amylose al jp fermand service dimmuno-hématologie hôpital saint louis, paris
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Amylose AL
JP Fermand
Service d’Immuno-Hématologie
Hôpital Saint Louis, Paris
Amylose AL
Dépôts inter-cellulaires de
substance amyloïdienne
formée à partir de chaînes
légères (exceptionnellement
de chaînes lourdes)
d ’immunoglobuline
• population monoclonale de cellules de la lignée B• Non symptomatique en elle-même
MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée)
ou Myélome stade I
• chaîne légère 2 à 4 fois + souvent /
• Gravité liée à la progression des dépôts amyloïdes dans les différents tissus
• Localisations préférentielles selon les gênes V du clone
Amylose AL primitive
Continuum entre amylose primitive et myélome avéré avec amylose:
plus le pouvoir amyloïdogène de l’Ig monoclonale est important plus la maladie est rapidement symptomatique
fréquence de l’amylose dans le myélome:
* recherche systématique avant autogreffe pour myélome
positive: 32 / 80 (Leukemia Lymphoma 97)
rarement symptomatique
* survie et EFS identiques avec et sans
Amylose AL et myélome
Amylose AL : épidémiologie
(# 500 cas par an en France)
Quand évoquer le diagnostic?
• Parfois faciles :
– purpura + ou - étendu
– macroglossie
– Ig monoclonale connue associée à
• un syndrome néphrotique
• une neuropathie
• un syndrome du canal carpien
• une cardiopathie hypertrophique
Quand évoquer le diagnostic ?
Clinique souvent peu spécifique :
– asthénie– amaigrissement– dyspnée– œdèmes – dégout alimentaire– saignements digestifs– paresthésies– hépatomégalie isolée
Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++
Amylose AL : clinique
• Atteinte cardiaque : 40 % au diagnostic symptomatique: 20%
• facteur pronostic majeur
Amylose AL: atteinte cardiaque
• infiltration progressive du myocarde
cardiopathie hypertrophique
Cœur normal amylose cardiaque
septum
Amylose cardiaque : diagnostic
• Examen le plus utile : échographie cardiaque
anormale au diagnostic # 40% des cas
– aspect brillant, granité du myocarde
– épaississement des parois, en particulier septum interventriculaire
– réduction de la taille de la chambre du ventricule gauche
– réduction de la fraction d ’éjection du VG à un stade avancé
• Epaisseur du septum (>15 mm) et fraction d ’éjection :
facteurs pronostics +++
Amylose cardiaque : diagnostic
• Dosages troponine
Amylose cardiaque : diagnostic
• Dosages Pro-BNP
Amylose : atteinte rénale = néphropathie glomérulaire
• protéinurie composée essentiellement d ’albumine sans hématurie
• Syndrome néphrotique souvent inaugural
• insuffisance rénale progressive avec protéinurie longtemps persistante
• reins de taille normale même si insuffisance rénale terminale
• Diagnostic: histologie rénale
Amylose : atteinte neurologique
• Syndrome du canal carpien
• Neuropathie périphérique : # 20 % des cas
polyneuropathie sensorielle douloureuse puis motrice (symptomatologie peu spécifique, # neuropathie diabétique)
• Neuropathie autonome : hypotension orthostatique perte de la sudation troubles gastro-intestinauxdysfonctionnement vésicalimpuissance
Amylose : atteinte digestive
• Peut toucher l ’ensemble du tractus digestif– macroglossie– dégout alimentaire– malabsorption– perforations– hémorragies– obstruction intestinale
• Amylose hépatique
habituellement: hépatomégalie ± cholestase anictérique
