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Juliane Léger, Brigitte Delemer
Endocrinologie Diabétologie Pédiatrique
Hôpital Robert Debré. Paris.
Endocrinologie Adulte. CHU Reims
Traitement par GH
Prise en charge au moment de la période de transition
dans l’insuffisance somatotrope de l’enfant
Arrêt de traitement hGH lors de la fin de la croissance
- garçon: AO > 15 ans ou VC ≤ 3 cm/an
- femme: AO >13 ans ou VC ≤ 3 cm/an
(critères FIT)
Ré-évaluation de la sécrétion de GH
- tous les patients, sauf GHD acquis ou sévère congénital
- au moins 1 mois après l’arrêt du traitement
- IGFI et/ou test stimulation GH: ITT (ou arginine, glucagon)
- IRM cérébral: pas nécessaire de refaire l’examen
- traitement hGH si persistance GHD sévère
GHD dans l’enfance
Prise en charge pendant la période de transition
Insuffisance somatotrope chez l’enfant (2 tests pic GH < 10 ng/ml)
• GHD isolé, idiopathique, le plus souvent partiel : 25 - 75% des cas
nombreuses études ces 10 dernières années
• GHD post irradiation 48% des cas
Gleeson HK et al. JCEM 2004; 89: 662
• Post hypophyse ectopique
- sécrétion de GH normale (pic GH > 10 ng/ml: 22% des cas)
- PHE le long de la tige pituitaire qui est bien visible et sans autres
anomalies hormonales (IGHD initialement)
J Léger et al. JCEM 2005
GHD « transitoire » avec sécrétion « GH normale »
lors de l’évaluation fin de croissance
Insuffisance somatotrope
Intérêt du traitement par GH chez l'adulte
• réduction tissu adipeux
• augmentation tissu musculaire
• augmentation force musculaire et capacités d'exercice
physique
• amélioration du profil lipidique, de la contractibilité cardiaque,
du contenu minéral osseux
• qualité de vie
corriger les effets métaboliques liés
à l'insuffisance somatotrope sévère
Objectifs de l’étude
Physiopathologie
suivi à long terme chez l’adulte
Etudier après la fin de la croissance les
caractéristiques des patients avec insuffisance
somatotrope non acquis dans l’enfance
PATIENTS et METHODES
Service d’Endocrinologie Pédiatrique (Robert Debré) 1988 – 2006:
• Patients GHD ayant atteint leur taille adulte (n = 98) Critères d’inclusion:
• traitement par GH jusqu’à la taille adulte
• réévaluation de la fonction somatotrope en fin de croissance, après arrêt du traitement
n = 31 perdus de vue et/ou traitement arrêté avant la taille adulte
n = 5 non réévalués en taille adulte
n = 62 participants
IRM normale n =24
Hypoplasie AH n = 14
PHE n = 24
METHODES
Diagnostic GHD
- biologie
- IRM cérébral
Ré-évaluation
- biologie
- IRM cérébral
Caractéristiques initiales des patients au diagnostic
*p = 0.01 ** p = 0.002 *** p = 0.0002
Région hypothalamo-hypophysaire à l’IRM
Normale Hypoplasie isolée de
l’antéhypophyse Posthypophyse
ectopique
(n = 24) (n = 14) (n = 24)
Sexe (garçons/filles) 15/9 7/7 17/7
Age chronologique (années) 9.8 ± 2.5 7.1 ± 3.6 6.6 ± 4.5*
Age osseux/AC 0.8 ± 0.1 0.7 ± 0.2 0.6 ± 0.2*
Taille (SDS) -2.0 ± 0.6 -2.4 ± 0.8 -2.4 ± 1.1
Taille – Taille Cible (SDS) -1.5 ± 1.0 -1.2 ± 1.6 -2.8 ± 1.0***
Vitesse de croissance (SDS) -1.4 ± 1.4 -1.9 ± 1.6 -2.5 ± 1.5
BMI (SDS) 0.2 ± 1.6 0.5 ± 1.1 -0.2 ± 1.7
Pic de GH (µg/L) 6.6 ± 2.4 6.2 ± 3.1 3.4 ± 2.8**
IGF-I (SDS) -2.9 ± 1.0 -3.5 ± 1.0 -3.8 ± 0.9
RESULTATS A LA REEVALUATION
Caractéristiques cliniques
IRM
Biologie: GH et IGF-I
RESULTATS A LA REEVALUATION
Caractéristiques cliniques
0.5 ± 1 0.7 ± 1.6 BMI (SDS)
0.7 ± 0.9 0.1 ± 1.1* Taille – Taille cible (SDS)
0.8 ± 1.1 -0.2 ± 1.1* Taille (SDS)
16.6 ± 1.8 16.8 ± 1.6 Age (années)
170/241 39/23 Sexe (garçons/filles)
(n = 411) (n = 62)
Témoins
Patients ayant une insuffisance somatotrope
diagnostiquée dans l’enfance
* p < 0.0001 patients versus témoins
Patients avec hypoplasie de l’antehypophyse au diagnostic
Normalisation de la hauteur hypophysaire
hypoplasie de l’antehypophyse
au diagnostic
2.3 yrs old 15.5 yrs old
Hauteur hypophysaire normale
après la fin de croissance
Pic de GH lors de la re-évaluation en fonction des
caractéristiques IRM initiale
IRM au diagnostic Pic de GH ng/ml Nb de patients
Normale
n = 24
< 5
5 – 10
> 10
n = 2
n = 7
n = 15
Hypoplasie AH
n = 14
< 5
5 – 10
> 10
n = 4
n = 0
n = 10
PHE
n = 24
< 5
5 – 10
> 10
n = 14a
n = 4b
n = 6
aMPHD n = 12 bMPHD n = 1
Fonction somatotrope chez l’adulte jeune
avec GHD dans l’enfance et « normalisation GH »>10 ng/ml
après la fin de la croissance
Région HH normale n= 15 sur 24 patients
Hypoplasie de AH n = 10 sur 14 patients
Post hypophyse ectopique n = 6 sur 24 patients
50% des patients n = 31 sur 62
Syndrome de post hypophyse ectopique
Evolution des concentrations sériques d’IGF-I (SDS)
Augmentation d’IGF-I mais pas de normalisation
*p = 0.003
IGF-I= -0.7 ± 1.0 vs 0.1 ± 1.0 SDS *
Après ajustement sur
age, sexe et BMI
IGF-I=374 ± 83 vs 446 ± 108 ng/ml
Corrélation entre les taux d’IGF-I (SDS)
et les pics de GH lors de la réévaluation à l’âge adulte
Ectopic neurhypophysis located at the median eminence
Ectopic neurhypophysis located along the stalk
Small anterior pitiotary gland at diagnosis
Normal hypothalamic pituitary area
Insuffisance somatotrope
chez l’enfant, pendant la période de transition et
chez l'adulte ?
