα.Ces vaccins inactivés sont :

� grippe,� hépatites A et B,� pentacoq : diphtérie/tétanos/poliomyélite/coqueluche/haemophilus influenza b (associés),� méningocoque,� pneumocoque,� fièvre typhoïde,� polio par voie injectable.

EN PRATIQUE Avant le traitement par anti-TNFα� Il est souhaitable de s’assurer que toutes les vaccinations nécessaires ont été effectuées

avant de débuter le traitement par anti-TNFα, en particulier la vaccination par le ROR chezles enfants. Par contre, si l’IDR à la tuberculine est négative, il ne faut surtout pas faire ourefaire le BCG avant de débuter la biothérapie (risque de bécégite).

� La vaccination anti-pneumococcique doit être proposée les patients plus encore s’ils sontà risque (splénectomisés, bronchopathes chroniques, diabétiques, sujets âgés institutionnali-sés...) pour lesquels l’indication d’une biothérapie a été finalement retenue. Une étude(1) a sug-géré que la réponse vaccinale était moins bonne chez les malades déjà sous anti-TNFα.Cependant dans un autre travail (2), la réponse vaccinale des sujets traités par anti-TNFα enmonothérapie apparaît identique à celle de sujets sains et même supérieure à celle desmalades traités par méthotrexate seul ou associé à un anti-TNFα. De même, une étudecontrôlée a montré que l’efficacité de la vaccination anti-pneumococcique des sujetsatteints de PR était strictement comparable qu’ils soient traités ou non par adalimumab (3).Ces données confortent l’intérêt de revacciner les malades tous les 5 ans comme il se doit.

� Il est aussi souhaitable de vérifier si le patient est susceptible de se rendre à court oumoyen terme dans un pays ou la vaccination anti-amarile est obligatoire. Si tel est le cas,la vaccination, efficace pendant 10 ans, doit être effectuée dans un centre agréé au moins3 semaines avant de débuter la biothérapie. Il faut cependant noter qu’aucune étude spé-cifique n’a été consacrée à ce sujet.




Les anti-TNFα étant sécrétés dans le lait maternel, l’allaitement n’est pas recommandé. Enpratique, cela ne pose pas de problèmes : en effet, les recommandations de la British Societyof Rheumatology pour l’utilisation des anti-TNFα indiquent un délai de 6 mois à respecterentre la dernière perfusion d’infliximab et la possibilité d’allaitement, en raison de sa longuedemi-vie (15). L’infliximab étant arrêté 3 mois avant le début de la grossesse (cf. supra),l’allaitement ne sera donc pas interdit, l’infliximab étant depuis longtemps éliminé de l’organismematernel (il en est de même pour l’étanercept et l’adalimumab). En cas de désir d’allaitement, la reprise du traitement par anti-TNFα ne sera autoriséequ’après arrêt de l’allaitement.En cas de reprise évolutive de la maladie rhumatismale après l’accouchement (situationassez fréquente au cours de la polyarthrite rhumatoïde), la reprise du traitement par anti-TNFα, et donc l’interdiction de l’allaitement, sera discutée au cas par cas.

1. CRAT : Centre de Renseignements sur les Agents Tératogènes, Hôpital Armand Trousseau, Paris, AP-HP.Site internet : http://lecrat.org

2. Mahadevan U, Terdiman JP, Aron P et al. Infliximab and semen quality in men with inflammatory boweldisease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:395-9.

3. Chakravarty EF, Sanchez-Yamamoto D, Bush TM. The use of disease modifying antirheumatic drugs inwomen with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes.J Rheumatol 2003;30:241-6.

4. Sills ES, Perloe M, Tucker MJ et al. Successful ovulation induction, conception, and normal delivery afterchronic therapy with etanercept: a recombinant fusion anti-cytokine treatment for rheumatoid arthritis.Am J Reprod Immunol 2001;46:366-8.

5. Burt MJ, Frizelle FA, Barbezat GO. Pregnancy and exposure to infliximab (anti-tumor necrosis factor-alphamonoclonal antibody). J Gastroenterol Hepatol 2003;18:465-6.

