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Tuberculose et VIH
C JACOMET
1/ TB et VIH : 2 épidémies
VIH TB 32 Millions
1,86 Milliards
Prévalence de la co-infection VIH - TB
PVD : 90 % 30 % des cas de TB surviennent chez des patients VIH+
La TB est la première IO
La TB est la principale cause de mortalité chez les patients
VIH (50 % dans les séries autopsiques)
Pays riches : 10 % Groupes sociaux en difficulté, migrants récents et réfugiés
Relation TB et VIH
0
200
400
600
800
0 0,1 0,2 0,3 0,4
HIV prevalence, adults 15-49
Est
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TB
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)
Source: Williams B. 3rd Global TB/HIV Working Group Meeting, Montreux, 4–6 June 2003.
La tuberculose est –t-elle un problème en post HAART dans les pays industrialisés?
• NHS 2010 Update en Europe : – UK : 5.7% de coinfections sur les cas de TB entre 99-2003 et 8.3% en
2003
– A Londres : estimation de 17-25% de co-infection
• En France : VIH+ de la cohorte FHDH/ANRS CO4, malgré la disponibilité des HAART, augmentation de l’incidence des cas de TB de 97 à 2007
• Multi résistance aux anti-TB dans les pays de l’Est
En Auvergne
• Depuis le début de la prise en charge du VIH
• Chez 41 personnes ( 814 personnes suivies ) – 3 patients ont eu une tuberculose avant leur infection VIH
dans les années 1960 à 1984
– 16 entre 1986 et 1996 (soit 39%)
– 11 entre 1996 et 2006 (soit 26%)
– 11 depuis 2006 (soit 26%)
2/ Histoire naturelle tuberculose Rôle de l’infection VIH
D’après Anne Bougarit, 2009
VIH-TB : Plus de réactivations, plus de réinfections (P. Sonnenberg, Lancet 2005, JID 2005)
TB agit en tant que cofacteur dans la progression de l’infection à VIH
– Induction de la libération de TNFa, IL1, IL6 par les macrophages infectés et induction d’un état d’activation immune
– Présence de nombreux macrophages dans les granulomes qui agissent comme réservoir pour la réplication du VIH
Etudes comparatives de patients VIH avec ou sans TB ,
matchés pour les CD4 :
• Virémie plus élevée
• Incidence plus élevée d’autres IO
• Mortalité doublée
Relation TB et VIH
TB
augmente la
morbidité et
la mortalité
parmi les
VIH+
VIH
augmente
le risque
de TB
actif
TB
VIH
Relation TB et VIH
Corrélation entre l'ampleur de l'immuno-suppressiondue au VIH et les manifestations de la tuberculose
Durée de l'infection par le VIH
Nom
bre
méd
ian
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les
CD
4/m
m3
0
100
200
300
400
500
De Cock KM, et al. J Am Med Assoc 1992;268:1581-7
Tuberculose pulmonaire
Tuberculose lymphatique et séreuse
Méningite tuberculeuse
Tuberculose disséminée
– CD4 > 200/µl
– Atteinte pulmonaire dans 70-93 % des cas
– Infection diffuse des lobes inférieurs fréquente
– Cavitation rare
4/ Particularités cliniques de la TB chez le patient VIH
• CD4 < 200/µl – Fièvre isolée
– Pneumonie, adénopathies hilaires ou médiastinales,
épanchement pleural et TB miliaire
– Une atteinte extrapulmonaire isolée (tout site) est
fréquente (50 %)
– 9 – 40 % des patients ont une atteinte pulmonaire et
extra-pulmonaire
– 8 – 20 % des patients ont une RX thorax normale tout
en présentant des BK dans leurs expectorations
Chez les patients VIH+, fréquence de la tuberculose extra-pulmonaire
• Formes très variées:
– Ganglionnaires
– Neuroméningées
– Pleurales ou péricardiques
– Osseuses
– Tout est possible
• Associée très fréquemment à une TB pulmonaire (70 à 90%)
• Surtout en cas de forte immunodépression
• Diagnostic difficile
Tuberculose neuro-méningée
• Méningite: – Syndrome méningé non systématique
– Tableau pseudo-psychiatrique
– Installation lente
• Tuberculome
VIH-TB en Auvergne
18/41 tuberculoses extra-pulmonaires (43%)
Mortalité accrue
• Tuberculose : marqueur de progression du VIH (J.R. Glynn AIDS 2010)
• En l’absence de traitements appropriés : 90% VIH+ décèdent quelques mois après avoir contracté TB
4/ Diagnostic de la TB active chez le patient VIH
CD4 < 200/µl CD4 > 200/µl
