ue6 –cours 5 développement du médicament developpement du medicame… · objectifs des études...

UE6 – cours 5Développement du

médicament

Développement et production du Médicament - cours 6

6.1 Dossier préclinique6.2 Aspects méthodologiques6.3 Essais cliniques chez l’Homme6.4 Production du Médicament

Vendu durant annVendu durant ann éées 1950es 1950--1960 comme hypnog1960 comme hypnog èène et ne et antianti éémméétique chez femme tique chez femme enceinteenceinteCommercialisCommercialis éé Allemagne et Allemagne et Grande BretagneGrande Bretagne1960 : d1960 : d éécouverte tcouverte t éératogratog èènene15.000 f15.000 fœœtus affecttus affect ééss

Objectifs des Objectifs des éétudes rtudes r ééalisalis éées pour es pour ddéévelopper un mvelopper un m éédicamentdicament

Identifier les effets bIdentifier les effets b éénnééfiques mais aussi fiques mais aussi toxiques et organes ciblestoxiques et organes cibles Relier ces effets Relier ces effets àà ll ’’exposition en produit exposition en produit ou mou m éétabolite(s)tabolite(s) Identifier lIdentifier l ’’espesp èèce animale la plus ce animale la plus prpr éédictive des effets chez ldictive des effets chez l ’’homme homme DDééterminer la 1terminer la 1 èère dose administrre dose administr éée e ààll ’’hommehomme DDééterminer la dose maximale terminer la dose maximale administrable administrable àà ll ’’hommehomme

De l’idée au produit : genèse d’un médicament

10 000 molécules identifiées

100 molécules testées

10 candidats médicaments 1 médicament

Phase derecherche

Phase de test

Phase dedéveloppement

Phase decommercialisation

0 5 ans 10 ans 15 ans 20 ans

10 ans de R & D 2 à 3 ans de procédures administratives

DEVELOPPEMENT DDEVELOPPEMENT DDEVELOPPEMENT DDEVELOPPEMENT D’’’’UN MEDICAMENT : CHRONOLOGIEUN MEDICAMENT : CHRONOLOGIEUN MEDICAMENT : CHRONOLOGIEUN MEDICAMENT : CHRONOLOGIE

Etudes in vitro Essais chez l'animal Essais cliniques avant AMMEssais cliniques après

commercialisation

Produitsbiologiques

Synthèse chimique

ActivitéSélectivitéMécanismeToxicité

Phase 1 : est-il sûr ? (safety)

Phase 2 : effets, cinétique ?Dose-effet ?

Phase 3 : preuves d'efficacitécomparative vs placeboou produit de référence : meilleur que ? (better than)

Phase 4 : Pharmaco-vigilancePharmaco-épidémiologie

Génériques

0Années

2 4IND NDA :(Investigational newdrug)

10 20New Drug ExpirationApplication du brevet(AMM)

Produit de base

6.1 Dossier Pr6.1 Dossier Préécliniqueclinique

- Détermination de la cible (récepteur)

- Sélection des ligands au(x) récepteur(s)

- Etudes de pharmacologie expérimentale (animaux, organes isolés, cellules)

- Pharmacocinétique / Métabolisme

- Etude de la relation concentrationplasmatique et effets (bénéfiques/toxiques)

ETUDES PHARMACOLOGIQUES ETUDES PHARMACOLOGIQUES IN VITROIN VITRO ET CHEZ lET CHEZ l ’’ANIMALANIMAL

Les Les éétapes (1) tapes (1)

� Définir la valeur thérapeutique potentielle d’une molécule

� Justifier l’investigation chez l’hommesi la molécule est peu dangereuse et efficacesur un modèle animal pertinent

(valeur prédictive)

ETUDES PHARMACOLOGIQUES ETUDES PHARMACOLOGIQUES IN VITROIN VITRO ET CHEZ lET CHEZ l ’’ANIMALANIMAL

Les rLes r éésultats (2) sultats (2)