6. Srinivasan R. Infliximab treatment and pregnancy outcome in active Crohn's disease. Am J Gastroenterol2001;96:2274-5.

7. Kinder AJ, Edwards J, Samanta A et al. Pregnancy in a rheumatoid arthritis patient on infliximab andmethotrexate. Rheumatology 2004;43:1195-6.

8. Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ et al. Intentional infliximab use during pregnancy for induction ormaintenance of remission in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:733-8.

9. Katz JA, Antoni C, Keenan GF et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment ofCrohn's disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004;99:2385-92.

10. Vesga L, Terdiman JP, Mahadevan U. Adalimumab use in pregnancy. Gut 2005;54;890.

11. Lockshin MD. Treating rheumatic diseases in pregnancy: dos and don’ts. Ann Rheum Dis 2006;65(SupplIII): iii58-iii60.

12. Garcia J, Joven B, Ruiz T et al. Pregnancy in women receiving anti-TNF alpha therapy. Experience in Spain.Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):317(abstract FRI0107).

13. Salmon JE, Alpert D. Are we coming to terms with tumor necrosis factor inhibition in pregnancy? ArthritisRheum 2006;54:2353-5.

14. Hyrich KL, Symmons DPM, Watson KD et al. Pregnancy outcome in women who were exposed to anti-tumornecrosis factor agents: results from a national population register. Arthritis Rheum 2006;54:2701-2.

15. NICE guidelines. Guidance for the use of etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthri-tis. Technology Appraisal n°36;March 2002.

Références

3. Allaitement




vaccination

Les vaccins «vivants» atténués doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une PR non traités par anti-TNFα. Ils sont contre-indiqués en cas de traitementpar anti-TNFα selon le «Résumé des Caractéristiques du Produit» (RCP).

Ces vaccins «vivants» sont : � BCG,� Rougeole – Oreillons – Rubéole (ROR),� varicelle,� fièvre jaune,� polio par voie buccale (réservé uniquement aux situations épidémiques).

Les autres vaccins, «inactivés», peuvent être administrés chez les patients traités par anti-TNFα.Ces vaccins inactivés sont :

� grippe,� hépatites A et B,� pentacoq : diphtérie/tétanos/poliomyélite/coqueluche/haemophilus influenza b (associés),� méningocoque,� pneumocoque,� fièvre typhoïde,� polio par voie injectable.

EN PRATIQUE Avant le traitement par anti-TNFα� Il est souhaitable de s’assurer que toutes les vaccinations nécessaires ont été effectuées

avant de débuter le traitement par anti-TNFα, en particulier la vaccination par le ROR chezles enfants. Par contre, si l’IDR à la tuberculine est négative, il ne faut surtout pas faire ourefaire le BCG avant de débuter la biothérapie (risque de bécégite).

� La vaccination anti-pneumococcique doit être proposée les patients plus encore s’ils sontà risque (splénectomisés, bronchopathes chroniques, diabétiques, sujets âgés institutionnali-sés...) pour lesquels l’indication d’une biothérapie a été finalement retenue. Une étude(1) a sug-géré que la réponse vaccinale était moins bonne chez les malades déjà sous anti-TNFα.Cependant dans un autre travail (2), la réponse vaccinale des sujets traités par anti-TNFα enmonothérapie apparaît identique à celle de sujets sains et même supérieure à celle desmalades traités par méthotrexate seul ou associé à un anti-TNFα. De même, une étudecontrôlée a montré que l’efficacité de la vaccination anti-pneumococcique des sujetsatteints de PR était strictement comparable qu’ils soient traités ou non par adalimumab (3).Ces données confortent l’intérêt de revacciner les malades tous les 5 ans comme il se doit.

� Il est aussi souhaitable de vérifier si le patient est susceptible de se rendre à court oumoyen terme dans un pays ou la vaccination anti-amarile est obligatoire. Si tel est le cas,la vaccination, efficace pendant 10 ans, doit être effectuée dans un centre agréé au moins3 semaines avant de débuter la biothérapie. Il faut cependant noter qu’aucune étude spé-cifique n’a été consacrée à ce sujet.