IDR POSITIVE 30 % 50 %
> 5 mm sans BCG
> 10 mm avec BCG
Examen direct expect + 56-60 % 50-58 %
Examen direct biopsie + 60-65 % 50-56 %
Granulomes à la biopsie 60-75 % 67-100 %
Mycobactériémie 20- 49 % 0-7 %
> 50% d’examens directs négatifs à un stade avancé Mugusi 2006, Lawson Sc J I D 2008, Bruchfeld Sc J I D 2002
Diagnostic TB versus mycobactérie atypique chez le patient VIH
• En cas d’absence de déficit immunitaire
– La mise en évidence de BAAR chez une PV VIH signifie généralement une infection a M. tuberculosis
• En cas de déficit immunitaire – La mise en évidence de BAAR chez une PV VIH signifie généralement une
infection a M. tuberculosis si elle a vécu dans un pays a haute prévalence de tuberculose
– si elle provient d’un pays a basse incidence, il faut évoquer d’abord une
infection à mycobactéries non tuberculeuses. • Intérêt de la PCR
Diagnostic de la résistance aux antituberculeux
• Phénotypique : antibiogramme • Étude du comportement des souches bactériennes en présence
d’antibiotiques
• Génotypique (PCR) – Mise en évidence de mutations qui confèrent la résistance aux
antibiotiques
(mutation du gène rpoB
associée à la résistance
à la rifampicine)
Tuberculose multi-résistante
MDR ou XDR En France : environ 70 / an
Primaire : 1,9% 0% chez les personnes nées en France 3% nés à l’étranger
Secondaire 3% chez les personnes nées en France 10,8% nées à l’étranger
28
Principes thérapeutiques
1. Le contrôle de l’infection
5/ Traitement de la TB latente chez le patient VIH
Test à la tuberculine positif/ Test IGRA positif
Contact avec un patient avec TB active (même
en cas de traitement anti-TB dans le passé)
Absence de bénéfice du traitement préventif de la
TB chez le patient anergique avec exposition
prolongée probable à M. Tuberculosis (prisons,
zones d’endémie,…) (1) Uganda Whalen et al NEJM 1997; 337:801
(2) USA Gordin et al NEJM 1997; 337: 315
Test IGRA recommandé lors de la découverte d’une infection VIH
Bilan spécifique VIH
• Typage lymphocytaire CD4/CD8
• ARN VIH plasmatique : charge virale
• Test génotypique de résistance et détermination du sous-type VIH-1, si non réalisés antérieurement
• Recherche de l’allèle HLA-B57*01 si ttt par abacavir envisagé
• Bilan des coinfections • Sérologie toxoplasmose, CMV, HBV, HCV,
HAV, syphilis
• Test IGRA ( tuberculose latente)
Bilan général et métabolique
• NFS : plaquettes +++
• Bilan hépatique : transaminases, PA, gamma GT, bilirubine,
• Glycémie à jeun, bilan lipidique : cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides à jeun
• Créatininémie, clairance de la créatinine, phosphorémie
• TP, TCA
• Bandelette urinaire ou protéinurie/ créatininurie
• CD4<200 : Rthorax
• CD4<100 : Ag cryptocoque, PCR CMV, FO
• Consultation gynéco/proctologique
Rapport Morlat 2013
Infection tuberculeuse latente : réservoir de la tuberculose
Etude IGRA VIH
Etude IGRA VIH
La prévalence de la tuberculose latente a été évaluée à - 13.3% ( 1 ou 2 tests IGRA)
- Quantiféron : 10.4% - Elisport TB : 8.2%
- 15.9% ( IDR) - 13.5% (IGRA + IDR)
Etude IGRA VIH
• Espagne étude de cohorte Patients IDR+
INH No prophylaxis
(9 to 12 months)
N pts 29 92
F-up médian (mois) 89 60
Incidence TB/100 p-y 1,61 9,44 RR 6,55 (2,02-21,19)
Survie médiane (mois) > 111 75
Bénéfice à long terme du traitement préventif par isoniazide chez le patient VIH
Moreno et al Arch Int Med 1997; 157: 1729
Tuberculose latente Soweto (Afrique du Sud) :1 150 adultes VIH+, avec IDR > 5 mm, sans nécessité d’ARV (moyenne de
CD4 : 538/mm3), sans maladie hépatique et sans tuberculose active
• 3,91 années, 19 % de perdus de vue • régime RPT/INH expose à un risque d’acquisition de résistance aux rifamycines
(4/20 tuberculoses confirmées par culture)
• L’INH en prescription continue se relève protecteur (prévention de la réinfection) tant qu’il est poursuivi (35 % d’arrêt à 3 ans) mais source de plus de toxicité
Martinson N, CROI 2009, Abs. 36bLB
RPT/INH
3 mois
(n = 329)
RIF/INH
3 mois
(n = 329)
INH