•• observation et observation cliniqueobservation et observation clinique

•• ciblage systciblage systéématique de substancesmatique de substances

•• criblage criblage àà haut dhaut déébitbit

•• conception orientconception orientééee

Sélection des molécules testées

Choix de la molécule développée

Observation / observation cliniqueObservation / observation clinique

� Observation:

Mélilot et les médicaments anti-vitamine K (AVK)

� Observation clinique

Jenner et la vaccine

criblage systcriblage syst éématique de substancesmatique de substancesPassage "assage " àà l'aveugle" de produitsl'aveugle" de produitssur un modsur un mod èèle exple exp éérimentalrimental

production production éélectrique explectrique exp éérimentale rimentale de crises convulsives similaires aux de crises convulsives similaires aux ddéécharges charges éépileptiquespileptiques

Test de protection par l'injection de Test de protection par l'injection de produits chimiques produits chimiques –– candidats candidats mméédicaments et dicaments et éétude de leur tude de leur efficacitefficacit éé àà limiter ou supprimer les limiter ou supprimer les crises convulsives crises convulsives

11-- constitution de constitution de chimiothchimioth èèquesques correspondant correspondant àà desdesstructures molstructures mol ééculaires (grand nombre, grande culaires (grand nombre, grande diversitdiversit éé),),

22-- identification de cibles potentielles (gidentification de cibles potentielles (g éénomique, nomique, protprot ééomiqueomique ))

33-- interaction ligandinteraction ligand --rréécepteur avec un processus cepteur avec un processus robotisrobotis éé

--«« bindingbinding »» simplesimple-- fonctionnelfonctionnel

identification de identification de «« touchestouches »» (hit) (hit) ---------- �������� mméédicamentdicament

Criblage Criblage àà haut dhaut déébitbit

aa

puce polymère Lecture automatique de la puce grâce à un logiciel de découpage et d’acquisition

aa

aa

Cellules sanguines non-adhérentes dans

les puits

Puce polymère sous microscope pour observation en fluorescence

Observation en fluorescence des cellules dans les puits

Conception orientConception orientéée du me du méédicament dicament agissant sur une agissant sur une «« cible cible pharmacologique pharmacologique «« identifiidentifiéée e »»

Exemples Exemples IECIECantianti --tyrosinetyrosine --kinaseskinases

Le mLe méédicament est condicament est conççu pour agir sur une cible pharmacologique u pour agir sur une cible pharmacologique «« identifiidentifiéée e »»

Les études de toxicité

1 Toxicité aiguë

2 Toxicité chronique

3 Mutagénèse / cancérogénèse

4 Toxicité de la reproduction

2- ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE (1)

- Au moins 2 espèces animales, 2 sexes :

- un rongeur- un non-rongeur

- Voie administration identique à celle prévue chez l’homme

- Dose unique à différentes concentrations- Observation des animaux au moins 15 jours

(toxicité tardive ?)- Autopsie

TESTS DE TOXICITE AIGUETESTS DE TOXICITE AIGUETESTS DE TOXICITE AIGUETESTS DE TOXICITE AIGUE

DL 50 / ORALEDL 50 / ORALEDL 50 / ORALEDL 50 / ORALE

DL 50 / CUTANEEDL 50 / CUTANEEDL 50 / CUTANEEDL 50 / CUTANEE

CL 50 / INHALATIONCL 50 / INHALATIONCL 50 / INHALATIONCL 50 / INHALATION

IRRITATION CUTANEEIRRITATION CUTANEEIRRITATION CUTANEEIRRITATION CUTANEE

IRRITATION OCULAIREIRRITATION OCULAIREIRRITATION OCULAIREIRRITATION OCULAIRE

SENSIBILISATIONSENSIBILISATIONSENSIBILISATIONSENSIBILISATION

DL 50DL 50DL 50DL 50 (dose l(dose léétale 50%) : dose tuant 50%tale 50%) : dose tuant 50%des animaux des animaux àà 7j)7j)

