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Errata
- page 78 : le sens de la flèche rouge entre « base de données de la firme » et « Eudravigilance » doit être inversé - page 119, ligne 3: « troisième » doit être remplacé par « quatrième » - page 137, ligne 15 : « de façon exclusive » doit être remplacé par « de façon exhaustive » - page 186, ligne 14 : « seuls 23 médecins » doit être remplacé par « seuls 21 médecins »
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UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE (PARIS 6)
FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE
ANNEE 2013 N° 2013PA06G083
THESE
DOCTORAT EN MEDECINE
SPECIALITE : MEDECINE GENERALE
MOTIVATIONS ET RETICENCES
DES MEDECINS GENERALISTES A PARTICIPER
A UN TRAVAIL DE PHARMACOVIGILANCE
A propos d’un projet de réseau
Par Morgan Gendron
Né le 29 décembre 1981 à Châtenay-Malabry ______________
Présentée et soutenue publiquement le 15 janvier 2013
Jury :
Directeur de thèse : Monsieur le Docteur Antoine DE BECO
Président de thèse : Monsieur le Professeur Zahir AMOURA
Madame le Professeur Anne-Marie MAGNIER
Monsieur le Professeur Christian FUNCK-BRENTANO
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REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Zahir AMOURA, qui il y a une dizaine d’années lors de mon premier stage d’externat m’a fait découvrir une médecine de grande qualité, aussi humaine que rigoureuse, dans le cadre d’une supervision attentive, bienveillante et amicale dont je garde un souvenir très particulier.
Je suis honoré et ravi que tu aies accepté de présider le jury de cette thèse et de boucler ainsi la boucle de ma formation.
A Madame le Professeur Anne-Marie MAGNIER, qui a eu la gentillesse de se rendre disponible pour me guider et conseiller durant ce travail.
Vous me faites l’honneur de siéger dans le jury de cette thèse, je vous en remercie infiniment.
A Monsieur le Professeur Christian FUNCK-BRENTANO, qui me fait l’honneur d’être membre du jury.
Je vous remercie de l’intérêt que vous portez à mon travail en ayant accepté de le juger. A Monsieur le Docteur Antoine DE BECO, qui a achevé ma formation de médecin généraliste avec la complicité de notre chère Ghislaine, et dont je sais bien qu’il garde un œil bienveillant sur moi depuis.
Vous m’avez fait l’amitié de proposer et diriger cette thèse malgré un emploi du temps des plus chargés, et je suis honoré de vous compter parmi les membres du jury.
Aux trente-deux médecins qui ont pris le temps de répondre au questionnaire ou de me recevoir à leur cabinet, A Monsieur le Docteur Joël COGNEAU, qui nous a patiemment exposé le projet de l’IRMG, A Madame Sylvie CAUMEL, pour son aide précieuse, Aux membres du Groupe Recherche de la SFTG, pour leurs conseils avisés, A Chantal, pour son aide amicale lorsqu’il a été question de gros mots tels qu’écart type ou test de Student, A Madame le Docteur Marie-Catherine GORSE, pour ses corrections éclairées, A ma tutrice et amie, Madame le Docteur Ghislaine HENRY, pour son dévouement et sa bienveillance, A ma Maman, mon pharmacien préféré, pour sa relecture attentive et ses conseils pleins de bon sens.
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A mes parents, qui m’ont soutenu tendrement depuis toujours et permis d’apprendre le plus
beau des métiers,
A Audrey, mon petit rayon de soleil, avec qui tout devient possible,
A Aurégan, ma petite sœur que j’aime fort,
A mes grands-mères, que j’adore,
A mes grands-pères, qui me manquent,
A Jeanne, ma troisième grand-mère,
A mes amis : Gaëlle, Anne-Sophie, Chantal, Estelle, Kristen, Maryse, Rosine, Loïc, Guillaume,
Mondher, Florent…
A tous les enseignants qui m’ont appris le peu que je sais, des bancs de l’école primaire ou de
l’école de musique à ceux de la faculté,
Aux médecins, externes, internes, infirmiers, aides-soignants, rééducateurs, sages-femmes,
ambulanciers, secrétaires… qui m’ont enseigné et fait découvrir avec enthousiasme, patience et
bonne humeur la médecine sous toutes ses formes,
Aux patients qui m’ont tant appris.
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UFR Médicale Pierre et Marie CURIE
DEPARTEMENT DE MEDECINE GENERALE (année 2012)
MAGNIER Anne-Marie MEDECINE GENERALE (Professeur universitaire) CORNET Philippe MEDECINE GENERALE (Professeur associé) LAFORTUNE Jean MEDECINE GENERALE (Professeur associé) IBANEZ Gladys MEDECINE GENERALE (Maître de conférences universitaire) RENARD Jean-François MEDECINE GENERALE (Maître de conférences associé) MARTINEZ Luc MEDECINE GENERALE (Maître de conférences associé) TIRMARCHE Dominique MEDECINE GENERALE (Maître de conférences associé) TARAVELLA Marie-Pierre MEDECINE GENERALE (Maître de conférences associé) LAZIMI Gilles MEDECINE GENERALE (Maître de conférences associé) RONDET Claire MEDECINE GENERALE (Chef de clinique) CHASTANG Julie MEDECINE GENERALE (Chef de clinique)
Site PITIE-SALPETRIERE (Année Universitaire 2009/2010) PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS
ACAR Christophe CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIO-VASCULAIRE AGID Yves FEDERATION DE NEUROLOGIE (surnombre) AGUT Henri BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE-HYGIENE ALLILAIRE Jean-François PSYCHIATRIE D’ADULTES AMOURA Zahir MEDECINE INTERNE ASTAGNEAU Pascal EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE AURENGO André BIOPHYSIQUE et MEDECINE NUCLEAIRE AUTRAN Brigitte IMMUNOLOGIE BARROU Benoît UROLOGIE BASDEVANT Arnaud NUTRITION BAULAC Michel ANATOMIE / NEUROLOGIE BAUMELOU Alain NEPHROLOGIE BELMIN Joël MEDECINE INTERNE Ivry BENHAMOU Albert CHIRURGIE VASCULAIRE BENVENISTE Olivier MEDECINE INTERNE BERTRAND Jacques-Charles STOMATOLOGIE ET CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE BITKER Marc Olivier UROLOGIE BODAGHI Bahram OPHTALMOLOGIE BOISVIEUX Jean-François BIOSTATISTIQUES et INFORMATIQUE MEDICALE (surnombre) BOURGEOIS Pierre RHUMATOLOGIE BRICAIRE François MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES BRICE Alexis GENETIQUE BRUCKERT Eric ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES CABANIS Emmanuel RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE - (surnombre) CACOUB Patrice MEDECINE INTERNE (Chef de service par intérim) CALVEZ Vincent VIROLOGIE ET BACTERIOLOGIE CAPRON Frédérique ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUE CARPENTIER Alexandre NEUROCHIRURGIE CATALA Martin CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE (département de génétique) CATONNE Yves CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE
CAUMES Eric MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES CESSELIN François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE CHAMBAZ Jean BIOLOGIE CELLULAIRE CHARTIER-KASTLER Emmanuel UROLOGIE CHASTRE Jean REANIMATION MEDICALE
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CHERIN Patrick MEDECINE INTERNE CHIGOT Jean-Paul CHIRURGIE GENERALE (surnombre) CHIRAS Jacques RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III CLEMENT-LAUSCH Karine NUTRITION CLUZEL Philippe RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE II COHEN David PEDO-PSYCHIATRIE COHEN Laurent NEUROLOGIE COMBES Alain REANIMATION MEDICALE CORIAT Pierre ANESTHESIOLOGIE et REANIMATION CHIRURGICALE CORNU Philippe NEURO-CHIRURGIE COURAUD François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE DANIS Martin PARASITOLOGIE (surnombre) DAUTZENBERG Bertrand PNEUMOLOGIE DAVI Frédéric HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE DEBRE Patrice IMMUNOLOGIE DELATTRE Jean-Yves NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) DERAY Gilbert NEPHROLOGIE DERENNE Jean-Philippe PNEUMOLOGIE (surnombre) DOMMERGUES Marc GYNECOLOGIE - OBSTETRIQUE DORMONT Didier RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE DUBOIS Bruno NEUROLOGIE DURON Jean-Jacques CHIRURGIE DIGESTIVE (surnombre) DUGUET Alexandre PNEUMOLOGIE DUYCKAERTS Charles ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES EYMARD Bruno NEUROLOGIE FAUTREL Bruno RHUMATOLOGIE FERRE Pascal BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE FONTAINE Bertrand FEDERATION DE NEUROLOGIE FOSSATI Philippe PSYCHIATRIE D’ADULTES FOURET Pierre ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES GANDJBAKHCH Iradj CHIRURGIE THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE (surnombre) GIRERD Xavier THERAPEUTIQUE / ENDOCRINOLOGIE GOROCHOV Guy IMMUNOLOGIE GRENIER Philippe RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE II GRIMALDI André ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES HAERTIG Alain MEDECINE LEGALE / UROLOGIE HANNOUN Laurent CHIRURGIE GENERALE HAUW Jean-Jacques ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES (surnombre) HELFT Gérard DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE HERSON Serge THERAPEUTIQUE /MEDECINE INTERNE HEURTIER Agnès ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES HOANG XUAN Khê NEUROLOGIE ISNARD Richard CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES ISNARD-BAGNIS Corinne NEPHROLOGIE JARLIER Vincent BACTERIOLOGIE-HYGIENE JOUVENT Roland PSYCHIATRIE D'ADULTES KATLAMA née WATY Christine MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES KHAYAT David ONCOLOGIE MEDICALE KIEFFER Edouard CHIRURGIE VASCULAIRE KLATZMANN David IMMUNOLOGIE KOMAJDA Michel CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES KOSKAS Fabien CHIRURGIE VASCULAIRE LAMAS Georges OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE LANGERON Olivier ANESTHESIOLOGIE LAZENNEC Jean-Yves ANATOMIE / CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE LE FEUVRE Claude DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE LEBLOND née MISSENARD Véronique HEMATOLOGIE CLINIQUE
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LEENHARDT Laurence ENDOCRINOLOGIE / MEDECINE NUCLEAIRE LEFRANC Jean-Pierre CHIRURGIE GENERALE LEHERICY Stéphane RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III LEHOANG Phuc OPHTALMOLOGIE LEMOINE François IMMUNOLOGIE LEPRINCE Pascal CHIRURGIE THORACIQUE LUBETZKI ép. ZALC Catherine FEDERATION DE NEUROLOGIE LYON-CAEN Olivier FEDERATION DE NEUROLOGIE MALLET Alain BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALE MARIANI Jean BIOLOGIE CELLULAIRE/MEDECINE INTERNE MAZERON Jean-Jacques RADIOTHERAPIE MAZIER Dominique PARASITOLOGIE MEININGER Vincent NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) MENEGAUX Fabrice CHIRURGIE GENERALE
MERLE-BERAL Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE METZGER Jean-Philippe CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES MONTALESCOT Gilles CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES OPPERT Jean-Michel NUTRITION PASCAL-MOUSSELLARD Hugues CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE PAVIE Alain CHIRURGIE THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE
PERRIGOT Michel REEDUCATION FONCTIONNELLE PETITCLERC Thierry BIOPHYSIQUE / NEPHROLOGIE PIERROT-DESEILLIGNY Charles NEUROLOGIE PIETTE François MEDECINE INTERNE - Ivry PIETTE Jean-Charles MEDECINE INTERNE POIROT Catherine CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE POYNARD Thierry HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE
PUYBASSET Louis ANESTHESIOLOGIE REANIMATION CHIRURGICALE RATIU Vlad HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE RICHARD François UROLOGIE RIOU Bruno ANESTHESIOLOGIE/URGENCES MEDICO-CHIRURGICALE ROBAIN Gilberte REEDUCATION FONCTIONNELLE -- Ivry ROUBY Jean-Jacques ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE SAMSON Yves NEUROLOGIE/URGENCES CEREBRO-VASCULAIRES SIMILOWSKI Thomas PNEUMOLOGIE SPANO Jean-Philippe ONCOLOGIE MEDICALE THOMAS Daniel CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES TOUITOU Yvan NUTRITION / BIOCHIMIE (surnombre) TOURAINE Philippe ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES VAILLANT Jean-Christophe CHIRURGIE GENERALE VAN EFFENTERRE Rémy NEURO-CHIRURGIE VERNANT Jean-Paul HEMATOLOGIE CLINIQUE VERNY Marc MEDECINE INTERNE (Marguerite Bottard) VIDAILHET Marie-José NEUROLOGIE VOIT Thomas PEDIATRIE NEUROLOGIQUE WILLER Jean-Vincent PHYSIOLOGIE ZELTER Marc PHYSIOLOGIE / EXPLORATIONS FONCTIONNELLES
Site PITIE-SALPETRIERE (Année Universitaire 2009/2010) MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS
ANKRI Annick HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE AUBRY Alexandra BACTERIOLOGIE AXELRAD Herbert PHYSIOLOGIE BACHELOT Anne ENDOCRINOLOGIE (Stagiaire)
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BELLANNE-CHANTELOT Christine GENETIQUE BENOLIEL Jean-Jacques BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE BENSIMON Gilbert PHARMACOLOGIE BORSOS Anne-Marie BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE BOUTOLLEAU David VIROLOGIE BROUSSE Geneviève PARASITOLOGIE BUFFET Pierre PARASITOLOGIE CARCELAIN-BEBIN Guislaine IMMUNOLOGIE CARRIE Alain BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE CHARLOTTE Frédéric ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES CHARRON Philippe GENETIQUE/CARDIOLOGIE COLLET Jean-Philippe DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE COMPERAT Eva ANATOMIE PATHOLOGIQUE CORVOL Jean-Christophe PHARMACOLOGIE COULET Florence GENETIQUE COUSSIEU Christiane BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE DALOZ Madeleine ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION DANZIGER Nicolas PHYSIOLOGIE DATRY Annick PARASITOLOGIE DELERS Francisco BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE DEPIENNE Christel GENETIQUE (Stagiaire) DUPONT-DUFRESNE Sophie ANATOMIE/NEUROLOGIE FOLLEZOU Jean-Yves RADIOTHERAPIE FOURNIER Emmanuel PHYSIOLOGIE FRIJA Elisabeth PHYSIOLOGIE GALANAUD Damien RADIOLOGIE GAYMARD Bertrand PHYSIOLOGIE GIRAL Philippe NUTRITION/ENDOCRINOLOGIE GOLMARD Jean-Louis BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALE HABERT Marie-Odile BIOPHYSIQUE/MEDECINE NUCLEAIRE HALLEY DES FONTAINES Virginie EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE HOANG VAN Catherine ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES KAHN Jean-François PHYSIOLOGIE LACOMBE Catherine BIOPHYSIQUE/MEDECINE NUCLEAIRE LACOMBLEZ Lucette PHARMACOLOGIE LACORTE Jean-Marc BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE LAURENT Claudine PEDOPSYCHIATRIE (Stagiaire) LE BIHAN Johanne BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE
LE GUERN Eric GENETIQUE LESOURD Sylvie GENETIQUE MAKSUD Philippe BIOPHYSIQUE/MEDECINE NUCLEAIRE MARCELIN-HELIOT Anne Geneviève VIROLOGIE MAZIERES Léonore PHYSIOLOGIE MORICE Vincent BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALE NACCACHE Lionel PHYSIOLOGIE N’GUYEN-KHAC Florence HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE PERNES Jean-François BIOPHYSIQUE/MEDECINE NUCLEAIRE PIDOUX Bernard PHYSIOLOGIE ROBERT Jérôme BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE ROSENHEIM Michel EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE ROSENZWAJG Michelle IMMUNOLOGIE ROUSSEAU Géraldine CHIRURGIE GENERALE SANSON Marc ANATOMIE/NEUROLOGIE SEBBAN Claude MEDECINE INTERNE / GERIATRIE SEILHEAN Danielle NEURO-ANATOMIE PATHOLOGIQUE SIMON Dominique SANTE PUBLIQUE / EPIDEMIOLOGIE SOUGAKOFF Wladimir BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE
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STRAUS Christian PHYSIOLOGIE/EXPLORATION FONCTIONNELLE TANKERE Frederic O.R.L. TEZENAS DU MONTCEL Sophie BIOSTATISTIQUES et INFORMATIQUE MEDICALE THELLIER Marc PARASITOLOGIE TRESCA Jean-Pierre BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE URIOS Paul BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE VEZIRIS Nicolas BACTERIOLOGIE-HYGIENE (stagiaire) VITTE Elisabeth ANATOMIE/O.R.L. WAROT Dominique PHARMACOLOGIE BERLIN Ivan PHARMACOLOGIE détaché 01.09.2008 au 31.08.2009 CARAYON Alain BIOCHIMIE détaché 01.11.2007 au 31.10.2009 FILLET Anne-Marie BACTERIOLOGIE détachée EDF 01.09.2007 au 31.08.2011 GAY Frédérick PARASITOLOGIE détaché 01.05.2008 au 30.04.2010 HULOT Jean-Sébastien PHARMACOLOGIE détaché 15.08.2008 au01.07.2009
Site SAINT-ANTOINE (Année Universitaire 2009/2010) PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS
AMARENCO Gérard REEDUCATION FONCTIONNELLE ET NEUROLOGIQUE Hôpital Rothschild AMSELEM Serge GENETIQUE Hôpital Trousseau ANDRE Thierry CANCEROLOGIE Hôpital La Salpêtrière ANTOINE Jean Marie GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE / MEDECINE DE LA REPRODUCTION Hôpital Tenon ARACTINGI Sélim UNITE DE DERMATOLOGIE Hôpital Tenon ARLET Guillaume BACTERIOLOGIE Hôpital Tenon ARRIVE Lionel RADIOLOGIE Hôpital Saint-Antoine AUCOUTURIER Pierre INSERM U 712 Hôpital Saint-Antoine AUDRY Georges CHIRURGIE VISCERALE INFANTILE Hôpital Trousseau BALLADUR Pierre CHIRURGIE GENERALE ET DIGESTIVE Hôpital Saint-Antoine BARDET Jean CARDIOLOGIE (surnombre) Hôpital Saint-Antoine BAUD Laurent EXPLORATIONS FONCTIONNELLES MULTIDISCIPLINAIRES Hôpital Tenon BAUDON Jean Jacques NEONATOLOGIE (surnombre) Hôpital Trousseau BEAUGERIE Laurent GASTRO-ENTEROLOGIE ET NUTRITION Hôpital Saint-Antoine BEAUSSIER Marc ANESTHESIE – REANIMATION Hôpital Saint-Antoine BENIFLA Jean Louis GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Hôpital Rothschild BENSMAN Albert NEPHROLOGIE, DIALYSES ET TRANSPLANTATIONS PEDIATRIQUES Hôpital Trousseau BERENBAUM Francis RHUMATOLOGIE Hôpital Saint-Antoine BEREZIAT Gilbert UMR 7079 PHYSIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE (surnombre) Campus Jussieu BERNAUDIN Jean François HISTOLOGIE BIOLOGIE TUMORALE Hôpital Tenon BILLETTE DE VILLEMEUR Thierry NEUROPEDIATRIE Hôpital Trousseau BOCCON GIBOD Liliane ANATOMIE PATHOLOGIQUE (surnombre) Hôpital Trousseau BONNET Francis ANESTHESIE REANIMATION Hôpital Tenon BORDERIE Vincent OPHTALMOLOGIE CNHO des 15/20 BOUCHARD Philippe ENDOCRINOLOGIE Hôpital Saint-Antoine BOUDGHENE STAMBOULI Franck RADIOLOGIE Hôpital Tenon BREART Gérard GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Hôpital Tenon CABANE Jean MEDECINE INTERNE Hôpital Saint-Antoine CADRANEL Jacques PNEUMOLOGIE Hôpital Tenon CALLARD Patrice ANATOMIE PATHOLOGIQUE Hôpital Tenon CAPEAU Jacqueline INSERM U.680 Faculté de Médecine P. & M. Curie CARBAJAL SANCHEZ Ricardo URGENCES PEDIATRIQUES Hôpital Trousseau CARBONNE Bruno GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Hôpital Saint-Antoine CARETTE Marie France RADIOLOGIE Hôpital Tenon CASADEVALL Nicole HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE Hôpital Saint-Antoine CAYRE Yvon HEMATOLOGIE IMMUNOLOGIQUE Hôpital Debré CHAZOUILLERES Olivier HEPATOLOGIE GASTRO-ENTEROLOGIE Hôpital Saint-Antoine
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CHOSIDOW Olivier DERMATOLOGIE – ALLERGOLOGIE Hôpital Tenon CHOUAID Christos PNEUMOLOGIE Hôpital Saint-Antoine CHRISTIN-MAITRE Sophie ENDOCRINOLOGIE Hôpital Saint-Antoine CLEMENT Annick PNEUMOLOGIE Hôpital Trousseau CLERGUE François Détaché au Ministère des Affaires Etrangères : Hôpital Cantonal/ANESTHESIOLOGIE 24, rue Micheli-du-Crest Genève 14 - Suisse COHEN Aron CARDIOLOGIE Hôpital Saint-Antoine CONSTANT Isabelle ANESTHESIOLOGIE REANIMATION Hôpital Trousseau COSNES Jacques GASTRO-ENTEROLOGIE et NUTRITION Hôpital Saint-Antoine
COULOMB Aurore ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES Hôpital Trousseau DAMSIN Jean Paul ORTHOPEDIE Hôpital Trousseau DARAI Emile GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Hôpital Tenon DE GRAMONT Aimery ONCOLOGIE MEDICALE Hôpital Saint-Antoine DENOYELLE Françoise ORL ET CHIRURGIE CERVICO-FACIALE Hôpital Trousseau DEVAUX Jean Yves BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE Hôpital Saint-Antoine DOUAY Luc HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE Hôpital Trousseau DOURSOUNIAN Levon CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE Hôpital Saint-Antoine DUCOU LE POINTE Hubert RADIOLOGIE Hôpital Trousseau DURON Françoise ENDOCRINOLOGIE Hôpital Saint-Antoine DUSSAULE Jean Claude PHYSIOLOGIE Hôpital Saint-Antoine FAUROUX Brigitte GASTRO-ENTEROLOGIE et NUTRITION pédiatriques Hôpital Trousseau FERON Jean Marc CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE Hôpital Saint-Antoine FLEJOU Jean François ANATOMIE PATHOLOGIQUE Hôpital Saint-Antoine FLORENT Christian Hépato GASTRO-ENTEROLOGIE Hôpital Saint-Antoine FRANCES Camille DERMATOLOGIE – ALLERGOLOGIE Hôpital Tenon FUNCK BRENTANO Christian PHARMACOLOGIE CLINIQUE Hôpital Saint-Antoine GARABEDIAN Eréa Noël ORL ET CHIRURGIE CERVICO-FACIALE Hôpital Trousseau GARBARG CHENON Antoine BACTERIOLOGIE VIROLOGIE Hôpital Trousseau GATTEGNO Bernard UROLOGIE (surnombre) Hôpital Saint-Antoine GENDRE Jean Pierre GASTRO-ENTEROLOGIE ET NUTRITION (surnombre) Hôpital Saint-Antoine GIRARD Pierre Marie MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES Hôpital Saint-Antoine GIRARDET Jean Philippe GASTRO-ENTEROLOGIE et NUTRITION pédiatriques Hôpital Trousseau GIROT Robert HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE Hôpital Tenon GOLD Francis NEONATOLOGIE Hôpital Trousseau GORIN Norbert HEMATOLOGIE CLINIQUE Hôpital Saint-Antoine GRATEAU Gilles MEDECINE INTERNE Hôpital Tenon GRIMFELD Alain PEDIATRIE ORIENTATION PNEUMOLOGIE et ALLERGOLOGIE (surnombre) Hôpital Trousseau GRIMPREL Emmanuel PEDIATRIE GENERALE Hôpital Trousseau GRUNENWALD Dominique CHIRURGIE Saint-Antoine HAAB François UROLOGIE Hôpital Tenon HELARDOT Pierre Georges CHIRURGIE VISCERALE infantile Hôpital Trousseau HOURY Sidney CHIRURGIE DIGESTIVE ET VISCERALE Hôpital Tenon HOUSSET Chantal BIOLOGIE CELLULAIRE – INSERM U. 680 Faculté de Médecine P. & M. Curie JAILLON Patrice PHARMACOLOGIE CLINIQUE Faculté de Médecine P. & M. Curie JOUANNIC Jean-Marie GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Hôpital Trousseau JUST Jocelyne PNEUMOLOGIE ET ALLERGOLOGIE pédiatriques Hôpital Trousseau LACAINE François CHIRURGIE DIGESTIVE ET VISCERALE Hôpital Tenon LACAU SAINT GUILY Jean ORL Hôpital Tenon LACAVE Roger HISTOLOGIE BIOLOGIE TUMORALE Hôpital Tenon LANDMAN-PARKER Judith HEMATOLOGIE ET ONCOLOGIE PEDIATRIQUES Hôpital Trousseau LAROCHE Laurent OPHTALMOLOGIE CHNO des 15/20 LE BOUC Yves EXPLORATIONS FONCTIONNELLES Hôpital Trousseau LEBEAU Bernard PNEUMOLOGIE Hôpital Saint-Antoine LEGRAND Ollivier HEMATOLOGIE ONCOLOGIE MEDICALE Hôpital Hôtel-Dieu LEVERGER Guy HEMATOLOGIE ET ONCOLOGIE PEDIATRIQUES Hôpital Trousseau LEVY Richard NEUROLOGIE Hôpital Saint-Antoine LIENHART André ANESTHESIE – REANIMATION Hôpital Saint-Antoine
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LOTZ Jean Pierre CANCEROLOGIE Hôpital Tenon LOUVET Christophe ONCOLOGIE MEDICALE Hôpital Saint-Antoine MARIE Jean Pierre HEMATOLOGIE Hôpital Hôtel-Dieu MARSAULT Claude RADIOLOGIE Hôpital Tenon MASLIAH Joëlle INSERM U.538 Faculté de Médecine P. & M. Curie MAURY Eric REANIMATION MEDICALE Hôpital Saint-Antoine MAYAUD Marie Yves PNEUMOLOGIE Hôpital Tenon MENU Yves RADIOLOGIE Hôpital Saint-Antoine MEYER Bernard ORL ET CHIRURGIE CERVICO-FACIALE Hôpital Tenon MEYOHAS Marie Caroline MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES Hôpital Saint-Antoine MICHEL Pierre Louis CARDIOLOGIE Hôpital Tenon MILLIEZ Jacques GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Hôpital Saint-Antoine MIMOUN Maurice CHIRURGIE PLASTIQUE Hôpital Rothschild MITANCHEZ Delphine NEONATOLOGIE Hôpital Trousseau MONTRAVERS Françoise BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE Hôpital Tenon MURAT Isabelle ANESTHESIE REANIMATION Hôpital Trousseau NICOLAS Jean Claude VIROLOGIE Hôpital Tenon OFFENSTADT Georges REANIMATION médicale Hôpital Saint-Antoine PAQUES Michel OPHTALMOLOGIE CHNO des 15/20 PARC Yann CHIRURGIE GENERALE ET DIGESTIVE Hôpital Saint-Antoine PATERON Dominique SERVICE D’ACCUEIL DES URGENCES Hôpital Saint-Antoine PAYE François CHIRURGIE GENERALE ET DIGESTIVE Hôpital Saint-Antoine PERETTI Charles-Siegfried PSYCHIATRIE D’ADULTES Hôpital Saint-Antoine PERIE Sophie ORL Hôpital Tenon PETIT Jean Claude BACTERIOLOGIE VIROLOGIE Hôpital Saint-Antoine PIALOUX Gilles MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES Hôpital Tenon POUPON Raoul HEPATOLOGIE et GASTRO-ENTEROLOGIE Hôpital Saint-Antoine RENOLLEAU Sylvain REANIMATION NEONATALE Hôpital Trousseau RODRIGUEZ Diana NEURO-PEDIATRIE Hôpital Trousseau RONCO Pierre Marie NEPHROLOGIE ET DIALYSES Hôpital Tenon RONDEAU Eric URGENCES NEPHROLOGIQUES – TRANSPLANTATION RENALE Hôpital Tenon ROSMORDUC Olivier HEPATO GASTRO-ENTEROLOGIE Hôpital Saint-Antoine
ROUGER Philippe I.N.T.S. 6, rue Alexandre Cabanel 75739 Paris cedex 15 ROUZIER Roman GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Hôpital Tenon ROZENBAUM Willy MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES Hôpital Saint-Louis SAHEL José Alain OPHTALMOLOGIE CHNO des 15/20 SAUTET Alain CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE Hôpital Saint-Antoine SEZEUR Alain CHIRURGIE GENERALE Hôpital des Diaconesses SIFFROI Jean Pierre GENETIQUE ET EMBRYOLOGIE MEDICALES Hôpital Trousseau SOUBRIER Florent DEPARTEMENT DE GENETIQUE Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière TALBOT Jean Noël BIOPHYSIQUE MEDECINE NUCLEAIRE Hôpital Tenon THIBAULT Philippe UROLOGIE (surnombre) Hôpital Tenon THOMAS Guy PSYCHIATRIE D’ADULTES Hôpital Saint-Antoine THOUMIE Philippe REEDUCATION NEURO-ORTHOPEDIQUE Hôpital Rothschild TIRET Emmanuel CHIRURGIE GENERALE ET DIGESTIVE Hôpital Saint-Antoine TOUBOUL Emmanuel RADIOTHERAPIE Hôpital Tenon TOUNIAN Patrick GASTRO-ENTEROLOGIE et NUTRITION pédiatriques Hôpital Trousseau TRAXER Olivier UROLOGIE Hôpital Tenon TRUGNAN Germain INSERM U538 Faculté de Médecine P. & M. Curie TUBIANA Jean Michel RADIOLOGIE (surnombre) Hôpital Saint-Antoine