Pendant le traitement par anti-TNFα� La vaccination annuelle contre la grippe doit être systématiquement proposée. Son efficacité

apparaît identique à celle observée chez les sujets sous traitement de fond classique et/oucorticoïdes (3, 4).

� Nous ne disposons pas à ce jour de données suffisantes pour conseiller la réalisation dela vaccination contre l’Haemophilus.

� La vaccination contre la fièvre jaune pose problème. Les recommandations des experts sont :- se renseigner sur son éventuelle obligation avant de réserver un voyage à l’étranger ;- en cas de voyage dans des pays où la vaccination anti-amarile est obligatoire, la balancebénéfice-risque devra être soigneusement évaluée par un praticien spécialisé dans cedomaine (institut Pasteur en particulier). Il pourra envisager d’aménager une fenêtrethérapeutique telle que celle-ci :

• après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de la biothérapie, la vacci-nation pourrait être envisagée ;

• le délai de reprise du traitement anti-TNFα après la vaccination sera d’au moins3 semaines (période de réplication virale).

En cas de force majeure nécessitant de se rendre très rapidement en zone d’endémie ama-rile, un certificat de contre-indication à la vaccination anti-amarile peut être établie dans lescentres agréés ; ce qui évitera au voyageur d’être refoulé ou vacciné (inutilement eu égard audélai d’immunisation de 10 jours) à l’entrée dans le pays. La prophylaxie dans ce cas excep-tionnel repose sur la protection vis-à-vis des piqûres de l’insecte vecteur (moustiquaires, pro-duits anti-moustiques efficaces…).

1. Elkayam O, Caspi D, Reitblatt T et al. The effect of tumor necrosis factor blockade on the response topneumococcal vaccination in patients with Rheumatoid Arthritis and Ankylosing Spondylitis. SeminArthritis Rheum. 2004;33(4):283-8.

2. Kapetanovic MC, Saxne T, Sjoholm A et al. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on anti-body responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis.Rheumatology 2006;45(1):106-11.

3. Kaine J, Kivitz A, Birbara C et al. Abilities to develop protective antibodies to pneumococcal and influenzavaccine are maintained in rheumatoid arthritis (RA) patients treated with adalimumab. Arthritis Rheum2006;54(suppl):Abst 1235.

4. Elkayam O, Fomin I, Levy V et al. Vaccination against influenza in Rheumatoid Arthritis patients: the effect ofdisease modifying drugs, including TNFα blockers. Arthritis Rheum 2004;50(suppl): S 687(Abst 1839).

Références





voyage

Les malades traités par anti-TNFα peuvent, bien entendu, voyager mais certaines précautionsparticulières doivent être prises. Aucune recommandation précise n’est donnée dans les«Résumés des Caractéristiques Produit» (RCP) et les conseils présentés ici sont basés surdes avis d’experts.Pour se rendre dans certains pays d’Afrique, d’Amérique Centrale ou du Sud, la vaccinationcontre la Fièvre Jaune est indispensable mais est contre-indiquée chez les sujets traités paranti-TNFα. Avant de réserver un voyage à destination d’un pays d’Afrique ou d’Amérique du Sud ouCentrale, il est impératif de se renseigner pour savoir si la vaccination anti-amarile est néces-saire voire obligatoire. Si c’est le cas, le patient doit en parler le plus rapidement possible àson médecin (cf. fiche «vaccinations»).Pour tous renseignements concernant les vaccinations nécessaires pour se rendre dans unpays étranger, vous pouvez en particulier consulter les sites WEB suivants :http://www.pasteur-lille.fr/fr/sante/voyageurs.htmlhttp://www.diplomatie.gouv.fr/fr/conseils-aux-voyageurs_909/index.html

En cas de transfert aérien, le malade qui souhaite garder son traitement en cabine plutôtque de le mettre avec ses bagages en soute doit, pour des raisons de sécurité (seringues,aiguilles) :� en faire la demande lors de l’enregistrement, en présentant un certificat médical et/ou son

ordonnance idéalement traduite en anglais ;� conserver pendant la durée du vol son traitement anti-TNFα dans un sac isotherme avec

des packs réfrigérants, car il n’y a pas de réfrigérateur dans les avions.

