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Traitement des LAM CBF
Docteur Eric Jourdan Hématologie Clinique
Introduction
• Les LAM-CBF sont définies par la présence d’anomalies
cytogénétiques : la t(8;21) pour le sous-type CBFα et
inv(16)/t(16;16) pour le sous-type CBFβ.
• Le suivi de la maladie résiduelle (MRD) peut être réalisé par la
quantification des gènes de fusion par RQ-PCR
– RUNX1-RUNX1T1 pour les t(8;21)
– CBFβ – MYH11 pour les inv(16)
• Des anomalies cytogénétiques additionnelles sont décrites mais
leur valeur pronostique est discutée => pas d’utilité clinique
• La présence de mutations secondaires apparaît, dans différentes
études comme un facteur de pronostic.
– gènes KIT, RAS, et FLT3
– gènes régulateur conformation chromatine ou du complexe cohesine
=> Comment intégrer l’ensemble de ces éléments dans une
stratégie thérapeutique ?
Résultats LAM-CBF
Nguyen, Blood, 2002
Delaunay, Blood 2003
Marcucci, JCO, 2005
Appelbaum, BJH 2006
Grimwade, Blood 1998
t(8;21) = inv(16) ?
RC : mieux que le 3+7 classique ?
• Non : car RC = 90 %
• Oui : pour améliorer les réponses
moléculaires et (peut-être) diminuer les
rechutes
• Comment ?
– HiAraC : non (TAD vs HAM)
– Induction séquentielle : peut-être (ALFA)
– Dose d’anthacyclines ?
Jourdan et al. Blood. 2013;121(12):2213-2223
Résultats
Patient, N Bras A
(n=100)
Bras B
(n=98)
Total
(N=198)
RC (%)
Rattrapage J16
2e cure
99
-
-
97
24
1
196 (99%)
Allo en RC1 5 7 12
Rechute hématologique
-
RC2
Allo en RC2
Auto en RC2
29
29
(1 post allo)
58
49
38
4
Décès
En Induction
En RC1
En rechute
15
1
5
9
15
1
6
8
30
2
11
17
MRD : niveau du transcrit de fusion/bras
Dose d’anthracyclines Prebet et al Haematologica 2014
86 patients
• 57 avec DNR60
• 29 avec DNR90
Meilleure consolidation ?
• Allogreffe en RC1
• Autogreffe
• Chimiothérapie : HiDAC
Allogreffe en RC1
P=.16
Jourdan et al. JCO 2005
Donor
19
No Donor
47
TRM 37% 11% .02
Relapse 11% 23% .42
LFS 51%
27 – 74
68%
54 -23
.42
OS 51%
27-74
74%
11-87
.16
Autogreffe : registre EBMT
Gorin et al. JCO 2008
HiDAC
AraC 3 g/m2
Jour 1,3,5
AraC 3 g/m2
Jour 1,3,5
AraC 3 g/m2
Jour 1,3,5
Chimiothérapie de Post-rémission
Survie
Patient, N Bras A
(n=100)
Bras B
(n=98) p
Total
(N=198)
CIR (% à 3 ans) 32 (23-42) 32 (23-43) 0,93 32 (25-39)
RFS (% à 3 ans) 64 (53-73) 64 (52-73) 0,91 64 (56-71)
OS (% à 3 ans) 87 (77-93) 83 (71-90) 0,94 85 (78-90)
Patient, N CBF
(n=96)
CBF
(n=102) p
Total
(N=198)
CIR (% à 3 ans) 29 (21-40) 34 (25-45) 0,73 32 (25-39)
RFS (% à 3 ans) 68 (57-76) 61 (49-70) 0,55 64 (56-71)
OS (% à 3 ans) 84 (74-91) 86 (75-93) 0,52 85 (78-90)
• Meilleure définition des patients à haut
risque de rechute
– Mutations
– MRD
• Ciblages des anomalies moléculaires
additionnelles
• Autres chimiothérapies
Pronostic des Mutations de c-kit
et LAM-CBF
Schnittger et al, Blood 2006
Boissel et al, Leukemia 2006
t8(;21)
Paschka et al, JCO 2006
Pronostic des Mutations de c-kit
et LAM-CBF