UZAN Serge GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE et MEDECINE DE LA REPRODUCTION Hôpital Tenon VALLERON Alain Jacques UNITE DE SANTE PUBLIQUE Hôpital Saint-Antoine VAYSSAIRAT Michel CARDIOLOGIE Hôpital Tenon VAZQUEZ Marie Paule CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE ET STOMATOLOGIE Hôpital Trousseau WENDUM Dominique ANATOMIE PATHOLOGIQUE Hôpital Saint-Antoine WISLEZ Marie PNEUMOLOGIE Hôpital Tenon
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Site SAINT-ANTOINE (Année Universitaire 2009/2010) MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS
ABUAF Nisen HEMATOLOGIE Hôpital Tenon AMIEL Corinne VIROLOGIE Hôpital Tenon ANCEL Pierre Yves DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE Hôpital Tenon APARTIS Emmanuelle PHYSIOLOGIE Hôpital Saint-Antoine BARBU Véronique BIOOGIE CELLULAIRE Faculté de Médecine P. & M. Curie BELLOCQ Agnès EXPLORATIONS FONCTIONNELLES Hôpital Tenon BENLIAN Pascale BIOCHIMIE B Hôpital Saint-Antoine BERTHOLON Jean François EXPLORATIONS FONCTIONNELLES RESPIRATOIRES Hôpital Saint-Antoine BIOUR Michel PHARMACOLOGIE Faculté de Médecine P. & M. Curie BOELLE Pierre Yves INSERM U707 Faculté de Médecine P. & M. Curie BOFFA Jean Jacques NEPHROLOGIE ET DIALYSES Hôpital Tenon BOULE Michèle PHYSIOLOGIE Hôpital Trousseau CARRAT Fabrice INSERM U707 Faculté de Médecine P. & M. Curie CERVERA Pascale ANATOMIE PATHOLOGIQUE Hôpital Saint-Antoine CHABBERT BUFFET Nathalie GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE Hôpital Tenon COLOMBAT Magali ANATOMO-PATHOLOGIE Hôpital Tenon DECRE Dominique BACTERIOLOGIE VIROLOGIE Hôpital Saint-Antoine DELHOMMEAU François HEMATOLOGIE Hôpital Saint-Antoine DELISLE Françoise BACTERIOLOGIE VIROLOGIE Hôpital Tenon DEVAUX Aviva BIOLOGIE DE LA REPRODUCTION GH Pitié-Salpêtrière DEVELOUX Michel PARASITOLOGIE Hôpital Saint-Antoine EL ALAMY Ismaïl HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE Hôpital Tenon ESCUDIER Estelle DEPARTEMENT DE GENETIQUE Hôpital Trousseau FAJAC-CALVET Anne HISTOLOGIE EMBRYOLOGIE Hôpital Tenon FERRERI Florian PSYCHIATRIE D’ADULTES Hôpital Saint-Antoine FLEURY Jocelyne HISTOLOGIE EMBRYOLOGIE Hôpital Tenon FRANCOIS Thierry PNEUMOLOGIE ET REANIMATION Hôpital Tenon GARÇON Loïc HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE Hôpital Saint-Antoine GARDERET Laurent HEMATOLOGIE CLINIQUE Hôpital Saint-Antoine GEROTZIAFAS Grigoris HEMATOLOGIE Hôpital Tenon GONZALES Marie GENETIQUE ET EMBRYOLOGIE MEDICALES Hôpital Trousseau GOZLAN Joël BACTERIOLOGIE VIROLOGIE Hôpital Saint-Antoine HAYMANN Jean Philippe EXPLORATIONS FONCTIONNELLES Hôpital Tenon HENNEQUIN Christophe PARASITOLOGIE Hôpital Saint-Antoine JOHANET Catherine IMMUNOLOGIE ET HEMATOLOGIE BIOLOGIQUES Hôpital Saint-Antoine JOSSET Patrice
ANATOMIE PATHOLOGIQUE Hôpital Trousseau JOYE Nicole Département de GENETIQUE Hôpital Trousseau KIFFEL Thierry BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE Hôpital Saint-Antoine LACOMBE Karine Maladies infectieuses Hôpital Saint-Antoine LAGRANGE Monique Immunologie et HEMATOLOGIE BIOLOGIQUES Hôpital Saint-Antoine LAPILLONNE Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE Hôpital Trousseau LASCOLS Olivier INSERM U.680 Faculté de Médecine P. & M. Curie LEWIN ZEITOUN Maïté RADIOLOGIE Hôpital Saint-Antoine MANDELBAUM Jacqueline HISTOLOGIE EMBRYOLOGIE CYTOGENETIQUE ORIENTATION BIOLOGIE DE LA REPRODUCTION Hôpital Tenon MAUREL Gérard BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE Faculté de Médecine P. & M. Curie MAURIN Nicole HISTOLOGIE Hôpital Tenon MOHAND-SAID Saddek OPHTALMOLOGIE CHNO des 15/20 MORAND Laurence BACTERIOLOGIE VIROLOGIE Hôpital Saint-Antoine NETCHINE Irène EXPLORATIONS FONCTIONNELLES Hôpital Trousseau PARISET Claude EXPLORATIONS FONCTIONNELLES ET ENDOCRINIENNES Hôpital Trousseau PICARD Arnaud CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE Hôpital Trousseau PLAISIER Emmanuel NEPHROLOGIE Hôpital Tenon POIRIER Jean Marie PHARMACOLOGIE CLINIQUE Faculté de Médecine P. & M. Curie
12
POIROT Jean Louis PARASITOLOGIE Faculté de Médecine P. & M. Curie PORTNOI Marie France DEPARTEMENT DE GENETIQUE Hôpital Trousseau RAINTEAU Dominique INSERM U.538 Faculté de Médecine P. & M. Curie RAVEL DARRAGI Nadège HISTOLOGIE BIOLOGIE DE LA REPRODUCTION Hôpital Tenon ROBERT Annie HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE Hôpital Saint-Antoine ROSSIGNOL Sylvie EXPLORATIONS FONCTIONNELLES Hôpital Trousseau ROUX Patricia PARASITOLOGIE Faculté de Médecine P. & M. Curie SEBE Philippe UROLOGIE Hôpital Tenon SEBILLE Alain PHYSIOLOGIE Faculté de Médecine P. & M. Curie SELLAM Jérémie RHUMATOLOGIE Hôpital Saint-Antoine
SEROUSSI FREDEAU Brigitte DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE Hôpital Tenon SIBONY Mathilde ANATOMIE PATHOLOGIQUE Hôpital Tenon SIMON Tabassome PHARMACOLOGIE CLINIQUE Faculté de Médecine P. & M. Curie SOUSSAN Patrick VIROLOGIE Hôpital Tenon STANKOFF Bruno NEUROLOGIE Hôpital Tenon SVRCEK Magali ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES Hôpital Saint-Antoine TANKOVIC Jacques BACTERIOLOGIE VIROLOGIE Hôpital Saint-Antoine THOMAS Ginette BIOCHIMIE Faculté de Médecine P. & M. Curie VAN DEN AKKER Jacqueline EMBRYOLOGIE PATHOLOGIQUE ET CYTO GENETIQUE Hôpital Trousseau VAYLET Claire MEDECINE NUCLEAIRE Hôpital Trousseau VIBERT Jean François INSERM U 444 Faculté de Médecine P. & M. Curie VIGOUROUX Corinne INSERM U680 Faculté de Médecine P. & M. Curie WEISSENBURGER Jacques PHARMACOLOGIE CLINIQUE Faculté de Médecine P. & M. Curie WOLF Claude LABORATOIRE DE SPECTROMETRIE DE MASSE Faculté de Médecine P. & M. Curie CHENAIS Joël BIOPHYSIQUE (assistant enseignement supérieur) Faculté de Médecine P. & M. Curie DEHEE Axelle BACTERIOLOGIE VIROLOGIE (en disponibilité) Hôpital Trousseau FOUQUERAY Bruno EXPLORATIONS FONCTIONNELLES (en disponibilité) Hôpital Tenon KHOSROTEHRANI Kiarash DERMATOLOGIE (en disponibilité) Hôpital Tenon
13
TABLE DES MATIERES
SIGLES 18
GLOSSAIRE 20
AVANT-PROPOS 25
INTRODUCTION 28
1. LA RECHERCHE EN MEDECINE GENERALE 29 1.1. RETARD ET PERSPECTIVES 29 1.2. LES OBSTACLES A LA RECHERCHE PAR LES MEDECINS GENERALISTES 31
2. FREQUENCE DES EFFETS SECONDAIRES MEDICAMENTEUX 35
3. METHODES EMPLOYEES EN PHARMACOVIGILANCE 39
3.1. LA PHARMACOVIGILANCE INDUSTRIELLE LORS DES ETUDES CLINIQUES : SUIVI DE TOLERANCE 39
3.2. LA PHARMACOVIGILANCE EN CONDITIONS REELLES D’UTILISATION 41 3.2.1. Nombre de patients traités 41 3.2.2. Durée d’utilisation 41 3.2.3. Conditions d’utilisation 42
3.3. PRINCIPALES METHODES DE LA PHARMACOVIGILANCE 45
3.3.1. Notification spontanée et pharmaco-épidémiologie : les 2 piliers de la pharmacovigilance 45
3.3.2. Notification « encouragée » et notification « renforcée » 47 3.3.3. Utilisation de bases de données informatisées 49
4. ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE 53
4.1. LA NOTIFICATION SPONTANEE PAR LES PROFESSIONNELS DE SANTE 55 4.2. LES CENTRES REGIONAUX DE PHARMACOVIGILANCE 59 4.3. LA BASE DE DONNEES DE PHARMACOVIGILANCE FRANCAISE 63 4.4. L’AGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES
PRODUITS DE SANTE 64 4.4.1. Le Comité technique de pharmacovigilance 67 4.4.2. La Commission nationale de pharmacovigilance 69 4.4.3. Positionnement de l’ANSM par rapport à
la Haute Autorité de Santé (HAS) 71 4.4.4. Les plans de gestion des risques (PGR) 74
4.5. LES LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES 75 4.6. PLACE DANS LA PHARMACOVIGILANCE INTERNATIONALE 77 4.7. LA NOTIFICATION DIRECTE PAR LES PATIENTS 82
4.8. L’ACTIVITE DU SYTEME DE PHARMACOVIGILANCE EN QUELQUES CHIFFRES 89
14
5. FORCES ET FAIBLESSES DES NOTIFICATIONS SPONTANEES 91 5.1. FAIBLESSES 91 5.2. LA SOUS-NOTIFICATION, TALON D’ACHILLE DES NOTIFICATIONS SPONTANEES 92
5.2.1. Une cause de retard dans le processus de pharmacovigilance 92 5.2.2. Un obstacle statistique 92
5.3. AVANTAGES 93
6. AMPLEUR DE LA SOUS-NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES 97 6.1. TAUX DE NOTIFICATION 97 6.2. VARIATIONS DU TAUX DE NOTIFICATION SELON LE TYPE
D’EVENEMENT INDESIRABLE ET L’ANCIENNETE DU MEDICAMENT 99 6.3. LE PARADOXE DECLARATIF 101
7. CAUSES DE LA SOUS-NOTIFICATION 102 7.1. LES 7 PECHES CAPITAUX 102 7.2. LA CHARGE DE TRAVAIL 105 7.3. LES RELATIONS ENTRE LES PROFESSIONNELS DE SANTE 105 7.4. LE MANQUE D’HABITUDE, DE CULTURE DE SECURITE :
BEAUCOUP DE PROFESSIONNELS DE SANTE NE PENSENT TOUT SIMPLEMENT PAS A NOTIFIER 106
7.5. AUTRES RAISONS 107
8. LES MEDECINS GENERALISTES ET LA PHARMACOVIGILANCE 111
PROJET ETUDIE 113
1. UNE PROPOSITION ORIGINALE POUR ENRICHIR LES DONNEES DE
PHARMACOVIGILANCE EN MEDECINE GENERALE 114 1.1. ORIGINE DU PROJET 114 1.2. PREMIERE MISSION, LE VOLET NOTIFICATION : UN COMPROMIS
ENTRE UTOPIE ET REALITE 115 1.3. DEUXIEME MISSION, LE VOLET ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES ET
NOTAMMENT PHARMACO-EPIDEMIOLOGIQUES 116 1.4. TROISIEME MISSION, LE VOLET PANEL REPRESENTATIF SONDABLE
A TOUT MOMENT 117 1.5. PARTENARIAT IRMG – SFTG 117 1.6. ORGANISATION DU RESEAU PROPOSE PAR L’IRMG 118
2. QUELLE EST LA FAISABILITE D’UN TEL RESEAU ? 120
METHODES 122
1. SELECTION DE L’ECHANTILLON 123 1.1. POPULATION ETUDIEE 123 1.2. PRE-RECRUTEMENT 123 1.3. RECRUTEMENT 125
15
2. INTERVENTION 126
2.1. ELABORATION D’UN QUESTIONNAIRE 126 2.2. TEST DU QUESTIONNAIRE 126 2.3. ENVOI DU QUESTIONNAIRE 131 2.4. NOUS N’AVONS PAS EFFECTUE DE RELANCE 131
3. ANALYSE DES RESULTATS 132
RESULTATS 133
1. SYNTHESE DES INTERVIEWS DE DEUX MEDECINS GENERALISTES AU SUJET DE
LA PHARMACOVIGILANCE ET D’UN EVENTUEL RESEAU DE PHARMACOVIGILANCE 134
1.1. PREMIER MEDECIN 134
1.2. SECOND MEDECIN 136
1.3. CONCLUSIONS 139
1.3.1. Concernant leur vision de la pharmacovigilance 139 1.3.2. Concernant les motivations à participer à un travail de
pharmacovigilance 140 1.3.3. Concernant le projet de réseau 140
2. NOMBRE DE REPONSES 141
3. DESCRIPTION DE L’ECHANTILLON 143
3.1. SPECIALITE, SEXE ET AGE 143 3.2. ANNEE D’INSTALLATION 143 3.3. DEPARTEMENT D’EXERCICE 143 3.4. MILIEU D’EXERCICE 145 3.5. MODE D’EXERCICE 145 3.6. ACTIVITES DE SOINS PARTICULIERES 145 3.7. ACTIVITES PROFESSIONNELLES AUTRES QUE LES SOINS 147 3.8. PARTICIPATION A DES RESEAUX 148 3.9. FREQUENCE DES ACTIVITES DE RECHERCHE 149
4. EXPERIENCE EN MATIERE DE PHARMACOVIGILANCE 150
5. MOTIVATIONS ET RETICENCES A TRAVAILLER SUR LA PHARMACOVIGILANCE 151
5.1. MOTIVATIONS 151 5.2. FREINS 152 5.3. MISSIONS EVENTUELLES 153 5.4. TEMPS DISPONIBLE POUR UN TRAVAIL SUR LA PHARMACOVIGILANCE 154 5.5. ATTENTES 154
6. INTERET POUR PARTICIPER AU RESEAU IRMG-SFTG 159
6.1. EN TANT QU’INVESTIGATEUR (CERCLE 2) 159 6.2. EN TANT QUE RECRUTEUR ET COORDONNATEUR (CERCLE 1) 159
16
DISCUSSION 161
1. ECHANTILLON SELECTIONNE 162
1.1. TAUX DE PARTICIPATION 162
1.2. RAISONS POSSIBLES DU FAIBLE TAUX DE REPONSE 162
1.2.1. L’utilisation de la voie électronique pour diffuser les messages initiaux 162 1.2.2. La présentation commune de 3 sujets d’étude dans le même e-mail 163 1.2.3. Le choix d’un pré-recrutement 163 1.2.4. Un éventuel manque d’intérêt pour la recherche en général
ou la pharmacovigilance en particulier 164 1.2.5. D’autres raisons possibles 165 1.2.6. La confusion possible entre la volonté de participer à l’étude
de motivation et celle de participer au réseau IRMG-SFTG 165 1.3. BIAIS DE RECRUTEMENT 167 1.4. PROFIL DES REPONDANTS ET CONSEQUENCES DU BIAIS DE RECRUTEMENT 168
2. MOTIVATIONS, FREINS ET CONDITIONS 172
2.1. LIMITES DU QUESTIONNAIRE 172 2.2. MOTIVATIONS 173 2.3. FREINS 173
2.3.1. Surcharge de travail et charges administratives 173 2.3.2. Rémunération 174 2.3.3. Aspects techniques 177
2.4. ATTENTES 178
3. QUEL TYPE DE TRAVAIL SUR LA PHARMACOVIGILANCE ? 181
3.1. MISSIONS 181
3.2. UN PEU MOINS D’ENGOUEMENT POUR LE RESEAU 182
3.3. DISPONIBILITE 183
4. FAISABILITE DU RESEAU A LA SFTG : ELEMENTS DE REPONSE 184
4.1. OPPORTUNITE D’UN TEL RESEAU 184
4.2. QUELS ÉVÈNEMENTS INDESIRABLES DECLARER DE FACON EXHAUSTIVE ? 185 4.3. INTERET POUR LE RESEAU 186
4.4. ORGANISATION DU RESEAU 188
4.5. DES TACHES DESEQUILIBREES ENTRE CERCLE 1 ET CERCLE 2 ? 189 4.6. MOYENS A METTRE EN ŒUVRE 190
4.6.1. Retour d’information 190 4.6.2. Financement 190 4.6.3. Moyens techniques 191 4.6.4. Encore beaucoup d’inconnues 193
4.7. PERENITE DU RESEAU 194
4.7.1. Il faut que les missions du réseau persistent 194 4.7.2. Il faut qu’on continue à donner au réseau les moyens,
notamment financiers, d’exécuter sa ou ses missions 194 4.7.3. Il faut que les volontaires pour participer au réseau en restent membres aussi longtemps que possible 195
17
4.7.4. Il faut que les volontaires qui quittent le réseau soient remplacés (voire que le nombre de médecins y collaborant augmente) 195 4.7.5. Il faut que les médecins démotivés abandonnent la mission de
notification des évènements indésirables 196 4.8. LE RESEAU THEORIQUE ET LA REALITE DE LA PRATIQUE MEDICALE 196
5. FALLAIT-IL CHERCHER SI LES MOTIVATIONS AVAIENT CHANGE SUITE AU
SCANDALE DU BENFLUOREX ET A LA REMISE EN CAUSE DE LA
POLITIQUE DU MEDICAMENT ? 199
6. LE RESEAU AURAIT-IL PU IDENTIFIER LA DANGEROSITE DU MEDIATOR® ? 208
7. PROPOSITIONS POUR AMELIORER LES OUTILS-METIER 210
7.1. FORMULAIRE DE DECLARATION PRE-REMPLI 210
7.2. AIDE A LA RECHERCHE D’EFFETS INDESIRABLES CONNUS 211
CONCLUSION 212
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 215
ANNEXES 227 1. Médicaments : priorité à l’intérêt des patients et à la santé publique – Les 57 propositions de Prescrire® (8 mars 2011) 1 228 2. Formulaire de déclaration d’effet indésirable susceptible d’être dû à un médicament ou produit mentionné à l’article R5121-150 2 231 3. Formulaire signalement-patient d’évènement(s) indésirable(s) lié(s) à un médicament 3 et son guide d’utilisation 4 233 4. Formulaire de signalement d’un défaut de qualité sur un médicament 5 237 5. Extraits des principaux textes réglementaires concernant l’organisation de la pharmacovigilance en France 6 7 8 238 6. Organigramme de l’ANSM 9 247 7. Serment d’Hippocrate 10 248
18
SIGLES
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé ALD : Affection de Longue Durée AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation CHMP : Committee for Medicinal Products for Human Use, Comité des médicaments à usage humain CHU : Centre(s) Hospitalo-Universitaire(s) CMDh : Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures, Groupe de coordination pour les procédures par reconnaissance mutuelle et décentralisée CNAMTS : Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés CPP : Comité(s) de Protection des Personnes CRPV : Centre(s) Régional(aux) de Pharmacovigilance DCI : Dénomination Commune Internationale DGOS : Direction Générale de l’Offre de Soins DGS : Direction Générale de la Santé DPC : Développement Professionnel Continu DSUR : Development Safety Update Report, rapport de sécurité pendant le développement EMA : European Medicines Agency, Agence Européenne des Médicaments EPP : Evaluation des Pratiques Professionnelles FMC : Formation Médicale Continue FMI : Formation Médicale Initiale GPRD : General Practice Research Database
GROG : Groupes Régionaux d’Observation de la Grippe HAS : Haute Autorité de Santé ICSR : Individual Case Safety Report, Observation Individuelle d’Effet Indésirable IGAS : Inspection Générale des Affaires Sociales INSERM : Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale InVS : Institut de Veille Sanitaire IRDES : Institut de Recherche et Documentation en Economie de la Santé IRMG : Institut de Recherche en Médecine Générale OMS : Organisation Mondiale de la Santé
19
PMSI : Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information
PRAC : Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance PSUR : Periodic Safety Update Report, rapport périodique de sécurité RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit SFMG : Société Française de Médecine Générale SFTG : Société de Formation Thérapeutique du Généraliste SMR : Service Médical Rendu SNIIRAM : Système National d’Informations Inter-Régimes de l’Assurance Maladie. UMEPI : Unité Méthodologie et Etudes Post-Inscriptions WONCA : World Organization of National Colleges, Academies and Academic Associations of
General Practitioners/Family Physicians. On abrège parfois en « World Organization of
Family Doctors », Organisation mondiale des médecins de famille.
20
GLOSSAIRE
PHARMACOVIGILANCE :
« Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments ou produits mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit, que ce risque soit potentiel ou avéré. La pharmacovigilance englobe la prévention, l’identification, l’évaluation et la correction du risque médicamenteux potentiel ou avéré (iatrogénie médicamenteuse). Elle s’attache notamment à évaluer les facteurs évitables du risque médicamenteux. » (Bonnes pratiques de pharmacovigilance
7)
« […] il convient de déclarer aussi bien les évènements indésirables que les effets indésirables. […] Elle a pour objectifs […] d’étayer les connaissances acquises, de déceler rapidement des effets indésirables inconnus ou pas entièrement documentés, et de faire connaître les effets indésirables en vue de réduire leur survenue et celle d’erreurs médicamenteuses. […] Une pharmacovigilance solide doit permettre d’estimer la fréquence des effets indésirables, d’établir la balance bénéfices/risques du médicament, de procéder à des comparaisons avec les effets indésirables d’autres traitements et de donner des conseils aux professionnels de santé et aux patients sur les traitements à leur disposition ». (Déclaration de Berlin sur la pharmacovigilance
11)
EVENEMENT INDESIRABLE :
« Toute manifestation nocive et non recherchée survenant chez une personne pendant un traitement, qu'elle soit considérée ou non comme liée à un ou des médicament(s) ». (Bonnes
pratiques de pharmacovigilance 7). Aux doses recommandées comme lors d’un mésusage ou
d’un abus 12 13. EFFET INDESIRABLE :
« Réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d'une fonction physiologique, ou résultant d'un mésusage du médicament ou produit » (R5121-153 du Code de la santé publique
6)
« Il faut considérer un évènement indésirable comme un effet indésirable lorsqu’on ne peut exclure un lien de causalité entre l’évènement et le médicament, ou lorsqu’une étude complémentaire sur les circonstances et la physiopathologie de l’évènement indésirable conclut au caractère plausible d’une relation de causalité ». (Déclaration de Berlin sur la
pharmacovigilance 11
) La différence entre évènement indésirable et effet indésirable est surtout d’ordre conceptuel. En pratique, chacune des expressions est couramment utilisée au lieu de l’autre, y compris sur le formulaire cerfa n°10011*3 destiné aux professionnels de santé. On y parle en effet d’effet indésirable, alors que sur le formulaire « signalement-patient » il est bien fait mention des « évènement(s) indésirable(s) ».
21
MESUSAGE :
« Utilisation non conforme aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit mentionné […]». (article R5121-153 du Code de la santé publique
6)
ABUS : « Usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments, accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives ». (article R5121-153 du Code de la santé
publique 6)
EFFET INDESIRABLE MEDICAMENTEUX GRAVE :
« Effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale ». (article L 5121-153 du Code de la santé publique
6)
EFFET INDESIRABLE MEDICAMENTEUX INATTENDU : « Effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit ». (article L 5121-153
du Code de la santé publique 6)
PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE :
« Application des méthodes de l’épidémiologie pour étudier, dans des conditions aussi proches que possible de la réalité, l’usage, l’efficacité et le risque des médicaments commercialisés ». (B. Bégaud
14)
SYSTEME DE SIGNALEMENT :
« Tout système permettant d’améliorer la sécurité des patients grâce aux enseignements tirés des défaillances du système de santé ». (R. Amalberti et coll.
15). On peut y distinguer :
- des systèmes passifs reposant sur les déclarations des professionnels de santé, - des systèmes passifs reposant sur les déclarations des patients, - des systèmes actifs, fondés notamment sur l’analyse rétrospective de dossiers par des
pairs, ou sur l’analyse automatisée de traces électroniques (dossiers électroniques, prescriptions, automates biologiques, documents administratifs…).
IMPUTABILITE :
« Analyse au cas par cas du lien de causalité entre la prise d'un médicament et la survenue d'un effet indésirable. Il s'agit d'une analyse individuelle pour une notification donnée, qui ne peut prétendre estimer le potentiel de dangerosité du médicament dans l'absolu ou l'importance du risque induit par ce médicament dans une population ». (Bonnes pratiques
de pharmacovigilance 7)
ETUDE DE SECURITE APRES AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE :
« Etude pharmaco-épidémiologique ou […] essai clinique effectués conformément aux dispositions de l'autorisation de mise sur le marché, dans le but d'identifier ou de quantifier un risque relatif à la sécurité d'emploi d'un médicament autorisé ». (article R5121-153 du
Code de la santé publique 6)
22
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT : « Résumé standard pour tout produit ayant une autorisation de mise sur le marché. Il correspond à l’information destinée aux professionnels de santé. » (Bonnes pratiques de
pharmacovigilance 7)
RESPONSABLE DE LA MISE SUR LE MARCHE / EXPLOITANT :
« Personne physique ou morale responsable de la mise à disposition, à titre onéreux ou à titre gratuit, d’un médicament ou d’un produit. En pratique, il peut s’agir soit du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, soit d’un exploitant distinct du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, soit l’un et l’autre, chacun assurant dans ce cas, aux termes de l’article R. 5124-2, une ou plusieurs catégories d’opérations constitutives de l’exploitation du médicament ou produit. » (Bonnes pratiques de pharmacovigilance
7)
EFFET INDESIRABLE PAR MECANISME IDIOSYNCHRASIQUE : effet indésirable qui « ne survient que chez des gens qui présentent une particularité qui s’avère, souvent, génétique, […] il s’agit en général d’effets dose-dépendant » 16.
ERREUR MEDICAMENTEUSE :
« L’erreur médicamenteuse est l'omission ou la réalisation non intentionnelle d'un acte survenu[e] au cours du processus de soins impliquant un médicament, qui peut être à l’origine d’un risque ou d’un événement indésirable pour le patient » 17. MEDICAMENT BIOSIMILAIRE :
« Un médicament biosimilaire est similaire à un médicament biologique (substance qui est produite à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant ou dérivée de ceux-ci) de référence qui a déjà été autorisé en Europe. Le principe de biosimilarité s’applique à tout médicament biologique dont le brevet est tombé dans le domaine public. » 18 C’est en quelque sorte un générique de médicament biologique (type vaccin, facteur de croissance…). MEDICAMENT DERIVE DU SANG :
« Les médicaments dérivés du sang sont des médicaments à base de sang ou de composants de sang préparés industriellement. Il s’agit notamment de l’albumine, des facteurs de coagulation ou encore des immunoglobulines d’origine humaine. » 19
RECHERCHE EN MEDECINE GENERALE :
Recherche menée auprès de la population faisant appel aux médecins généralistes. Il ne faut pas la confondre avec la recherche par les médecins généralistes, car la majorité des études en médecine générale ne sont pas réalisées par des médecins généralistes : la première se définit par les sujets étudiés, alors que la seconde l’est par la spécialité des investigateurs 20.
23
SYSTEME NATIONAL D’INFORMATIONS INTER-REGIMES DE L’ASSURANCE MALADIE
(SNIIRAM) : C’est une base de données nationale, anonyme, gérée par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) 21 22. Elle réunit - des informations concernant les patients : âge, sexe, département et région de
résidence, couverture maladie universelle complémentaire (CMU-C), affections de longue durée diagnostiquées, date de décès,
- le détail des prestations remboursées en soins de ville, avec le codage, par date de soins et de remboursement,
- des informations sur la consommation de soins dans les établissements sanitaires (activité externe des hôpitaux, médicaments et dispositifs médicaux hors forfait, chaînage avec les données du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information, ou PMSI),
- des données sur les pathologies traitées : codes CIM-10 pour les affections de longue durée (ALD) et pour les séjours hospitaliers.
Le SNIIRAM ne comporte pas de données cliniques ou paracliniques, pas d’informations sur les hébergements en établissements médico-sociaux ou en long séjour, pas d’information sur les hospitalisations en psychiatrie, pas d’information sociale en dehors de l’identification des bénéficiaires de la CMU-C. Le SNIIRAM a fait l’objet d’un arrêté ministériel en juillet 2012 23, qui, notamment, augmente la durée de conservation des données de 2 à 3 ans (+ l’année en cours), les données étant ensuite archivées pendant 10 ans sauf pour les échantillons constitués (20 ans).
24
PRIMUM NON NOCERE,
25
AVANT -PROPOS
26
En 2011 étaient disponibles sur le marché français environ 3.000 substances actives
médicamenteuses, soit 10.500 spécialités (en distinguant les différents conditionnements
d’une même spécialité : 14.600 présentations), avec une consommation moyenne de 48
boîtes de médicaments par an et par habitant 24. La consommation de ces médicaments a
représenté une dépense moyenne de 532€/personne, soit une consommation totale de 34,7
milliards d’euros 25. En France, les entreprises du médicament employaient au 1er janvier
2011 103.900 personnes, sans compter les emplois induits 26. Leur chiffre d’affaire pour les
médicaments vendus dans le pays (27,6 milliards d’euros en 2011) a augmenté en moyenne
de 4,7% par an de 2000 à 2010 27.