Sur le lieu de séjour, le patient doit :� penser à mettre son traitement au réfrigérateur ou si la chambre d’hôtel n’en est pas équipée,

le demander à la réception ;� toujours transporter le produit dans le sac isotherme avec packs réfrigérants lors des excursions

en voiture personnelle ou en autocar.

En cas de séjour inférieur à 15 jours (notamment, déplacements professionnels) et si la destination ne permet pas la conservation du produit dans de bonnes conditions, il est préférable, pour l’étanercept et l’adalimumab, de réaliser la dernière injection juste avant ledépart, la suivante étant effectuée dès le retour. Voyager à l’étranger (en milieu tropical, mais pas seulement…) nécessite de respecter desmesures d’hygiène, de prévoir une trousse à pharmacie et de prendre certaines précautionsvis-à-vis de l’alimentation (diarrhée/tourista), des insectes (moustiques, mouches…)...En fonction de la destination, il peut être nécessaire d’orienter votre malade vers une consultationspécialisée en médecine du voyageur.




Pendant le traitement par anti-TNFα� La vaccination annuelle contre la grippe doit être systématiquement proposée. Son efficacité

apparaît identique à celle observée chez les sujets sous traitement de fond classique et/oucorticoïdes (3, 4).

� Nous ne disposons pas à ce jour de données suffisantes pour conseiller la réalisation dela vaccination contre l’Haemophilus.

� La vaccination contre la fièvre jaune pose problème. Les recommandations des experts sont :- se renseigner sur son éventuelle obligation avant de réserver un voyage à l’étranger ;- en cas de voyage dans des pays où la vaccination anti-amarile est obligatoire, la balancebénéfice-risque devra être soigneusement évaluée par un praticien spécialisé dans cedomaine (institut Pasteur en particulier). Il pourra envisager d’aménager une fenêtrethérapeutique telle que celle-ci :

• après un délai correspondant à au moins 5 demi-vies de la biothérapie, la vacci-nation pourrait être envisagée ;

• le délai de reprise du traitement anti-TNFα après la vaccination sera d’au moins3 semaines (période de réplication virale).

En cas de force majeure nécessitant de se rendre très rapidement en zone d’endémie ama-rile, un certificat de contre-indication à la vaccination anti-amarile peut être établie dans lescentres agréés ; ce qui évitera au voyageur d’être refoulé ou vacciné (inutilement eu égard audélai d’immunisation de 10 jours) à l’entrée dans le pays. La prophylaxie dans ce cas excep-tionnel repose sur la protection vis-à-vis des piqûres de l’insecte vecteur (moustiquaires, pro-duits anti-moustiques efficaces…).

1. Elkayam O, Caspi D, Reitblatt T et al. The effect of tumor necrosis factor blockade on the response topneumococcal vaccination in patients with Rheumatoid Arthritis and Ankylosing Spondylitis. SeminArthritis Rheum. 2004;33(4):283-8.

2. Kapetanovic MC, Saxne T, Sjoholm A et al. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on anti-body responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis.Rheumatology 2006;45(1):106-11.

3. Kaine J, Kivitz A, Birbara C et al. Abilities to develop protective antibodies to pneumococcal and influenzavaccine are maintained in rheumatoid arthritis (RA) patients treated with adalimumab. Arthritis Rheum2006;54(suppl):Abst 1235.

4. Elkayam O, Fomin I, Levy V et al. Vaccination against influenza in Rheumatoid Arthritis patients: the effect ofdisease modifying drugs, including TNFα blockers. Arthritis Rheum 2004;50(suppl): S 687(Abst 1839).