Examen Examen Examen Examen «««« restreintrestreintrestreintrestreint »»»»LLLLéééétalittalittalittalitéééé

Effets sEffets sEffets sEffets séééévvvvèèèèresresresres

CLASSIFICATION

PrPrPrPréééésencesencesencesenceouououou

absenceabsenceabsenceabsence

ETUDE DE LA TOXICITE CHRONIQUE (2)Toxicité subaiguë 14j14j– chronique

- Au moins 2 espèces animales, 2 sexes :- un rongeur (chronique 6 mois)

- un non-rongeur (chronique 9 mois)doses répétées à différentes concentrations

( y compris dose maximales tolérées )

- Voie administration celle Homme

Surveillance

surveillance clinique : poids, consommation alimentaire, comportement•• Evaluation systEvaluation systéématique et approfondie des grandes matique et approfondie des grandes

fonctionsfonctions

•• CCœœur + ECG (torsades de pointes..)ur + ECG (torsades de pointes..)

•• PoumonPoumon

•• SystSystèème nerveux central me nerveux central

•• Rein Etc.Rein Etc.

surveillance biochimique : sang, urinesmortalitmortalitéé+ l+ léésions(anatomopathologie)sions(anatomopathologie)

sacrifice et étude anatomo-pathologique détaillée(toxicité d’organe ?)

TESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERMETESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERMETESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERMETESTS DE TOXICITE A COURT ET MOYEN TERME

ADME

28j / ORALE

28j / CUTANEE

± 28j / INHALATION

± 90j / ORALE

1 an / ORALE

SSSSéééélection des doseslection des doseslection des doseslection des doses

Absorption cutanAbsorption cutanAbsorption cutanAbsorption cutanééééeeee

Examens approfondisExamens approfondisExamens approfondisExamens approfondisHHHHéééématologie,matologie,matologie,matologie,

Biochimie,Biochimie,Biochimie,Biochimie,HistopathologieHistopathologieHistopathologieHistopathologie…………

DOSE

SANS

EFFET

Etudes de MutagMutagéénnèèse et cancse et cancéérogrogéénnèèse se

(alt(altéération gration géénnéétique) tique) (3) (animal et in vitro sur des cellules)

MUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITE

Modification permanente et transmissible de l’ADNMUTAGENESE

Cellules somatiquesCellules somatiquesCellules somatiquesCellules somatiques Cellules germinalesCellules germinalesCellules germinalesCellules germinales

SilencieuseSilencieuseSilencieuseSilencieuseLLLLéééétaletaletaletaleRRRRééééparation fidparation fidparation fidparation fidèèèèlelelele

RRRRééééparation erronparation erronparation erronparation erronééééeeeeOncogOncogOncogOncogèèèènes, GSTnes, GSTnes, GSTnes, GST

Sans suiteSans suiteSans suiteSans suite Risque cancRisque cancRisque cancRisque cancéééérogrogrogrogèèèènenenene Risque hRisque hRisque hRisque héééérrrrééééditaireditaireditaireditaire

GENOTOXICITEGENOTOXICITEGENOTOXICITEGENOTOXICITE Effet direct ou indirect sur lEffet direct ou indirect sur lEffet direct ou indirect sur lEffet direct ou indirect sur l’’’’ADNADNADNADN � mutagenmutagenmutagenmutagenèèèèsesesese

MUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITEMUTAGENESE ET GENOTOXICITE

PESTICIDEPESTICIDEPESTICIDEPESTICIDE (Métabolites, Stress oxydant)

mitosemitosemitosemitoseADNADNADNADN

Lésion primaire

AdduitAdduitAdduitAdduitPerte de basePerte de basePerte de basePerte de baseAltAltAltAltéééération de baseration de baseration de baseration de baseCoupure de brinCoupure de brinCoupure de brinCoupure de brin…………

ggggéééénotoxicitnotoxicitnotoxicitnotoxicitéééé

mutagenmutagenmutagenmutagenèèèèsesesese

ChoixChoixChoixChoixdu du du du

testtesttesttestMutationMutationMutationMutationggggééééniqueniqueniquenique

AnomalieAnomalieAnomalieAnomaliechromosomiquechromosomiquechromosomiquechromosomique