Toute substance active est susceptible d’induire des effets indésirables, de gravité
variable, connus ou non, définitifs ou transitoires. La pharmacovigilance est l’activité qui
consiste à identifier et évaluer les effets indésirables des médicaments, en mettant en
balance les risques et les bénéfices. Bien que certains de ses concepts soient plus anciens,
elle s’est réellement développée depuis une cinquantaine d’années, suite à la prise de
conscience provoquée par la découverte des risques tératogènes du 28 thalidomide (environ
12.000 enfants nés avec des malformations), médicament aux propriétés hypnotiques
commercialisé dans une cinquantaine de pays à partir de 1957 pour traiter de nombreuses
affections (anxiété, maladies infectieuses fébriles, nausées…) 12 13. Dès 1962, soit un an après
le premier retrait du marché du thalidomide, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a
fait la promotion d’une politique de surveillance des effets inattendus des médicaments 29.
Depuis, un certains nombre de médicaments ont marqué les mémoires pour cause d’
iatrogénie découverte après commercialisation : le diéthylstilbestrol (Distilbène®) (risque
27
tératogène) ; la dexfenfluramine (Isoméride®) et la fenfluramine (Pondéral®) (hypertension
artérielle pulmonaire et valvulopathies) ; le rofécoxib (Vioxx®) (risque cardiovasculaire
accru) ; le rimonabant (Acomplia®) (risque accru de dépression et conduites suicidaires) ; la
pioglitazone (Actos®, Competact®) (risque accru de cancer de la vessie) et la rosiglitazone
(Avandia®) (augmentation du risque cardiovasculaire) ; etc. En France, où le thalidomide
n’avait pas été commercialisé, la mise en évidence de la toxicité du benfluorex (Mediator®) a
entraîné en 2010-2011 une crise sanitaire sans précédent, remettant en cause l’efficacité et
les modalités du système de pharmacovigilance.
La pharmacovigilance utilise différentes méthodes pour identifier, confirmer et quantifier
les risques médicamenteux. Les médecins généralistes ne participent pas suffisamment à
cette mission de santé publique. Nous avons étudié, avant la médiatisation de l’ « affaire
Mediator® », un projet mêlant pharmacovigilance et recherche en médecine générale, dont
l’objectif est de changer cet état de fait.
28
INTRODUCTION
29
1. LA RECHERCHE EN MEDECINE GENERALE
1.1. RETARD ET PERSPECTIVES
Une étude en médecine générale couvre une grande partie de la population générale,
mais pas l’ensemble de la population, car de nombreux malades (et les non malades a
fortiori) ne consultent pas de médecin généraliste. Cela marque la frontière entre la
recherche en médecine générale et la santé publique, qui elle s’intéresse à l’ensemble de la
population, malade ou en bonne santé 30.
La recherche en médecine générale, qui n’est pas du tout l’exclusivité des médecins
généralistes 30, est encore peu développée en France par rapport à d’autres pays tels que les
Etats-Unis, le Royaume-Uni, les Pays-Bas et l’Allemagne 20. Les médecins généralistes sont
par ailleurs probablement moins impliqués dans la recherche que leurs confrères d’autres
spécialités. Les explications en sont nombreuses : création récente de la filière universitaire
de médecine générale 31 (son statut de spécialité à part entière n’a été reconnu qu’en 2002
par une loi dont le décret d’application est paru en 2004), moindres moyens alloués par les
facultés par rapport aux autres spécialités à nombre d’étudiants équivalent 32, nombre
ridiculement bas des postes de chercheurs (professeurs de médecine générale, chefs de
clinique assistants…) par rapport aux autres spécialités et au nombre d’étudiants 32 33 34,
soins ambulatoires souvent dispensés loin des Centres hospitalo-universitaires (CHU) et de
façon isolée (d’où l’absence de cette coopération stimulante fréquemment observée dans
les services des CHU en matière de recherche, et des difficultés techniques liées aux
déplacements), formation insuffisante à l’épidémiologie et à la recherche…
Néanmoins, sous l’impulsion notamment des sociétés savantes de médecine générale et
des départements de médecine générale des facultés (recherche par les médecins
30
généralistes), la recherche française en médecine générale se développe 20. Des structures
ont également été créées dans ce but, tel que, par exemple, l’Institut de Recherche en
Médecine Générale (IRMG) 35, l’Association Française des Jeunes Chercheurs en Médecine
Générale (FAYR-GP), le Collège de la Médecine Générale, la SFTGa Recherche... A côté des
recherches en médecine générale financées et dirigées par l’industrie pharmaceutique se
développe désormais une recherche institutionnelle, universitaire, au sein des sociétés
savantes… et parfois mixte. Lors d’une conférence tenue du 8 au 12 mars 2003, la World
Organization of National Colleges, Academies and Academic Associations of General
Practitioners/Family Physicians (WONCA) a affirmé la nécessité de la recherche en médecine
générale comme moyen d’améliorer l’état de santé des populations, et a élaboré 9
recommandations 36. Parmi elles, on trouve celle de développer dans chaque pays des
systèmes de surveillance des pathologies ayant le plus d’impact sur l’état de santé et de
bien-être de la population.
Le champ d’étude en médecine générale est vaste et probablement encore peu exploré
jusqu’ici en regard des possibilités : une vaste population peut-être étudiée, dans ses
conditions de vie réelle (médecine ambulatoire), et la médecine générale a des dimensions
propresb qui peuvent justifier de reprendre de nombreuses études réalisées en milieu
hospitaliser et/ou spécialisé pour vérifier si leurs conclusions peuvent s’appliquer à ce mode
d’exercice de la médecine.
a Société de Formation Thérapeutique du Généraliste
b proximité avec la population, orientation vers les soins primaires, prise en charge du patient dans sa globalité, relation médecin-malade particulière s’inscrivant dans le long terme avec une approche centrée sur le patient dans ses dimensions individuelles, familiales, et communautaires, dimension psycho-sociale importante, probabilisme des diagnostics qui s’oppose à la technicité des autres spécialistes, importance de la prévention, rôle dans la coordination des soins, responsabilité spécifique de santé publique dans la communauté…
37
31
1.2. LES OBSTACLES A LA RECHERCHE PAR LES MEDECINS GENERALISTES
Pour beaucoup de médecins généralistes, seuls les soins délivrés aux patients et la
formation médicale continue sont perçus comme indispensables, le reste étant accessoire,
les enquêtes épidémiologiques y compris 38. Les facteurs déterminant la participation d’un
médecin généraliste à une étude (épidémiologique, marketing ou essai clinique) semblent
être avant tout :
- sa pertinence pour la santé publique,
- l’intérêt scientifique de l’étude,
- l’adaptation de la clientèle à l’étude (critère discutable du point de vue des
investigateurs car source de biais de sélection),
- les bonnes relations avec le promoteur de l’étude (image des promoteurs de l’étude
auprès des médecins, communication personnalisée par téléphone ou lors de réunions…)
- l’existence d’une rétribution ainsi que son montant. Les médecins généralistes accordent
moins d’importance à la rémunération dans le cas des enquêtes épidémiologiques que
lorsqu’il s’agit d’essais cliniques ou d’études réalisées par l’industrie pharmaceutique 38 39.
D’autres facteurs entrent en ligne de compte 38 : les conditions pratiques de réalisation
de l’étude (le remplissage de formulaires est associé à une tâche administrative et donc
perçu de façon négative) ; le sentiment de dégradation des conditions de travail et la
revendication d’une qualité de vie privée. La majorité des médecins généralistes participant
à une étude épidémiologique, un essai clinique ou une étude de marketing pour un
laboratoire pharmaceutique ont l’impression de n’être que des collecteurs de données 38.
32
L’European General Practice Research Workshop (Atelier européen de recherche en
médecine générale) a listé ce qu’il considère comme les principaux obstacles à la recherche
en médecine générale (il s’agit en fait plutôt de la recherche par les médecins généralistes)40.
On y trouve entre autres le manque de moyens financiers, la difficulté à tenir des dossiers
médicaux électroniques de qualité, le manque de reconnaissance de la médecine générale
dans le système de santé, la compétition avec les spécialistes hospitaliers, le manque
d’infrastructures ou de personnel dans les départements universitaires de médecine
générale, le manque de postes académiques pour les médecins généralistes, le manque de
temps, la priorité donnée aux soins, l’insuffisance des incitations financières à participer à
des recherches, etc.
Les médecins ne répondant pas à un questionnaire qui leur a été envoyé se justifient en
évoquant avant tout une charge de travail excessive (ils ont déjà trop de travail sans même
répondre aux questionnaires, sont sollicités pour de trop nombreuses études, les
questionnaires sont trop longs ou prennent trop de temps à remplir…) 41 42, le manque de
compensation financière (il est démontré qu’une incitation financière améliore le taux de
réponse des médecins généralistes aux questionnaires postaux, et ce d’autant plus que la
rémunération est élevée 43) et le manque d’intérêt pour la recherche en question ou pour la
recherche en général (dont certains pensent qu’elle n’est pas de leur ressort) 41. Par ailleurs,
certains n’apprécient pas ce qu’ils voient comme de l’ingérence dans leurs activités de la
part de chercheurs extérieurs. Parfois, c’est la méthodologie de l’étude qui les rebute
(notamment lorsqu’ils s’inquiètent de la confidentialité des données les concernant ou
concernant leurs patients), ou le manque d’information préalable au remplissage du
questionnaire, ou le souvenir d’expériences antérieures où ils n’avaient pas reçu les résultats
33
de études auxquelles ils avaient participé) : cela nous ramène à la problématique des
relations avec les promoteurs des études 41. Le manque de temps est un obstacle démontré
également pour la participation à un réseau de surveillance sanitaire 39.
On pourrait penser que la charge de travail excessive et le manque de compensation
financière sont deux facettes du même problème : dans le cadre de l’exercice libéral, « le
temps c’est de l’argent ». Pourtant, dans la plupart des études, les médecins interrogés sur
leurs motivations à participer à des activités de recherche font bien la différence.
Par rapport à un échantillon de médecins généralistes tiré au sort, les médecins
généralistes volontaires pour participer à des études de pharmaco-épidémiologie ou à des
essais cliniques (et formés à cet exercice, qu’ils ont déjà pratiqué depuis la dite formation)
exercent plus fréquemment en groupe (52,5% vs 38%), font moins de visites à domicile mais
autant de consultations, sont plus impliqués dans la formation continue (41,5% vs 6%), la
formation initiale (18,6% vs 1%), la maîtrise de stage (28,8% vs 13%) et leur formation
personnelle (à une époque, 1994, où elle n’était pas obligatoire : 97,5% vs 68%) 44.
Les déterminants de la participation des médecins généralistes à des réseaux de
surveillance sanitaire (Groupes Régionaux d’Observation de la Grippe, ou GROG, réseau
Sentinelles, Observatoire de la médecine générale et réseau de la ville de Saint-Etienne) dans
4 régions françaises en 2008 ont été mis en évidence 39 : implication dans des activités de
recherche et d’enseignement, lecture quotidienne des e-mails, formation en santé publique,
considération de la santé publique en tant que mission de la médecine générale. Leurs
principales motivations sont l’échange d’information au travers du réseau, le fait qu’ils
34
considèrent la surveillance sanitaire comme une mission de la médecine générale,
l’amélioration des pratiques professionnelles médicales grâce au réseau et la valorisation de
la médecine générale par sa contribution aux réseaux de veille sanitaire 39. En termes
d’obstacle à la participation à un réseau de veille sanitaire, la question de la rémunération
est moins importante que celle du temps nécessaire 39.
35
2. FREQUENCE DES EFFETS INDESIRABLES MEDICAMENTEUX
Les effets indésirables des médicaments diminuent la qualité de vie des patients,
augmentent le nombre d’hospitalisations, prolongent les séjours hospitaliers et augmentent
la mortalité 11. Il en résulte par ailleurs de lourdes dépenses pour les systèmes de santé :
consultations supplémentaires, hospitalisations ou prolongation d’hospitalisations, examens
complémentaires, transports sanitaires, traitements pour contrecarrer les effets
indésirables, arrêts maladie... Un effet indésirable même très rare peut poser un problème
crucial de sécurité sanitaire si sa gravité est importante, et/ou si le nombre de patients
traités est grand, et/ou si l’apport thérapeutique du médicament est minime (ce qui renvoie
à la notion de rapport bénéfice/risque) 14.
On a estimé qu’en médecine générale, du fait des évènements indésirables
médicamenteux, 4,3% des patients interrompent leur traitement avant son terme, 1%
doivent prendre un ou plusieurs médicaments complémentaires pour lutter contre les effets
indésirables, 1,8% ne peuvent réaliser leurs activités usuelles 45. En médecine générale, les
classes pharmacologiques les plus pourvoyeuses d’effets indésirables sont les médicaments
anticoagulants et antinéoplasiques, totalisant 53,8% des effets indésirables graves 46.
Le taux d’hospitalisations provoquées par un effet indésirable est estimé par la plupart
des études entre 1% et 8% 47 48 49 50 51 52. Il varie notamment en fonction des services
hospitaliers où ces études ont été menées : certains services sont très impliqués dans la
prise en charge des effets indésirables médicamenteux (hépato-gastroentérologie,
dermatologie, réanimation...), alors que d’autres, comme les services de chirurgie, le sont
beaucoup moins.
36
Quelques études renseignent sur la fréquence des évènements indésirables (graves ou
non) en médecine générale en France :
- d’après l’expérience sur une année entière d’un médecin généraliste, il surviendrait
environ 1 évènement indésirable pour 100 actes (visites ou consultations) 53.
Evidemment, ces données reposant sur la pratique d’un seul médecin à la fois
prescripteur et investigateur, les biais sont nombreux. Une autre étude 54, dont nous
n’avons malheureusement pu lire que le résumé, réalisée sur 3 mois auprès de 3 autres
médecins généralistes semble avoir trouvé un résultat concordant : 1% des actes
(consultations et visites) également. Avec les mêmes réserves vis-à-vis du faible nombre
de médecins participants.
- l’incidence des effets indésirables a été évaluée à 1,5% des consultations des médecins
généralistes dans le Var et les Alpes-Maritimes 55.
- sous réserve d’un certain nombre de biais de sélection, 2,5% des consultations auprès
des médecins généralistes de Haute-Garonne donneraient lieu à la déclaration
spontanée d’un ou plusieurs évènements indésirables médicamenteux par les patients 56.
- la fréquence des évènements indésirables médicamenteux en médecine générale a été
évaluée dans deux études aux méthodologies similaires 57 58. En Aquitaine : 1,99 par jour
et par praticien (voire plus, car il n’était comptabilisé qu’un évènement indésirable
lorsqu’un même patient en rapportait plusieurs lors de la même consultation). Dans la
région de Castille-et-Léon (Espagne) : 0,38 évènement indésirable médicamenteux par
jour et par médecin généraliste.
- en médecine générale, 18,7% des prescriptions (pouvant comporter plusieurs
médicaments) entrainent au moins un symptôme perçu comme un effet indésirable
médicamenteux par les patients 45, en premier lieu des troubles digestifs (3,4 à 4% des
37
prescriptions, 2,4% concernant les nausées et vomissements). 1,9% des prescriptions
entraînent selon les patients une somnolence, 1,4% des érythèmes et eczémas, 0,8% des
instabilités ou des vertiges. Mis à part un effet nocebo, il peut s’agir d’un effet
indésirable attendu c’est-à-dire de type A 59 60 (conforme à la pharmacologie connue du
médicament administré à dose thérapeutique mais non recherché dans la pathologie
traitée), ou inattendu c’est à dire de type B (effet non lié à l’activité pharmacologique
connue propre au médicament mais lié au patient par un mécanisme en général
idiosyncrasique ou allergique), mais aussi, et il ne s’agit alors plus d’effets indésirables,
de symptômes liés non pas au médicament mais à la pathologie à l’origine du traitement,
d’un goût désagréable du médicament, d’un effet attendu du médicament (comme
l’augmentation de la diurèse sous diurétique), etc. Si l’on ne retient que les effets
indésirables reconnus comme tels par le prescripteur, 12,8% des prescriptions (en
médecine générale), soit 2,7% des médicaments prescrits (en médecine générale
toujours), seraient à l’origine d’évènements indésirables 45 61.
Les effets indésirables graves en médecine générale sont quant à eux beaucoup plus
rares 45 :
- leur taux d’incidence a été estimé à 2,6 effets indésirables graves par an et par médecin
généraliste (soit 10,2 effets indésirables graves pour 1000 jours de pratique) 46 ou 3,8 55
effets indésirables graves par an et par médecin généraliste.
- d’après une autre étude, ils seraient un peu plus fréquents, survenant 0,1 fois par jour de
pratique et par médecin généraliste 57, mais la définition d’un effet indésirable grave
utilisée dans cette enquête était moins restrictive que la définition aujourd’hui usuelle :
38
basée sur une liste de termes proposée par l’OMS, elle ne tenait compte ni de l’intensité
ni des conséquences des effets indésirables observés.
Les médicaments les plus souvent incriminés dans les notifications de
pharmacovigilance françaises entre 1986 et 2001 ont été ceux agissant sur le système nerveux
(23%), les médicaments cardiovasculaires (19%) et les anti-infectieux par voie générale
(17% ; taux fortement majoré à partir de 1996 suite à la commercialisation des
antirétroviraux ; aujourd’hui, il est probable que la part des anti-infectieux serait moindre, le
profil d’effets indésirables des antirétroviraux étant mieux connu) 62. Les effets indésirables
déclarés étaient essentiellement cutanés (29%), neurologiques (19%), gastro-
intestinaux (12%), hématologiques (12%), vasculaires (12%), généraux ou liés au mode
d’administration (12%) 62. Les motifs de retrait du marché français pour raison de
pharmacovigilance de 1998 à 2011 ont été le plus souvent d’ordre cardiaque, neurologique ou
hépatique 62 63.
39
3. METHODES EMPLOYEES EN PHARMACOVIGILANCE
3.1. LA PHARMACOVIGILANCE INDUSTRIELLE LORS DES ETUDES CLINIQUES : SUIVI DE
TOLERANCE
Couramment – et ce sera le cas dans le présent document, sauf mention explicite – on
parle de pharmacovigilance pour désigner la surveillance des risques des médicaments après
leur commercialisation. En fait la pharmacovigilance débute dès les études précliniques et
les études cliniques de phases I, II et III, pour se poursuivre à la phase IV : avant la
commercialisation des nouveaux médicaments, les laboratoires pharmaceutiques réalisent
des études chez l’animal et l’Homme pour en évaluer l’efficacité mais aussi, autant que
possible, la tolérance (tableau 1).
Le promoteur d’un essai clinique réalisé en France doit signaler à l’Agence Nationale de
Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) et au Comité de Protection des
Personnes (CPP) impliqué dans l’essai, dans les 7 à 15 jours, les effets indésirables graves
inattendus et les faits nouveaux de sécurité (effet indésirable grave attendu mais d’évolution
inattendue, effet indésirable grave dont la fréquence est accrue, efficacité insuffisante dans
les maladies à pronostic vital…). Si l’essai clinique dure plus d’un an, le promoteur doit aussi
adresser à l’ANSM (Bureau des Essais cliniques) et au CPP un rapport annuel de sécurité, de
préférence sous forme de Development Safety Update Report (DSUR), qui contient tous les
effets indésirables graves, qu’ils soient attendus ou non, survenus depuis le début de
l’essai 64 65 66 67.
40
Sujets étudiés, objectifs Modalités
Pharmacologie fondamentale
Conception d’une molécule
Etudes animales Utilité de la substance ? Danger tératogène ou autre prévisible chez l’Homme ? Détermination de la première dose à administrer chez l’Homme.
Phase I Tolérance, recherche de la dose maximale tolérée Pharmacocinétique +/- Pharmacodynamie
Le plus souvent sur des volontaires sains, parfois sur des malades (mais sans étudier l’éventuelle efficacité)
Phase II Tolérance chez les malades Posologie optimale Pharmacodynamie et pharmacocinétique Premiers éléments sur l’efficacité (recherche d’indication et de dose efficace)
Sur des petits groupes de malades homogènes
Phase III Preuve de l’efficacité Détermination des effets
indésirables les plus fréquents
+/- Interactions
Essais thérapeutiques sur des effectifs importants de malades hétérogènes, en principe aussi proches que possible des patients susceptibles d’être traités
Phase IV Recherche de nouveaux effets
indésirables, plus rares
Observance Comparaison de plusieurs médicaments (supériorité ?) Facteurs de risque modifiant l’efficacité ou favorisant les effets indésirables
Etudes réalisées après l’autorisation de mise sur le marché (AMM) chez les patients traités, dans les indications de cette AMMa
Tableau 1 : les étapes du développement d’un médicament 11
68
69
70
.
Les effets indésirables graves des médicaments commercialisés sont généralement rares.
En effet, un médicament dont on sait qu’il expose à des évènements indésirables graves
fréquents n’obtiendra pas d’AMM, à moins qu’il n’y ait pas d’alternative et que la gravité de
l’affection à traiter soit telle que le rapport bénéfice/risque soit malgré tout favorable à
a Les études en vue d’une extension d’AMM n’en font pas partie : phase IIIb, par opposition aux IIIa qui sont pour les indications initialement prévues
41
l’utilisation du produit 71. Cependant, des effets indésirables graves peuvent se manifester
après l’AMM plus fréquemment qu’on ne s’y attendait
- si la population traitée en pratique réelle diffère de celle étudiée dans les essais cliniques
pré-AMM (prescription hors-AMM…), incluant par exemple des patients présentant une
particularité enzymatique d’origine génétique (idiosyncrasie) qui conduit à
l’accumulation d’un métabolite toxique ou immunogène 71,
- en cas d’effet indésirable se manifestant tardivement, après un délai supérieur à la durée
des études pré-AMM.
3.2. LA PHARMACOVIGILANCE EN CONDITIONS REELLES D’UTILISATION
Après la mise sur le marché d’un nouveau médicament, un autre type de
pharmacovigilance se met en place : c’est la surveillance des risques que fait courir ce
médicament dans les conditions réelles d’utilisation. Elle diffère du suivi de tolérance des
essais cliniques, et c’est ce qui fait tout son intérêt, par le nombre de patients traités, par la
durée d’utilisation et par les conditions d’utilisation 11 14 68 71 72 73.
3.2.1. Nombre de patients traités
Sauf exception, le nombre de patients traités après commercialisation est très supérieur
au nombre de personnes incluses dans les essais cliniques 11, ce qui offre la possibilité de
repérer les effets indésirables rares.
3.2.2. Durée d’utilisation
La durée des essais cliniques est souvent plus courte que l’utilisation qui sera faite du
médicament en situation clinique réelle, du moins pour les traitements chroniques. Des
42
effets indésirables peuvent apparaître seulement après une durée d’exposition plus longue,
ou se manifester des années après la fin de l’essai clinique, dans le cas de cancers par
exemple 11 56.
3.2.3. Conditions d’utilisation
Dans la pratique médicale usuelle, les conditions d’utilisation (caractéristiques des
populations traitées, prescription, consommation…) sont généralement plus ou moins
éloignées des conditions d’utilisation au cours des essais cliniques 11. Or les conclusions d’un
essai clinique, tant en termes d’efficacité que de sécurité, ne sont valides que dans les
conditions de réalisation de l’essai, à savoir :
- un encadrement médical plus important (et donc généralement davantage
d’information, davantage de suivi, moins de mésusage, moins de défaut
d’observance…) 11 71, souvent dans un environnement hospitalier 71. On peut imaginer
qu’après l’AMM l’utilisation par les patients ou par les prescripteurs est plus souvent non
conforme au résumé des caractéristiques du produit (RCP) que l’utilisation lors des essais
cliniques n’a été non conforme au protocole,
- une surveillance clinico-biologique renforcée, pouvant conduire à sous-estimer la gravité
des effets indésirables, puisque l’administration du médicament sera arrêtée au moindre
signe d’alerte dans l’essai clinique alors qu’elle se poursuivra plus longtemps en
conditions réelles d’utilisation. Par exemple, un médicament peut être arrêté durant
l’essai clinique devant une élévation des transaminases et le dossier de demande d’AMM
ne mentionnera que des cas d’élévation des transaminases, alors qu’en situation réelle
d’utilisation, avec une surveillance moindre, des cas d’authentiques hépatites
médicamenteuses vont être identifiés par le système de pharmacovigilance 71,
43
- la surreprésentation des hommes, fréquente, par rapport aux populations traitées après
AMM 73,
- l’exclusion de patients à risque : la plupart des essais cliniques excluent les plus malades,
les plus âgés, les plus fragiles, les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants, les
insuffisants rénaux, les insuffisants hépatiques… 12 56. Cette sélection des patients, qui
homogénéise la population étudiée, est souvent nécessaire pour limiter les facteurs de
confusion pouvant gêner l’évaluation de l’efficacité du médicament 56, mais elle éloigne
de l’utilisation réelle qui sera faite du médicament in fine,
- l’exclusion de patients poly-pathologiques / poly-médiqués : généralement, les études de
phase 3 sélectionnent des patients ayant moins de comorbidités – voire aucune
comorbidité – que la population générale des patients susceptibles de recevoir le
médicament. De nombreux essais cliniques n’incluent même que des patients ne
recevant aucun autre traitement que celui qui est testé. La recherche d’interactions
médicamenteuses potentielles est donc limitée dans les essais cliniques 12 56.
Les données sur les effets indésirables d’un médicament avant sa commercialisation sont
donc incomplètes et biaisées : on aurait tort de croire qu’une AMM, qui repose entre autres
sur ces données de sécurité, garantit la qualité d’un médicament. Il faut garder en mémoire
que généralement seuls les effets indésirables les plus fréquents et certains effets
indésirables dose-dépendants sont mis en évidence avant la commercialisation, alors que
des effets indésirables rares ont pu passer inaperçus quelle que soit leur gravité 68. Des
effets indésirables fréquents peuvent même ne pas être identifiés par les essais cliniques, si
la population traitée en conditions réelles y est nettement plus sensible que les volontaires
inclus dans les essais cliniques. Par exemple en cas d’utilisation hors AMM, qu’elle soit
44
compassionnelle ou non, qui augmente le risque que se manifestent des effets indésirables
plus ou moins graves, connus ou non 11. La balance bénéfice/risque est d’autant plus
incertaine que, parallèlement à l’augmentation potentielle des risques, les bénéfices
attendus sont très incertains faute d’étude ayant montré une efficacité dans ces indications.
Par ailleurs, ce n’est pas parce qu’un médicament est commercialisé depuis longtemps
qu’il est sûr : la moitié des médicaments retirés du marché français pour raisons de
pharmacovigilance entre 2005 et juin 2011 étaient commercialisés depuis plus de 22 ans, et
pire encore ils l’étaient depuis plus de 33 ans pour la période 1998-2004 59 63. Et puisque le
rapport bénéfice-risque d’un médicament est à interpréter en fonction des alternatives
thérapeutiques, il est indispensable de réévaluer régulièrement tous les médicaments,
même les plus anciens.
La pharmacovigilance est le moyen de réévaluer régulièrement pendant toute la
commercialisation d’un médicament son rapport bénéfice/risque dans les conditions réelles
d’utilisation (encadré 1). Elle permet aussi d’étudier les effets secondaires des médicaments
dans des populations non incluses dans les essais cliniques ou même auxquelles ils
n’auraient pas dû être prescrits : en particulier les femmes exposées au médicament en
début de grossesse avant qu’on ne sache qu’elles étaient enceintes.
La pharmacovigilance fournit des informations permettant une utilisation plus sûre des
médicaments : cela consiste la plupart du temps à enrichir le RCP avec des restrictions
d’utilisation, de nouvelles contre-indications, des précautions d’emploi supplémentaires… et
à en informer les prescripteurs. Il est beaucoup plus rare que la pharmacovigilance aboutisse
45
au retrait d’une AMM, cas extrême qui n’arrive que si les nouvelles informations sur le
médicament remettent en cause son rapport bénéfice/risque sans espoir qu’une
modification du libellé de l’AMM suffise à garantir que les bénéfices soient supérieurs aux
risques 74.
Encadré 1 : Les 5 objectifs principaux de la pharmacovigilance, d’après B. Bégaud
14.
3.3. PRINCIPALES METHODES DE LA PHARMACOVIGILANCE
3.3.1. Notification spontanée et pharmaco-épidémiologie : les 2 piliers de la
pharmacovigilance
La notification spontanée est la méthode la plus couramment utilisée dans la
pharmacovigilance post-AMM, incontournable pour repérer des effets indésirables
nouveaux ou rares 58 : on dit souvent qu’elle est la pierre angulaire de la pharmacovigilance.
Cependant, d’autres méthodes sont ou seront utilisées pour identifier les médicaments
dangereux après leur commercialisation (tableau 2).
Certains spécialistes de la pharmacovigilance considèrent que le suivi d’une cohorte de
plusieurs milliers de patients traités, systématique et non ciblé, pour chaque nouveau
médicament, n’est pas plus efficace que le recours aux notifications spontanées mais se
révèle beaucoup plus coûteux en temps et en argent 12 64.
1. Détecter le plus tôt possible d’éventuels effets indésirables jusque là inconnus 2. Quantifier le risque correspondant 3. Comprendre le mécanisme de l’effet indésirable pour imaginer des mesures
susceptibles de réduire le risque 4. Mettre en œuvre ces mesures 5. Vérifier l’efficacité de ces mesures
46
Mieux vaut donc, dans un souci de rentabilité et d’efficacité, cibler les études de
pharmaco-épidémiologie (études cas-témoins et études de cohortes principalement) sur les
signaux d’alerte. Ceux-ci proviennent essentiellement des notifications spontanées, qui
assurent pour un coût modéré une surveillance permanente de tous les médicaments sur le
marché et de tous les effets indésirables susceptibles de se produire (universalité), avec une
sensibilité et une spécificité acceptables mais avec un faible niveau de preuve 14 75. Au
besoin, il revient ensuite aux études de pharmaco-épidémiologie de confirmer et quantifier
le risque 64. L’efficacité du système de pharmacovigilance repose sur la complémentarité des
deux méthodes. Par exemple, dans le cas de la fenfluramine et de la dexfenfluramine, des
notifications spontanées ont alerté sur des cas d’hypertension artérielle pulmonaire, mais
pour confirmer cette toxicité il a fallu réaliser une étude pharmaco-épidémiologique 74 76.