plus rare: forme avec ictère, rapidement évolutive, grave (médiane de survie: 3 mois)
Amylose splénique
Hyposplénisme (corps de jolly)
Amylose pulmonaire
quelquefois nodulaire isoléeinterstitielle souvent associée à une atteinte cardiaque
Amylose cutanée
Amylose ostéo-articulaire
polyarthrite symétrique proche de la PRPPR avec claudication mâchoire
Amylose : anomalie de l ’hémostase
Déficit en facteur X
Amylose AL: diagnostic
• Histologie d ’un tissu atteintbiopsie d ’organe symptomatique (rein, cœur, nerf)
presque toujours positif mais souvent non indispensable
biopsies non invasives souvent suffisantes
90% biopsies positives (Gertz 99)
Amylose AL: diagnostic
• Objectiver l ’amylose : rouge congo
• Typer l ’amylose :– Wright : résistance au permanganate, différencie l ’amylose AA des
autres– Immunochimie sur fragments congelés avec Ac anti-chaînes
légères
Amylose AL : diagnostic
• recherche d ’une Ig monoclonale dans le sang et les urines• EP
• IEP
• IF
MGUS fréquentes après 60 ans
Sang + urines
Sang
Dosage des CL sériques et Amylose AL
Ig entière / CL monoclonale sérique et/ou urinaire décelable
- par électrophorèse (EP) < 50%
- par immunofixation (IEF) # 80-90%
= sensibilité et potentiel quantitatif insuffisants des méthodes habituelles
pour diagnostic et évaluation de la réponse au traitement
Dosage des CL libres sériques
- détection d’une CL libre monoclonale: 98%
- diminution sous traitement corrélée à l’évolution
= méthode de référence pour diagnostic et suivi des amyloses AL
Amylose AL : survie
survie globale Mayo clinic (n=870)
en fonction des organes atteints
Amylose AL: pronostic réponse immunochimique =
réponses cliniques et survie
Amylose AL: quels traitements?
maladie grave, hétérogène
évaluation difficile de l’efficacité des traitements
1) traiter les conséquences des dépôts
2) éliminer les dépôts existants
3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes
Amylose AL
1) traiter les conséquences des dépôts
= traitement symptomatique
• syndrome néphrotique et insuffisance rénale
• manifestations cardiovasculaires
• manifestations gastro-intestinales
• neuropathie
Intérêt de l’EPO-R (anémie, oxygénation tissulaire, volémie efficace)
Amylose cardiaque : traitement
• Difficile– interdits
– inhibiteurs calciques
– B-bloquants ??
– à utiliser avec prudence ++– digitaliques
– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses
– Cordarone
– défibrillateurs implantables ?
– Transplantation ?
Amylose AL: quels traitements?
maladie grave, hétérogène
évaluation difficile de l’efficacité des traitements
1) traiter les conséquences des dépôts
2) éliminer les dépôts existants
3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes
Amylose AL
2) Traitements visant à éliminer les dépôts
- DMSO, colchicine
- I-Dox : anthracycline interagissant avec les dépôts amyloïdes
action sur les constituants non fibrillaires de la substance amyloïde:
élimination du sérum de la substance P:
CPHPC
interaction avec les glycosaminoglycans:
Fibrillex (amylose AA)
2) Traitements visant à éliminer les dépôts
éliminer la substance amyloïde en provoquant sa phagocytose
Ac monoclonaux murins
anti chaînes légères humaines
reconnaissant un épitope
conformationnel de l ’amylose
(11-1F4)
(Solomon Am. J. Path. 2000) Souris traitées souris contrôles
J4
J7
Amylose AL: quels traitements?
