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ANOMALIES DES EXTREMITES:

Définitions

Jelena Martinovic-Bouriel

Unité du Développement Embryo-Foetal

Hôpital Antoine Béclère, GHU Paris Sud

CPDPN Pays de Loire, Le Mans Janvier 2013

ANOMALIES DES MEMBRES : définitions

• Micromélie: membres courts • Proximales ou rhizomélique

• Mesomelique

• Acromélique ou acromésomélique

• Agénésie d’un segment

– Amputation= terminale

– Intercalaire = phocomélie

– Amélie = absence

– Hémimélie = absence de segment moyen

– Adactylie = absence d’un doigt

– Apodie absence d’un pied

– Achiérie =absence d’une main

– Achieropodie =absence pied main,

– Ectrodactylie= absence de doigt

• Préaxiale=rayon radial

• Médiane=rayon cubital

• Postaxiale=rayon median

ANOMALIES DES MEMBRES : définitions

• Polydactylies

– Complètes =osseuses

– Bourgeon

– Duplication d’une phalange

– Préaxiale

– Mediane , duplication du metacarpien médian

- Post axiale

- Main en Miroir

- Duplication d’un os long

- Fémorale

- tibiale ou peronière s’accompagne d’une hypoplasie de l’os associé

ANOMALIES DES MEMBRES

• Anomalies morphologiques fréquentes

• Diagnostic clinique:

atteinte bilatérale ou non

association avec d ’autres malformations

• Localisation génétique et identification

moléculaire

Epidémiologie

Part des tératogènes ???

• Fetal Valproate Syndrome (FVS)

• Thalidomide

• Autres

Exposition au Valproate

• Mère 31a VPA depuis age 20a

(EE)

• Né 39SA, 2840,48.5cm

• Association – Craniosténose (TrigonoC)

– CIA

– Main botte radiale avec

Agénésie radiale pouce absent

• Diagnostic Différentiel

– Baller Gerold

M.LeMerrer

Nosologie

• Défauts transverses terminaux

• Anomalies longitudinales

• Ectrodactylies

• Anomalies du rayon radial

• Anomalies du rayons cubital

• Polydactylies

• Syndactylies

• Brachydactylies

Défauts transverses terminaux

• Isolés

– Maladies des brides amniotiques sp

– autre sp?

• Associés

– Malformations orofaciales :

Aglossie Adactylie et apparentés Sp

– Aplasie du scalp : Adams Oliver DA

– Hypoplasie du grand pectoral : Poland DA, sp

Aglossie adactylie

Syndrome d’Adams Oliver

-amputations

Aplasie cutanée du scalp

Cutis marmorata

DA

Vasculaire (thrombophilie)?

Syndrome de Poland

Hypoplasie du pectoral

Anomalie reductionnelle avec ou sans

syndactylie de la main homolatérale

Sporadique, vasculaire

qq cas DA????

Dr M.C. Aubry

BRIDES AMNIOTIQUES

23SA

26SA

Brides amniotiques

Nosologie



• Ectrodactylies



• Polydactylies

• Syndactylies

• Brachydactylies

Anomalies longitudinales

• Hypoplasie d ’un ou de deux os longs

– hypoplasie de l ’humérus sp ?

– hypoplasie du radius ou du cubitus

– Hypoplasie femorales Diabete

– Avant bras + /- anomalies de la main

= anomalie du rayon très hétérogène

• Anomalie régression caudale Diabète

DA?

• Phocomélies ?

– syndrome de Roberts RA

• Bifurcation humérale Sp ?

– dysplasie humerospinale RA

Hypoplasie fémorale et anomalie vertebrale –

Diabète maternel

Hypoplasie tibiale

DA

Anomalies longitudinales

sirène Crane en trêfle et

ankylose du coude

Syndrome de Roberts

Nosologie



• Ectrodactylies



• Polydactylies

• Syndactylies

• Brachydactylies

Les Ectrodactylies

• Medianes: mains fendues

• Radiales : hypo (a)plasie du pouce ,

triphalangie du pouce, voire duplication

• Cubitales: hypoplasie ou aplasie du

cinquième doigt

DA

Ectrodactylies médianes

• Isolées: affection dominante

expressivité variable

mosaïque germinale,

conseil génétique prudent

• Associées: Syndrome EEC

Ectrodactylie Ectodermal Dysplasia, Cleft palate

DA ,expressivité variable

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Fig. 2. Pedigree and haplotype analysis of the X-linked split-hand/split-foot malformation (SHFM2) family. Markers in the haplotypes are listed on the left. Filled symbols represent fully affected

subjects, half-filled circles denote females with mild expression of the trait, and circles with dots identify apparently unaffected carrier females. Thick line on the left of markers depicts the narrowed

down SHFM2 region. All marriages in this pedigree are consanguineous. Double horizontal lines are shown for individuals who have had two marriages, for the parents of homozygous females, and for

marriages where the unaffected spouse was

genotyped.