Les études pharmaco-épidémiologiques fournissent des informations sur l’incidence des
effets indésirables et sur les interactions médicamenteuses, dans les conditions réelles
d’utilisation, y compris dans les groupes à risques (enfants, femmes enceintes ou allaitantes,
patients âgés et/ou poly-médiqués…) 11.
La notification spontanée des effets indésirables médicamenteux permet d’émettre des
alertes de pharmacovigilance, mais elle a une autre fonction : elle est la première source de
données conduisant à un arrêt de commercialisation pour des raisons de sécurité sanitaire.
Cette décision s’appuie en effet dans 86-90% des cas sur des notifications spontanées (voire
des série de cas), éventuellement associées à des essais contrôlés randomisés, des études de
cohortes, des études cas-témoin, d’autres types d’études pharmaco-épidémiologiques ou
47
des études animalesa 59 63. Les notifications spontanées suffisent même parfois aux autorités
de santé pour prendre la décision d’un retrait du marché, même si c’est de moins en moins
souvent le casb. Si une décision peut être prise en s’appuyant sur les données de la
notification spontanée (voire d’autres données existantes : essais cliniques par exemple)
sans recourir à une étude de pharmaco-épidémiologie, il serait dommageable de réaliser une
étude simplement pour retarder une décision parfois difficile à prendre : seuls 20% environ
des décisions de retrait s’appuient sur une étude pharmaco-épidémiologique 14 63.
Donc moins les professionnels de santé notifient les effets indésirables qu’ils constatent,
plus on prend de retard dans l’identification de nouveaux effets indésirables mais aussi dans
l’accumulation de preuves de la balance bénéfices-risques défavorable de certains
médicaments : les deux phénomènes concourent pour ralentir le retrait du marché des
médicaments dangereux ou pour modifier leurs conditions d’utilisation.
3.3.2. Notification « encouragée » et notification « renforcée » 77
La notification « encouragée » et la notification « renforcée » sont des notifications
ciblées sur un médicament ou une catégorie de médicaments précis, concernant
éventuellement un ou plusieurs évènements indésirables déterminés, effectuées par les
professionnels de santé suite à une demande spécifique et exceptionnelle (plus ou moins
exceptionnelle selon les pays) des autorités en charge de la pharmacovigilance. L’objectif est
a Si les notifications spontanées, les données des études animales pré-AMM humaines et animales, la
littérature existante et l’expérience avec des médicaments proche sont insuffisantes en nombre ou en qualité pour conclure, on envisage des investigations complémentaires pour mieux étudier la causalité et la fréquence de l’effet indésirable : pharmaco-épidémiologie, essais cliniques. b Les notifications spontanées (+/- des séries de cas) ont suffi pour justifier le retrait pour raisons de
pharmacovigilance de 12 substances actives sur 21 (57,1%) entre 1998 et 2004 59
alors qu’entre 2005 et juin 2011 elles n’ont suffi que pour 5 retraits sur 22 (22,7%)
63.
48
de recueillir en peu de temps un nombre d’observations aussi élevé que possible, en partant
du principe que du fait de la sous-notification de nombreux cas d’évènements indésirables
déjà survenus n’attendent que d’être déclarés.
La notification « encouragée » consiste à demander à toute personne en rapport avec un
(ou plusieurs) Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) s’il a observé un tel effet
indésirable.
Dans la notification « renforcée », la demande est adressée aux professionnels de santé
prescripteurs du ou des médicaments en question, préalablement identifiés grâce au
concours de l’Assurance Maladie. Cela s’apparente d’une certaine manière à une étude de
cohorte rétrospective, sans comparaison aux non-exposés : on ne fait là que repérer des cas.
Un exemple de notification « renforcée » : Prescription-Event Monitoring (PEM) 78
:
Au Royaume-Uni, les médicaments les plus récents sont signalés par un triangle noir
dont le sommet est dirigé vers le bas : tous les évènements indésirables liés à ces produits,
quelle que soit leur gravité, qu’ils soient connus ou non, doivent être notifiés par les
prescripteurs ; mais la sous-notification est majeure.
En parallèle de ces notifications spontanées, les prescripteurs d’un médicament
nouveau, identifiés dans les registres de prescription, reçoivent un questionnaire (« green
form ») plusieurs mois après la mise sur le marché et doivent y renseigner les évènements
indésirables qu’ils ont constatés, en lien avec le médicament en question. C’est le PEM.
Le PEM produit davantage de déclarations que la notification spontanée (11 fois plus), y
compris pour les évènements indésirables graves (2 fois plus). Il est mis en œuvre en début
de commercialisation, période la plus à risque de découvrir de nouveaux effets indésirables.
49
Un projet de réseau de médecins généralistes interrogeables ponctuellement dans le
cadre de la notification encouragée a été présenté en 1984. L’objectif était d’étudier
rapidement si un effet indésirable suspecté était réel. Nous n’avons pas trouvé de donnée
dans la littérature laissant imaginer que ce réseau ait été effectivement mis en place. 79
3.3.3. Utilisation de bases de données informatisées
Un système reposant sur la notification spontanée est mis à mal quand rien ne suggère
que la pathologie observée puisse être iatrogène et si l’on incrimine une autre cause
(infectieuse, inflammatoire, génétique, idiopathique…), a fortiori si l’étiologie évoquée à tort
donne un tableau clinico-biologique proche ou identique : nombre de chirurgiens cardiaques
attribuaient semble-t-il à un rhumatisme articulaire aigu les valvulopathies provoquées par
le benfluorex (Mediator®) 80. De même, il est ardu, face à un évènement donné, de penser à
la responsabilité d’un médicament administré depuis longtemps, voire qui ne l’est plus : il
est difficile de détecter les effets indésirables retardés 71. Or si l’on ne reconnaît pas la
possibilité d’une origine iatrogène, il n’y aura pas de notification spontanée, et pas d’alerte
de pharmacovigilance. D’où l’intérêt de multiplier les systèmes d’alerte, en utilisant aussi des
méthodes d’identification du signal qui ne reposent pas sur la notification spontanée. Dans
cette optique, l’utilisation d’outils informatiques peut être intéressante, avec l’analyse de
bases de données, des recoupements de fichiers, etc.
Il existe déjà un certain nombre de bases de données informatisées, médicales voire
médico-économiques, dans différents pays, comme par exemple :
- la General Practice Research Database (GPRD) britannique, largement utilisée en
pharmaco-épidémiologie 81, et des bases de données privées telles que les bases Thalès®
50
(CEGEDIM), Disease Analyser® (IMS) ou l’Observatoire de la Médecine Générale®
(Société Française de Médecine Générale) (fermé le 31/12/2011 par manque de moyens
financiers) 82, qui comme la GPRD regroupent des informations rendues anonymes
extraites des dossiers médicaux informatisés de médecins partenaires ainsi réunis en
réseaux de recherche. Ces données comportent selon les bases des renseignements issus
de l’examen clinique, des informations sur le mode de vie, les médicaments prescrits, les
résultats d’examens complémentaires… 81,
- le Système National d’Informations Inter-Régimes de l’Assurance Maladie (SNIIRAM), qui
a démontré son utilité dans le domaine de la pharmaco-épidémiologie en 2010 pour
confirmer et quantifier la morbi-mortalité induite par le benfluorex 21 et en 2011 pour
confirmer le lien entre cancer de la vessie et exposition à la pioglitazone 22. Par rapport
aux bases de données précédemment citées, le SNIIRAM est plus exhaustif en ce sens
qu’il regroupe les informations concernant les remboursements de prestations de soins
de tous les assurés sociaux français, mais il manque de données cliniques : seules sont
connues les affections de longue durée (ALD), il n’y a aucune donnée concernant
l’examen clinique, les antécédents personnels ou familiaux, le mode de vie, les résultats
d’examens complémentaires, les diagnostics qui ne sont pas des ALD… Les données
sociales se limitent à l’éventuelle Couverture Maladie Universelle Complémentaire
(CMU-C).
Ces bases de données sont pour l’instant plus adaptées à l’analyse des signaux d’alerte
qu’à leur génération 81. Un de leurs inconvénients est qu’on ne peut évidemment les
interroger que dans la limite des données qu’elles contiennent : il est impossible de poser
une question qui déborde le champ des paramètres relevés.
51
Le croisement de données sur la consommation des médicaments avec les données
médicales de morbi-mortalité permet d’estimer la fréquence (prévalence et incidence) des
effets indésirables médicamenteux 70.
52
Principaux avantages Principaux inconvénients
Notification spontanée Faible coût.
Surveillance de l’ensemble des médicaments pendant toute
la durée de leur commercialisation, pour l’ensemble des
patients traités.
Peut identifier des effets indésirables quelle que soit leur
fréquence : technique adaptée même aux effets indésirables
rares. Peut identifier des effets indésirables ponctuels tels
que ceux liés à un défaut de qualité dans un lot.
Ne renseigne pas sur la fréquence des effets indésirables.
Délai avant l’émission d’une alerte.
Nécessite le plus souvent une confirmation.
Notification
« encouragée » et
notification
« renforcée »
Démarche rétrospective, pouvant porter, pour chaque
praticien, sur des années de prescription et des milliers de
patients.
Peut produire rapidement un nombre important de
notifications.
La notification renforcée permet de calculer la fréquence des
effets indésirables.
Plus coûteuses en temps et en logistique que la notification
spontanée.
Ne peuvent être utilisées que ponctuellement, dans le cadre
d’une question précise, par exemple dans le cadre d’une
enquête de pharmacovigilance ou la surveillance des
nouveaux médicaments.
Analyse systématique
de dossiers médicaux
(alias recueil intensif
des évènements
indésirables)
Détection plus systématique qu’avec la notification
spontanée.
Coût inadapté à une pratique régulière.
Etudes cas-témoins Courtes (rétrospectives), assez simples et peu coûteuses.
Raisonnables si l’effet indésirable n’apparait que longtemps
après le début de l’exposition.
Permettent de confirmer des effets indésirables rares, à
condition que la population traitée soit d’un volume
suffisant.
Permettent d’analyser l’impact de plusieurs médicaments sur
un même évènement.
Ne peuvent servir qu’à confirmer une alerte et en aucun cas
déclencher une alerte.
Ne permettent pas de mesurer la fréquence de l’effet
indésirable.
Ne permettent d’analyser qu’un seul évènement.
Conclusions moins fiables que celles des études de cohortes :
on affirme l’association entre le traitement et l’évènement
indésirable, pas un lien de causalité.
Etudes de cohortes Fiabilité : permettent d’affirmer la relation causale entre
exposition au médicament et survenue de l’effet indésirable,
et non une simple association comme les études cas-témoins.
Permettent de mesurer l’incidence et/ou la prévalence des
effets indésirables fréquents.
Permettent d’étudier plusieurs évènements à la fois.
Longues et coûteuses lorsqu’elles sont prospectives.
Ne permettent généralement d’analyser l’impact que d’un
seul médicament.
Inefficaces pour déceler de nouvelles alertes.
Non réalistes pour étudier des alertes quand l’effet
indésirable semble rare.
Essais cliniques post-
AMM
(phase IV)
Utiles pour étudier des effets indésirables particuliers,
éventuellement dans les conditions réelles d’utilisation
(essais pragmatiques)
Coûteux.
Détection assistée par
ordinateur
Champ d’action très étendu.
Mise en évidence d’associations suspectes entre un
médicament et un effet indésirable alors que la clinique est
confondante (par exemple si l’effet indésirable se manifeste
des années après l’arrêt du traitement).
Ils manquent de pertinence clinique : les signaux émis
doivent être vérifiés, confirmés, et sont souvent de fausses
alertes (confusion avec la maladie, effet indésirable déjà
connu…). Cela nécessite finalement du personnel.
Analyse de bases de
données informatisées
Permet à la fois la détection de signaux d’alerte et/ou leur
confirmation.
Nécessite de créer les bases de données, de les alimenter, de
les analyser.
Croisement de fichiers Permet d’utiliser des données déjà existantes (PMSI,
remboursements de prestations par la Sécurité Sociale, bases
de données en médecine générale, etc.), concernant les
mêmes patients, pour identifier des associations
statistiquement significatives. Permet des études de cohortes
rétrospectives.
Nécessite un cadre législatif et une sécurisation des données
appropriés.
Compatibilité des fichiers.
Méthodes de
génération
automatique du signal :
pour exploiter une base
de données de
pharmacovigilance
Il s’agit d’interroger les bases de données de
pharmacovigilance (recueil des notifications) non plus
manuellement et donc subjectivement, mais en utilisant des
méthodes statistiques génératrices de signaux d’alerte.
Coût du développement et de l’adaptation des bases de
données.
Tableau 2 : Principales sources de données utilisées en pharmacovigilance 11 60
71 72 77
53
4. ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE
Figure 1 : Les acteurs de la pharmacovigilance en France 7 12
13 29 48 56 62 64 68
74
84
85
86
87 95
Professionnels de santé
Patients (depuis 2011)
31 CRPV (dans les CHU, au sein des services de pharmacologie ou de
toxicologie)
Notification spontanée
ANSM, ex-AFSSAPS
La notification spontanée et sans délai des évènements indésirables susceptibles d’être liés à l’utilisation d’un médicament est une obligation légale pour les médecins, les pharmaciens, les chirurgiens dentistes et les sages-femmes, qu’ils aient prescrit ou non le médicament suspect. Y compris lorsque l’évènement est la conséquence d’un mésusage ou d’un abus. Les autres professionnels de santé peuvent effectuer une notification spontanée mais cela n’est pas une obligation ; les infirmiers peuvent produire des notifications similaires à celles des médecins, quantitativement et qualitativement. Modalités : formulaire cerfa n°10011*03 ou sur papier libre, par courrier ou message électronique ou fax ; ou par téléphone ; ou lors d’une visite systématique dans un service hospitalier. Les fiches signalement-patient sont disponibles sur le site internet de l’ANSM. Le lien de causalité (imputabilité) n’a pas besoin d’être sûr.
Recueil, analyse et validation des notifications spontanées (caractérisation de l’effet indésirable en termes de gravité, degré d’évitabilité, recherche de facteurs favorisants, évaluation de l’imputabilité c'est-à-dire de la relation de causalité entre la prise du médicament et l’effet observé). Les notifications spontanées deviennent alors des observations de pharmacovigilance. Archivage dans la banque nationale de pharmacovigilance Emission de signaux d’alerte (= 3 cas comparables d’un effet indésirable inconnu dans la banque de données lors de la prise du même médicament ou d’un analogue) Mission d’expertise auprès du ministre chargé de la santé et de l’ANSM, dont la réalisation d’enquêtes de pharmacovigilance suite à l’émission d’un signal d’alerte. Retour d’information vers les professionnels de santé Formation à la pharmacovigilance Information (gratuite et indépendante) sur les médicaments, leur usage et leurs effets indésirables, aide à la prescription chez les patients à risque. Recherche, dans le but d’améliorer les méthodes de pharmacovigilance et de mieux connaître les mécanismes des effets indésirables.
Firme titulaire de
l’AMM ou exploitant
Doit disposer d’un service de pharmacovigilance, dirigé par un médecin ou un pharmacien. Doit adresser régulièrement à l’ANSM des Rapports périodiques de sécurité (PSUR) qui colligent toutes les données de tolérance et tous les effets indésirables qui lui ont été notifiés partout dans le monde. Et transmettre sans délai des déclarations immédiates (ICSR) pour les effets indésirables graves. Toute autre information susceptible de modifier le rapport bénéfice/risque du médicament doit être transmise immédiatement à l’ANSM.
Le Comité technique de pharmacovigilance évalue tous les mois les alertes et met en œuvre des enquêtes de pharmacovigilance qui en découlent. Si le risque est confirmé par l’enquête, la Commission nationale de pharmacovigilance, réunie tous les 2 mois ou en session extraordinaire, propose des mesures pour le réduire : simple surveillance du médicament, modification du libellé de l’AMM et du RCP, information des professionnels de santé voire du public, inscription sur la liste des substances vénéneuses ou changement de liste, suspension ou retrait du marché. La décision finale revient au directeur général l’ANSM.
PSUR ICSR
Signalement-patient
54
Les effets indésirables des médicaments ne sont pas vendeurs : ils font peur aux patients
qui risquent de refuser un traitement pour cette raison, ils font préférer aux médecins un
traitement ayant moins d’effets secondaires, et ils risquent de faire refuser aux agences du
médicament la délivrance d’une autorisation de mise sur le marché. Les firmes
pharmaceutiques ont donc intérêt à minimiser voire, pour les moins scrupuleuses, cacher les
effets indésirables de leurs médicaments, alors que cela va à l’encontre de l’intérêt des
patients : certains estiment que bien souvent elles fournissent (aux patients, aux
professionnels de santé, aux agences du médicament dans les dossiers d’AMM) des
informations qui surestiment l’efficacité de leurs produits et occultent ou minimisent les
effets indésirables 11.
Du fait de ces enjeux financiers, on ne peut laisser la pharmacovigilance aux seules mains
de l’industrie pharmaceutique : elle serait juge et partie, position impossible à tenir même
pour les laboratoires de bonne foi et attentifs à la santé publique. Il est nécessaire que la
pharmacovigilance soit assurée de façon indépendante de l’industrie du médicament.
Le système français de pharmacovigilance (figure 1) a été créé en 1979, mais il existait
déjà des CRPV auparavant 62. Il a évolué depuis. Les médecins et les exploitants ont
l’obligation de lui notifier les évènements indésirables depuis 1984, les pharmaciens depuis
1995 62. Les informations sont recueillies de façon décentralisée dans les CRPV (une
particularité par rapport à bien des pays, qui favorise les échanges), alors que les décisions
sont centralisées au niveau de l’ANSM 13. La notification éventuelle au laboratoire
pharmaceutique ne dispense pas de signaler l’évènement indésirable au CRPV 12. Certains
changements sont très récents, comme l’obligation pour les pharmaciens de signaler tout
évènement indésirable médicamenteux porté à leur connaissance et non plus seulement
55
ceux relatifs aux médicaments qu’ils ont délivrés 95. L’annexe 5 réunit des extraits des
principaux textes de lois régissant la pharmacovigilance nationale.
4.1. LA NOTIFICATION SPONTANEE PAR LES PROFESSIONNELS DE SANTE
Le système de pharmacovigilance repose avant tout sur les notifications spontanées, et
donc sur le sens clinique des professionnels de santé 12 74 : on ne peut déclarer que ce que
l’on a observé. Parmi les médicaments responsables d’effets indésirables graves, 79% ne
faisaient pas l’objet d’un suivi particulier (du type enquête nationale de suivi ou plan de
gestion des risques), et donc la majorité des médicaments ne sont surveillés que grâce aux
notifications spontanées 88.
Une très faible proportion des notifications émane des médecins généralistes : ils
produisent environ 10 fois moins de notifications que les spécialistesa (figure 2). Cela n’est
pas une fatalité car ce n’est pas le cas dans tous les pays : aux Pays-Bas, les notifications des
spécialistes sont moins nombreuses que celles des généralistes, elles mêmes deux fois moins
nombreuses que celles des pharmaciens 89. Une méta-analyse a mis en évidence que le
principal facteur personnel ou professionnel déterminant l’importance de la sous-
notification des effets indésirables médicamenteux par les médecins est la spécialité
exercée 90.
a En 2003, environ 80% des notifications provenaient du secteur hospitalier (contre 20% en libéral), alors que
78% des notifications émanaient de spécialistes 13
. Ces deux données sont possiblement en partie liées, en ce sens que : - la proportion de spécialistes à l’hôpital est plus élevée qu’en libéral - plus un effet indésirable est grave (et donc susceptible d’être déclaré) plus il risque d’entraîner une
hospitalisation, au cours de laquelle le patient sera le plus souvent pris en charge par un spécialiste.
56
Spécialistes66%
Généralistes7%
Pharmaciens14%
Patients5%
Autres 7%
2010
2007 2010
Spécialistes 75% 66%
Généralistesa 7% 7%
Pharmaciens 14% 14%
Patients - 5%
Autres (dentistes, sages-femmes, autres professionnels de santé) 4% 7%
Figure 2 : Origine des notifications reçues par les CRPV en 2007 et en 2010 (avec la possibilité
en 2010 pour les patients de déclarer eux-mêmes des évènements indésirables semblant liés
à la vaccination antigrippale A (H1N1) de la saison 2009-2010) 91 92
.
La notification, généralement sur le formulaire cerfa n°10011*03 (annexe 2), peut être
enrichie de copies de comptes rendus d’hospitalisation, de courriers médicaux et d’examens
complémentaires, en veillant à l’anonymat du patient 84. Les formulaires cerfa sont en effet
anonymes en ce qui concerne le patient (mais pas le professionnel de santé), encore qu’avec
la date de naissance du patient, les trois premières lettres de son nom, la première lettre de
son prénom, son sexe et l’adresse du professionnel de santé il ne doive pas être bien
compliqué d’identifier certains patients… a Il n’est pas précisé dans les rapports de l’AFSSAPS si les spécialistes en médecine générale sont comptés parmi
les spécialistes ou les généralistes, mais le plus probable est qu’ils soient comptabilisés comme généralistes (il est peu probable que la base française de pharmacovigilance distingue les généralistes des spécialistes en médecine générale, d’autant plus qu’il faudrait que cette information figure sur les formulaires de notification).
57
La notification spontanée d’un évènement indésirable ne peut être réellement
considérée comme une étude de cas (case-report), bien que certaines études les considèrent
comme tel 63, parce qu’elle ne fait que décrire des faits sans les analyser, mais aussi parce
que le sujet de l’observation n’est pas nécessairement original 93.
Depuis peu, en application de la loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la
sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé 95, l’obligation de déclaration
concerne « tout effet indésirable suspecté d’être dû à un médicament ou produit mentionné
à l'article L. 5121-1 [du Code de la santé publique]», sans exclure les effets indésirables
bénins ou connus. Auparavant, seuls les évènements indésirables graves et/ou inattendus
susceptibles d’être liés à l’utilisation d’un médicament ou produit mentionnés à l’article
5121-1 devaient être obligatoirement déclarés.
Peuvent également être déclarés (cela est recommandé mais non obligatoire) : tout cas de
surdosage, toute exposition lors de la grossesse ou de l’allaitement, toute observation de perte
d’efficacité, tout défaut de qualité (il existe pour cela un formulaire spécifique, cf. annexe 4),
toute interaction médicamenteuse (ou alimentaire), tout autre effet ou situation ayant une
conséquence néfaste, potentielle ou avérée pour la santé, tout autre évènement indésirable
considéré comme pertinent 7 13 84.
Les substances psychoactives représentent un cas particulier : lorsque l’évènement
indésirable survient dans un contexte d’abus ou de surdosage, c’est au système national de
pharmacodépendance (addictovigilance) qu’il faut effectuer la déclaration, et non à celui de
pharmacovigilance. 7.
58
Dans le cas des médicaments dérivés du sang, la nécessité d’assurer la traçabilité des
produits et les risques infectieux sont à l’origine de deux particularités :
- tous les évènements indésirables sont à déclarer, et pas seulement depuis la loi du 29
décembre 2011,
- la déclaration est faite auprès du correspondant de pharmacovigilance nommé dans
chaque établissement de santé, lequel relaie l’information au CRPV dont il dépend 94.
Dans les établissements disposant d’une pharmacie à usage intérieur, ce correspondant
est le pharmacien gérant cette pharmacie 84.
Les erreurs médicamenteuses (avérées ou potentielles) ayant entraîné un effet
indésirable doivent faire l’objet d’une notification au CRPV, tandis que le signalement d’une
erreur médicamenteuse (avérée, potentielle ou latente) n’ayant pas provoqué d’effet
indésirable peut être transmis directement au Guichet Erreurs Médicamenteuses
de l’ANSM 17.
Bien souvent, plusieurs évènements indésirables sont déclarés à la fois dans une même
notification.
La conjonction d’au moins 3 notifications spontanées concordantes génère un signal
d’alerte qui sera ensuite analysé et si besoin complété par des études de pharmaco-
épidémiologie 12 13.
59
4.2. LES CENTRES REGIONAUX DE PHARMACOVIGILANCE
Les CRPV sont des structures hospitalo-universitaires, liées à l’ANSM par convention et
agréées par arrêté ministériel, ce qui leur assure indépendance et impartialité 85.
A la réception d’une notification spontanée, un CRPV crée un dossier en vue d’instruire
cette notification. Ce dossier est évolutif dans le temps : le CRPV peut en effet, et c’est
souvent le cas, recontacter le déclarant pour obtenir des informations supplémentaires ou
connaître l’évolution clinique ; de même, le déclarant peut contacter à tout moment le CRPV
pour compléter sa déclaration initiale ; dans les deux cas, une mise à jour est rédigée 84.
Avant d’être regroupés dans une base de données nationale, les évènements
indésirables déclarés sont analysés individuellement dans les CRPV, qui évaluent le lien de
causalité entre le(s) médicament(s) et la(les) réaction(s) observée(s) (imputabilité), et la
gravité et la nouveauté de l’évènement indésirable 62. Cette évaluation par les CRPV a une
conséquence pratique importante : les professionnels de santé ne doivent pas hésiter à
déclarer un évènement indésirable sur la base d’une simple suspicion, car c’est ensuite le
rôle d’un pharmacovigilant de déterminer le degré de pertinence de la notification. On
pourrait dire qu’il vaut mieux trop notifier que pas assez, partant du principe qu’il est
préférable de trier des informations que d’en ignorer. D’autant plus que des notifications
dont l’imputabilité est jugée peu probable peuvent déboucher sur l’émission d’une alerte, si
plusieurs concordent.
Partout en France, dans les CRPV comme dans les firmes pharmaceutiques, la même
technique (méthode française d’imputabilité), imposée par décret, doit être utilisée pour
l’analyse d’imputabilité 64 (encadré 2). C’est un algorithme tenant compte de critères
60
chronologiques, sémiologiques, paracliniques (résultats d’examens complémentaires) et
bibliographiques. Il aboutit à attribuer à chaque observation de pharmacovigilance un score
d’imputabilité : paraissant exclu, douteux, plausible, vraisemblable, très
vraisemblable 13 74 64.
Du seul fait de l’utilisation de cette méthode d’imputabilité, la qualité des informations
recueillies est contrôlée avant qu’elles ne soient entrées dans la base de données de
pharmacovigilance (de nombreuses notifications nécessitent d’être complétées avant d’être
saisies dans la base de données de pharmacovigilance) 75.
La méthode française d’imputabilité privilégie volontairement la sensibilité par rapport à
la spécificité, le but des notifications spontanées étant de générer des signaux d’alerte 96.
Une actualisation de la méthode française de pharmacovigilance a été proposée en 2011
pour moins sous-estimer la responsabilité du médicament et améliorer le pouvoir
discriminant 97.
L’appréciation de l’imputabilité varie grandement entre les médecins déclarants et les
pharmacovigilants des CRPV. G. Miremont et coll. ont réalisée une étude 98 au cours de
laquelle des médecins ayant notifié des évènements indésirables ont estimé l’imputabilité
vraisemblable ou très vraisemblable pour 60% des médicaments ; le CRPV a lui déterminé,
en utilisant la méthode officielle, que l’imputabilité n’était vraisemblable ou très
vraisemblable que dans 9% des cas. Les médecins déclarants et le CRPV ont été à peu près
d’accord ou totalement d’accord sur le score d’imputabilité dans seulement 49% des cas, et
il n’y a eu concordance totale entre leurs avis que dans 6% des cas.
61
Encadré 2 : Méthode officielle d’imputabilité (causalité individuelle) utilisée en France,
obligatoire dans les CRPV comme dans l’industrie pharmaceutique 56
96 99
. Il n’est pas tenu
compte ici des récentes propositions d’actualisation de la méthode 97
, introduisant
notamment un score bibliographique B4 correspondant aux effets indésirables mentionnés
dans la monographie du médicament, et supprimant le score B0.
IMPUTABILITE INTRINSEQUE
Ne tient compte que du cas notifié. Est établie de façon indépendante pour chaque médicament reçu par le patient. On déduit des critères chronologiques et sémiologiques un score d’imputabilité intrinsèque I : imputabilité intrinsèque incompatible (I0), douteuse (I1), plausible (I2), vraisemblable (I3), très vraisemblable (I4).
IMPUTABILITE EXTRINSEQUE
Evalue le degré de nouveauté de l’évènement constaté, au moyen d’une analyse codifiée de la bibliographie. Un score bibliographique B est attribué : - B3 : effet indésirable bien connu : décrit dans les livres de référence / dans le RCP - B2 : effet indésirable partiellement connu : quelques cas décrits dans la littérature - B1 : effet indésirable non décrit - B0 : effet indésirable jamais décrit, y compris chez l’animal et en faisant une recherche exhaustive dans toutes les bases de données bibliographiques
Critères chronologiques :
- délai entre la prise du médicament et la survenue de l’évènement indésirable, - évolution de la réaction à l’arrêt du traitement, - éventuellement conséquences de la réadministration du médicament incriminé, volontaire ou fortuite. On en déduit un score chronologique intermédiaire C : chronologie incompatible (C0), douteuse (C1), plausible (C2), vraisemblable (C3).
Critères sémiologiques :
- signes cliniques et paracliniques, existence ou non de facteurs favorisants, - recherche des autres causes, - réalisation d’examens complémentaires spécifiques pour mettre en évidence la responsabilité du médicament. On en déduit un score sémiologique S : sémiologie douteuse (S1), plausible (S2), vraisemblable (S3).