JCEM 2007
Insuffisance somatotrope
chez l’enfant, pendant la période de transition et
chez l'adulte ?
Étude prospective sur 2 ans 13 patients avec PHE ayant pic>5ng/ml après fin de croissance
Di Iorgi et al. JCEM 2007
Additional anterior pituitary defect after 2-yr follow-up n = 8 of the 13 patients
APH: Anterior pituitary hypoplasia; PS: pituitary stalk
EPP-ME: EPP at the level of median eminence
Importance of further reassessment of pituitary function in young adults suggestive of partial GHD
Deterioration of GH response and anterior pituitary function in young adult with
CO-onset GHD and ectopic posterior pituitary
Fonction somatotrope chez l’adulte jeune
avec GHD dans l’enfance et « normalisation GH » après la fin
de la croissance
• IGF1 significativement plus basse que chez « contrôles »
• Reproductibilité de la sécrétion de GH pour les valeurs entre 5 et 20 ng/ml?
• Variabilité de la sécrétion de GH à la fin de la puberté?
• Re-évaluation à plus long terme
Quelquesoit le statut GH: suivi à long terme chez l’adulte
Modalités de la surveillance?
Résumé
GHD dans l’enfance et GHD sévère après la fin de la
croissance chez l’adulte jeune
• Traitement par hGH
• Objectif: IGF-I entre M et 2DS
• Surveillance des autres fonctions ante hypophysaires
• Education thérapeutique
suivi à long terme chez l’adulte
Modalités de la surveillance
Résumé
Etude KIGS – France-2006
Arrêt Tt hGH avant fin de croissance: 35% des sujets
Pas de ré-évaluation GH: 28% des sujets (si ré-évaluation test insuline ou AITT 60%)
GHD « transitoire »: 80% des sujets
Si GHD « persistant complet » (pic GH<5ng/ml), reprise de hGH: 36%
Surveillance
- Au moins une visite de suivi après arrêt Tt: 57% des sujets
- GHD persistant: Absence de suivi depuis plus de 2 ans: 45%
- GHD « transitoire »: pas de suivi, le plus souvent
Analyse de la prise en charge des sujets GHD traités
dans l’enfance et actuellement en taille adulte
The challenges of implementing consensus recommandations
for GH therapy in GHD adolescents during the transition period
H Gleeson et al. Manchester team,
ESPE 2008
N = 54 patients GHD dans l’enfance
- Tt GH pour tumeur cérébrale n = 33
- Tt GH pour affection hématologiques malignes n = 21
N = 39 patients éligibles pour poursuivre Tt GH
Reprise du Tt GH n = 18 patients (46%)
-Increase risk of follow-up
-Adverse consequences in terms of morbidity and mortality as well as in social and
educational outcomes
-However, our current endocrine care is failing to educate and encourage
adolescents with GHD to restart GH therapy after the completion of growth
Comment optimiser la prise en charge des sujets GHD traités
dans l’enfance au moment et après la phase de transition
Optimisation des outils d’évaluation de l’axe somatotrope
Optimisation nécessaire de la prise en charge
- pendant le traitement
- lors de l’arrêt du Tt
- surveillance à long terme
Objectif: amélioration des pratiques
- Information des patients
- Protocoles de soins et suivis
- Etudes épidémiologiques
. histoire naturelle de la maladie
. qualité de vie
. tolérance à long terme
Conclusion
En Pratique
• Organisation de la transition dès la période pubertaire (discussion patient, contacts médicaux adultes…)
• Base de données commune de tous les patients GHD entre services Pédiatriques et Adultes
(Centres Référence Maladies Rares, CNIL, internet)
• « Staffs » communs Endocrinologie Pédiatrique-Adulte (Ile de France)
• Collaboration avec les différents acteurs: médecins, infirmiers, psychologues, assistante sociale, Associations de Patients
• Information médicale à poursuivre • Formation internes et CCA à cette prise en charge mixte
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