inv(16)
Paschka et al, JCO 2006
Boissel et al, Leukemia 2006
Impact des mutations de KIT
P=0,057
• Negative effect was indicated on relapse risk of
– CBF-AML (RR 1.43; 95%CI 1.20–1.70)
– and t(8;21) AML (RR, 1.70; 95% CI, 1.31–2.21)
Adding KIT Inhibitor Dasatinib to Chemotherapy in
CBF-AML: Results from CALGB 10801 (Alliance)
• Phase 2 avec 59 patients
• Induction 3+7+ dasa 100mg J8-J21
• Conso (AraC HD + dasa 100mg J6-J26) x4
• Phase 2 avec 26 patients – Dasa 140mg/j
• Inclusion
– Mauvais répondeur moléculaire : 18
– Rechute moléculaire : 8
• 25 rechute hémato – 2yDFS = 26%
Pronostic des
Mutations de FLT3
et LAM-CBF
Gale et al, Blood 2008 Boissel et al, Leukemia 2006
Ratio wt/mt
Pronostic des Mutations de RAS et LAM-CBF
Bowen et al, Blood 2005 Bacher et al, Blood 2006
Impact des mutations TKR (KIT + FLT3)
27% vs 42% P=0,019
Impact des mutations TKR (KIT + FLT3)
53% vs 69% P=0,022
Blood. 2016;127(20):2451-2459
Jourdan et al. Blood. 2013;121(12):2213-2223
3-log reduction à MRD2 / CIR
22 % (16-32) vs 54 % (39-69) p < 0,001
3-log reduction à MRD2 / RFS
73% (64-81) vs 44% (29-58) p < 0,001
3-log reduction à MRD2 / OS
90% (83-94) vs 71% (51-85) p = 0,095
Analyse Multivariée
Tous les tests ont été stratifiés sur le sous-type de CBF et sur le bras de randomisation.
Les 12 patients gréffés ont été censurés à la date de greffe
Allpatients t(8;21) inv(16)/t(16;16)
HR Pvalues
HR Pvalues
HR Pvalues
Log(WBC)¶ 1.96 0.051 2.10 0.17 1.83 0.17TKRgenemutation 1.62 0.11 1.51 0.34 1.63 0.27
MRD2reduction≥3logs 0.31 <0.001 0.24 0.001 0.40 0.029
Conclusions
Cette première évaluation prospective et simultanée des mutations de
KIT, FLT3 et RAS, et de la MRD sur une large cohorte de patients
traités de façon homogène montre :
•Les 2 bras de randomisation donnent des résultats comparables
malgré des différences dans la cinétique de réponse
•Les 2 sous types de CBF se comportent de façon identique dans un
contexte de traitement conventionnel (non ciblée)
•Les facteurs de pronostic liés à la leucémie (GB, mutations TKR) ne
discriminent pas bien les patients à haut risque de rechute
•La MRD évaluée en log reduction (mais aussi en seuil) constitue le
moyen le plus puisssant et le seul capable de prédire la rechute en
analyse multivariée.
•=> nous recommandons donc aujourd’hui de stratifier le traitement de
consolidation sur l’évaluation de la log-réduction à MRD2.
• Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®)
Lancet Oncol 2014; 15: 986–96
Lancet Oncol 2014; 15: 986–96
Take Home Message
• Pronostic favorable avec schéma simple : 3+7 et HiAraC x3
• Amélioration possible par adjonction d’une autre molécule – GO
– ITK : dasa, midostaurine
• Patients à haut risque de rechute – Identification
• MRD (3 log reduction)
• Anomalies moléculaires (combinaison de plusieurs mutations)
– Intérêt de la greffe allogénique en RC1
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