continu
(n = 164)
INH
6 mois
(n = 328)
Cas de tuberculose (n) 23 24 8 20
Incidence de tuberculose
(pour 100 années-patient) 1,94 1,97 1,43 1,77
RR
(IC 95 %)
1,10
(0,57-2,1)
1,11
(0,59-2,1)
0,81
(0,31-1,9) 1 (réf)
Incidence de tuberculose ou de
décès (pour 100 années-patient) 3,03 2,87 2,67 3,53
Toxicité grade 3/4
(taux pour 100 patients inclus) 5,2/1,2 4,6/2,7 21,3/11,0 5,2/4,3
191
39
5/ Traitement de la Tuberculose pulmonaire à bacilles sensibles
M1-M2 M3-M6
Traitement
standard
Grossesse
Rifater 1cp/12 kg
+/- éthambutol 15 mg/kg Rifinah 1cp/30 kg
Rifampicine 10 mg/kg
Isoniazide 4-5 mg/kg
Ethambutol 10 mg/kg
Rifampicine 10 mg/kg
Isoniazide 4-5 mg/kg
M7-M9**
-
en une prise quotienne, à distance d'un repas
**En cas de cavitation ou de réponse lente (culture + à 2 mois) ou forme neuroméningée :
Hépato-toxicité des anti-TB
• Par rapport au patient TB non-VIH, non VHC :
– Risque accru 4 x chez le patient VIH
– Risque accru 5 x chez le patient VHC
– Risque accru 14 x chez le patient VIH / VHC
Sulkowski M.S., Thomas D.L., Chaisson R.E., Moore R.D. JAMA, 2000, 283, 74-80 Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection
Prévention des échecs thérapeutiques
• L’échec est associé à : – Présence d’une excavation pulmonaire – Absence de délivrance supervisée du traitement – Résistance à la rifampicine – Interactions médicamenteuses
• Problèmes d’adhésion aux traitements impliquant chez le patient infecté par le VIH: – Proposition d’ETP systématique – l’instauration d’un DOT le cas échéant
43
Rifamycines, IPs, NNRTIs et CYP3A4
• Interactions médicamenteuses – Rifampicine > rifabutine sont inducteurs du CYP3A4 – Rifabutine est un substrat du CYP3A4
– Norvir et les IP sont inhibiteurs du CYP3A4 – NNRTIs sont inducteurs du CYP 3A4
• Traitements anti TB et
• Contrindication des antiprotéases
• Prudence avec les NNRTI’S – Névirapine à 600 mg / j
– Efavirenz à 800 mg / j
• Les Inhibiteurs d’intégrase sont une alternative +++
www.hiv-druginteractions.org.
Traitement de la TB et antirétroviraux
Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients VIH+ avec
tuberculose - Résultats à S48 (1)
• Essai pilote, sans insu, conduit au Brésil et en France, 155 patients randomisés
Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853
Naïfs d’ARV CV > 1 000 c/ml Tuberculose probable ou certaine Traitement avec rifampicine
TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd
+ EFV 600 mg qd (n = 52)
TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd
+ RAL 400 mg bid (n = 51)
+ RAL 400 mg bid
+ RAL 800 mg bid
(n = 52)
TDF 245 mg qd + 3TC 300 mg qd
S0 S48 S24
RHZE 2 mois puis RH 4 mois
Critère principal (ITTm)
CV < 50 c/ml RHZE = rifampicine, isoniazide, pyrazinamide, éthambutol
151
Essai REFLATE TB (ANRS 12 180) : RAL 400 ou 800 mg bid vs EFV pour le traitement des patients VIH+ avec
tuberculose - Résultats à S48 (2)
Caractéristiques initiales
EFV 600
qd
(n = 51)
RAL 400
bid
(n = 51)
RAL 800
bid
(n = 51)
CD4/mm3, médiane 129 115 166
CV, log10 c/ml, médiane 5 4,9 4,9
Tuberculose avec localisation extra-pulmonaire 61 % 53 % 51 %
Délai médian traitement anti-BK et ARV
(semaines) 5,7 6 5,9
Résultats
CV < 50 c/ml (ITTm TLOVR) 67 % 76 % 63 %
Echec virologique 22 % 20 % 22 %
Evénements indésirables conduisant à l’arrêt
du traitement
n = 3
6 % 0
n = 3*
6 %
IRIS-TB de grade 3 ou 4 n = 5
(10 %)
n = 2
(4 %)
n = 4
(8 %)
Guérison de la tuberculose 88 % 90 % 88 %
Grinsztejn B, CROI 2013, Abs. 853
152
• Le traitement anti-TB est la priorité
• Règle générale pour les IO: – Débuter ARV 15 jours après le début du traitement de l’IO
– Si trop d’attente, risque d’autres IO
• Tuberculose *: – ARV à débuter entre 2 et 8 semaines
– Si CD 4 < 50/mm 3: plutôt 2 semaines
– Si CD4 [50-100/mm3]: plutôt 3-4 semaines
– Si atteinte « dangereuse en terme d’IRIS» (méningée…): essayer de retarder 4 semaines si CD 4 bas, 8 semaines sinon
*gain de mortalité de 40%, Etude Camelia, ANRS, 2011
Quand débuter le traitement ARV ?