StructureStructureStructureStructureDélétionTranslocation…

Pas de seuil

SubstitutionFrameshiftDélétion…

NombreNombreNombreNombreAneuploïdiePolyploïdie…

Possibilité de seuil

TESTS DE MUTAGENESE ET DE GENOTOXICITETESTS DE MUTAGENESE ET DE GENOTOXICITETESTS DE MUTAGENESE ET DE GENOTOXICITETESTS DE MUTAGENESE ET DE GENOTOXICITE

In vitroIn vitroIn vitroIn vitroMatière active

Métabolites

In vivoIn vivoIn vivoIn vivo

PURETEPURETEPURETEPURETE

FORTES DOSESFORTES DOSESFORTES DOSESFORTES DOSES

REPLICATSREPLICATSREPLICATSREPLICATS

TEMOINS NEGATIFSTEMOINS NEGATIFSTEMOINS NEGATIFSTEMOINS NEGATIFSET POSITIFSET POSITIFSET POSITIFSET POSITIFS

Exposition de lExposition de lExposition de lExposition de l’’’’organeorganeorganeorgane

MTDMTDMTDMTDCytoCytoCytoCyto----toxicittoxicittoxicittoxicitéééé

S9S9S9S9

Test de mutation sur bactTest de mutation sur bact ééries ries (AMES)(AMES)

Evaluation dommages avec cellules Evaluation dommages avec cellules de mammifde mammif èères res

Essai sur lymphome Essai sur lymphome tKtK de sourisde sourisTest in vivo sur cellules Test in vivo sur cellules

hhéématopomatopo ïéïétiquestiques

BATTERIE DE TESTS (directive 91/414/CEE)BATTERIE DE TESTS (directive 91/414/CEE)BATTERIE DE TESTS (directive 91/414/CEE)BATTERIE DE TESTS (directive 91/414/CEE)

TOUJOURS REQUISTOUJOURS REQUISTOUJOURS REQUISTOUJOURS REQUISTESTS IN VITRO

Mutations géniques Mutations chromosomiques

eucaryotesbactéries

TEST d’AMES

procaryotesmutations géniques

(cellules mammifères)test de clastogenèse sur cellules de mammifère

TEST IN VIVO ou TEST IN VITRO(avec autre système d’activation métabolique)

� �

���� ����

����UDS in vivoUDS in vivoUDS in vivoUDS in vivoou spot testou spot testou spot testou spot testsur sourissur sourissur sourissur souris

mmmméééétaphases taphases taphases taphases ou micronoyauou micronoyauou micronoyauou micronoyausur moelle de sur moelle de sur moelle de sur moelle de

rongeurrongeurrongeurrongeurtest in vivo sur test in vivo sur test in vivo sur test in vivo sur

cellules germinalescellules germinalescellules germinalescellules germinales

��������

COMPLEMENTAIRESCOMPLEMENTAIRESCOMPLEMENTAIRESCOMPLEMENTAIRES

Résultats des études de mutagénèse

CLASSIFICATION DE LA MUTAGENICITECLASSIFICATION DE LA MUTAGENICITECLASSIFICATION DE LA MUTAGENICITECLASSIFICATION DE LA MUTAGENICITE

En référence aux effets héréditaires : mutations dans cellules germinalesmutations dans cellules germinalesmutations dans cellules germinalesmutations dans cellules germinales(effets génétiques dans les cellules somatiques = alerte pour la cancérogenèse)

CATEGORIE 1 : Substance mutagCATEGORIE 1 : Substance mutagCATEGORIE 1 : Substance mutagCATEGORIE 1 : Substance mutagèèèène chez lne chez lne chez lne chez l’’’’hommehommehommehommeDonnées suffisantes sur relation exposition – effets héréditaires : Epidémiologie (cas?)