62
Les CRPV ont une autre mission que la pharmacovigilance : celle de répondre aux
demandes ponctuelles d’information des professionnels de santé (le plus souvent par
téléphone) 85. D’ailleurs, le véritable nom d’un CRPV est « Centre régional de
pharmacovigilance et d’information sur les médicaments », comme en témoignent les
coordonnées postales des CRPV dans les premières pages du Vidal®. Cette mission
d’information personnalisée est quasiment une originalité du système français de
pharmacovigilance, ce rôle incombant généralement dans les autres pays à d’autres
organismes que ceux en charge de la pharmacovigilance. Cela présente l’avantage
d’alimenter dans une proportion non négligeable la mission de recueil des notifications, car
sous l’impulsion des CRPV une demande d’information débouche souvent sur une
notification d’évènement indésirable. Le plus souvent, les questions posées sont complexes,
car généralement – sauf manque de temps ou nécessité d’une réponse sur mesure tant le
cas est particulier – avant de contacter le CRPV dont ils dépendent les professionnels de
santé cherchent la réponse à leur question dans la littérature (ouvrages de référence,
articles…), ou consultent un confrère spécialiste. Globalement, environ la moitié des
questions concerne les effets indésirables médicamenteux, un quart l’utilisation des
médicaments pendant la grossesse ou l’allaitement, un quart le bon usage des médicaments
(indications, précautions d’emploi, interactions). Les réponses s’appuient sur l’analyse de la
littérature et de la base de données de pharmacovigilance. Dans le cas particulier des
expositions médicamenteuses au cours de la grossesse, les réponses des CRPV ne doivent
pas comporter d’avis sur l’opportunité d’une interruption médicale de grossesse lorsque
c’est une option, la décision relevant de la patiente et du médecin traitant. Après la
notification, les grossesses exposées à un risque médicamenteux sont suivies de façon
63
prospective afin d’en documenter au mieux l’issue, ce qui améliore au cours du temps la
connaissance des effets des médicaments sur l’évolution des grossesses.
Parallèlement à cette activité de renseignement sur le médicament, les
pharmacovigilants ont une activité clinique lorsque leur expertise en pharmacologie est
requise pour aider à prendre une décision dans le cas particulier d’un patient : arrêt ou
poursuite d’un ou plusieurs médicaments, choix d’une alternative thérapeutique, tentative
de réintroduction, contre-indication définitive 87.
Les CRPV ont accès, à distance, à la base de données de pharmacovigilance française.
4.3. LA BASE DE DONNEES DE PHARMACOVIGILANCE FRANCAISE
La base de données de pharmacovigilance française, hébergée dans les locaux de l’ANSM
à Saint-Denis 13, comporte essentiellement 3 tables 62 : celle des notifications, celle des
médicaments et celle des évènements indésirables ; une notification peut y être reliée à un
ou plusieurs évènements indésirables (en moyenne 1,5 par notification) et à un ou plusieurs
médicaments (en moyenne 2,5 médicaments – 2,9 substances actives – par notification,
mais ces données sont à interpréter avec précaution car, avant la parution de règles de
bonne pratique de pharmacovigilance en 2005, certains CRPV n’ont renseigné que les
médicaments qu’ils jugeaient suspects alors que d’autres CRPV ont renseigné tous les
médicaments pris par les patients ce qui est plus judicieux lorsque le lien de causalité est
faible). Le fait qu’on puisse relier une notification à plusieurs médicaments à la fois implique
qu’en cas de doute sur le médicament responsable il reste possible d’effectuer une
notification : après analyse par les CRPV, un seul médicament est suspecté dans 43% des
64
déclarations, deux dans 19% des cas, trois dans 13% des cas, quatre dans 9% des cas, et 5 ou
plus dans 16% des cas 62 ; le lien de causalité entre le médicament et l’évènement
indésirable n’est certain que dans 1% des cas, il est probable dans 8% des cas, possible dans
17% des cas, douteux dans 74% des cas et exclus dans 1% des cas 62 ; cela n’empêche pas
d’enrichir la base de données et c’est du regroupement d’informations plus ou moins
certaines qu’on pourra déduire des conclusions solides aboutissant au déclenchement
d’alertes.
De 1986 à 2001, 197.580 évènements indésirables déclarés par des professionnels de
santé aux CRPV ont été intégrés dans la base de données de pharmacovigilance française 62
avec une augmentation quasi constante d’année en année et même un petit bond suite à la
diffusion de règles de bonnes pratiques de pharmacovigilance en 1994. En 2004, la base de
données comportait environ 240.000 observations 13. Sans compter les observations
communiquées par les laboratoires pharmaceutiques.
En juin 2011, la base de données française ne transmettait plus aucune notification à la
base de données de l’OMS depuis 2007 pour des raisons techniques et n’était toujours pas
équipée d’un système de génération automatique de signal. Seulement 2 personnes étaient
chargées de son administration (1 seule jusqu’en janvier 2011) 100.
4.4. L’AGENCE NATIONALE DE SECURITE DU MEDICAMENT ET DES PRODUITS DE SANTE
Suite au vote de la loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité
sanitaire du médicament et des produits de santé (encadré 3), l’ANSM a succédé le 1er mai
2012 à l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Sa nouvelle
65
Encadré 3 : Les principaux changements apportés par la loi du 29 décembre 2011 relative au
renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé 95 101
- Remplacement de l’AFSSAPS par l’ANSM, avec modification des statuts. - L’ANSM devra encourager la recherche, et piloter ou coordonner les études de suivi de patients ou de
recueil de données d’efficacité et de tolérance. - Le pouvoir de police sanitaire de l’ANSM est renforcé par rapport à celui de l’AFSSAPS : possibilité
d’amendes financières pour punir les industriels le cas échéant. - A condition d’en préserver la confidentialité, l’ANSM peut exiger l’accès à toutes les données relatives à
un produit de santé sans que puisse lui être opposé le secret médical, professionnel ou industriel . - L’ANSM peut exiger (sans que cela soit systématique néanmoins) de la part des industriels des essais
cliniques effectués contre comparateurs actifs et contre placebo, tout refus devant être justifié. - L’ANSM peut demander la réalisation d’études d’efficacité et de sécurité au plus près des conditions
réelles de soins. - Un groupement d’intérêt public réunissant l’Etat, la Haute Autorité de Santé (HAS), l’ANSM, l’Institut de
Veille Sanitaire (InVS), et la CNAMTS simplifie l’accès au SNIIRAM pour effectuer des études de pharmaco-épidémiologie ou de vigilance des produits de santé.
- Le ministre chargé de la santé, l’ANSM et l’InVS peuvent, pour des raisons de santé publique, accéder aux données anonymes relatives aux médicaments hébergées dans le dossier pharmaceutique.
- Les firmes pharmaceutiques constatant des prescriptions non conformes aux recommandations d’utilisation doivent en avertir l’ANSM.
- Renforcement de l’encadrement de la publicité auprès des professionnels de santé : autorisation obligatoire par l’ANSM, réforme de la visite médicale à l’hôpital…
- Renforcement de l’encadrement de la publicité auprès du public pour les dispositifs médicaux et dispositifs médicaux de diagnostic in vitro.
- Renforcement de la prévention des conflits d’intérêts : déclaration publique d’intérêts obligatoire pour les experts participant aux évaluations, pour certains membres des ministères chargés de la santé et de la sécurité sociale, pour certains membres des Agences Régionales de Santé et pour certains membres d’autres instances et agences chargées de la sécurité sanitaire (ANSM, HAS, InVS, Institut National du Cancer, Agence de Biomédecine, Comités de Protection des Personnes…). Dans chaque agence, une commission d’éthique devra vérifier les déclarations d’intérêts. Les industriels produisant des produits entrant dans le champ de compétence de l’ANSM doivent par ailleurs publier toutes les conventions et avantages en nature ou en espèces qui les lient à des professionnels (ou organismes) de santé. Des sanctions sont prévues pour les contrevenants : amendes, interdiction de produire ou importer des médicaments, interdiction des droits civiques, interdiction d’exercer une fonction publique...
- Amélioration de la transparence de certaines réunions d’expertise au sein des agences sanitaires : les débats doivent être filmés, les enregistrements étant conservés et éventuellement diffusés en ligne ; un procès-verbal comportant l'ordre du jour, le compte rendu des débats, le détail et les explications des votes, y compris les opinions minoritaires, doit être diffusé en ligne.
- Création d’un site Internet (base de données administratives et scientifiques), gratuit, destiné à l’information des professionnels de santé et du public, sur les traitements et sur le bon usage des produits de santé, réunissant les informations disponibles sur les sites de l’ANSM, de la HAS et de l’Assurance Maladie.
- Réforme des critères d’octroi des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) et renforcement de l’encadrement des prescriptions hors-AMM (via des recommandations temporaires d’utilisation rédigées par l’ANSM, avec mention sur l’ordonnance et information du patient) et des préparations magistrales.
- Obligation de notification spontanée étendue à l’ensemble des évènements indésirables. - Prescription en dénomination commune internationale (DCI), obligatoire à partir du 1er janvier 2015.
66
organisation est effective depuis le 3 octobre 2012 : elle comporte notamment un conseil
d’administration, un conseil scientifique, une direction générale chargée des ressources et
une direction générale chargée des opérations ; au sein de la direction générale chargée des
opérations collaborent 5 directions métiers (notamment une direction de la surveillance) et
8 directions produits (dont 5 pour les médicaments et 1 pour les thérapies
innovantes/médicaments issus du corps humaine/vaccins) 9 102 (annexe 6). L’indépendance
de l’ANSM a été renforcée par l’adoption de la loi de financement de la Sécurité sociale pour
2012, entrée en vigueur au 1er janvier 2012 : alors que l’AFSSAPS était financée
essentiellement par des taxes et redevances que lui versaient directement les laboratoires
pharmaceutiques et l’industrie des dispositifs médicaux (la plaçant dans une sorte de conflit
d’intérêts permanent), l’ANSM est désormais subventionnée par l’Etat, qui par ailleurs
perçoit les taxes et redevances imposées aux industriels et en reverse le montant à la
CNAMTS : l’ANSM est financièrement indépendante de l’industrie 103.
L’ANSM est l’autorité en charge, entre autres, de l’évaluation scientifique des
médicaments, avant et après AMM. Et ce avant tout sous l’angle du rapport bénéfice/risque
des médicaments, qui devrait toujours être comparé à celui d’une alternative thérapeutique
et réévalué régulièrement (encadré 4) 84 101. Elle accorde les AMM nationales et leur
renouvèlement unique 5 ans plus tard. Elle coordonne le système français de
pharmacovigilance, en lien avec la pharmacovigilance européenne. Elle dispose de pouvoirs
de police sanitaire variés, tels que la suspension des essais cliniques, la suspension de la
publicité pour un médicament, la suspension de la fabrication ou de la mise sur le marché
des produits entrant dans son champ d’action… en cas de danger pour la santé humaine
confirmé ou suspecté, ou en cas d’infraction aux lois ou règlements 104.
67
L’ANSM autorise et surveille d’autres produits de santé que les médicaments (annexe 5).
Le système de pharmacovigilance coopère avec les autres systèmes de vigilance, comme par
exemple, dans le cas des médicaments dérivés du sang, avec le dispositif d’hémovigilance 84.
Encadré 4 : AMSM et vigilances sanitaires 15 94 105
4.4.1. Le Comité technique de pharmacovigilance
Il réunit chaque mois à l’ANSM les 31 directeurs de CRPV et 6 membres de droit de la
Commission nationale de pharmacovigilance. Il est présidé par le président de la Commission
nationale de pharmacovigilance. Il a pour missions de préparer les travaux de la Commission
nationale de pharmacovigilance, de coordonner le recueil des données sur les effets
indésirables des médicaments ou produits, d’évaluer les alertes, et de mettre en œuvre et
coordonner des enquêtes visant à confirmer ou infirmer ces alertes 7. Chaque enquête est
réalisée, sur décision du directeur de l’agence, par un CRPV dont le responsable est désigné
comme rapporteur (d’autres responsables de CRPV pouvant être co-rapporteurs), en
collaboration avec le responsable du service de pharmacovigilance de l’entreprise ou
L’ANSM est chargée de 8 systèmes de signalement des évènements indésirables : pharmacovigilance, hémovigilance, matériovigilance, cosmétovigilance, réactovigilance, biovigilance, vigilance des produits de tatouage et pharmacodépendance). Il s’agit de systèmes de signalement passif. L’InVS surveille quant à lui les effets indésirables graves liés aux soins, tels que les infections nosocomiales, et s’occupe aussi de la toxicovigilance , alors que la radiovigilance incombe à l’Autorité de Sûreté Nucléaire. Toutes ces vigilances partagent certains points communs au niveau de leurs missions (recueil des signalements, prévention, enquêtes…), de leur organisation (un échelon local, un échelon national et un échelon intermédiaire), du principe de déclaration obligatoire des évènements indésirables. Il existe une coordination, des échanges et un partage d’expérience entre les différents types de vigilances sanitaires. L’hémovigilance a un fonctionnement différent de la pharmacovigilance en ce sens que les risques sont pour la grande majorité déjà connus : on cherche moins à identifier un nouveau risque qu’à savoir pour un patient donné s’il a été exposé à un risque connu.
68
organisme exploitant le médicament ou le produit concerné 56. L’anonymat des patients et
des déclarants doit être respecté.
Il existe deux types d’ « enquêtes », dans le cadre de la pharmacovigilance 7 :
- Le suivi (renforcé) de pharmacovigilance :
Il est décidé par le directeur général de l’ANSM ou dans le cadre d’une enquête européenne.
Il assure lorsqu’elle est jugée nécessaire une surveillance renforcée des risques liés à l’usage
d’un médicament ou produit (ou d’un groupe de médicaments) éventuellement dès sa mise
sur le marché, notamment dans le cadre de plans de gestion des risques (PGR). La liste des
médicaments sous surveillance renforcée est actualisée chaque mois sur le site Internet de
l’ANSM 106. En septembre 2012, elle comporte 36 substances ou regroupements de
substances d’une même catégorie.
- L’enquête de pharmacovigilance à proprement parler :
Elle est décidée par le directeur général de l’ANSM pour réévaluer le risque d’un
médicament ou produit à la suite d’une alerte ; elle peut aussi être menée dans le cadre
d’une enquête européenne. Le niveau de preuve des enquêtes de pharmacovigilance est
bien plus élevé que celui des notifications spontanées : elles consistent à analyser
l’ensemble des notifications spontanées pertinentes faites aux CRPV (voire sur les bases de
données européenne et de l’OMS) ou connues du laboratoire pharmaceutique, mais aussi
les données de la littérature, les données des essais cliniques et précliniques (toxicologie
animale, pharmacocinétique, pharmacodynamie…), les chiffres de vente… voire les résultats
d’études de pharmaco-épidémiologie (études cas-témoins notamment, plus rarement
études de cohortes). La gravité de l’effet indésirable et sa fréquence sont des éléments
69
importants pour évaluer le rapport bénéfice/ risque, de même que l’estimation de
l’évitabilité (aurait-on pu éviter l’effet indésirable ?) 75.
Contrairement à d’autres méthodes d’imputabilité, la méthode française ne tient pas
compte de la pharmacologie (pharmacocinétique, pharmacodynamie…) connue du
médicament. Par contre, lorsque plusieurs notifications débouchent sur une enquête de
pharmacovigilance, l’étude de la pharmacologie fait partie de l’analyse.
4.4.2. La Commission nationale de pharmacovigilance
Elle réunit des représentants de toutes les disciplines et organismes concernés par la
pharmacovigilance 7 84 107 :
- six membres de droit (ou leurs représentants) : le Directeur Général de la Santé (DGS), le
directeur de l’ANSM, le directeur de l’Institut National de la Santé Et de la Recherche
Médicale (INSERM), le Directeur Général de l’Offre de Soins (DGOS), le président de la
Commission Nationale des Médicaments Vétérinaires et le président de la Commission
des stupéfiants et des psychotropes (en charge de la pharmacodépendance au sein de
l’ANSM),
- trente-trois membres nommés (de même que leurs suppléants) par le ministre chargé de
la santé pour une durée de trois ans (11 cliniciens dont au moins 3 généralistes, 10
toxicologues ou pharmacologues, 3 pharmaciens hospitaliers, 1 pharmacien d’officine, 2
personnalités choisies pour leurs compétentes en pharmaco-épidémiologie, 1 médecin
choisi parmi deux noms proposés par l'Académie nationale de médecine, 1 pharmacien
choisi parmi deux noms proposés par l'Académie nationale de pharmacie, mais aussi 1
représentant des associations de malades et d’usagers du système de santé, 1
70
représentant des associations de consommateurs proposé par le ministre en charge de la
consommation, 1 représentant de l’industrie pharmaceutique et 1 représentant du
comité technique de toxicovigilance).
Le président et le vice-président sont désignés par le ministre chargé de la santé parmi
les membres de la commission.
La Commission nationale de pharmacovigilance émet un avis sur les mesures à prendre
pour assurer la sécurité d’emploi des médicaments :
- en s’appuyant, sauf urgence, sur les conclusions des dossiers préparés par le Comité
technique, notamment les enquêtes de pharmacovigilance présentées par leurs
rapporteurs,
- en auditionnant toute personne qu’elle jugera utile d’interroger lors de l’instruction des
dossiers afin de bénéficier de son expérience ou de ses compétences,
- après avoir entendu les représentants des entreprises ou organismes concernés. 7
Dans le domaine de la pharmacovigilance, une décision s’impose si le risque suspecté
n’est pas acceptable (par remise en question du rapport bénéfice/risque) dans l’absolu ou
par rapport aux alternatives thérapeutiques, ou si on envisage des mesures susceptibles de
diminuer le risque. Il faut toutefois envisager la possibilité d’effets pervers comme le report
des prescriptions vers d’autres médicaments plus à risque ou la recrudescence de la
maladie… 14.
71
4.4.3. Positionnement de l’ANSM par rapport à la Haute Autorité de Santé (HAS)
Alors que l’ANSM est un établissement public placé sous la tutelle du ministère chargé de
la santé, la HAS est une « Autorité publique indépendante à caractère scientifique […] » 108.
Ses missions comportent notamment :
- l’évaluation scientifique de l’intérêt médical des médicaments (et non en principe de leur
efficacité, rôle dévolu à l’ANSM ou à l’Agence Européenne des Médicaments, EMA), des
dispositifs médicaux et des actes professionnels,
- de proposer ou non le remboursement des produits de santé par l’Assurance Maladie,
- de veiller à la qualité de l’information médicale diffusée (rôle que partage dans une
certaine mesure l’ANSM, qui doit valider les informations de pharmacovigilance
adressées par les laboratoires aux professionnels de santé),
- l’amélioration de la qualité des soins,
- la promotion des bonnes pratiques et le bon usage des soins,
- l’information médicale des professionnels de santé et du public.
Contrairement à l’ANSM, la HAS ne dispose pas d’un pouvoir de police sanitaire : l’ANSM
peut prendre la décision de retirer ou suspendre une AMM ou toute autre mesure
coercitive, alors que la HAS ne peut que formuler des avis, conseiller les décideurs (ministre
chargé de la Santé, Assurance Maladie…).
72
La Commission de la Transparence de la HAS :
- publie une information scientifique sur les médicaments et leur place dans la stratégie
thérapeutique pour en favoriser le bon usage 109 110,
- évalue tout médicament ayant obtenu une AMM lorsque son exploitant souhaite qu’il
soit inscrit ou réinscrit sur la liste des médicaments remboursables par la Sécurité
Sociale. Elle donne alors, en se basant sur le Service Médical Rendu (SMR) (ou attendu,
pour les nouveaux médicaments) et l’Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR), un
avis sur l’inscription dans la liste des médicaments remboursables.
C’est la Commission de la Transparence qui détermine le SMR et l’ASMR, sur la base de la
place du médicament dans la stratégie thérapeutique et sur des critères non cliniques en lien
avec la santé publique, alors que le critère décisif de l’ANSM est le rapport bénéfice/risque.
Cette répartition des rôles conduit parfois à dé-rembourser des médicaments sans les retirer
du marché, éventuellement pour des raisons de sécurité sanitaire (comme dans le cas du
nimésulide – Nexen® et génériques – pour lequel la Commission de la Transparence a rendu
un avis défavorable au maintien du remboursement en janvier 2011 100, alors que quelques
mois plus tard l’EMA a seulement limité les indications tandis que l’AFFSAPS rappelait les
règles de prescription 111) : l’efficacité d’un médicament peut être jugée insuffisante par la
Commission de la Transparence de la HAS, cela ne retire pas l’AMM octroyée par l’ANSM ou
au niveau européen ! On peut se demander s’il ne vaudrait pas mieux, à partir du moment
où l’on estime qu’un médicament ne rend pas un service suffisant, ne plus du tout y exposer
les patients… qu’il soit remboursé ou non. Et donc l’interdire, en lui retirant son AMM, parce
que l’on a réévalué la balance bénéfice/risque au regard des nouvelles stratégies
73
thérapeutiquesa, indépendamment des intérêts industriels et sans remettre en cause le fait
qu’au moment de l’octroi de l’AMM le médicament présentait de réels avantages. Car
repérer les médicaments à rapport bénéfice/risque défavorable grâce à une
pharmacovigilance aussi performante que possible ne sert à rien si in fine les décisions
adéquates ne sont pas prises. D’autant plus que cela simplifierait l’arsenal thérapeutique
dont on dit qu’il est encombré 100, d’où une utilisation sans doute plus sûre des
médicaments restant car on peut espérer qu’ils seraient mieux connus des prescripteurs :
« des médicaments en nombre suffisant, bien connus, bien prescrits et bien utilisés », ont
écrit les rapporteurs de l’Inspection Générale des Affaires Sociales (IGAS) en évoquant la
notion de liste de médicaments essentiels 100.
De même que l’ANSM organise des études post-AMM pour préciser le rapport
bénéfice/risque des médicaments en conditions réelles d’utilisation, la Commission de la
Transparence de la HAS fait réaliser des études post-inscription en situation réelle
d’utilisation, en particulier pour réévaluer le SMR ou l’ASMR et donc pour réexaminer
potentiellement les conditions de remboursement par l’Assurance Maladie 113.
a Il ne faut pas non plus ne garder dans l’arsenal thérapeutique que le médicament le plus efficace pour une
pathologie donnée et interdire la commercialisation de tout autre traitement de la même pathologie si la balance bénéfice/risque de cet autre médicament est moins favorable malgré des risques inférieurs aux bénéfices : nous avons besoin d’alternatives thérapeutiques, en cas d’allergie par exemple, ou d’intolérance vis-à-vis du traitement ayant la meilleure balance bénéfice/risque, ou lorsqu’il s’avère inefficace. Dans le même ordre d’idées, certes des essais cliniques obligatoires contre comparateurs actifs et notamment contre traitement de référence seraient extrêmement utiles, en conditionnant l’AMM à la démonstration d’un progrès thérapeutique, d’autant plus que cela pourrait réorienter la recherche vers des maladies négligées
112, mais se passer totalement des essais contre placebo n’est peut-être pas souhaitable,
pour peu que le bénéfice soit réel et que le nouveau médicament ne soit pas juste un n-ième « me-too ».
74
4.4.4. Les plans de gestion des risques
« Le plan de gestion de risque vise, dans une démarche proactive, à mieux caractériser,
quantifier, prévenir ou minimiser les risques d'un médicament, à obtenir des informations
manquantes lors de la mise sur le marché et à surveiller le bon usage dans les conditions
réelles d'utilisation » 114. C’est une pharmacovigilance renforcée, active, orientée sur des
risques précis, utilisant pour chaque risque des méthodes adaptées individuellement afin de
réévaluer en permanence le rapport bénéfice/risque des médicaments concernés 115. Un
PGR peut être national et/ou européen.
A titre d’exemple, en 2011, l’AFSSAPS a évalué 31 PGR lors d’une demande d’AMM ou
d’extension d’AMM et 31 PGR en post-AMM. 101
Depuis 2005, les PGR sont mis en place dans différentes circonstances 101 114 115 :
- ils sont obligatoires pour tous les médicaments contenant une nouvelle substance active,
pour les biosimilaires, et pour les génériques dont le médicament princeps pose des
problèmes de sécurité d’emploi. Ils font alors partie intégrante des dossiers d’AMM et
sont mis en œuvre dès la commercialisation ;
- ils peuvent être mis en place après la commercialisation en cas d’extension de l’AMM
impliquant un changement significatif : nouvelle indication, nouveau dosage, nouvelle
voie d’administration, nouveau procédé de fabrication ;
- ils peuvent être mis en place après la commercialisation si un risque important a été mis
en évidence après la mise sur le marché.
75
Un plan de gestion de risque est composé de deux parties 114 115 :
- la première décrit le profil de sécurité du médicament (données cliniques et non
cliniques concernant les risques identifiés, les risques potentiels, les informations
manquantes) et contient le plan d'action (avec un calendrier précis) envisagé pour tous
les risques avérés ou potentiels (plan de pharmacovigilance). Dans ce cadre, des études
de pharmaco-épidémiologie peuvent être prévues pour préciser certains risques
identifiés dans le PGR.
- la seconde développe, si nécessaire, un plan de minimisation des risques relatifs à l'usage
du médicament (information des professionnels de santé, communication destinée aux
patients, programmes d’éducation…).
4.5. LES LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES
Les titulaires d’une AMM sont tenus de recenser tous les évènements indésirables
(graves ou non, attendus ou non, où qu’ils aient été constatés dans le monde) portés à leur
connaissance (signalement par un patient, signalement par un professionnel de santé,
observation lors d’une étude post-inscription), de les analyser, et de les signaler aux
autorités en charge de la pharmacovigilance 116. Les modalités de cette déclaration, jusque là
régies par les règles de bonne pratique de pharmacovigilance 7, ont changé en juillet 2012 116
117 : après une période de transition, les exploitants n’auront plus pour interlocuteur que
l’EMA, alors que jusque là ils devaient transmettre les informations à chaque Etat membre.
Chaque effet indésirable grave est l’objet d’une ICSR (observation individuelle d’effet
indésirable). Le nombre d’ICSR est considérable puisqu’elles proviennent du monde entier.
Par exemple, en 2007, l’AFSSAPS en a reçu 147.551, soit 13 fois plus que les effets
76
indésirables graves signalés par les professionnels de santé aux CRPV la même année 91.
Heureusement, ces signalements transmis par les exploitants sont déjà analysés, faute de
quoi ils constitueraient un travail considérable pour l’ANSM. Les notifications spontanées
des professionnels de santé et des patients peuvent être qualifiées d’ICSR, mais par souci de
clarté nous réserverons ici ce terme aux observations transmises par les exploitants.
Les PSUR (rapports périodiques de sécurité ou rapports périodiques actualisés de
pharmacovigilance) sont des rapports de mise à jour rédigés par les exploitantsa. Ils
réunissent, pour une substance active donnée, l’ensemble des données de
pharmacovigilance portées à la connaissance de l’exploitant dans le monde entier, sur une
période donnée précisée dans l’AMM116 : généralement tous les 6 mois entre l’AMM et la
mise sur le marché, puis tous les 6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans pendant 2 ans, puis
tous les 3 ans ; ils doivent pouvoir être communiqués immédiatement, sur demande. A
l’avenir, les PSUR devraient évoluer vers une véritable analyse du rapport bénéfice/risque et
non de simples collections d’ICSR, en incluant toute information (études...) en rapport avec
les bénéfices et les risques du médicament, une évaluation du rapport bénéfice/risque et les
informations relatives au volume des ventes, au volume de prescription, ainsi qu’une
évaluation de la population exposée au médicament 7 116.
Désormais, dans l’Union Européenne, l’évaluation des PSUR sera unique : un seul Etat
membre analysera le (les) PSUR correspondant à une substance active ou à une combinaison
de substances actives116.
a Certains médicaments peuvent sous certaines conditions bénéficier d’une dérogation. Elle libère leurs
exploitants de l’obligation de soumettre des PSUR systématiquement. Il s’agit des médicaments génériques, des médicaments dont l’usage médical bien établi est démontré, des médicaments homéopathiques et des médicaments à base de plantes enregistrés
115.
77
Si le processus de pharmacovigilance aboutit à une modification importante dans
l’utilisation d’un médicament, ou en cas d’urgence, un courrier rédigé par l’exploitant sous le
contrôle de l’ANSM est adressé aux prescripteurs. Puis les modifications sont apportées aux
bases de données médicamenteuses telles que les bases Vidal®, Claude Bernard® ou
Thériaque® 74.
4.6. PLACE DANS LA PHARMACOVIGILANCE INTERNATIONALE
Figure 3 : Relations de la pharmacovigilance française avec les systèmes de
pharmacovigilance internationaux
Page suivante : Figure 4 : Nouvelle organisation de la pharmacovigilance européenne sans
tenir compte de la phase de transition progressive 116
117 118
. Il n’a pas été représenté que les
Etats membres et les Etats hors Union Européenne collaborant à Vigibase peuvent y accéder.
ANSM
CRPV
EMA à Londres OMS à Uppsala (Suède)
Pharmacovigilance des laboratoires pharmaceutiques
Pays hors
Union
Européenne
78
Titulaire d’une AMM
Base de données de la firme
CMDh CHMP PRAC
Eudravigilance Répertoire des PSUR
Pays hors Union Européenne
Vigibase
OMS
EMA
Notifications
PSUR Veille bibliographique
ICSR et notifications
Notifications
ICSR (évènements survenus dans le pays)
Notifications
ICSR Notifications
Base de données nationale
Notifications
Etats membres et firmes transmettent à Eudravigilance les notifications et ICSR dans un délai de 15 jours (évènement indésirable grave) ou 90 jours (évènement indésirable non grave). Le PRAC et les agences nationales analysent Eudravigilance à la recherche de nouveaux signaux de risque, ou d’une évolution d’un risque connu, et réévaluent le rapport bénéfice/risque.
Transmission d’ informations Peut consulter l’ information désignée
Si la substance active bénéficie d’une AMM centralisée : le PRAC nomme un Etat rapporteur qui analyse les PSUR.
Recommandations du PRAC au CHMP
Si aucune AMM centralisée pour la substance active : le CMDh désigne un Etat membre pour examiner les PSUR.
Recommandations du PRAC au CMDh
Maintien, modification, suspension ou retrait de l’AMM
Agence nationale (Etat membre)
Patient, profession-nel de santé
79
L’EMA évalue le rapport bénéfice/risque lors des procédures d’AMM centralisées, en
reconnaissance mutuelle et décentralisées. Elle assure aussi la pharmacovigilance
communautaire 29 (figures 3 et 4).
Il a fallu attendre 2009 pour que l’EMA ne dépende plus de la direction générale
Entreprises mais de la direction générale Santé et Protection des consommateurs 11 124.