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Fig. 2. Pedigree and haplotype analysis of the X-linked split-hand/split-foot malformation (SHFM2) family. Markers in the haplotypes are listed on the left. Filled symbols represent fully affected

subjects, half-filled circles denote females with mild expression of the trait, and circles with dots identify apparently unaffected carrier females. Thick line on the left of markers depicts the narrowed

down SHFM2 region. All marriages in this pedigree are consanguineous. Double horizontal lines are shown for individuals who have had two marriages, for the parents of homozygous females, and for

marriages where the unaffected spouse was

genotyped.

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Etudes familiales : localisation du gène

Table I. Chromosomal Position of the Five Mapped SHFM Loci

Type of SHFM Gene Reference

SHFM1 7q21.2-22.1 [Scherer et al., [1994]]

SHFM2 Xq26 [Ahmad et al., [1987]; Faiyaz ul Haque et al., [1993]]

SHFM3 10q24-25 Dactylin [Nunes et al., [1995]; Gurrieri et al., [1996]; Raas-Rothschild et al., [1996]]

SHFM4 3q27 p63 [Ianakiev et al., [2000]]

SHFM5 2q31 [Boles et al., [1995]]

SHFM6 12q13 WNT10B Ugur and Tolun 2008

Ectrodactylies

Ectrodactylie médianes

M.LeMerrer

Syndrome EEC

Mains Pieds fendus

Dysplasie ectodermique

Fente

Nosologie



• Ectrodactylies



• Polydactylies

• Syndactylies

• Brachydactylies

Hypoplasie du rayon radial

et syndromes

• Malformations mandibulofaciales: – syndrome de Nager et apparentés DA

• Malformations cardiaques: – syndrome de Holt Oram DA

• Anomalies Hématologiques – Syndrome de Fanconi RA

– syndrome TAR RA

Thrombocytopénie Aplasie Radiale

Syndrome de Nager

Syndromes avec aplasie radiale

S de Fanconi

Hypoplasie du pouce

recherche de cassures

chromosomiques

AssociationVacterl

! Diag differentiel

Hypoplasie du rayon radial

et syndromes

• Craniosténoses: – syndrome de Baller Gerold RA except

RECQL4

• Spectre VACTERL: Héterogène Malformation Vertebrale, Anorectale, Cardiaque,

TracheoEsophagienne, Rénal /Radiale, « Limb »

• Syndrome de Cornélia de Lange sp, DA

Mutation NIPBL et SMC1A

• Syndrome de RAPADILINO RA Radial Aplasia, Patella Aplasia, Dislocation, Limb, Nose

Mutation RECQL4

Syndrome de Cornelia de Lange

RCUI

Hypoplasie des rayons radial

parfois cubital

Synophrys

Petit maxillaire supérieur

Microcéphalie

Difficultés alimentaires

-NIPBL= DA, sporadique le

plus souvent !

-SNC1A= RLX !

Hétérogénéité génétique

Nosologie



• Ectrodactylies



• Polydactylies

• Syndactylies

• Brachydactylies

Hypoplasie du rayon cubital

• Le Syndrome FFU Sporadique

Hypoplasie Femoral Fibula Ulna

• Syndrome de Schinzel DA

Cubito mammaire, imperforation anale

TBX3

Syndrome de Schinzel

Nosologie



• Ectrodactylies



• Polydactylies

• Syndactylies

• Brachydactylies

Polydactylies

Post axiales

Pré axiales

Intercalaires

Complexes

Si isolées: DA

Hétérogénéité génétique: GLI3,FBLN1,TMIP, LMBR1….. Et

autres localisations

Polydactylies associées I

Post axiales éliminer une anomalie chromosomique

• Kystes rénaux :

– Syndrome de Meckel (Encéphalocèle fibrose hépatique) RA

– Syndrome de Bardet Biedl(rétinite, obesité hypogénitalisme) RA

• Cotes courtes :