CATEGORIE 2 : Substance assimilCATEGORIE 2 : Substance assimilCATEGORIE 2 : Substance assimilCATEGORIE 2 : Substance assimiléééée e e e àààà un agent mutagun agent mutagun agent mutagun agent mutagèèèène chez lne chez lne chez lne chez l’’’’hommehommehommehommeForte présomption : étude appropriées chez l’animal et autres informations appropriées

� mutagénicité in vivo des cellules germinales mammifères� effets mutagènes in vivo sur cellules somatiques et données irréfutablesindiquant l’atteinte des cellules germinales (substance active ou métabolite)

CATEGORIE 3 : Substance prCATEGORIE 3 : Substance prCATEGORIE 3 : Substance prCATEGORIE 3 : Substance prééééoccupante pour loccupante pour loccupante pour loccupante pour l’’’’homme (effets mutaghomme (effets mutaghomme (effets mutaghomme (effets mutagèèèènes possibles)nes possibles)nes possibles)nes possibles)Etudes appropriées dont résultats insuffisants pour le classement en catégorie 2

� interactions cellulaires en rapport avec la mutagénicité in vivo sur cellules somatiques

SYMBOLES ET PHRASES : SYMBOLES ET PHRASES : SYMBOLES ET PHRASES : SYMBOLES ET PHRASES : Cat. 1-2 : T, R46 « Peut causer des altérations génétiques héréditaires »Cat. 3 : Xn, R40 : « Possibilité d’effets irréversibles »

RELATION MUTAGENESE RELATION MUTAGENESE RELATION MUTAGENESE RELATION MUTAGENESE ---- CANCEROGENESECANCEROGENESECANCEROGENESECANCEROGENESE

CANCEROGENESCANCEROGENESCANCEROGENESCANCEROGENES

NON NON NON NON

MUTAGENESMUTAGENESMUTAGENESMUTAGENES MUTAGENESMUTAGENESMUTAGENESMUTAGENES

NON CANCEROGENESNON CANCEROGENESNON CANCEROGENESNON CANCEROGENES

94/10894/10894/10894/10887%87%87%87%

157/17590%90%90%90%

18/17518/17518/17518/175

10%10%10%10%

14/10814/10814/10814/10813%13%13%13%

D’après Mc CANN & Ames, PNAS, 1976, 73, 950-654

• VIE ENTIERE

• DEFINITION OPERATIONNELLE� DE L’INCIDENCE TUMORALE� « LATENCE »

• « BILAN DES CONSEQUENCES »Intérêt réglementaire : contrôle pragmatique du résultat final

• Mécanismes ? Interactions facteurs modulateurs ? Généralisation ?

• METHODES RIGOUREUSES (BPL) – JUGEMENT SCIENTIFIQUE � � �

STATISTIQUE ≠ CONCLUSION BIOLOGIQUE

2 ESPECES / VOIE ORALE2 ESPECES / VOIE ORALE2 ESPECES / VOIE ORALE2 ESPECES / VOIE ORALE

TESTS DE CANCEROGENESE (directive 91/414/CEE)TESTS DE CANCEROGENESE (directive 91/414/CEE)TESTS DE CANCEROGENESE (directive 91/414/CEE)TESTS DE CANCEROGENESE (directive 91/414/CEE)

2 ans 18 mois

TESTS DE CANCEROGENESE (interprTESTS DE CANCEROGENESE (interprTESTS DE CANCEROGENESE (interprTESTS DE CANCEROGENESE (interpréééétation)tation)tation)tation)

PositivePositivePositivePositive MUTAGENESEMUTAGENESEMUTAGENESEMUTAGENESE NNNNéééégativegativegativegative