A l’EMA, la pharmacovigilance repose désormais sur 3 instances, une base de données et
un répertoire 116 117 118 119 120 121 :
- Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP), qui est notamment en charge d’instruire
les demandes d’AMM centralisées et peut procéder à un arbitrage dans les AMM
décentralisées et par reconnaissance mutuelle,
- Le Groupe de coordination pour les procédures par reconnaissance mutuelle et décentralisée
(CMDh), en charge des AMM par reconnaissance mutuelle et décentralisées,
- Le Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC), qui a
remplacé en juillet 2012 le Pharmacovigilance Working Party, organe du CHMP qui s’occupait
de pharmacovigilance, avec un rôle renforcé. Ses membres sont choisis pour leurs
compétences scientifiques en matière de pharmacovigilance et d’évaluation des risques et
représentent tous les Etats membres. Il réalise des évaluations scientifiques dans le domaine
de la pharmacovigilance et de la gestion du risque. Il émet des recommandations adressées au
CHMP ou au CMDh en fonction du type d’AMM (centralisée, décentralisée…) : maintien,
modification, suspension, retrait des AMM,
- Eudravigilance 7 116 117 122 123, base de données qui regroupe les ICSR provenant des firmes
pharmaceutiques et les observations provenant des professionnels de santé et des patients
80
transmises par les Etats membres. Eudravigilance contient aussi les déclarations d’évènements
indésirables médicamenteux survenus avant l’AMM. L’EMA et les autorités responsables de la
pharmacovigilance dans chaque Etat membre analysent les données d’Eudravigilance pour
identifier d’éventuels nouveaux risques et réévaluer les risques connus.
- un répertoire des PSUR.
A l’instar des autorisations de mise sur le marché, la pharmacovigilance en Europe
s’organise de façon de plus en plus centralisée au niveau de l’EMA, comme en témoigne
l’adoption fin 2010 du règlement N°1235/2010 117 et de la directive 2010/84/UE 116. Ces
deux textes ont pour objectifs de réorganiser, harmoniser, renforcer la pharmacovigilance
européenne, et de mieux coordonner les actions de pharmacovigilance des Etats membres,
pour finalement rationaliser la prise de décision :
- harmonisation des modalités de notification des évènements indésirables entre les Etats
membres de l’Union Européenne,
- centralisation des informations de pharmacovigilance dans Eudravigilance et dans un
répertoire des PSUR,
- amélioration de la collaboration entre les Etats membres,
- création du PRAC,
- amélioration de la transparence des décisions de l’EMA, avec notamment la création
d’un portail Internet européen d’information incluant des renseignements sur les
médicaments, l’ordre du jour et les procès-verbaux de certaines réunions, les résumés
des plans de gestion des risques, des conclusions d’évaluations et des
recommandations… Par ailleurs, chaque Etat membre doit disposer d’un site Internet
81
regroupant les RCP et les notices des médicaments, des rapports d’évaluation, les
synthèses de PGR, des informations sur la notification spontanée…,
- possibilité pour l’EMA d’imposer aux titulaires d’une AMM européenne des études de
sécurité et d’efficacité post-autorisation,
- intégration dans Eudravigilance d’informations pertinentes issues d’une veille
bibliographique effectuée par l’EMA,
- publication d’une liste de médicaments sous le coup d’une surveillance supplémentaire
(nouvelles substances actives, médicaments biologiques, médicaments inscrits à la
demande du PRAC ou d’un Etat membre). Ces médicaments y sont inscrits pour au moins
5 ans. L’appartenance d’un médicament à cette liste devra être précisée sur son RCP et
sa notice, la mention étant précédée d’un symbole qui reste à définir,
- un texte standard invitant les patients à signaler tout évènement indésirable à un
professionnel de santé ou directement au système de pharmacovigilance doit figurer
désormais sur tous les médicaments.
Au terme de l’actuelle période de transition (vers 2015 ?), les ICSR ne seront plus
transmises par les titulaires d’AMM aux bases nationales de pharmacovigilance des Etats
membres de l’Union Européenne : c’est Eudravigilance qui sera seule destinatrice des ICSR
des laboratoires. Ensuite Eudravigilance communique(ra) à chaque Etat membre les ICSR
correspondant à des évènements survenus sur son territoire 116 117 125. Les Etats membres
(et à terme les professionnels de santé, le public, les chercheurs… sous certaines conditions)
ont accès aux données contenues dans Eudravigilance qui présente l’avantage de centraliser
les observations de pharmacovigilance de tous les Etats membres, en plus des ICSR 117.
82
De même, pour les AMM obtenues respectivement par procédure centralisée,
décentralisée ou par reconnaissance mutuellea, les PSUR ne seront plus adressés
systématiquement par les exploitants qu’à l’EMA, qui les transmettra à l’Agence nationale
chargée de les évaluer 117 116.
Les observations de pharmacovigilance recueillies en France sont actuellement
transmises par l’ANSM ou Eudravigilance (à terme uniquement par Eudravigilance) au centre
de surveillance de l’OMS où elles sont réévaluées et saisies dans la base de données
internationale de l’OMS (Vigibase). Les pays collaborateurs peuvent interroger cette base de
données afin d’obtenir des informations de pharmacovigilance 13 117 118.
Le système français de pharmacovigilance collabore également avec les autorités
sanitaires d’autres pays en dehors du cadre de l’OMS ou de celui de l’Union Européenne :
Etats-Unis d’Amérique, Japon… 7.
4.7. LA NOTIFICATION DIRECTE PAR LES PATIENTS
Alors qu’ils sont les seuls à les subir, les patients (ou leurs parents quand il s’agit
d’enfants, ou leurs ayant-droits pour les patients décédés…) n’ont la possibilité de signaler
les évènements indésirables médicamenteux que dans un nombre restreint de pays, le plus
souvent depuis quelques années seulement 11 126 127. En 2006, seuls 7 pays offraient aux
patients la possibilité de notifier directement un évènement indésirable aux autorités, sans
passer par l’intermédiaire (le filtre) d’un professionnel de santé : Suède (depuis 1978, via un
a Dans le cas de la procédure nationale d’AMM, les PSUR vont continuer à être adressés aux autorités
compétentes des Etats membres où les médicaments sont commercialisés, alors que les ICSR seront transmises non pas aux Etats membres mais à Eudravigilance comme en cas de procédure centralisée, décentralisée ou par reconnaissance mutuelle
83 118.
83
groupe de consommateurs nommé KILLEN), USA (1993), Pays-Bas (depuis 2003, voire 1990
pour une partie du pays avec un dispositif différent), Australie (2003), Danemark (2003),
Canada (2003), Royaume-Uni (2005). En 2012, au moins 46 pays acceptent les notifications
des patients 128.
En France, avant d’être autorisé en 2011 8 en application de la loi Hôpital Patients Santé
Territoires votée en 2009, le signalement d’évènements indésirables médicamenteux par les
patients a fait l’objet de quelques expérimentations : une étude sur la déclaration des effets
indésirables des traitements anti-rétroviraux anti-HIV en 2002-2003, une étude pilote par
l’AFSSAPS via des associations de malades touchant potentiellement 850.000 patients en
2006-2007 129, la possibilité de déclaration par les patients des évènements indésirables
susceptibles d’être liés à la vaccination contre la grippe A(H1N1) en 2009-2010 130.
Le signalement s’effectue via un formulaire spécifique téléchargeable sur le site de
l’ANSM (annexe 3). Il pourrait être avantageux de rendre ce formulaire plus facilement
disponible en le mettant à la disposition des patients dans les pharmacies et/ou les cabinets
médicaux voire dans d’autres lieux de soins (salles d’attente des hôpitaux, cabinets des
chirurgiens-dentistes, infirmiers et sages-femmes 11…).
Avec cette nouveauté, une différence notable par rapport à la notification par les
professionnels de santé concerne l’anonymat du patient et donc la question de la
confidentialité. En effet, contrairement à la notification par les professionnels de santé,
« anonymisée », le signalement-patient doit comporter l’identité et les coordonnées du
patient, et il est demandé de joindre « tous documents permettant de compléter le
signalement (comptes rendus d’hospitalisation, examens complémentaires...), sachant qu’ils
84
seront utilisés dans le respect de la confidentialité » 8 : le constat de la réalité de
l’évènement indésirable par un professionnel de santé simplifie la validation du signalement.
De même, la possibilité offerte à un tiers de rédiger le signalement si le patient ne le fait pas
lui-même occasionne des interrogations sur l’autonomie de choix des patients : certes le
tiers peut se faire le porte-parole d’un patient décédé ou incapable d’effectuer la
déclaration, mais on peut aussi imaginer que des évènements indésirables vont être signalés
par des proches sans l’accord du patient, lequel risque d’exprimer son mécontentement si le
CRPV le contacte pour obtenir des informations complémentaires…
L’ouverture des systèmes de pharmacovigilance aux patients a été longtemps un sujet de
débat, la question centrale étant de savoir si cette ouverture présenterait un avantage
qualitatif et/ou quantitatif 131. La littérature est assez pauvre concernant l’évaluation de la
notification directe par les patients 128. Néanmoins, il est probable ou établi que
- les patients produisent des déclarations de qualité comparable à celle des déclarations
des professionnels de santé 126, tout aussi exploitables, avec l’aide éventuelle des
associations de patients ou de victimes 129. Les deux systèmes peuvent s’avérer aussi
efficaces pour détecter des effets indésirables inconnus jusque là 132.
- les patients déclarent aussi des évènements indésirables que les professionnels de
santé ne déclarent pas, ou n’ont pas encore déclarés 126 127. Cette différence qualitative
est intéressante pour générer de nouveaux signaux et au final identifier de nouveaux
effets indésirables. Une fois sur deux, c’est parce qu’il a le sentiment de n’avoir pas été
entendu par un professionnel de santé qu’un patient déclare directement une suspicion
85
d’effet indésirable 89 : suspicion d’évènement indésirable non prise au sérieux,
évènement jugé non pertinent, refus de déclarer l’évènement… Les médecins ayant
tendance à surtout déclarer les effets indésirables qu’ils considèrent graves (45% des
notifications 62) ou inconnus, ils délaissent les effets indésirables bénins à leurs yeux mais
qui pourtant affectent la vie quotidienne de leurs patients, souvent au point que ceux-ci
interrompent le traitement 11.
Il existe néanmoins des données contradictoires, puisque dans une étude pilote
française 129 tous les évènements signalés par des patients et d’imputabilité
vraisemblable étaient déjà connus et n’ont donc généré aucun signal d’alerte. Ce qui
n’en fait pas moins des données intéressantes pour affiner l’évaluation des effets
indésirables graves bien que bien connus. Et puis les auteurs de cette étude n’ont pas
précisé si dans le même temps les déclarations des professionnels de santé avaient
généré de nouveaux signaux d’alerte…
Les données sont contradictoires également concernant les types de médicaments
faisant l’objet des déclarations des patients : tantôt la répartition des classes
pharmaceutiques est sensiblement la même que dans les déclarations des professionnels
de santé 89, tantôt elle en diffère de façon significative 127.
- les patients ont tendance à rapporter plus rapidement les évènements indésirables que
les professionnels de santé 126. Aux Pays-Bas, un système de déclaration spontanée par
les patients a permis, dans le cas particulier de la paroxétine, la détection d’autant
d’effets indésirables inconnus qu’avec les déclarations des professionnels de santé, mais
plus rapidement (de plus de 7 mois en moyenne) et avec un nombre plus important de
86
notifications 132. Il n’est pas prouvé que la notification directe par les patients puisse
générer un « bruit de fond » gênant l’identification de signaux d’alerte 126.
- les patients signalent à peu près la même proportion d’évènements indésirables graves
que les professionnels de santé 128
: par contre, au sein des évènements indésirables
graves, on retrouve dans les déclarations des patients davantage d’incapacités, mais
moins de décès et d’hospitalisations ou prolongations d’hospitalisation 89 128. Au
Danemark, par rapport aux professionnels de santé dans leur ensemble, les patients
déclarent certes une proportion un peu plus faible d’évènements indésirables considérés
comme graves, mais ils en déclarent la même proportion que le sous-groupe des
médecins, soit 45% environ 127.
- les déclarations spontanées et directes des patients diffèrent sensiblement de celles
des professionnels de santé sur la perception de leur évolution 89. Les patients
ressentent plus souvent une persistance des symptômes… mais c’est peut-être
justement la persistance de la gêne qui les motive à déclarer, d’où un possible biais. Et
comme les patients déclarent plus tôt que les médecins, cela peut aussi expliquer que les
symptômes ne soient pas encore totalement passés pour une partie d’entre eux.
- les patients déclarent plus fréquemment que les professionnels de santé certaines
catégories d’évènements indésirables, certaines étant souvent cachées aux
professionnels de santé. Les patients ne signalent pas à leur médecin généraliste tous les
symptômes dont ils suspectent qu’ils pourraient être des évènements indésirables (ce
qui accentue d’ailleurs le phénomène de sous-notification) 126. Il est envisagé que les
87
patients aient du mal à parler aux professionnels de santé de problèmes intimes comme
des troubles sexuels ou neuro-psychologiques imputables à la prise d’un traitement, et
qu’ils seraient plus à l’aise en les déclarant eux-mêmes 89 127. Par rapport aux
notifications des professionnels, les signalements des patients concernent plus
fréquemment des troubles neurologiques ou psychiques, des troubles de l’appareil
reproducteur comme une diminution de la libido, une prise de poids, une asthénie… avec
comme point commun fréquent un impact sur leur qualité de vie 127 89. La déclaration
directe par les patients pourrait aussi être utile dans les cas où le médecin n’intervient
pas dans la prescription : médecines non conventionnelles, médicaments en vente libre,
médicaments réputés de prescription mais achetés sans ordonnance sur Internet 131 11 …
- la description des évènements indésirables par les patients peut être plus proche de la
réalité que l’interprétation qu’en fait un professionnel de santé dans une notification
126, avec notamment des données intéressantes en rapport avec le retentissement sur la
qualité de vie mais qui ne sont pas prises en compte dans les dossiers de
pharmacovigilance 129. Par exemple, les utilisateurs de paroxétine ont semblé plus à
même que les professionnels de santé de rapporter des troubles du comportement, des
tendances suicidaires et des symptômes subjectifs de sevrage 133 134. Ainsi, les
déclarations par les patients, dans leurs propres termes et avec davantage de précision,
peuvent attirer l’attention sur des faits négligés, mal interprétés ou mal analysés par les
professionnels de santé et/ou par les autorités en charge de la pharmacovigilance. Il est
vraisemblable en effet que le filtre du professionnel de santé (qui peut ne pas
reconnaître qu’il s’agit d’un effet secondaire, ou le minimiser, ou le négliger, ou même
rédiger une déclaration de pharmacovigilance mais en traduisant la plainte en des
88
termes médicaux inappropriés), puis l’analyse et le codage par le centre de
pharmacovigilance, laissent peu de place à certaines subtilités… et par contre beaucoup
plus de place aux erreurs d’interprétation : « Le filtrage et le traitement des rapports
aide à la gestion des données mais a tendance à réduire la valeur des rapports » 134.
- l’analyse et le traitement des notifications des patients peut être plus long que celui
des notifications des professionnels de santé, ne serait-ce que pour retranscrire en
termes médicaux la description faite par les déclarants, mais aussi parce qu’un travail de
filtrage plus important s’impose, par exemple pour distinguer un éventuel effet
indésirable de ce qui est en fait à l’évidence un symptôme de la maladie 11 126.
Concernant l’impact quantitatif des déclarations directes par les patients, dans des pays
où les données sont disponibles, 7 à 23% des déclarations d’évènements indésirables
proviennent des patients directement 89 126 130. Mais il est possible que cette proportion
augmente au fil du temps, l’ouverture du système aux patients étant le plus souvent
récente : par exemple au Danemark, cette proportion a augmenté de 7 à 11% entre la 2e et
la 4e année suivant l’ouverture du système aux patients 127, reproduisant le phénomène déjà
observé chez les professionnels de santé dont on sait que le nombre de leurs déclarations
augmente d’année en année après la mise en place d’un système de déclaration spontanée.
De 2004 à 2007, aux Pays-Bas, les patients ont effectué moins de déclarations de
pharmacovigilance que les pharmaciens, mais autant que les médecins généralistes, et plus
que les spécialistes 89.
La diffusion d’une émission de télévision présentant les effets indésirables d’un
médicament ou d’une classe de médicaments peut augmenter significativement mais
89
ponctuellement le nombre de notifications par les patients pour le ou les médicaments en
question 135.
Il n’est pas prouvé que la notification directe par les patients puisse diminuer le nombre
de notifications par les professionnels de santé 126.
Il ressort de ces différentes analyses que la déclaration des évènements indésirables
médicamenteux par les patients et celle par les professionnels de santé peuvent être
complémentaires, tant qualitativement (en augmentant la diversité des évènements
déclarés) que quantitativement (ce en quoi il pourrait s’agir d’une solution, parmi d’autres,
au problème de la sous-notification).
4.8. L’ACTIVITE DU SYTEME DE PHARMACOVIGILANCE EN QUELQUES CHIFFRES
Le tableau 3 donne un aperçu de l’activité de pharmacovigilance en France, sans
compter les nombreuses ICSR provenant de l’étranger. L’activité augmente d’année en
année, avec par exemple, en l’espace de 11 ans, la multiplication par 3 du nombre de
notifications d’évènements indésirables graves par les professionnels de santé.
MN. Paludetto et coll 63 ont recensé 43 molécules retirées du marché français pour
raisons de pharmacovigilance entre 1998 et juin 2011 (soit 3,2 retraits par an en moyenne).
L. Sassi 136 en a dénombré 40 entre 1999 et 2011 (soit 3,1 retraits par an en moyenne).
90
2000 2004 2007 2009 2010 2011
Evènements indésirables signalés aux CRPV (cas initiaux uniquement, sans compter les mises à jour) (par année)
17.063 20.116 20.913 26.546 26.356 30.021
- dont graves 7.853 10.002 10.842 17.373 18.364 23.148
ICSR graves survenues en France (cas initiaux, comportant des doublons avec les déclarations reçues par les CRPV, et mises à jour)
13.845 16.790 22.097 23.339 20.620 23.140
PSUR 2.180 2.940 3674 4.456 4.046 a
Suspension – Retrait – Arrêt de commercialisation de substances pour des raisons de pharmacovigilance
9 2 4 4 11 8
Tableau 3 : Aperçu de l’activité de pharmacovigilance avec quelques indicateurs
91 92 137.
a Donnée manquante
91
5. FORCES ET FAIBLESSES DES NOTIFICATIONS SPONTANEES
5.1. FAIBLESSES
Un système de vigilance sanitaire basé sur le signalement spontané des évènements
indésirables (médicamenteux ou autres) est exposé à différentes limitations 138 :
- la difficulté à reconnaître l’évènement indésirable (impossible de déclarer un éventuel
effet indésirable si l’on n’a pas suspecté un problème d’iatrogénie),
- la sous-notification (les professionnels de santé ne déclarent pas au système de
pharmacovigilance tous les évènements indésirables qui devraient être signalés, pour
diverses raisons parmi lesquelles la non reconnaissance de l’évènement indésirable),
- des biais, tels que l’ancienneté du médicament ou la qualité des données rapportées,
- la difficulté à estimer la taille de la population exposée, c'est-à-dire réellement traitée
(en tenant compte des problèmes d’observance, d’automédication…), et susceptible de
présenter l’effet indésirable (par exemple, parmi tous les patients ayant utilisé un
médicament donné, les femmes ménopausées sont exclues de la population exposée à
un éventuel risque tératogène), faute de disposer en France de registres et d’un cadre
juridique adéquata. Cela oblige à faire des estimations plus ou moins exactes du nombre
de patients traités à partir du nombre de boîtes vendues, ou alors à se contenter d’une
estimation du taux d’effets indésirables par jour de traitement en tenant compte du
nombre de boîtes vendues et de la posologie moyenne 14 74 96.
- la qualité des déclarations, avec le problème des données manquantes concernant le
produit incriminé, les autres traitements suivis, les caractéristiques et antécédents du
- a
La loi du 29 décembre 2011 95
a récemment ouvert la voie à l’utilisation de registres de l’Assurance Maladie obligatoire à des fins de croisement de fichiers : on peut en attendre de nets progrès dans l’estimation de la fréquence des effets indésirables.
92
patient, la réaction constatée, la chronologie des évènements, les examens
complémentaires réalisés le cas échéant...
5.2. LA SOUS-NOTIFICATION, TALON D’ACHILLE DES NOTIFICATIONS SPONTANEES
5.2.1. Une cause de retard dans le processus de pharmacovigilance
Plus on notifie les évènements indésirables médicamenteux, plus vite on peut émettre
une alerte de pharmacovigilance au vu de déclarations concordantes, plus vite on identifie
les effets indésirables graves et plus vite on peut mettre les patients à l’abri de médicaments
finalement dangereux pour eux, ou en améliorer la sécurité d’emploi.
Malheureusement, la sous-notification retarde l’émission de signaux d’alerte de
pharmacovigilance, la réalisation d’études complémentaires quand elles sont nécessaires, et
la prise de mesures préventives ou correctives telles que le retrait de médicaments à la
balance bénéfice/risque défavorable.
5.2.2. Un obstacle statistique
Contrairement à une idée fréquemment répandue chez les médecins (63,9% selon une
étude réalisée en 1997 en Italie 139), la notification spontanée ne permet pas d’évaluer la
fréquence des effets indésirables 58.
En effet, la difficulté à estimer la taille de la population exposée (dénominateur dans les
calculs d’incidence ou de prévalence) et la sous-notification (qui minimise dans une
proportion inconnue le nombre réel d’effets indésirables imputables au médicament, c'est-
à-dire le numérateur des calculs d’incidence ou de prévalencea) conjuguent leurs effets : la
notification spontanée est généralement incapable de renseigner précisément sur
a D’un point de vue statistique, la sous-notification représente des faux-négatifs
14.
93
l’incidence et la prévalence des effets indésirables des médicaments, informations pourtant
fondamentales pour évaluer l’impact des effets indésirables d’un médicament dans une
population et décider des mesures à prendre 14 48 64 74 96 138. D’où l’intérêt de réaliser des
études de pharmaco-épidémiologie, pour quantifier le risque en plus de le confirmer et/ou
d’en identifier les différents déterminants, selon le type d’études (cohorte ou cas-témoins)14.
Le taux de sous-notification est variable en fonction des médicamentsa, de l’ancienneté
de leur mise sur le marché, de la gravité des évènements indésirables constatés, du type
d’évènements indésirables (plus ou moins faciles à reconnaître, par exemple selon qu’ils
surviennent peu de temps après le début du traitement ou des années après l’arrêt du
traitement), de l’intérêt des médias et de l’opinion publique pour la pharmacovigilance à un
moment donné (scandale récent comme pour le Mediator®, traitement non consensuel
comme la vaccination contre la grippe A(H1N1) en 2009…), etc. Il ne serait donc pas juste
d’estimer le nombre d’effets indésirables imputables à un médicament en appliquant un
taux de correction standard (basé sur l’estimation de la sous-notification des évènements
indésirables en général) au nombre d’évènements déclarés 140.
5.3. AVANTAGES
Malgré ses limitations, le système des notifications spontanées comporte des avantages
considérables 138 :
a Indépendamment du phénomène de sous-notification, la fréquence de déclaration des effets indésirables
médicamenteux peut varier, d’un médicament à un autre, selon les spécialités des médecins et les modes d’exercice : les médecins généralistes déclarent par exemple assez peu les effets indésirables graves des anticoagulants, peut-être parce que du fait de leur gravité ils entraînent fréquemment une hospitalisation directe, sans consultation ambulatoire préalable
88.
94
- maintenir une surveillance continue de tous les patients et de tous les médicaments,
pour un faible coût financier,
- surveiller tous les effets indésirables susceptibles de se produire, même les plus rares et
ceux qui se manifestent tardivement,
- rationaliser l’utilisation des ressources en identifiant sur quels médicaments il est
judicieux de réaliser des études de pharmaco-épidémiologie beaucoup plus coûteuses en
temps et en argent.
Certains cas particuliers très médiatisés peuvent parfois faire douter de l’efficacité du
système de pharmacovigilance français. L’ « affaire Mediator® » 80 évidemment (cf.
paragraphe 5 de la discussion), mais d’autres retraits du marché ont depuis longtemps
déclenché les passions, ce qui ne signifie pas qu’il y ait eu nécessairement négligence : une
pharmacovigilance efficace conduit nécessairement à réévaluer les risques des médicaments
commercialisés et il arrive que ces produits se révèlent plus dangereux que prévu ; c’est
inévitable même en évaluant correctement les médicaments avant l’AMM ; si de telles
révélations ne survenaient jamais, ce serait l’aveu soit que la pharmacovigilance est inutile,
soit qu’elle ne fonctionne pas.
Ce qu’a révélé le scandale du benfluorex (Mediator®), ce sont surtout les
dysfonctionnements de l’institution qu’était l’AFSSAPS : le principe de la notification
spontanée n’a pas été remis en cause, même si des améliorations de ses modalités ont été
proposées 100 141 142.
Indépendamment des critiques essuyées par la suite par l’AFSSAPS vis-à-vis de sa
capacité à prendre certaines mesures en faveur de la santé publique, et malgré une sous-
95
notification quantitativement importante, certains spécialistes considèrent que le système
français de pharmacovigilance fonctionne de façon plutôt satisfaisante 12 14 74, parce que
- la population surveillée est de très grande taille, ce qui compense en partie la sous-
notification 14. D’ailleurs, la sous-notification n’a pas que des inconvénients : elle donne
du crédit aux alertes de pharmacovigilance générées par la notification spontanée,
puisque « seules les associations fortes entre un médicament et un symptôme ont de
bonnes chances de surmonter l’obstacle de la sous-notification » 14,
- les informations provenant des notifications spontanées ne sont pas susceptibles d’être
dénaturées comme dans un protocole d’étude : tout le système repose sur des
observations inopinées et des déclarations spontanées 14,
- ce sont les évènements indésirables les plus intéressants (graves et inconnus) qui sont
déclarés en priorité 14,
- les CRPV sont complémentaires et différents les uns des autres, de par leur taille, les
relations qu’ils entretiennent avec les professionnels de santé de leur secteur, leur mode
de fonctionnement… et aussi parce que chaque médicament ne pénètre pas le marché
de la même façon d’une région à une autre : chaque CRPV est plus à même de recevoir
des informations sur certains médicaments ou certains effets indésirables que sur
d’autres 143. La décentralisation du recueil des notifications dans des CRPV non
uniformes participe ainsi à la détection de signaux d’alerte plus nombreux et plus variés,
- malgré l’importance de la sous-notification, le taux de médecins (toutes spécialités
confondues) ayant déjà notifié un effet indésirable médicamenteux à un CRPV ou à
l’industrie pharmaceutique (74%) dépassait, en 1995 du moins, celui des autres pays
européens ayant effectué la même enquête : Bulgarie, Danemark, Irlande, Italie,
Hollande, Portugal, Espagne, Suède et Royaume-Uni 144.
96
Toutefois, suite au scandale du Mediator®, des observateurs extérieurs ont fait le constat
que le système de pharmacovigilance français a été l’un des pionniers de la discipline, créant
de nombreux concepts appliqués ensuite à l’étranger, mais qu’après il n’a pas su évoluer
suffisamment 100.
97
6. AMPLEUR DE LA SOUS-NOTIFICATION DES EVENEMENTS INDESIRABLES
Au 1er janvier 2010, 216.450 médecins actifs étaient inscrits au Tableau de l’Ordre des
Médecins 145. En 2010, sur les 26.356 notifications adressées aux CRPV, 73% (soit 19.240)
provenaient de médecins 92. Donc il y a eu en moyenne 1 notification pour 11 médecins.
Autrement dit, un médecin fait en moyenne une notification tous les 11 ans…
6.1. TAUX DE NOTIFICATION
Dans la littérature médicale internationale, les estimations de la sous-notification sont
très variables, et leur analyse est compliquée par l’hétérogénéité des règles et modalités de
notification d’un pays à un autre. Une revue de la littérature a recensé 37 articles de
méthodologies variées, couvrant 12 pays, publiés en anglais et antérieurs à avril 2004 40 :
d’après elle, la médiane du taux de notification serait de 6% (écart interquartile : 2-18%),
sans différence significative entre les études menées auprès des médecins généralistes et
celles conduites en milieu hospitalier. Du moins en termes de taux de notification, pas
forcément en termes de nombre absolu d’évènements à déclarer (tableau 4).
Médecins généralistes Hôpitaux
Taux de notification global 6% (2-18%)
Taux de notification de tous les évènements indésirables
5% (1-9%) 4% (2-8%)
20% (1-23%) 5% (4-6%) Taux de notification des évènements indésirables graves
Sans différence significative entre médecins généralistes et hôpitaux
Tableau 4 : Taux de notification des évènements indésirables médicamenteux
identifiés dans la revue de la littérature (médiane et écart interquartile)a 140
.
a Des chiffres à extrapoler prudemment pour la France, car les études françaises incluses ou non retrouvent
rarement des chiffres aussi élevés.
98
Concernant les effets indésirables médicamenteux à l’origine d’une hospitalisation, 3
études françaises, incluses dans cette revue de la littérature 140, ont retrouvé des taux de
notification proches entre elles : respectivement 5,26% (IC95% [3,08-9,88]), 4,16% (IC95%
[2,42-13,52]) et 4,75% (IC95% [3,49-7,47]) 146. Taux qui sont proches des médianes
hospitalière et globale de la revue.
Les auteurs d’une étude réalisée en Aquitaine en 1993 (incluse dans la revue de la
littérature 140) ont estimé qu’un médecin généraliste rapportait moins de 0,02 évènement
indésirable médicamenteux par an au système de pharmacovigilance alors qu’il en
observerait en moyenne 1,99 par jour (dont 5% considérés comme graves) 57.