48
6/ Syndrome de reconstitution immune (IRIS)
• 2 critères majeurs ou 1 critère majeur A + 2 critères mineurs
• Critères majeurs: – A: présentation atypique d’une pathologie opportuniste ou
tumorale chez un patient répondant à un traitement antirétroviral • Réaction inflammatoire exagérée
• Réponse inflammatoire atypique
• Progression d’une atteinte d’organe ou augmentation de taille de lésions présentes à l’initiation du traitement
• Après exclusion d’une toxicité médicamenteuse ou d’un autre diagnostic
– B: baisse de charge virale > 1 log10 copies/mL
• Critères mineurs: – Augmentation du nombre de T4
– Augmentation de la réponse immunitaire spécifique (ex: IDR)
– Résolution sans traitement spécifique et avec poursuite du traitement ARV ou anti-infectieux
French, AIDS, 2004
Biospie hépatique
Tuberculose : IRIS paradoxaux
(1) Luetkemeyer A, CROI 2012, Abs. 145 ; (2) Blanc FX, NEJM 2011;365:1471-81 ; (3) Abdool Karim S, NEJM 2010;362:697-706
STRIDE (A5221) 1 CAMELIA 2 SAPIT 3
n 806 660 429
Sites Afrique, Asie,
Amérique N et S Cambodge Afrique du Sud
Début ARV 2 semaines vs
8 - 12 semaines
2 semaines vs
8 semaines
Premières 4
semaines vs
8 - 12 semaines
CD4/mm3 (IQR) 77 (33 – 145) 25 (11 – 56) 150 (77 – 254)
IRIS 7,6 % 25 % 14,2 %
ARV précoces vs
ARV différés
10,4 % vs
4,7 %
(p = 0,014)
33,1 % vs
13,7 %
(p < 0,05)
20,1 % vs
8,4 %
(p < 0,001)
IRIS sévères
ARV précoces vs
ARV différés
3,2 % (13/405)
vs 1,5 % (6/401)
Aucun décès lié à IRIS
7 décès
7 % (15/214)
vs 1,9 % (4/215)
2 décès
145
Risque de décès en cas d’atteinte cérébrale
Tuberculose : IRIS paradoxaux dans l’essai STRIDE
Luetkemeyer A, CROI 2012, Abs. 145
Analyse des 61 cas d’IRIS TB
• Délai médian entre début des ARV et IRIS :
- 18 jours (ARV précoces) versus 15 jours (ARV différés) (NS)
• Manifestations cliniques de l’IRIS − les plus fréquentes
• lymphadénopathie : 59 %
• signes généraux dont fièvre : 54 %
• modifications radiologiques : 41 %
− durée médiane des manifestations : 87 jours ( peut durer jusqu’à 2 ans…)
• Prise en charge de l’IRIS − 31 % ont nécessité une hospitalisation
− 34 % ont eu au moins une procédure invasive (ponction, drainage, …)
− 54 % ont reçu des corticostéroïdes pour une durée médiane de 15 jours
(IQR : 7 - 32)
144
IRIS et tuberculose : effets de la prednisone
• Essai randomisé, en double aveugle, en Afrique du Sud, chez des adultes VIH+ ayant eu un diagnostic de tuberculose avant la mise sous ARV et ayant développé dans les 3 mois de l’initiation des ARV un IRIS non menaçant au plan neurologique ou respiratoire
• Hypothèse : 4 semaines de prednisone (1,5 mg/kg x 2 semaines puis 0,75 mg/kg x 2 semaines) réduit les interventions médicales (nombre cumulé de jours d’hospitalisation et de procédures ambulatoires)
• En cas de détérioration ou de rechute le clinicien pouvait prescrire la prednisone en ouvert
Temps avant prescription de prednisone en ouvert
Bras
placebo
(n = 55)
Bras
prednisone
(n = 55)
Nombre cumulé de jours
d’hospitalisation 463 282
Nombre cumulé de
procédures ambulatoires 31 27
0 20 40 60 80 Jours
Bras placebo
Bras prednisone
0
20
30
40
50
10
p = 0,03
Visite S4
Critère principal
%
Meintjes G, CROI 2009, Abs. 34
188
54
• Merci de votre attention
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