CancérogenèseRongeur négative

Complémentde mutagenèse

CancérogenèseRongeur négative

CancérogenèseRongeur négative

NégatifEtude du

mécanisme

Mécanisme ?ou extrapolable

Classement R40FS = 200 à 1000

CancérogenèseRongeur positive

Non acceptableExpositionsystémique

Forte Faible

Réévaluationcancérogenèse

Pas de classementFS = 100

Pas de risquePour l’homme

Mécanismenon

extrapolable

Etudes recherchant lEtudes recherchant l’’impact du mimpact du méédicament sur la dicament sur la fertilitfertilitéé,,

Etudes portant sur les animaux femelles gestantes Etudes portant sur les animaux femelles gestantes et et éévaluantvaluant

-- Les effets toxiques maternelsLes effets toxiques maternels-- les risques de toxicitles risques de toxicitéé prpréénatale natale

ttéératogratogéénicitnicitéé, , embryotoxicitembryotoxicitéé, , foetotoxicitfoetotoxicitéé,, ,, -- les risques de toxicitles risques de toxicitéé ppéérinatale et postrinatale et post--natale natale

Etudes de la toxicité pour la reproduction

TOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTION

Etude multi-générations

Exposition(nourriture)

Parents : Mâles (120 j avant accouplement)

Femelles : 14 j avant accouplement ⇒ sevrage des petits

Petits : Conception ⇒ sevrage

Générations

F0

F1A F2A

F1B F2B

Parents Petits

FertilitéGamétogenèseComportementCycleActivité hormonaleConceptionImplantationDéveloppement de l’œufParturitionLactation…

DéveloppementPré/post-natal

MortalitéCroissancePoidsAnomalies de structureAnomalies fonctionnelles…

TOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTIONTOXICITE POUR LA REPRODUCTION

Etudes de tEtudes de tEtudes de tEtudes de téééératogenratogenratogenratogenèèèèsesesese

Exposition pendant l’organogenèse(nourriture ou gavage) J6 J6 J6 J6 –––– J15J15J15J15----17171717 J6 J6 J6 J6 –––– J18J18J18J18

Examen des portées

SurviePoidsSexe ratioMalformations externesMalformations internes

Tissus mousSquelette

ToxicitToxicitToxicitToxicitéééé maternellematernellematernellematernelle

CLASSIFICATION DE LA TOXICITE POUR LA CLASSIFICATION DE LA TOXICITE POUR LA CLASSIFICATION DE LA TOXICITE POUR LA CLASSIFICATION DE LA TOXICITE POUR LA REPRODUCTION ET LE DEVELOPPEMENTREPRODUCTION ET LE DEVELOPPEMENTREPRODUCTION ET LE DEVELOPPEMENTREPRODUCTION ET LE DEVELOPPEMENT

REPRODUCTION : altération de fonction (m ou f) et induction d’effets non héréditaires

FERTILITE libido, comportement sexuel, spermato/oogenèse, activité hormonale,physiologie de la fécondation, dvpt de l’œuf y compris l’implantation

DEVELOPPEMENT (pré/post-natal)

� embryo/foeto-toxicité : � poids, retard croissance, développement, toxicitésur organes, mortalité, avortement, tératogenèse)

� anomalies fonctionnelles péri/post-natales : altérations du développementmental ou physique post-natal jusqu’à et y compris le développement pubertaire

SPECIFICITESPECIFICITESPECIFICITESPECIFICITE���� propripropripropripropriééééttttéééés intrinss intrinss intrinss intrinsèèèèques (hors effets secondaires)ques (hors effets secondaires)ques (hors effets secondaires)ques (hors effets secondaires)���� doses maternelles infra ou doses maternelles infra ou doses maternelles infra ou doses maternelles infra ou «««« ppppéééériririri »»»» toxiquestoxiquestoxiquestoxiques���� seuils ? : (effets seuils ? : (effets seuils ? : (effets seuils ? : (effets àààà forte dose, toxicoforte dose, toxicoforte dose, toxicoforte dose, toxico----cincincincinéééétique difftique difftique difftique difféééérenterenterenterente…………))))���� essai limite (pas de classement apressai limite (pas de classement apressai limite (pas de classement apressai limite (pas de classement aprèèèès 1000 mg/kg p.o.)s 1000 mg/kg p.o.)s 1000 mg/kg p.o.)s 1000 mg/kg p.o.)