– Syndrome de Ellis van Creveld (an. cardiaque) RA

– (syndrome de Jeune)

• Ambiguité sexuelle

– Syndrome acrodysgénital ou Smith Lemli Opitz RA

Anomalie du métabolisme du cholesterol

Polydactylies associées II

Préaxiale

• Fentes : Syndromes orofaciodigitaux RA,

• (Mohr, Papillon Léage) RLX

Pré et postaxiale

• Anomalies cérébrales médianes:

– Syndrome Acrocalleux RA GLI3

– Syndrome Hydrolethalus RA HYLS1

– Acrocéphalosyndactylie de Greig DA

– Syndrome de Pallister Hall DA GLI3

• Syndrome de Golabi Rosen RLX GPC3

Post-axial polydactily

Biliary hyperplasia

Portal fibrosis

MECKEL SYNDROME ( MIM 249000)

H&E

H&E

Diagnostic criteria:

Cystic kydneys

Occipital

encephalocele

Rare 1/140 000 1/9000 Finland 1/3500 Koweit 1/5000 Oman Pakistan Palestina

Meckel-Gruber syndrome: Incidence and genetics

AR

Genetically heterogeneous MKS1 - FLJ20345 17q23 MKS2 -TMEM216 11q13 MKS3 - TMEM67 8q24

Valente et al., Nat Genet 2010

Smith et al. Nat. Genet 2006 Baala et al. AJHG 2007 Delous et al. Nat. Genet

2007

MKS4 - CEP290 12q21

MKS5 - RPGRIP1L 16q12 Talila et al. AJHG 2008 MKS6 - CC2D2A 4p15

Kyttälä et al. Nat. Genet 2006

Syndrome de Bardet Biedl

9 gènes!

Retinal dystrophy

Post-axial polydactyly

Obesity

Hypogonadism

Learning difficulty

Kidney anomaly

Speech delay

Developmental delay

Polyuro-polydipsy / DI

Neurological features

Dental anomalies

Diabetes mellitus

Hepatic fibrosis

Congenital heart defect

Retinal dystrophy

Post-axial polydactyly

Obesity

Hypogonadism

Learning difficulty

Kidney anomaly

Speech delay

Developmental delay

Polyuro-polydipsy / DI

Neurological features

Dental anomalies

Diabetes mellitus

Hepatic fibrosis

Congenital heart defect

Bardet-Biedl syndrome (BBS) MIM209900

Primary criteria Secondary criteria

Beales et al, J Med Genet 1999

AR, 1/120 000 (x10 Bedouins, New Foundland)

Locus Location %

BBS1 11q13 25 Mykytyn et al, Nat Genet 2002

BBS2 16q21 8 Nishimura et al, Hum Mol Genet 2001

BBS3 3p13 <1 Chiang et al, Am J Hum Genet 2004

BBS4 15q23 3 Mykytyn et al, Nat Genet 2001

BBS5 2q31 <1 Li et al, Cell, 2004

BBS6 20p12 5 Katsanis et al, Nat Genet 2000

BBS7 4q27 <2 Badano et al, Am J Hum Genet 2003

BBS8 14q32 <2 Ansley et al, Nature 2003

BBS9 7p14 5 Nishimura et al, AJHG 2005

BBS10 12q21 20 Stoetzel et al, Nat Genet 2006

BBS11 9q33 <1 Chiang et al, PNAS 2006

BBS12 4q26 5% Stoetzel et al, AJHG, 2006

BBS: Genetic heterogeneity

BBS13 17q23 < 1

BBS14 12q21 < 1

BBS15 2p15 ?

BBS16 1q43 ?

Syndrome d’Ellis van Creveld

Hétérogéneité génétique

EVC1 et EVC2

Syndrome de Smith Lemli Opitz

Anomalie de biosynthèse du cholestérol

SYNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ (AR)

Polymalformation:

* ambiguité sexuelle

* RCIU

* hypoplasie rénale

* syndactylie 2/3 orteils

* polydactylie

delta-7-reductase (DHCR7)

SHH

SMOH PTCH1

GLI1, GLI2, GLI3

+

-

Transcription des gènes cibles

Holoprosencéphalie

Syndrome de

Gorlin

-

Syndrome de

Rubinstein-Taybi

GLI3

CBP

Voie de signalisation Hedgehog et Hedgehogopathies.