maladie grave, hétérogène
évaluation difficile de l’efficacité des traitements
1) traiter les conséquences des dépôts
2) éliminer les dépôts existants
3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes
3) Traitements visant à supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes
= traitement de la prolifération clonale, le plus souvent plasmocytaire, produisant l’Ig amyloïdogène
MP (melphalan-prednisone P.O.) : 2 études randomisées
MP + colchicine vs colchicine seule (Am J Med 96, n=100)
MP + colchicine vs MP vs colchicine seule
(N Eng J Med 97, n= 220)
Colchicine = inefficace
Avec MP:
- réponse objective < 30%
- lente (6 mois à 1 an)
Si atteinte cardiaque,
médiane de survie < 6 mois
(Kyle, NEJM 97)
Amylose AL : chimiothérapie classique
Amylose AL : chimiothérapie « classique »
En dehors MP
- Dexaméthasone
- Polychimiothérapie
alkylants (VBMCP),
vincristine, adriamycine et Dexaméthasone (VAD)
Melphalan – Dexaméthasone
- Nouvelles drogues
Thalidomide
CC-5013 (Lénalidomide ou Revlimid)
PS341 (Bortezomib ou Velcade)
Amyloidosis AL : Traitement intensif
Chimiothérapie à fortes doses
* faisable avec autogreffe de cellules souches hématopoiétiques
* efficace
Mais– malades sélectionnés– taux de mortalité élevé
Amylose AL: traitement intensif et autogreffe
Traitement intensif (Melphalan 100 à 200 mg/m2)
G G G G G
Injections SC de G-CSF
(± chimiothérapie)
prélèvement des cellules souches par cytaphérèses autogreffe
Amylose AL: traitement intensif et autogreffe
– G-CSF quelquefois mal toléré
– cytaphérèses dangereuses si atteinte cardiaque, éviter les hypovolémies, débuter avec
un petit débit, plutôt dans un service de soins intensifs, éliminer le DMSO avant
réinjection
– Durant l’aplasie post-greffe:
• hémorragies digestives fréquentes et graves protecteur gastrique systématique et
maintenir les plaquettes > 50000
• risque +++ d ’insuffisance rénale: pas de drogue néphrotoxique, faible tolérance à
la baisse de la perfusion rénale
• attention aux surcharges si atteinte cardiaque ou syndrome néphrotique
Amylose AL : traitement intensif (HDT) et autogreffe
n=701= jugés trop à risque 307(insuff. cardiaque décompensée, ATCD d’arythmie ou de syncope, hypoTA, épanchements récidivants)
secondairement « exclus » (aggravation, refus) 82
prélèvement de cellules souches 312 (45%) * sans HDT (échec mobilisation, décès (n=13)) 35
autogreffés RC = 26%, médiane de survie 4.6 ans
Boston 1994-2002 (Ann. Int. Med. 01/2004)
* avec HDT 277 (40%) - décès avant J100 36 (13%)
entre 1983 et 1997, malades avec amylose AL traités par chimiothérapie classique (MP), n= 1288
Traitement intensif possible selon Boston
age < 70 ans
septum < 15 mm
fraction d’éjection > 55 %
créatininémie < 20 mg/L
Ph alcalines < 3X n = 234
Amylose AL : traitement intensif (HDT) et autogreffe(Mayo Clinic, Blood 2004)
Survie médiane = 45.6 mois
recevoir un traitement intensif est un facteur de bon pronostic
18 à 70 ans, amylose AL histologiquement prouvée,
sans myélome symptomatique, non préalablement traitée
Amylose AL: étude randomisée traitement intensif vs traitement classique
Groupe myélome-autogreffe (MAG) et intergroupe Français du myélome (IFM)
Prélèvement de cellules souches sous G-CSF
Melphalan 200 mg/m2 IV+ autogreffe
(140 mg/m2 si âge > 65 ou insuf. card., rénale or hép.)
Melphalan P.O. 10 mg/m2/jr + Dex 40 mg/jr
4 jours par mois18 mois maximum
nombre d’organes atteints (médiane) : 2 (1-5)
M-Dex AutoTotal
• coeur 23 2346
• rein 34 3569
• foie 10 1830
• Nerfs 4 610 0
,2
,4
,6
,8
1
0 10 20 30 40 50 60 70 80Mois
P<0.05P<0.05Survie 1 vs> 1 organe atteint
n=100, M-Dex : 50, HDM + ASCT : 50
âge med.: 58 ans (40-69) > 65, n=19
temps médian entre le diagnostic et la randomisation : 48 jours
Amylose AL: traitement classique / traitement intensif
faisabilité et toxicité