Références




voyage

Les malades traités par anti-TNFα peuvent, bien entendu, voyager mais certaines précautionsparticulières doivent être prises. Aucune recommandation précise n’est donnée dans les«Résumés des Caractéristiques Produit» (RCP) et les conseils présentés ici sont basés surdes avis d’experts.Pour se rendre dans certains pays d’Afrique, d’Amérique Centrale ou du Sud, la vaccinationcontre la Fièvre Jaune est indispensable mais est contre-indiquée chez les sujets traités paranti-TNFα. Avant de réserver un voyage à destination d’un pays d’Afrique ou d’Amérique du Sud ouCentrale, il est impératif de se renseigner pour savoir si la vaccination anti-amarile est néces-saire voire obligatoire. Si c’est le cas, le patient doit en parler le plus rapidement possible àson médecin (cf. fiche «vaccinations»).Pour tous renseignements concernant les vaccinations nécessaires pour se rendre dans unpays étranger, vous pouvez en particulier consulter les sites WEB suivants :http://www.pasteur-lille.fr/fr/sante/voyageurs.htmlhttp://www.diplomatie.gouv.fr/fr/conseils-aux-voyageurs_909/index.html

En cas de transfert aérien, le malade qui souhaite garder son traitement en cabine plutôtque de le mettre avec ses bagages en soute doit, pour des raisons de sécurité (seringues,aiguilles) :� en faire la demande lors de l’enregistrement, en présentant un certificat médical et/ou son

ordonnance idéalement traduite en anglais ;� conserver pendant la durée du vol son traitement anti-TNFα dans un sac isotherme avec

des packs réfrigérants, car il n’y a pas de réfrigérateur dans les avions.

Sur le lieu de séjour, le patient doit :� penser à mettre son traitement au réfrigérateur ou si la chambre d’hôtel n’en est pas équipée,

le demander à la réception ;� toujours transporter le produit dans le sac isotherme avec packs réfrigérants lors des excursions

en voiture personnelle ou en autocar.

En cas de séjour inférieur à 15 jours (notamment, déplacements professionnels) et si la destination ne permet pas la conservation du produit dans de bonnes conditions, il est préférable, pour l’étanercept et l’adalimumab, de réaliser la dernière injection juste avant ledépart, la suivante étant effectuée dès le retour. Voyager à l’étranger (en milieu tropical, mais pas seulement…) nécessite de respecter desmesures d’hygiène, de prévoir une trousse à pharmacie et de prendre certaines précautionsvis-à-vis de l’alimentation (diarrhée/tourista), des insectes (moustiques, mouches…)...En fonction de la destination, il peut être nécessaire d’orienter votre malade vers une consultationspécialisée en médecine du voyageur.






ANNEXE : situations pratiques

1. En cas de suspicion d’infection, plusieurs situations peuvent se présenter :� Infection virale banale des voies aériennes supérieures : le traitement sera symptomatique

sans modification du traitement du rhumatisme.� Infection virale plus sévère (grippe, herpès…) : le traitement par anti-TNFα sera arrêté

momentanément, le temps du traitement symptomatique, voire étiologique (antiviral) del’infection. Une prudence plus particulière sera nécessaire en cas d’herpès génital et dezona.

� Infection virale active chronique (VHC, VHB) : la prescription d’anti-TNFα est contre-indiquéesauf cas particulier.

� Infection ou surinfection bactérienne non compliquée : le traitement par anti-TNFα seraarrêté momentanément, le temps de faire les prélèvements bactériologiques et le traitement antibiotique adapté. Les anti-TNFα ne seront repris qu’après guérison cliniquede l’infection.

� Infection bactérienne sévère (fièvre, bactériémie, atteinte systémique, atypies…) : le traitement par anti-TNFα sera arrêté momentanément, et le patient doit être rapidement hospitalisé. Il est important d’éviter d’instaurer une antibiothérapie sansprélèvements bactériologiques préalables, dont les hémocultures. La reprise du traitementpar anti-TNFα sera discutée ultérieurement en fonction de l’évolution clinique.

� Tuberculose (reviviscence de tuberculose latente ou de novo). Il faut noter que plus de la moitié de ces tuberculoses sont extra-pulmonaires, de diagnostic parfois difficile.Le traitement par anti-TNFα sera arrêté momentanément, et le patient doit être rapidement hospitalisé.