Syndrome de Greig,

Syndrome de Pallister-Hall

Polydactylie post-axiale IV

+

Expression du récepteur Patched

au cours du développement du membre

• Délétion d ’une partie de l’exon 1 et de tout l ’exon 2,

ou délétion de l ’exon 6 & 7

• Heterozygotes (+/-):

- Polydactylie & syndactylie

- Carcinome baso-cellulaire après irradiation UV

- Médulloblastomes cérébelleux

- Rhabdomyosarcomes avec surexpression de GLI1 & Igf2

•Homozygotes (-/-):

- Mortalité embryonnaire

- Malformation cardiaque

- Défaut de fermeture du tube neural

INVALIDATION du patched

SHH

SMOH PTCH1

GLI1, GLI2, GLI3

+

-

Transcription des gènes cibles

Holoprosencéphalie

Syndrome de

Gorlin

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Syndrome de

Rubinstein-Taybi

GLI3

CBP

Voie de signalisation Hedgehog et Hedgehogopathies.

Syndrome de Greig,


Polydactylie post-axiale IV

+

Autosomique dominant

Polydactylie postaxiale des mains

et polydactylie préaxiale des pieds,

syndactylie

Macrocéphalie et bosses frontales

Hypertélorisme …

GLI3


Polydactylie centrale ou post-axiale

Hamartome hypothalamique

Anus imperforé

Fente laryngée

Segmentation pulmonaire anormale

Dysplasie ou agénésie rénale


(PHS)

GLI 3

10

77

15

80

46

2

64

5

74

8

87

1

ZFD PC CBP TA2 – TA1

1

GCPS PAP-A/B, PPD-IV

PHS

Clinique

Protéine

GLI3

GCPS: Syndrome de Greig (Céphalopolysyndactylie)

PHS: Syndrome de Palllister-Hall

PAP-A/B: Polydactylie Post-Axiale type A/B

PPD-IV: Polydactylie Pré-axiale type IV

ZFD: Domaine à doigt de Zinc (5 doigts Zn)

PC: Domaine de clivage protéolytique

CBP : Domaine de fixation de la protéine CBP

TA2-TA1: Domaines de transactivation 1 et 2

Distribution des mutations le long de la protéine GLI3.

Syndrome de Greig (12 cas) et syndrome de Pallister-Hall (5 cas)

PH Gorry

Syndrome orofaciodigital de type II ou

syndrome de de Mohr

-Fentes médianes

-Freins multiples

-Polydactylie pré et post axiale

-Agenesie du corps calleux

ou anomalie de la fosse post

-Malf variées

Polydactylie intercalaire

OFD IV Pallister Hall

Syndrome de Golabi Rosen

Mutation du Glypican 3

-Macrosomie

-Polydactylie pré et

ou post axiale

-Mamelon

surnumeraire

-Visceromégalie

-Hernie ombilicale

ou omphalocèle

Nosologie



• Ectrodactylies



• Polydactylies

• Syndactylies

• Brachydactylies

• Arthrogryposes….

Syndactylies

• Isolées: classification complexe

transmission dominante

synpolydactylie ou syndactylie type II HOXD13

• Associées: – mains en moufle

acrocéphalosyndactylie d ’Apert DA

FGFR2

Syndrome de Fraser RA

FRAS1

– syndactylie médiane

anomalie chromosomique

équivalent mains fendues DA

Syndrome d’Apert

FOCAL DERMAL HYPOPLASIA

(SYNDROME DE GOLTZ)

* atrophie et pigmentations cut. lineaires

* syndactylie, polydactylie

DLX, gène PORCN (Xp11.23)

Nosologie



• Ectrodactylies



• Polydactylies

• Syndactylies

• Brachydactylies

Brachydactylies

– Type A =phalange moyenne

– Type B= phalange terminale

– Type C= phalange moyenne des 2,3,et 5 èmes

doigt, symphalangie et 1er métacarpien court.

– Type E=raccourcissement des métacarpiens

Brachydactylies

Type A1: raccourcissement de la phalange médiane de tous les doigts +/-

fusionnée avec une phalange terminale et raccourcissement des phalanges

proximales des I


Mutations identifiées/IHH (5p13.3)

mais au moins 2 autres loci (2q33, ?)

Peut être associée à des pieds bots

TYPE A

raccourcissement de la phalange médiane

TYPE C

raccourcissement des phalanges médiane et proximale du II, III et

médiane du V.