Développement clinique

6.2 Aspects méthodologiques6.3 Essais cliniques chez l’homme

Développement clinique des médicaments

• Comporte 4 phases permettant de limiter les risques pour les sujets devant recevoir la molécule sélectionnée pour devenir un nouveau médicament

• Les procédures utilisées doivent respecter la législation en vigueur qui s’impose à tous les investigateurs

• Trois phases sont distinguées avant l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) puis la commercialisation du médicament

Phase 1 : Tolérance Première administration à l'homme

Phase 2 : Efficacité Pharmacologique Relation dose – effet Etude-pilote

Phase 3 : Efficacité ThérapeutiqueEtudes-pivot

Constitution du dossier d’AMM

Phase 4 : Pharmacovigilance Post-commercialisationpharmaco-épidémiologie cf. item 6sécurité d ’emploi cf. item 11

Les 4 phases du développement clinique d’un futur médicament

Phase I du développement clinique= premières administrations chez l’homme

• Objectifs:– Déterminer la toxicité à court terme et l’ordre des

grandeur des doses tolérées– Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques

chez l’homme

• Sujets:– Sujets volontaires sains direct)– Exceptionnel : Patients (dans les cas ou la substance

testée ne peut pas être administrée chez le sujet sain médicament anticancéreux..)

Développement du médicament: Phase I

• Réalisées sur des petits effectifs (≈ 20-50)

• Administrations uniques de doses progressivement croissantes chez des sujets différents jusqu’à l’apparition des premiers signes d ’intolérance clinique et biologique.

• Première dose = 1/20 ou 1/100 dose maximale tolérée chez l ’animal (en mg/kg)

• Études pharmacocinétiques / Identification des métabolites

Etude de PHASE 1: En pratique

Première administration :

� Sur quelques sujets (trois à cinq), en respectant un intervalle de temps entre chaque sujet

� Si aucun signe toxique ne survient : administration àd’autres sujets à dose plus élevée

Méthode préconisée pour augmenter les doses : rapidement au début, puis de moins en moins vite au fur et à mesure que l’on se rapproche d’une dose équivalente à celle qui est toxique dans une espèce animale

Etude de PHASE 1: En pratique

De la même façon pourront être étudiés :

� Diverses voies d’administration

� Effet de plusieurs doses sur un même sujet

� Rythme des prises,

� Variantes galéniques …

Nombre de sujets nécessaire :

� Décision empirique fonction du nombre de paramètres étudiés (doses, voies …)

� Chaque paramètre nécessite en général entre trois et six sujets

Phase 2 du développement clinique administration chez des patients

• Objectifs:– Établir la relation dose - effet et la dose optimale du

produit– sur un petit nombre de patients (intérêt

thérapeutique)– Déterminer les paramètres pharmacocinétiques chez

les patients– Définir les conditions optimales d’utilisation : dose,

rythme d’administration, durée, surveillance, ...

• Méthodologie:– Comparaisons de plusieurs doses (3 à 10 doses)– Petits groupes de patients homogènes– Critère d’efficacité dit de « substitution »

Phase III du développement clinique= « essais thérapeutiques »

• Démonstration de l’efficacité et de la tolérance du produit dans les conditions d’utilisation plus larges

• Effectifs grands, représentatifs des patients à traiter

• Administration prolongée

• Comparaison avec placebo ou traitements de référence

Etudes de phase 3

• Patients souffrant de la pathologie que le médicament

doit traité (critères d’inclusion et de non inclusion très précis)

• Définition d’un critère de jugement principal unique

• Gold standard : randomisation et double aveugle

Etudes de phase 3

• Etudes comparatives ayant pour but de mettre en évidence une différence

• Comparateur : placebo ou médicament de référence

• But : rechercher une différence cliniquement significative (et intéressante) entre les 2 groupes