• traitement intensif :– Auto faite : 37 pts/50 (27 : M200, 10 M140)– Auto non faite : 13 pts, 10 décès, 4 sous Gcsf– TRM (décès avant J100) 24% (9 pts)
• M-Dex :– nombre de cure médian : 12 (0 à 25)– TRM : 1 décès trouble du rythme J3 dex
Amylose AL: traitement classique / traitement intensif
Réponses
19
(70%)
27
(69%)
14
(64%)
24
(68%)
13
(87%)
15
(75%)
Total response
61551235PR
13129121010CR
ASCT
(n = 27)
M-Dex
(n = 39)
ASCT
(n = 22)
M-Dex
(n = 35)
ASCT
(n = 15)
M-Dex
(n = 20)
Combined responseConventional responseFLC response
(n = 35)
Amylose AL: traitement classique / traitement intensif
survie globale
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80Temps
Médiane survie 48,5 mois
Suivi median 3 ans
Amylose AL: traitement classique / traitement intensif
survie suivant traitement
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps
3,906 1 0,0481
Chi-2 DDL P
56 mois
22 mois
M-Dex
Auto
En intention de traiterEn intention de traiter
Amylose AL: traitement classique / traitement intensif
(20 décès)
(31 décès)
Avec (n=40) ou sans (n=60) critères de gravité
Amylose AL: traitement classique / traitement intensif
Risque présumé faible = septum < 15 mm , fraction d’éjection > 55 %
créatininémie < 20 mg/L, bilirubine < 20 mg/L
0
20
40
60
80
100
Ove
rall
surv
ival
%
0 10 20 30 40 50 60 70
Months
low risklow risk
p = 0.13M-Dex
HDM
high riskhigh risk
p = 0.97M-Dex
HDM
Landmark analysis
0,587 1 0,4436
0,822 1 0,3646
0,805 1 0,3697
0,692 1 0,4055
0,633 1 0,4263
Chi-2 DDL P
Logrank (Mantel-Cox)
Breslow-Gehan-Wilcoxon
Tarone-Ware
Peto-Peto-Wilcoxon
Harrington-Fleming (rho = 0,5)
vivants à 6 mois ayant reçu
-soit l ’auto (n = 29)
-soit 3 M-Dex (n = 37)
0
,2
,4
,6
,8
1
Sur
vie
Cum
.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Temps
Auto
M-Dex
Amylose AL: traitement classique / traitement intensif
Traitement de l’amylose AL: Conclusions
* Melphalan-Dexaméthasone = traitement de référence
* Traitement intensif - en l’absence de réponse rapide au M-Dex (dosage des chaînes légères libres +++)
- surtout si haut risque? (Valeur pronostique des taux sériques
de BNP, troponine ± NTPro-BNP)
- en centre spécialisé
* Place des «nouvelles» drogues?- Thal + M-Dex (ou + endoxan-Dex: CTD)- Velcade, Revlimid ± Dex …
* Approches innovantes pour élimination des dépôts?
Amylose cardiaque :
cardiopathie restrictive, trouble de la relaxation et anomalie de remplissage
Doppler : importance systole auriculaire normalisation remplissage uniquement précoce
troubles du rythme et de la conduction (infiltration des faisceaux de conduction)
Amylose cardiaque : diagnostic
• cardiomégalie
Amylose cardiaque
• ECG :– microvoltage– aspect de pseudo-nécrose antérieure (ondes R rabotées en précordiale droite)ou inférieure (onde Q)– troubles de conduction – troubles du rythmeAspect le plus typique : microvoltage+ pseudo nécrose antérieure
• Dépôts d ’amylose dans les artères coronaires : symptômes d ’ischémie myocardique
• Thromboses intra-cardiaques qd cardiopathie évoluée
Amylose splénique
• Fréquente
• responsable d ’hyposplénismecorps de jolly
risque d ’infection
• risque de rupture spontanée (majorée par injection d’un facteur de
croissance?)
Amylose : anomalie de l ’hémostase
• Fragilité capillaire par infiltration amyloïde
• Déficit en facteur X , 5 à 10 % des patients
symptomatique si < 10 %hépatomégalie souvent associée
traitement ? Splénectomie?
• fibrinolyse accrue
Amylose: formes localisées
Synthèse locale d ’immunoglobuline avec dépôt immédiat?
• Amylose des paupières
• amylose trachéo-bronchique
• amyloïdome vertébral
Pas d ’indication à un traitement systémique
Quand évoquer le diagnostic ?
• Parfois faciles:
– purpura + ou - étendu
– macroglossie
– Ig monoclonale connue associée à
• un syndrome néphrotique
• une neuropathie
• un syndrome du canl carpien
• une cardiopathie hypertrophique