Respect du IV.

Mutations homozygotes/CDMP-1

DD: Chondrodysplasie de Grebe

Raccourcissement sévère des

membres

(atteinte distale>proximale)

Polydactylie post-axiale

Agénésie des phalanges

proximales et médianes

Fusion des os du carpe et du tarse

TYPE E

raccourcissement/métacarpiens et métatarsiens


Type E1: raccourcissement du IV

Type E2: raccourcissement méta +

phalanges distales I et III et

phalanges médianes II et V

Type E3: raccourcissement méta

Mutations HOXD13

Gènes impliqués dans les malformations du

membre

• Synd.d ’Apert FGFR2

• Synd. de Pfeiffer FGFR2

• Saethre Chotzen TWIST

• Synd Pallister Hall GLI3

• Synd. de Greig GLI3

• Synd. de Holt Oram TBX5

• Synd. de Schinzel TBX3

. Synd de OKHIRO SALL4

• Fanconi FAA

FAC

Genes et anomalies des membres

• Ectrodactylies: SHFD1,2( p63),3…

• Brachydactylies:

A1= indian hedgehog

B=ROR2

C=CDMP1

• Syndactylies

HOXD13…

• Polydactylies

– PPAC, Pallister Hall, Greig= GLI3

– synds Bardet Biedl et McKusick= BBS et MKS

– synd Townes = SALL1

• Achieropodie =LMBR1 ….

………

Nature Genetics 2008 Mar;40(3):287-9.

Mutations in the cyclin family member FAM58A cause an X-linked dominant

disorder characterized by syndactyly, telecanthus and anogenital and renal

malformations.

S.Unger et al.

Institute of Human Genetics, University of Freiburg, Freiburg, Germany.

Abstract

We identified four girls with a consistent constellation of facial dysmorphism and malformations previously

reported in a single mother-daughter pair. Toe syndactyly, telecanthus and anogenital and renal

malformations were present in all affected individuals; thus, we propose the name 'STAR syndrome' for this

disorder. Using array CGH, qPCR and sequence analysis, we found causative mutations in FAM58A on Xq28

in all affected individuals, suggesting an X-linked dominant inheritance pattern for this recognizable

syndrome.

CONCLUSION

* 20 % de polymalformations

recherche d’un syndrome

* Conseil génétique souvent indispensable

MAIS la variabilité phénotypique des syndromes

rend le diagnostic parfois difficile!

Audit

• Série de 290 examens

• provenance centre multidisciplinaire

spécialisé

– biais de sélection

– IMG 80%, 12-41 SA

• Bilan prénatal complet

– caryotype

– bilan infection

– étude biochimique

1

81%

2

11%

3

5%

4

3%

IMG

MFIU

RECRUTEMENT :

FCS NN

1

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28%

3

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4

48%

ANOM.

CHR.

CONFIRMATIONS

APPORT

POSITIF

NON ETIQUETE

1

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19%

3

33%

EXAMEN

FŒTAL

MACRO/MICRO

EXAMEN

PLACENTAIRE

EXAMEN

RADIOLOGIQUE

Conclusion

• Bouteille moitié pleine

– L’examen foetopathologique améliore le

diagnostic des anomalies fœtales

• Bouteille moitié vide

– Des anomalies fœtales inexpliquées

Piste des désordres

génomiques cryptiques

• Considérer les formes inexpliquées comme

des désordres génomiques à l’image des

“mutants” de laboratoire

• Utiliser les techniques de décryptage global

du génome

Stratégies possibles

Cytogénétique moléculaire

–CGH, autres

Biologie moléculaire

Génomique fonctionnelle

–Question de temps et de

patience…..

Préalables

• Constitution de cohorte homogène

– définition de critères diagnostiques

• Conservation de l ’ADN

– congélation de tissus fœtaux

– problèmes de stockage

• Conservation de culture de cellules

– difficultés technique et pratique

Choix stratégiques

• Bénéfice pour la famille

• Bénéfice pour la science

• Question de coût

• Question de temps et

• de patience…..

Daghighi, Xème siècle

– “patience, me dit-on, la patience portera ses fruits.

– Elle me les portera sans doute dans une seconde

vie,

– Car j’ai passé ma vie entière à patienter

– Et pour en récolter les fruits il m’en faudrait une

autre”

MERCI!

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