• Etudes d’ équivalence ayant pour but de rechercher l’ équivalence sur le critère de jugement principal : comparaison du produit en développement (générique)/médicament de référence

Etudes de phase 3

• Coût élevé

• Durée longue (mini :

1 à 2 ans/étude)

• Enjeu industriel très important

• Commercialisation en fonction des résultats des études de phase 3

Calcul du nombre de sujets

• Avant de commencer l’essai• Variabilité du critère de jugement principal

(variance)• Différence attendue ou recherchée• Risque α de première espèce• Risque β de seconde espèce

⇒⇒⇒⇒ Nécessité le plus souvent d’un grand nombre de patients

MISE SUR LE MARCHE MEDICAMENTMISE SUR LE MARCHE MEDICAMENTMISE SUR LE MARCHE MEDICAMENTMISE SUR LE MARCHE MEDICAMENT

Etudes in vitro Essai chez l'animal Essai clinique Commercialisation

Produitsbiologiques

Synthèse chimique

ActivitéSélectivitéMécanismeToxicité

Phase 1 : est-il sûr ? (safety) pharmacocinétique (PK)

Phase 2 : effets (PD)Dose-effet ?Volontaire/MaladePhase 3 : preuve d'efficacitécomparative vs placeboou produit de référence : meilleur que ? (better than)

Phase 4 : Pharmaco-vigilancePharmaco-épidémiologie

Génériques

0Années

2 4IND NDA :(Investigational newdrug)

10 20New Drug ExpirationApplication du brevet(AMM)

Produit de base

Demande d’AMM• Procédure européenne (EMEA) ou centralisée, nationale (Afssaps) • Documentation complète de toutes les données (pharmaceutiques,

précliniques, cliniques) et un résumé du dossier• La Commission de transparence définit le rapport bénéfice/risqueExclusivité pour 20 ans (depuis l’obtention d ’un brevet)

• L’AMM est obtenue pour une présentation pharmaceutique:– Indications thérapeutiques– Modalités d’administration (doses, rythme d’administration, durée du

traitement, …)– Précautions d’emploi– Contre-indications– Effets indésirables

Résumé des caractéristiques du produit (RCP)Notice d’utilisation

Cas particuliers• Autorisation temporaire d’utilisation (ATU)

– pathologies graves ou rares,– en l’absence d’alternative thérapeutique (médicament ou

autre) appropriée et disponible en France,– et lorsque le rapport bénéfice/risque du médicament est

présumé positif.– ATU nominative/ de cohorte

• Médicaments génériques (après la période de 20 ans à partir du brevet) – spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative

en principes actifs et la même forme pharmaceutique avec la spécialité de référence

– Pas d’études pharmaco-toxico-cliniques (que bioéquivalence)– Nom de la DCI avec la marque ou nom du « génériqueur »

Développement du médicament: phase IV

= Surveillance post -AMM

• Évaluation du bénéfice thérapeutique dans des conditions réelles d’utilisation (patients non sélectionnés)– Qualité de vie, morbi-mortalité– Comparaisons avec d’autres substances– Associations à d’autres médicaments– Études chez certaines populations– Recherche d’autres indications

• Évaluation du bon usage du médicament

• Évaluation des effets indésirables rares +++

Prix des médicaments

• Commission de transparence (HAS)

– Évaluation du bénéfice thérapeutique/ risque: SMR (1 à 5)

– Évaluation de la position du produit par rapport aux autres

– Évaluation de la justification des dépenses induites

Taux de remboursement par la sécurité sociale (0%, 35%, 65%, 100%)

Détermination du prix du médicament par le ComitéÉconomique des Produits de la Santé (CEPS)

Conclusion

• Développement d ’un médicament : longue histoire, parsemée d'embûches

• Beaucoup de molécules potentiellement intéressantes éliminées au cours de leur développement

• Méthodologie rigoureuse

• But : limiter au maximum les risques pour les patients mais en essayant de ne pas trop allonger le temps de développement