A titre d’exemple, pour donner une idée de l’ampleur de la sous-notification en
médecine générale : le CRPV de Saint-Etienne a reçu en 3 ans (de 2008 à 2010) 1680
notifications spontanées 88. Cette période comportant 910 jours ouvrablesa, le CRPV de
Saint-Etienne a reçu 1,85 notification par jour ouvrable. 13,2% de ces notifications
émanaient de médecins généralistes, donc le CRPV de Saint-Etienne ne reçoit de la part des
médecins généralistes qu’une déclaration tous les 4 jours ouvrables. Cette fréquence très
faible a peut-être même été surestimée car la période étudiée (2008-2010) comprend la
campagne de vaccination antigrippale A(H1N1), durant laquelle la notification des effets
indésirables de la vaccination a été d’autant plus encouragée que la vaccination et ses
modalités (vaccins avec adjuvants…) ont été controversées et médiatisées, sans compter que
les médecins généralistes se sont pour beaucoup sentis humiliés par les stratégies des
a 759 jours ouvrés d’après le site Internet http://www.joursouvres.fr/joursouvres_joursferies_2010.htm, + 52x3
samedi - 5 samedi fériés = 910 jours ouvrables sur la période.
99
autorités en charge de la santé et ont pu manifester leur opposition à la vaccination en
faisant l’effort de notifier des évènements qu’ils n’auraient pas signalés d’ordinaire.
La sous-notification concerne aussi les évènements indésirables touchant les enfants 147.
6.2. VARIATIONS DU TAUX DE NOTIFICATION SELON LE TYPE D’EVENEMENT INDESIRABLE
ET L’ANCIENNETE DU MEDICAMENT
Diverses études françaises et européennes concernant des médecins généralistes et
leurs confrères d’autres spécialités 57 58 62 99 140 148 149 ont montré que les effets indésirables
ayant la plus forte probabilité d’être rapportés sont les effets indésirables graves et
inconnus, a fortiori si le médicament en cause est récent.
La plupart des médecins généralistes minimisent une grande partie des effets
indésirables des traitements de leurs patients ; le plus souvent, ils ne sont au courant que
des effets indésirables nécessitant un nouvel avis médical et/ou une nouvelle prescription
(les réactions allergiques par exemple) ; ils considèrent souvent les effets indésirables bénins
comme de simples désagréments 45, et par exemple, selon une étude effectuée en Haute-
Garonne, plus de 97% des évènements indésirables spontanément déclarés par les patients
à leur médecin généraliste ne seraient pas déclarés par ce dernier au CRPV, dans la grande
majorité des cas parce qu’ils sont déjà connus ou bénins 56.
C’est la première année de commercialisation d’un nouveau médicament que les
notifications de pharmacovigilance sont les plus fréquentes (par quantité de médicament
vendue), aussi bien pour les évènements indésirables en général que pour les évènements
indésirables inconnus. Ensuite le taux de notification par quantité de médicament vendue
100
diminue progressivement (durant au moins 3 ans puisque l’étude qui l’a démontré n’a pas
été poursuivie au-delà des 4 premières années de commercialisation) 99. De même, on a
montré au Royaume-Uni que le taux de notification des effets secondaires médicamenteux
en médecine générale est supérieur lorsqu’il s’agit de médicaments nouvellement mis sur le
marché 148. Quelle que soit la gravité de l’effet indésirable, la fréquence des notifications est
supérieure lorsque les effets indésirables sont inconnus 148.
Cette tendance à déclarer davantage les effets indésirables graves et/ou inconnus et/ou
des nouveaux médicaments, n’est pas inconsciente : interrogés sur les raisons qui les ont
poussés à déclarer un effet indésirable, des médecins et pharmaciens citent avant tout la
gravité de la réaction, la nouveauté du médicament, le caractère inhabituel de la réaction, et
le souhait d’améliorer la connaissance au sujet du médicament 150. Les mêmes raisons
principales (à l’exclusion du désir de participer à l’amélioration de la connaissance du
médicament) ont été évoquées cette fois dans un échantillon de médecins n’ayant pas
forcément déclaré d’effet indésirable au préalable 151. Les facteurs qui incitent les médecins
français (sans distinguer spécialistes et généralistes), à notifier un effet indésirable
médicamenteux sont avant tout la gravité de l’incident (81% des médecins interrogés), et le
caractère inattendu de la réaction ou la nouveauté du médicament (60%) 144. Il en va
exactement de même dans une étude italienne 139.
Etant donné le nombre élevé d’évènements indésirables survenant chaque jour, et sans
justifier en quoi que ce soit la sous-notification, on peut s’interroger sur la faisabilité de la
déclaration exhaustive de tous les effets indésirables. Le système de pharmacovigilance
aurait-il les moyens d’analyser tous les effets indésirables médicamenteux si leur déclaration
101
était exhaustive ? N’est-il pas préférable que, comme c’est le cas actuellement, les effets
indésirables graves et/ou inconnus soient davantage notifiés que les effets indésirables à la
fois bénins et connus, ces derniers étant moins pertinents pour faire évoluer la connaissance
sur les médicaments ?
6.3. LE PARADOXE DECLARATIF
Alors que la plupart des médecins français négligent leur obligation de notification, près
de 80% d’entre eux attendent beaucoup du système de pharmacovigilance : selon eux, il
devrait permettre de mesurer l’incidence de tous les effets indésirables des médicaments,
d’identifier les facteurs prédisposant à leur survenue, d’identifier les médicaments « sans
danger » (à supposer qu’ils existent), et de mettre en évidence les réactions inattendues ou
encore méconnues 144. De la même façon, au Canada ou en Italie par exemple, les médecins
attendent du système de pharmacovigilance des informations pertinentes pour leur pratique
sans se donner la peine d’effectuer les notifications dont découleraient ces informations 152
153 : une étude italienne a montré que seuls 6,5% des médecins généralistes interrogés
avaient effectué au moins une notification durant les 6 derniers mois alors que 94%
estimaient que la notification spontanée des effets indésirables suspectés fait partie de leurs
obligations professionnelles. De même, 98% estimaient qu’il serait utile à leur pratique de
recevoir une information périodique en matière de pharmacovigilance 153.
102
7. CAUSES DE LA SOUS-NOTIFICATION
Il existe deux catégories d’explications à la sous-notification : l’échec de la
reconnaissance d’un effet indésirable médicamenteux d’une part (notamment parce que
l’effet indésirable imite les symptômes de la maladie traitée par le médicament ou d’une
autre affection), et l’échec de la déclaration d’un effet indésirable reconnu d’autre part 90.
Dans cette seconde catégorie, le Pr William Inmana a identifié un certain nombre
d’attitudes des professionnels de santé, connues sous le nom de « 7 pêchés capitaux » 96 90.
D’autres facteurs de sous-notification, non recensés par W. Inman, ont été mis en évidence :
charge de travail excessive, manque de temps 149 157, existence d’autres priorités 157,
relations entre les professionnels de santé, croyance en l’inefficacité des notifications 88,
aspect trop bureaucratique de la tâche 149… Mais tous ces facteurs ne doivent pas faire
oublier ceux qui sont le plus souvent incriminés pour expliquer la sous-notification des effets
indésirables suspectés 56 149 157 : effet indésirable déjà bien connu et évènement trop bénin
pour mériter une déclaration.
7.1. LES 7 PECHES CAPITAUX
La liste en a été dressée par W. Inman en 1976, puis complétée jusqu’à atteindre 10
items90 :
1) l’assurance excessive (on pourrait aussi bien dire la naïveté), c'est-à-dire penser que
seuls des médicaments sans danger sont autorisés à la commercialisation, a William Howard Wallace « Bill » Inman était un médecin britannique (1929-2005). Il a démontré que la
contraception oestroprogestative peut provoquer des thromboses, puis que la dose des hormones dans les pilules contraceptives pouvait être réduite pour en améliorer la sécurité sans en diminuer l’efficacité. Cela lui a valu le surnom de « père de la mini-pilule ». Il a développé le système de la « yellow card », sur lequel repose toujours aujourd’hui la notification spontanée au Royaume-Uni et dont se sont inspiré de nombreux pays. Constatant les limites des notifications spontanées, il a conçu le « Prescription-Event Monitoring ». Il a été le premier professeur de pharmaco-épidémiologie nommé dans le monde
154 155
156
.
103
2) la peur d’un litige avec les services de santé ou la justice, ou d’une enquête sur le coût
des prescriptions du médecin,
3) la culpabilité d’avoir prescrit un traitement qui pourrait avoir été néfaste au patient,
4) l’ambition d’accumuler les observations personnelles pour publier une série de cas. Le
Dr Irène Frachon en rapporte un exemple savoureux, dans Mediator 150mg 80 p 87, 113
et 127,
5) l’ignorance des obligations de notification ou du type d’effets indésirables à déclarer,
6) le manque d’assurance : peur d’apparaître ridicule en déclarant un effet indésirable sans
certitude quant à l’imputabilité,
7) l’indifférence d’un médecin vis-à-vis de son rôle essentiel de chercheur clinicien qui
devrait participer à l’amélioration des connaissances médicales,
8) la léthargie, amalgame de temporisation, manque de temps ou d’intérêt pour chercher
le document à remplir, et autres excuses. Les médecins non habitués à la procédure de
pharmacovigilance peuvent être découragés par des difficultés techniques comme
trouver le numéro de téléphone du CRPV ou son adresse, se procurer un formulaire de
notification… 90 144,
9) les incitations financières à notifier dans le sens où le professionnel de santé estime
qu’en l’absence de rémunération pour cette tâche il n’a pas à prendre du temps pour
notifier un effet indésirable 149,
10) l’incertitude quant à l’imputabilité d’un symptôme à un médicament, attitude
fréquemment rapportée dans les enquêtes et non listée par Inman 157 153 149. En
particulier quand l’effet indésirable imite une maladie courante survenant spontanément
ou quand il peut être confondu avec les symptômes d’une maladie du patient 11. Les
professionnels de santé constatant un évènement indésirable médicamenteux pensent
104
souvent, à tort, qu’ils doivent prouver le lien de causalité entre le traitement et
l’évènement indésirable.
Parmi ces attitudes, les plus fréquentes sont l’ignorance, le manque d’assurance, la
léthargie, l’indifférence, l’incertitude et l’assurance excessive 90. Seul 1% des médecins
environ pensent engager leur responsabilité légale en effectuant une déclaration 144 149 158.
Aucun médecin (dans une enquête du moins 144) ne pense causer de tort à son patient en
notifiant un effet indésirable médicamenteux.
Néanmoins, les médecins ne perçoivent pas ces « 7 pêchés capitaux » comme des causes
importantes de sous-notification 151.
Bien que l’absence de rémunération n’apparaisse pas parmi les principales raisons
évoquées par les professionnels de santé pour expliquer la sous-notification 90 55, le nombre
de déclarations est très supérieur si cette tache est rétribuée : au cours d’une étude
effectuée auprès d’internes des hôpitaux, évaluant l’effet d’une prime pour chaque
notification, il y a eu presque autant de déclarations en 6 semaines que les 6 années
précédentes, et 80% des internes ont reconnu que la prime les avait motivés 159.
Un paradoxe intéressant a été identifié 152 : lorsqu’ils suspectent un effet indésirable
médicamenteux, nombre de médecins et pharmaciens cherchent dans la littérature si celui-
ci a déjà été décrit, auquel cas cela confirmerait à leurs yeux l’imputabilité de l’effet
indésirable au médicament. Mais s’il est impossible de trouver un cas similaire dans la
littérature, ils auront tendance à ne pas signaler l’effet indésirable médicamenteux suspecté,
105
ce qui est une traduction du « manque d’assurance » décrit par Inman, alors que ce serait
une notification très instructive puisque correspondant à un évènement jamais décrit. Il faut
bien que quelqu’un « se jette à l’eau » et publie ou déclare pour la première fois chaque
effet indésirable médicamenteux, même si ce n’est qu’une suspicion : charge ensuite aux
spécialistes de la pharmacovigilance d’établir l’imputabilité, en se basant si besoin sur un
ensemble de cas. C’est là toute la force d’un système de vigilance national ou international :
centraliser les informations pour en faire un faisceau d’arguments.
Un professionnel de santé va donc avoir tendance à ne pas déclarer un effet indésirable
jamais décrit, de la même façon qu’il aura tendance à ne pas déclarer un effet indésirable
très bien connu (ou dont il pense qu’il l’est, ce qui est particulièrement le cas pour les
médicaments anciens 11) : il y a semble-t-il entre les deux un niveau de connaissance
préalable de l’effet indésirable constaté qui incite à déclarer sans perdre son temps (pour
quelque chose de déjà connu) et sans craindre de risquer sa réputation en signalant un
évènement dont on n’est pas certain.
7.2. LA CHARGE DE TRAVAIL
La sous-notification est d’autant plus importante que la charge de travail est grande 160.
Parfois les médecins ne notifient pas un effet indésirable par crainte de devoir fournir des
renseignements complémentaires et que cela occasionne du travail supplémentaire 11.
7.3. LES RELATIONS ENTRE LES PROFESSIONNELS DE SANTE
Les pharmaciens justifient souvent l’insuffisance de leurs notifications au système de
pharmacovigilance par le fait qu’ils considèrent qu’il s’agit plutôt de la responsabilité des
106
médecins 90. Pourtant, le pharmacien est parfois le seul professionnel de santé à connaître la
totalité des traitements pris par le patient, lorsque ce dernier lui présente plusieurs
ordonnances provenant de médecins différents, ou en cas de vente de médicaments sans
ordonnance, et il peut donc être le mieux placé pour suspecter un effet indésirable 11.
Les autres professionnels de santé ni médecins ni pharmaciens (sages-femmes,
chirurgiens dentistes, infirmières et autres paramédicaux…) signalent peu les effets
indésirables au système de pharmacovigilance alors qu’ils alertent fréquemment les
médecins sur leur survenue 11. Selon certains, les infirmiers qui voudraient signaler un effet
indésirable hésitent à le faire de peur que la survenue de l’effet indésirable soit assimilée à
une faute ou une erreur du médecin prescripteur 11.
Certains médecins constatant un effet indésirable lié à un médicament prescrit par un
confrère estiment que ce n’est pas à eux mais au prescripteur de le signaler 149. D’autres
imaginent que l’évènement indésirable présenté par le patient a déjà été notifié par un
confrère 11.
7.4. LE MANQUE D’HABITUDE, DE CULTURE DE SECURITE : BEAUCOUP DE
PROFESSIONNELS DE SANTE NE PENSENT TOUT SIMPLEMENT PAS A NOTIFIER88 15 153
De même que les scandales médiatiques autour des effets indésirables médicamenteux,
les mesures de promotion de la pharmacovigilance (formation initiale, formation continue
régulière…) ont pour effet d’augmenter le taux de notification. Par exemple, la réception
régulière d’une lettre d’information électronique accompagnée d’un formulaire de
déclaration augmente le nombre de notifications des médecins généralistes 153. On peut
107
faire plusieurs hypothèses pour expliquer l’efficacité de ces newsletters : aident-elles les
médecins à moins oublier de déclarer ? les culpabilisent-elles de ne pas remplir une de leurs
obligations ? les forment-elles à la technique de la notification ? est-ce juste l’effet de l’envoi
conjoint d’un formulaire de déclaration, qui évite d’avoir à en chercher un exemplaire ? Il
semblerait que les deux interventions (envoi de la newsletter et envoi d’un formulaire avec
le bulletin) aient des effets positifs synergiques 161.
Le retour d’information du système de pharmacovigilance vers les médecins ayant
effectué une notification (remerciements, information sur une éventuelle connaissance
antérieure de l’effet indésirable signalé, estimation de l’imputabilité…) fait partie des
moyens de stimuler les notifications. Il est apprécié par les médecins et favorise le fait qu’ils
continuent à notifier à l’avenir : il importe aux médecins qui notifient un effet indésirable
médicamenteux de savoir que l’autorité chargée de la pharmacovigilance a fait quelque
chose de leur déclaration 162. De plus ce retour d’information influence fréquemment la
pratique quotidienne des médecins en termes d’utilisation des médicaments, a fortiori pour
les généralistes 162.
Les médecins notifient davantage d’effets indésirables médicamenteux s’ils sont
stimulés, encouragés à signaler un effet indésirable médicamenteux précis (jusqu’à plus de
300 fois plus fréquemment dans le cadre de la notification « renforcée ») 77.
7.5. AUTRES RAISONS
La consommation du médicament responsable n’est pas toujours connue du médecin,
tout simplement 11, souvent suite à une insuffisance dans la communication :
- prescription par un confrère,
108
- médicament conseil,
- automédication (éventuellement avec des médicaments « traditionnels » ou des
compléments alimentaires pouvant présenter des problèmes de qualité, des
médicaments achetés par correspondance, des médicaments de prescription restant
d’un précédent traitement, des médicaments prescrits à un proche). D’autant plus que
les médicaments disponibles sans ordonnances ont souvent l’image de médicaments non
dangereux aux yeux du public. Le praticien peut oublier d’interroger son patient à ce
sujet, le patient peut oublier consciemment ou non d’en parler, surtout si l’un et l’autre
ne pensent pas à l’hypothèse de l’iatrogénie.
Les raisons de la sous-notification peuvent être sensiblement différentes selon la
spécialité et le mode d’exercice. Par exemple, une enquête menée au Canada auprès de
pharmaciens et médecins exerçant dans un hôpital mère-enfant 152 a identifié 4 obstacles
majeurs à la déclaration des effets indésirables médicamenteux :
1. la pharmacovigilance est considérée comme un idéal irréaliste, une utopie
2. les autorités chargées de la pharmacovigilance paraissent virtuelles et lointaines
3. les professionnels de santé ne se sentent pas concernés par les risques associés aux
médicaments qu’ils utilisent
4. les professionnels de santé doutent de leur capacité à rapporter les effets
indésirables
Il y a néanmoins des freins universels, puisque, par exemple, dans cette même étude il a
été mis en évidence comme dans tant d’autres que les médecins sont réticents à notifier les
effets indésirables médicamenteux dont ils ne sont pas certains.
109
Deux autres explications potentielles ne sont pas évoquées dans la littérature que nous
avons consultée (hormis récemment dans la littérature grise pour la seconde) et
mériteraient pourtant peut-être d’être étudiées car elles semblent fréquentes dans la
pratique :
- le conseil téléphonique : souvent, les patients nous appellent par téléphone pour
signaler ce qui pourrait être un effet indésirable, et lorsque cela paraît plausible il est
fréquent, lorsque la tolérance semble le permettre, que l’on dise simplement au patient
d’arrêter le traitement et de nous recontacter en cas d’aggravation ou de persistance des
symptômes, quitte à lui conseiller ou prescrire un traitement adapté sans forcément le
revoir en consultation pour cela. L’évènement indésirable n’est alors pas signalé parce
qu’on n’y pense pas sur le moment (ou parce qu’on est occupé par ailleurs), ou parce
qu’on n’a pas constaté l’évènement de nos propres yeux,
- « on ne m’y reprendra pas… » : à plusieurs reprises, j’ai eu l’occasion d’entendre des
médecins expliquer qu’ils avaient notifié un effet indésirable une fois, mais qu’ils avaient
ensuite été recontactés pour un complément d’information par le CRPV ou le laboratoire
pharmaceutique (selon la structure à laquelle ils avaient signalé l’évènement
indésirable): pour eux, le problème n’est pas la durée de la notification, c’est le
sentiment de mettre le doigt dans un engrenage qui va leur demander beaucoup de
temps et de travail par la suite. Les commentaires de plusieurs médecins sont allés en ce
sens dans des travaux de thèse récents 136 164 : « J’ai fait une fois l’erreur d’appeler le
CRPV et je ne le ferai plus. Les renseignements demandés après sont trop nombreux ça
prend un temps monstre » ; « C'était tellement compliqué, j'ai perdu tellement de
temps que je n'ai jamais recommencé et en plus il n'y a jamais eu de suite! » ; « Le gros
problème, c'est que le dossier qu'ils envoient prend énormément de temps à remplir » ;
110
« Ca ne demande pas du temps au niveau de la déclaration initiale, mais comme vous
l’aviez dit tout à l’heure, après on reçoit un courrier toutes les semaines pour savoir
si… ».
111
8. LES MEDECINS GENERALISTES ET LA PHARMACOVIGILANCE
Sur la période 1986-2001, seuls 17% des évènements indésirables rapportés aux CRPV
français émanaient de médecins généralistes, versus 74% pour les spécialistes (5% pour les
pharmaciens, 3% pour les paramédicaux et 1% pour les autres rapporteurs, mais seuls les
médecins avaient l’obligation de notification sur l’ensemble de la période de l’étude) 62. Sur
cette période, le taux de déclaration est passé de 28 à 18 notifications pour 1000
généralistes et par an, diminuant lentement, alors qu’à l’inverse il a augmenté, de 71 à 133
pour 1000 spécialistes et par an. La part des médecins généralistes (mais pas nécessairement
le nombre absolu de leurs notifications, puisque le nombre total de notifications ne fait
qu’augmenter) a encore diminué par la suite, puisqu’en 2010 elle était de 7% 92.
Les médecins généralistes hollandais notifient eux aussi de moins en moins les
évènements indésirables. Ceux qui effectuent le plus de notifications sont ceux qui sont le
plus intéressés par la pharmacologie et qui ont une meilleure connaissance des modalités de
notification 158. Par contre, les médecins généralistes volontaires pour participer à des
études de pharmaco-épidémiologie ou à des essais thérapeutiques (et formés à cet exercice,
qu’ils ont déjà pratiqué), dont on pourrait penser qu’ils sont plus investis dans les missions
de recherche/santé publique, ne déclarent en fait pas d’avantage d’effets indésirables
médicamenteux que la moyenne des médecins généralistes, et les types d’effets indésirables
déclarés ne diffèrent pas dans les deux groupes 44.
Paradoxalement, plus le volume de prescription des médecins généralistes est grand, et
moins ils notifient d’évènements indésirables 163.
112
Trois fois sur 4, les notifications d’effets indésirables par les médecins généralistes au
CRPV se font initialement par téléphone 88. Rappelons que s’il existe un formulaire officiel de
déclaration (cerfa n°10011*03), tout autre moyen est acceptable 62. Le plus souvent (78%
des cas), les médecins généralistes à l’origine des notifications ont contacté le CRPV
initialement pour poser une question et non pour effectuer directement une déclaration
(seuls 22% sont dans ce dernier cas) 88. Pour expliquer ce chiffre élevé, on rappellera que les
CRPV, intégrés aux services de pharmacologie des CHU, ont également une mission
d’information.
Selon un échantillon de médecins généralistes des Bouches-du-Rhône interrogés mi-
2011, les principaux freins à la déclaration des évènements indésirables médicamenteux
sont la méconnaissance des modalités de déclaration et la longueur de la procédure 164. S’ils
jugent qu’un évènement indésirable qu’ils ont observé justifie une déclaration, ils ne sont
que 49,5% à envisager de contacter le CRPV dont ils dépendent, contre 30,9% pour
l’exploitant du médicament et 19,6% pour le centre antipoison. 53,8% estiment ne pas savoir
comment déclarer un évènement indésirable médicamenteux. 68,1% estiment que le temps
nécessaire pour effectuer une notification ne devrait pas dépasser 5 minutes pour que cela
soit applicable en pratique quotidienne.
Beaucoup de médecins généralistes connaissent mal les principes de base de la
pharmacovigilance : méconnaissance de la raison d’être et des modalités de la notification
spontanée, méconnaissance des évènements à déclarer, croyance qu’il faut être sûr de
l’imputabilité pour déclarer, etc. 136 164 165. Il faut poursuivre les efforts de formation et
d’information, afin d’augmenter le nombre de notifications spontanées, en espérant que la
pharmacovigilance fera ainsi partie un jour de la routine de la plupart des cliniciens.
113
PROJET ETUDIE
114
1. UNE PROPOSITION ORIGINALE POUR ENRICHIR LES DONNEES DE
PHARMACOVIGILANCE EN MEDECINE GENERALE
1.1. ORIGINE DU PROJET
L’Institut de Recherche en Médecine Générale (IRMG) effectue des recherches en
s’appuyant sur un réseau de médecins généralistes français. Ce réseau est sous-employé
parce que l’industrie pharmaceutique effectue de moins en moins d’études en France.
L’Unité Méthodologie et Etudes Post-Inscriptions (UMEPI), service la HAS, a fait part à
l’IRMG
- de l’intérêt d’un réseau représentatif pour décrire et caractériser l’utilisation des
médicaments en situation réelle de prescription, ainsi que les effets indésirables
éventuels, de façon plus précise que les données fournies par les panels Cegedim ou IMS,
- des besoins des commissions du médicament, la Commission de la Transparence
notamment, d’avoir un interlocuteur professionnel capable de répondre rapidement à
des questions ponctuelles sur l’utilisation réelle des médicaments (qui peuvent se poser
lors de l’examen d’un dossier), et qui pourrait également participer à des études de suivi
post-AMM.
A l’AFSSAPS, au département Surveillance des risques et usages du médicament, s’est
également posée la question de savoir si les associations de médecins sont capables de
relayer rapidement des informations.
L’IRMG a alors eu l’idée de créer un réseau de surveillance post-inscription du
médicament en médecine générale, complémentaire du système classique de
pharmacovigilance (notifications spontanées, CRPV…), avec 3 axes de travail.
115
1.2. PREMIERE MISSION, LE VOLET NOTIFICATION : UN COMPROMIS ENTRE UTOPIE ET
REALITE
On l’a vu, la sous-notification est l’inconvénient majeur du système des notifications
spontanées, parce qu’elle retarde l’émission de signaux de pharmacovigilance, mais aussi
parce qu’elle empêche d’utiliser les notifications spontanées pour calculer la fréquence des
effets indésirables. D’où l’utilité d’autres méthodes utilisées en pharmacovigilance, en
particulier les études de cohortes, pour les calculs de fréquence. Un autre moyen de
contourner le problème serait tout simplement… qu’il n’y ait pas de sous-notification ! Dans
cette hypothèse utopique, les alertes de pharmacovigilance seraient déclenchées plus tôt et
on connaîtrait précisément le numérateur des calculs d’incidence et de prévalence.
Alors qu’on ne peut raisonnablement espérer la notification exhaustive de tout
évènement indésirable nécessitant une déclaration, on peut imaginer qu’il soit possible
d’atteindre cet objectif, ou de s’en approcher, au sein d’un groupe restreint de
professionnels de santé volontaires. En l’occurrence des médecins généralistes. Des
généralistes, parce qu’ils notifient beaucoup moins que les spécialistes, d’où l’espoir
d’augmenter sensiblement le nombre des notifications, et parce qu’ils sont au cœur de la
prise en charge médicale des patients : ils sont réputés connaître tous les traitements pris
par leurs patients, suivent tous types de patients, coordonnent les soins spécialisés… Il
faudrait néanmoins donner à ces volontaires motivés les moyens de s’acquitter de la tâche,
faute de quoi ils n’effectueront pas plus de notifications qu’à l’heure actuelle.
116
Le premier objectif du projet consiste donc à créer un réseau de médecins généralistes
particulièrement impliqués dans la déclaration des effets indésirables médicamenteux, à
l’instar d’autres réseaux de surveillance (« réseaux sentinelles »), tels que par exemple :
- le réseau des GROG, qui renseignent, en se basant entre autres sur les notifications de
médecins et pharmaciens volontaires, sur l’incidence hebdomadaire dans la population
générale des infections respiratoires aiguës, de la grippe et de la bronchiolite, ainsi que
sur les germes impliqués 166,
- le réseau Sentinelles, coordonné par l’INSERM et l’Université Pierre et Marie Curie (Paris
6), qui surveille, en 2012, l’incidence hebdomadaire de 7 maladies infectieuses
(syndromes grippaux, urétrite masculine, oreillons, varicelle, zona, diarrhée aiguë,
borréliose de Lyme) et des suicides et tentatives de suicide, en se basant sur les
déclarations de 1300 médecins généralistes libéraux volontaires 167. Le réseau Sentinelles
réalise aussi des études ponctuelles épidémiologiques et cliniques.
Cela permettrait idéalement d’évaluer la fréquence des effets indésirables sans recourir
à des études supplémentaires du type études de cohortes. L’idée n’est pas non plus de faire
une base de recueil automatisée, telle que les bases CEGEDIM ou GPRD, du fait notamment
que ces bases de données ne permettent pas les deux autres missions envisagées.
1.3. DEUXIEME MISSION, LE VOLET ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES ET NOTAMMENT
PHARMACO-EPIDEMIOLOGIQUES
En plus de la mission de notification exhaustive, le réseau participerait à des études de
pharmaco-épidémiologie en situation réelle de prescription et d’utilisation, dans le cadre par
exemple de plans de gestion des risques.
117
1.4. TROISIEME MISSION, LE VOLET PANEL REPRESENTATIF SONDABLE A TOUT MOMENT
Il s’agirait de répondre de façon très réactive à des questions ponctuelles qui peuvent se
poser sur l’utilisation réelle du médicament lors de l’examen d’un dossier au sein des
agences de sécurité sanitaire, quand les réponses ne sont pas fournies par une étude déjà
réalisée.
Ce serait une sorte de sondage, réalisé rapidement auprès d’un échantillon de médecins
généralistes, quand la question ne mérite pas a priori qu’une véritable étude soit effectuée,
ou pour prendre des mesures en attendant les résultats d’une étude qui sera conduite sur ce
sujet. Par exemple pour évaluer le mésusage (savoir si un médicament est utilisé en dehors
des indications de l’AMM, ou dans quelle mesure la surveillance clinique et/ou biologique
recommandée est effectuée en pratique…), ou pour estimer l’importance du défaut
d’observance…
1.5. PARTENARIAT IRMG - SFTG
La Société de Formation Thérapeutique du Généraliste (SFTG), fondée en 1977, est l’une
des quatre sociétés savantes françaises en médecine générale. Ses activités s’étendent dans
les domaines de la formation médicale continue, de la recherche, des sciences humaines et
de l’épidémiologie 168. Elle a posé dans sa charte le principe de l’indépendance vis-à-vis de
l’industrie des produits de santé, pour son fonctionnement et dans ses interventions.
En 2009, l’IRMG a souhaité s’associer pour ce projet à la SFTG afin d’augmenter le
nombre de médecins généralistes impliqués dans le réseau, ses effectifs ne semblant pas
suffisants. De plus, les deux structures sont inégalement réparties sur le territoire français et
118
là où l’une est peu représentée, l’autre l’est généralement davantage, de sorte que leur
association permettrait de couvrir le territoire de façon plus homogène.