2. Chez la femme en période d’activité génitale, une contraception efficace doit être instaurée.En cas de grossesse, il est indispensable de nous joindre immédiatement.

3. En cas d’intervention chirurgicale ou de soins dentaires programmés, des mesures prophylactiques sont justifiées, en particulier l'arrêt de l’anti-TNFα dans des délais suffisantspour limiter les risques infectieux. Merci de nous contacter.

4. En cas de vaccination, seuls les vaccins vivants (fièvre jaune, BCG) sont contre-indiquésavec les anti-TNFα. La vaccination anti-pneumococcique et la vaccination annuelle contrela grippe sont recommandées.

5. La surveillance de l’efficacité du traitement comportera en plus de l’interrogatoire et del’examen clinique, un bilan inflammatoire avec vitesse de sédimentation et protéine C réactive, surtout si ces paramètres étaient initialement augmentés. La surveillance de routine de la tolérance du traitement par anti-TNFα s’appuiera sur la clinique et un suivibiologique comportant un hémogramme et éventuellement d’autres examens (biologiehépatique et rénale) justifiés par les traitements associés.

6. En cas d’intolérance générale (réaction d’hypersensibilité systémique) potentiellementimputable au traitement par anti-TNFα, il est recommandé d’arrêter le traitement et denous contacter. En cas d’intolérance locale au point d’injection, le traitement peut êtrepoursuivi sauf cas particulier.




Exemple de lettre d’informationdu médecin traitant




……………………………, le …………………………

Cher Confrère,

Un traitement par anti-TNFα vient d’être prescrit à votre patient,

M. ...........................................................................................................................................................

Il s’agit de .........................................................................................................................................

prescrit à la posologie suivante : ......................................................................................

Les anti-TNFα sont particulièrement efficaces dans les rhumatismesinflammatoires avec une amélioration des symptômes habituellementdans les premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus notables sont : • les infections, le plus souvent des voies aériennes supérieures,

et plus rarement urinaires et cutanées,• les reviviscences de tuberculose latente,• les réactions locales au point d’injection pour les formes

galéniques sous-cutanées.

Vous trouverez en annexe les situations cliniques pratiques auxquellesvous risquez d’être le plus fréquemment confronté au cours du suivi despatients traités par anti-TNFα pour rhumatisme inflammatoire. Cette listen’est cependant pas exhaustive.

L’efficacité et la tolérance du traitement seront évaluées une première foisdans 4 à 8 semaines par son rhumatologue qui assurera le suivi régulièrement avec vous.

Restant à votre entière disposition pour de plus amples renseignements,veuillez agréer, Cher Confrère, nos salutations confraternelles.



Exemple de lettre d’informationdu médecin traitant



……………………………, le …………………………

Cher Confrère,

Un traitement par anti-TNFα vient d’être prescrit à votre patient,

M. ...........................................................................................................................................................

Il s’agit de .........................................................................................................................................

prescrit à la posologie suivante : ......................................................................................

Les anti-TNFα sont particulièrement efficaces dans les rhumatismesinflammatoires avec une amélioration des symptômes habituellementdans les premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus notables sont : • les infections, le plus souvent des voies aériennes supérieures,

et plus rarement urinaires et cutanées,• les reviviscences de tuberculose latente,• les réactions locales au point d’injection pour les formes

galéniques sous-cutanées.

Vous trouverez en annexe les situations cliniques pratiques auxquellesvous risquez d’être le plus fréquemment confronté au cours du suivi despatients traités par anti-TNFα pour rhumatisme inflammatoire. Cette listen’est cependant pas exhaustive.

L’efficacité et la tolérance du traitement seront évaluées une première foisdans 4 à 8 semaines par son rhumatologue qui assurera le suivi régulièrement avec vous.

Restant à votre entière disposition pour de plus amples renseignements,veuillez agréer, Cher Confrère, nos salutations confraternelles.



anti-tnf_cri_2009

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