Il a été envisagé de transférer dans un second temps la gouvernance de ce réseau au
Collège de la Médecine Générale, qui en 2009 n’avait pas encore été constitué.
1.6. ORGANISATION DU RESEAU PROPOSE PAR L’IRMG
Le système français de pharmacovigilance est décentralisé et comporte 3 niveaux
(professionnels de santé, CRPV, ANSM). Le système européen reproduit le même type
d’architecture, avec la décentralisation du recueil d’informations et de l’analyse de certaines
des ces données sur chaque Etat membre, alors que la prise de décision et une partie de
l’évaluation sont centralisées au niveau de l’EMA 29.
Le réseau de pharmacovigilance imaginé ici (figure 5) serait lui aussi décentralisé pour le
recueil des informations, et centralisé pour l’interprétation des données, avec 3 niveaux :
- un groupe de médecins généralistes volontaires aussi représentatif que possible de
l’ensemble des médecins généralistes, constituant ce que l’on a appelé le cercle 2, ayant
pour missions de notifier de façon aussi exhaustive que possible les évènements
indésirables qu’ils observent (en se limitant éventuellement aux évènements graves et
inconnus) et de participer aux études post-AMM,
- des coordonnateurs (cercle 1), membres de la SFTG et de l’IRMG, chargés notamment de
recruter dans leur entourage les médecins du cercle 2 et de faire le lien avec le 3e niveau,
mais affectés aussi à la mission consistant à répondre aux questions des agences
sanitaires,
- une « direction », en lien avec les agences sanitaires, chargée de l’interprétation des
données, du lancement des projets de recherche…
119
En termes d’effectifs, l’IRMG a envisagé un cercle 1 d’environ 300 médecins (dont
éventuellement une quinzaine de responsables régionaux, ce qui pourrait constituer un
troisième niveau), chacun coordonnant environ 5 médecins du cercle 2, avec au minimum
1000 médecins dans le cercle 2. La représentativité du cercle 2 serait à valider par l’Institut
de Recherche et Documentation en Economie de la Santé (IRDES). L’IRMG pense pouvoir
recruter 250 de ses membres pour le cercle 1.
Figure 5 : le projet de réseau de pharmacovigilance IRMG-SFTG
- Direction (IRMG et SFTG, en lien avec
l’ANSM, la HAS…) : protocoles de
recherche, analyse des données
- Cercle 1 : environ 300 généralistes ;
coordination, questions ponctuelles des
agences sanitaires
- Cercle 2 : 1000-1500 généralistes ;
recueil de données (études), notification
spontanée aussi exhaustive que possible
120
2. QUELLE EST LA FAISABILITE D’UN TEL RESEAU ?
Intéressés par ce projet de réseau, les membres du groupe recherche de la SFTG ont
proposé que le réseau pourrait participer également à des études réalisées en vue d’une
extension d’AMM. Ils se sont néanmoins posé la question de la faisabilité du réseau, afin de
savoir s’il était raisonnable de s’y impliquer. Deux questions principales ont été soulevées :
- Y-a-t-il des médecins généralistes intéressés par ce projet ? Ne serait-ce que pour
participer au cercle 1. La sous-notification en matière de pharmacovigilance étant bien
connue, on peut se demander si l’on parviendra à réunir un nombre conséquent de
volontaires au sein de la SFTG,
- Quel financement pour le réseau ? Quelle rémunération pour ses membres ? Dès la
présentation du projet au groupe recherche, certains médecins présents ont suggéré que
sa réussite était probablement conditionnée à la rémunération des médecins
volontaires, faute de quoi ces derniers seraient sans doute bien rares.
De là est née d’abord l’idée d’étudier la faisabilité du réseau de pharmacovigilance tel
que l’a proposé l’IRMG, y compris la faisabilité de l’implication de la SFTG.
Le sujet de notre recherche a ensuite rapidement évolué vers une question moins vaste
que la faisabilité dans toutes ses dimensions, et le cadre de cette recherche a lui évolué vers
un contexte moins précis que celui de seul réseau IRMG-SFTG.
C’est ainsi qu’il a finalement été décidé de réaliser une étude auprès des médecins
généralistes interlocuteurs de la SFTG, afin de déterminer quelles seraient les motivations,
les réticences et les conditions des médecins généralistes quant à leur participation à un
travail sur la pharmacovigilance quel qu’il soit (objectif principal) ; les objectifs secondaires
étant d’identifier quelles missions ils seraient prêts à assumer dans un réseau tel que celui
121
imaginé par l’IRMG et de savoir si l’on peut espérer trouver des volontaires pour recruter et
coordonner d’autres volontaires. Par le choix de ces objectifs secondaires, notre travail peut
être considéré comme une étude pilote sur la faisabilité de la participation de la SFTG au
réseau envisagé par l’IRMG.
122
METHODES
123
Pour répondre à la question posée, nous avons réalisé une étude transversale descriptive
par envoi de questionnaires anonymes.
1. SELECTION DE L’ECHANTILLON
1.1. POPULATION ETUDIEE
Le but de notre travail était d’étudier les motivations des médecins généralistes à
participer à un travail de pharmacovigilance d’une manière générale, mais avec l’arrière-
pensée tout de même du projet d’un réseau impliquant la SFTG. Il a donc été décidé
d’interroger les médecins de la SFTG.
La définition de la population étudiée varie selon que l’on entend par « les médecins de
la SFTG » : parle-t-on des adhérents de la SFTG ou de tous les médecins ayant participé aux
activités qu’elle propose (séminaires de formation médicale continue, recherche,
colloques…), l’adhésion n’étant pas obligatoire dans cette association.
Nous avons sollicité tous les médecins généralistes présents dans le carnet d’adresses de
la SFTG et lui ayant communiqué une adresse e-mail. Parmi eux, certains adhèrent à la SFTG,
d’autres non. Pour des raisons techniques et de mode de fonctionnement, il n’a pas été
possible d’interroger les membres de l’IRMG.
1.2. PRE-RECRUTEMENT
Le département recherche de la SFTG a adressé début décembre 2009 un message
électronique aux médecins précités. Ce message (que nous appelleront message de pré-
recrutement) constituait une invitation à participer à une ou plusieurs études parmi 3
travaux de thèse de doctorat en médecine générale menés en collaboration avec la SFTG :
124
- un travail sur l’inertie thérapeutique des médecins généralistes en matière de traitement
hypotenseur (par Salah Bencherif et Sébastien Khau, sous la direction du Dr François
Bloede et du Pr Hector Falcoff),
- un travail sur la couverture vaccinale DTP-coqueluche-hépatite B des adultes âgés de 20
à 30 ans (par Zoé Thoux et Philippe Chauvel, sous la direction du Pr Serge Gilberg),
- notre travail sur la création d’un réseau de pharmacovigilance.
Les volontaires désireux de participer à un ou plusieurs de ces projets devaient se
manifester par retour d’e-mail. Une relance a été effectuée, toujours par la voie
électronique, deux semaines plus tard.
Notre projet était présenté de la façon suivante : « La pharmacovigilance repose en
France sur la notification spontanée des effets indésirables des médicaments par les
médecins généralistes. Bien qu'obligatoires, les déclarations se font de plus en plus rares. Les
autorités de santé ont besoin pourtant d'informations précises sur l'utilisation des
médicaments en pratique réelle. Seriez-vous intéressé(e) pour participer à un réseau de
pharmacovigilance (sorte de réseau de médecins sentinelles sur le médicament) ? Quelles
seraient les conditions de la faisabilité d'un tel réseau ? ».
Les messages des médecins volontaires pour participer à notre projet (ou a un ou
plusieurs projets parmi lesquels figurait le nôtre), ou demandeurs d’éclaircissements, ou
émettant des critiques vis-à-vis du projet de réseau, en somme tous ceux qui ont manifesté
un intérêt quelconque pour le projet, nous ont été transmis. Par la suite, nous appelleront
leurs auteurs médecins « pré-recrutés ».
125
1.3. RECRUTEMENT
Nous avons alors adressé à ces médecins « pré-recrutés » un nouveau message (que
nous appelleront message de recrutement), qui comportait :
- une adresse mail et un numéro de téléphone où nous joindre directement en cas de
besoin,
- le cas échéant, une réponse individualisée à leurs questions ou critiques,
- l’information que l’objectif de notre étude était d’étudier la faisabilité d’un réseau de
pharmacovigilance dédié à la médecine générale,
- la confirmation qu’ils faisaient désormais partie d’un groupe de médecins de la SFTG
potentiellement volontaires pour participer à un nouveau réseau de pharmacovigilance ;
ou, s’ils ne s’étaient pas porté volontaires (hésitant entre plusieurs projets ou ayant
uniquement formulé des critiques vis-à-vis du projet), une nouvelle invitation à se porter
volontaires,
- la demande qu’ils renvoient leurs coordonnées postales et téléphoniques lorsqu’ils ne les
avaient pas déjà fournies afin de pouvoir leur adresser un questionnaire après quelques
semaines.
Cette étape de recrutement nous a semblé nécessaire du fait que de nombreux
médecins hésitaient entre notre projet et l’un des deux autres.
Notre projet ne rencontrant au terme du pré-recrutement et du recrutement que peu de
succès (cf. Résultats partie 2), nous avons décidé dans un second temps d’interroger tous les
médecins qui avaient manifesté un intérêt initial pour notre projet, c'est-à-dire les « pré-
recrutés ». Si bien que le pré-recrutement a tenu lieu de recrutement.
126
2. INTERVENTION
2.1. ELABORATION D’UN QUESTIONNAIRE
Le questionnaire était anonyme pour que les médecins interrogés ressentent une liberté
de parole maximale.
Il s’inspirait en partie de données de la littérature sur la motivation des médecins à
participer à des recherches ou à notifier les effets indésirables des médicaments.
2.2. TEST DU QUESTIONNAIRE
Au cours de deux nouvelles réunions en janvier et février 2010a avec tout ou partie du
groupe recherche de la SFTG (qui compte une quinzaine de membres), le contenu du
questionnaire a été soumis à la critique, en même temps que la question de recherche
évoluait. Une seconde version a ainsi été élaborée, plus courte, en s’attachant moins à la
faisabilité du réseau de pharmacovigilance IRMG-SFTG (qui était le thème initialement
retenu pour notre étude) qu’aux motivations et aux freins pour participer à un travail sur la
pharmacovigilance en général.
Le questionnaire comportait quatre parties :
- caractérisation des médecins répondants,
- leur expérience en matière de pharmacovigilance,
- identification de leurs motivations et de leurs réticences à travailler sur la
pharmacovigilance, et du type de travail qu’ils étaient prêts à assurer,
- désir de participer au réseau SFTG-IRMG.
a Donc après le pré-recrutement et le recrutement.
127
Les trois premières parties concernaient l’objet de la question de recherche, en plaçant
les médecins interrogés dans l’hypothèse générale d’un travail sur la pharmacovigilance et
sur les médicaments. Sans aborder l’hypothèse du réseau imaginé par l’IRMG (ni même d’un
réseau de pharmacovigilance d’ailleurs).
La dernière partie du questionnaire, sorte de « bonus », plaçait les médecins interrogés
dans le cas particulier du projet IRMG-SFTG, qu’il a donc fallu leur présenter, ce qui a été fait
à la fois dans le message électronique envoyé aux « pré-recrutés » et dans le questionnaire.
Pour améliorer cette seconde version et y ajouter des possibilités de réponses qui
auraient pu être oubliées, deux médecins généralistes ont été interviewés, fin mars et début
mai 2010. Ces interviews ont aussi été l’occasion d’obtenir des réponses plus détaillées et
argumentées, plus qualitatives, que ne le permet un questionnaire. Leur synthèse figure à la
partie 1 du chapitre Résultats. Les deux médecins en question ont été recommandés par des
membres du groupe recherche de la SFTG :
- l’un a répondu favorablement au pré-recrutement et au recrutement. Il a été choisi en
raison de sa qualité d’expert généraliste dans de multiples séminaires de formation
médicale continue,
- l’autre a répondu favorablement au pré-recrutement sans préciser à quel(s) projet(s) il
souhaitait participer. Comme il n’a pas donné suite au message de recrutement, nous
avons considéré qu’il n’était a priori pas intéressé par notre projet, et son opinion était
d’autant plus intéressante. Ce médecin a été choisi du fait de son expérience notoire
dans le domaine de la pharmacovigilance.
128
Les entretiens se sont déroulés dans leurs cabinets de consultation respectifs. Ils ont
acceptés d’être enregistrés avec un dictaphone. Ils se sont exprimés au sujet de la
pharmacovigilance et d’un éventuel réseau de pharmacovigilance. Un guide d’entretien avait
été rédigé, à partir de la deuxième version du questionnaire, afin que les principaux sujets
soient abordés lors de la conversation ; les questions ont d’abord été posées de façon
ouverte, sans proposition de réponse, et dans un second temps lorsqu’il était nécessaire de
relancer la conversation des propositions de réponse présentes dans la deuxième version du
questionnaire ont été soumises.
Une troisième et dernière version du questionnaire a été réalisée pour tenir compte des
enseignements tirés des deux entretiens, avec l’ajout de plusieurs items. Cette version
définitive est reproduite à la figure 6.
129
Questionnaire sur La motivation des médecins généralistes à participer à un réseau de pharmacovigilance
1ère partie : pour mieux vous connaître Age : ans. Sexe : féminin masculin Année de votre installation : Votre spécialité : médecine générale autre (préciser) Dans quel département exercez-vous ? Votre type d’activité :
rural semi-rural urbain libéral mixte salarié
Avez-vous une ou plusieurs activités de soins particulières ? oui non Si oui lesquelles ? homéopathie acupuncture mésothérapie médecine du sport
autre(s) (préciser) Quel pourcentage de vos soins cette ou ces activités représentent-elles environ ? % Avez-vous d’autres activités professionnelles que les soins (formateur en formation médicale continue, formateur en formation médicale initiale, maître de stage accueillant des internes en médecine générale, conseiller de l’Ordre, syndicats, régulation…) ?
oui non. Si oui, lesquelles : Faites-vous partie d’un ou plusieurs réseaux (réseaux de soins, réseaux sentinelles…) ?
oui non. Si oui, lesquels : Participez-vous à des essais cliniques, des enquêtes épidémiologiques, des études de laboratoires ? jamais moins d’une fois par an au moins une fois par an
2e partie : pour connaître votre expérience de la pharmacovigilance Avez-vous déjà fait au moins une notification à un Centre Régional de Pharmacovigilance ? oui non Avez-vous fait au moins une notification au Centre Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez en 2009 ? oui non Ressentez-vous le besoin d’une formation à la pharmacovigilance ? oui non
3e partie : pour connaître les motivations (et les freins) à votre éventuelle participation à un travail sur la pharmacovigilance
Qu’est-ce qui motiverait votre participation à un travail sur la pharmacovigilance ? (plusieurs réponses possibles)
pertinence pour la santé publique intérêt scientifique bénéfice pour votre pratique patientèle adaptée aux études bonnes relations avec le promoteur des études rétribution satisfaisante autres (préciser)
130
Quels seraient au contraire les freins à votre participation à un tel travail ? (plusieurs réponses possibles)
manque d’intérêt pour la recherche manque d’intérêt pour la pharmacovigilance surcharge de travail absence de rémunération autres (préciser)
Parmi les missions suivantes, lesquelles accepteriez-vous dans le cadre d’un travail sur la pharmacovigilance ? (plusieurs réponses possibles) :
répondre de façon réactive (quelques heures à quelques jours) à des questions ponctuelles de la Haute Autorité de Santé (HAS) sur l’utilisation des médicaments
notifier de façon exhaustive les effets indésirables bénins et attendus des médicaments que prennent vos patients (même sans preuve de leur imputabilité)
notifier de façon exhaustive les effets indésirables graves ou inattendus des médicaments que prennent vos patients (même sans preuve de leur imputabilité)
recueillir des données dans le cadre d’études de pharmaco-épidémiologie en dehors du recueil de données, participer aux recherches (élaboration des protocoles, analyses
des données, publications…) recruter et coordonner des médecins généralistes dont vous êtes proche (associés, amis,
connaissances exerçant dans le même département…) pour qu’ils participent au même travail. Le cas échéant, combien pensez-vous pouvoir en mobiliser ?
participer à des recherches dépassant le cadre de la pharmacovigilance (en particulier des études d’extension d’Autorisation de Mise sur le Marché)
Combien d’heures seriez-vous prêt(e) à consacrer chaque mois à un travail sur la pharmacovigilance ? Qu’attendez-vous en échange ? (plusieurs réponses possibles)
rémunération du travail de notification des effets indésirables. Dans ce cas, quelle serait pour vous la juste rémunération ? €/heure.
rémunération du travail de recherche (études de pharmaco-épidémiologie, d’extension d’AMM). Dans ce cas, quelle serait pour vous la juste rémunération ? €/heure.
validation d’une partie de l’Evaluation des Pratiques Professionnelles retour d’information autres (préciser)
4e partie : un réseau de pharmacovigilance réservé aux médecins généralistes est en train de voir le jour, résultat d’un partenariat entre la Société de Formation Thérapeutique du Généraliste (SFTG) et l’Institut de Recherche en Médecine Générale (IRMG). Ce réseau aura plusieurs objectifs : - lutter contre la sous-notification des effets indésirables des médicaments, phénomène qui
s’amplifie d’année en année, en particulier en médecine générale, - participer à des études de pharmaco-épidémiologie, en lien avec l’Agence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), - répondre à des questions ponctuelles des commissions du médicament de la HAS.
Etes-vous intéressé(e) par la participation à ce réseau en tant qu’investigateur ?
oui non Etes-vous intéressé(e) par la participation à ce réseau en tant que coordonnateur d’environ 5 investigateurs ?
oui non Merci beaucoup pour votre participation.
Figure 6 : Questionnaire utilisé pour notre enquête (pages 129 et 130)
131
2.3. ENVOI DU QUESTIONNAIRE
L’acheminement postal a été préféré à la voie électronique dans un souci de praticité
pour les médecins interrogés, dans le but (espéré mais non démontré) d’améliorer le taux de
réponses. Les adresses manquantes (celles des « pré-recrutés » n’ayant pas répondu au
message de recrutement) ont été fournies par le secrétariat de la SFTG.
Les courriers ont été envoyés le 11 juin 2010. Avant la médiatisation de l’ « affaire
Mediator® » en novembre 2010.
Chaque médecin « recruté » a reçu un questionnaire de deux pages, un courrier
d’accompagnement (différent pour les volontaires recrutés et pour les « pré-recrutés »
n’ayant pas donné suite au message de recrutement) et une enveloppe réponse affranchie.
Le questionnaire n’a naturellement pas été envoyé aux deux médecins interviewés.
2.4. NOUS N’AVONS PAS EFFECTUE DE RELANCE
Etant donné le bon taux de réponse (cf. paragraphe 2 du chapitre Résultats), l’anonymat
qui aurait obligé à relancer tous les médecins, et la volonté de ne pas donner l’impression de
harceler les médecins qui participent aux travaux de la SFTG en leur adressant des e-mails
trop nombreux, nous n’avons pas procédé à une relance.
132
3. ANALYSE DES RESULTATS
Nous avons dans la mesure du possible essayé d’interpréter les réponses ambiguës ou
incohérentes en fonction de l’ensemble des réponses des médecins en question. Lorsqu’il
été impossible d’en déduire ce que le médecin souhaitait réellement exprimer, les réponses
ont été enregistrées comme données manquantes. Les raisonnements suivis lorsqu’il a été
nécessaire d’interpréter les réponses accompagnent les résultats.
Les données collectées au moyen du questionnaire ont été réunies dans un tableau
Excel®, le logiciel Excel 2007® ayant été utilisé pour réaliser les graphiques. Les statistiques
descriptives usuelles (pourcentages, moyennes, médianes…) ont été calculées en utilisant le
logiciel R® version 2.11.1 169.
133
RESULTATS
134
1. SYNTHESE DES INTERVIEWS DE DEUX MEDECINS GENERALISTES AU SUJET DE LA
PHARMACOVIGILANCE ET D’UN EVENTUEL RESEAU DE PHARMACOVIGILANCE
1.1. PREMIER MEDECIN
C’est une femme de 49 ans. Elle s’est installée à Paris en 1987. Elle a une activité mixte :
libérale pour ce qui est des soins, et salarié en sa qualité de maître de stage et enseignante à
la faculté. Elle n’a pas d’orientation particulière (type homéopathie, acupuncture, médecine
du sport…). Outre la formation médicale initiale (FMI), elle participe à la formation médicale
continue (FMC) au sein de la SFTG, et fait partie de groupes d’échange de pratique. Elle
collabore à 2 réseaux de soins : un réseau diabète et un réseau de soins palliatifs. Elle ne
participe pas à des études organisées par les laboratoires pharmaceutiques, mais elle prend
part à des études par le biais de thèses ou par celui de la faculté.
Elle a une certaine expérience de la pharmacovigilance : elle a certes déjà fait des
déclarations au centre régional de pharmacovigilance, et notamment au moins une fois l’an
passé (en 2009), mais a également fait un stage de 6 mois dans un centre de
pharmacovigilance durant son internat. Elle est intéressée par la pharmacologie et
s’interroge sur les médicaments, leurs actions et leurs interactions.
Concernant le projet de réseau de pharmacovigilance, elle estime qu’un réseau serait
une excellente chose pour améliorer le retour des notifications d’effets indésirables,
notamment pour éduquer les médecins à notifier les effets indésirables. Elle serait
également intéressée par un réseau participant à des études de pharmaco-épidémiologie.
Par contre, pour ce qui est de répondre à des questions ponctuelles des commissions du
médicament de la Haute Autorité de Santé, elle trouve que ce serait une lourde charge de
travail supplémentaire.
135
A propos de l’organisation du réseau (gestion d’un petit groupe d’environ cinq
investigateurs par un coordonnateur, sachant que les coordonnateurs référeraient à des
coordonnateurs régionaux eux-mêmes en relation avec les directions de la SFTG et de
l’IRMG, eux-mêmes en relation avec l’AFSSAPS et la HAS), elle trouve que c’est une
organisation très lourde et n’en voit a priori pas l’intérêt d’après les éléments que nous
avons pu lui fournir, surtout vue la fréquence assez faible des évènements à notifier.
De son point de vue, ce qui motivera des médecins généralistes à participer à un réseau
de pharmacovigilance, c’est avant tout le sentiment « que ça va leur apporter quelque chose
dans leur pratique de tous les jours » : améliorer leur connaissance des médicaments,
pouvoir apporter des réponses à leurs patients, réfléchir à leur façon de prescrire… La
motivation principale serait donc la curiosité intellectuelle. Le retour d’information lui
semble donc absolument indispensable, soit pour améliorer sa pratique soit pour pouvoir
répondre au problème particulier du patient chez qui s’est manifesté un effet indésirable
supposé médicamenteux. Elle estime que ce qui motivera un médecin généraliste à
participer à un réseau de pharmacovigilance, c’est l’intérêt de ses propres patients, bien
avant son propre intérêt ou l’intérêt pour la médecine en général. Pour elle, cela fait partie
de notre métier de « se poser des questions sur les effets secondaires ou les complications
des médicaments » et trouverait « pervers », « malsain », que l’on soit payé pour effectuer
une notification d’effet indésirable. Elle pense néanmoins qu’une rémunération motiverait
bon nombre de ses confrères. Par contre, concernant la participation à des enquêtes de
pharmaco-épidémiologie ou d’autres recherches, il lui semble tout à fait normal que les
médecins participant soient rémunérés. Le fait que la patientèle soit bien adaptée aux
études est à ses yeux une mauvaise motivation, car cela introduit un biais de recrutement
136
dans les études. Avoir de bonnes relations avec les promoteurs de l’étude lui semble
indispensable.
A l’inverse, le frein essentiel à la participation à ce genre de réseau serait de ne pas y voir
d’intérêt pour les patients. Un autre frein serait « des contraintes trop importantes par
rapport à un bénéfice négligeable », ce qui ramène au thème de la surcharge de travail.
A la question de savoir ce que les médecins volontaires pourraient demander en échange
de leur participation, elle répond, outre la rémunération, « un bénéfice intellectuel sur [nos]
prescriptions, sur [notre] pratique ». Et que cela pourrait aussi être des points de validation
de l’évaluation des pratiques professionnelles.
Les erreurs de certains réseaux de soins ou de recherche sont à ses yeux la multiplication
excessive des réseaux (« Trop de réseaux tue les réseaux, donc il faut savoir ne pas être trop
lourd dans les exigences »), la lourdeur administrative du réseau et l’absence de réponse aux
questions posées au réseau (ce qui renvoie à la problématique du retour d’information).
1.2. SECOND MEDECIN
C’est un homme de 63 ans, qui s’est installé en 1973. Il exerce la médecine générale,
sans orientation particulière, en milieu urbain dans la Seine-et-Marne, sur un mode libéral
exclusif. En dehors des soins, il a une activité d’expert généraliste dans des séminaires de
formation médicale continue et de maître de stage à la faculté. Il a fait partie d’un réseau
ville-hôpital pour les hépatites virales et le HIV, mais n’en ressent plus le besoin désormais. Il
a déjà participé à des essais cliniques et à des études épidémiologiques, mais il ne le
souhaite plus. Les essais cliniques en ville lui paraissent trop compliqués, et trop peu
rigoureux. Il a déjà fait des notifications d’effet indésirable médicamenteux – dont deux en
2009 – mais il estime qu’on devrait en faire environ une cinquantaine par an et que, du fait
137
de la sous-notification des effets indésirables médicamenteux, « la pharmacovigilance est
nulle en France », notamment pour évaluer la fréquence des évènements indésirables.
Du fait de son activité d’expert généraliste, il lit beaucoup d’essais randomisés sur les
médicaments et il estime que les effets indésirables sont très mal pris en compte dans ce
genre d’études. « J’ai dû me former à la pharmacovigilance pour analyser toutes les
faiblesses des essais randomisés pour identifier les effets secondaires des médicaments »,
dit-il. « Les essais randomisés sont faits de telle sorte que les gens qui y participent aient le
moins d’effets secondaires possible. Quand on fait un essai avec les statines, si quelqu’un dit
qu’il a eu des douleurs musculaires il est exclu ; s’il fait beaucoup de bicyclette il est exclu
[…]. Tous les canards boiteux, c'est-à-dire les patients qu’on a, sont exclus des essais
randomisés. Donc les essais randomisés, c’est pas bon ; la pharmacovigilance, c’est pas bon
non plus ; donc la seule chose qui marche, c’est des études de cohorte où on a essayé de
bien mettre en évidence les risques ». Mais il est bien conscient des difficultés qu’engendre
une étude de cohorte. Interrogé sur l’opportunité d’un réseau de plusieurs centaines de
médecins déclarant de façon exclusive les possibles effets indésirables médicamenteux
survenus chez leurs patients, il a répondu que « c’est la seule solution », sous-entendu de
déterminer la fréquence réelle des effets indésirables.
Il est tout à fait d’accord sur le principe d’un réseau de généralistes sur la
pharmacovigilance, tant pour la notification des effets indésirables que pour participer à des
études de pharmaco-épidémiologie. « Je pense que ça s’impose, ça c’est clair. C’est une
initiative incontournable », dit-il. Interrogé sur l’éventuelle redondance avec le système de
pharmacovigilance en place, il répond : « Pas du tout, il n’existe pas ! »
138
Concernant l’organisation proposée pour le réseau, il lui semble qu’il y a trop d’échelons
(de la HAS/AFSSAPS aux investigateurs en passant par l’IRMG/la SFTG, les coordonnateurs
régionaux, les coordonnateurs locaux).
De son point de vue, la motivation essentielle pour que les médecins généralistes
participent à un réseau de pharmacovigilance est « que l’on est dans le flou le plus total, en
matière de pharmacovigilance ». Mais il ne conçoit pas qu’un tel réseau puisse voir le jour
sans que ceux qui y participeront soient rémunérés : « Pour que les gens soient motivés, il
faudrait qu’ils aient une rémunération car c’est du boulot. D’ailleurs personne ne déclare
parce que ce n’est pas rémunéré. Et en ville faire des choses en plus qui ne sont pas
rémunérées… ».
Il revient sur le fait qu’à ses yeux, dans les essais randomisés, les patients sont
sélectionnés de façon à avoir le moins d’effets indésirables possible. Il prend l’exemple
d’essais cliniques sur les anticoagulants où les patients également sous aspirine sont exclus.
Il pense qu’une patientèle de médecin généraliste standard serait plus représentative que
les échantillons des essais cliniques et que des études sur cette population auraient une
meilleure puissance statistique.
Parmi les freins à la participation à un réseau de pharmacovigilance, il note
essentiellement l’absence de rémunération. Et comme corolaire, la surcharge de travail.
Interrogé sur l’éventuel frein que pourrait représenter le manque d’intérêt pour la
pharmacovigilance, il le reconnait et le déplore, en estimant que c’est lié à la culture
médicale : « Il y a une cécité par rapport à la iatrogénèse ». Quant à savoir si le manque
d’intérêt pour la recherche pourrait constituer un frein à la participation au réseau, il
répond : « Autant être épicier, si on ne s’intéresse pas à la recherche médicale » !
139
Outre la rémunération, il pense que les médecins participant au réseau pourraient
bénéficier de points de formation médicale continue, dans la mesure où leur travail au sein
du réseau participerait à leur formation.
De son point de vue, les reproches qui peuvent être formulés à l’encontre des réseaux de
soins ou de recherche sont leur caractère chronophage et leur mauvaise rémunération. Il
estime par ailleurs que les réseaux doivent être totalement indépendants de l’industrie
pharmaceutique.
1.3. CONCLUSIONS
1.3.1. Concernant leur vision de la pharmacovigilance
Il est intéressant de constater que l’expérience des deux médecins interrogés influence
leur vision des missions de la pharmacovigilance.
Le premier médecin, qui a travaillé dans un CRPV, semble voir dans la pharmacovigilance
autant un outil pour améliorer la prise en charge de certains de ses patients qu’un moyen
d’optimiser l’utilisation des médicaments.
Le second médecin, qui s’intéresse surtout à la pharmacovigilance en sa qualité d’expert
et de lecteur d’essais cliniques, place plutôt le débat à l’échelon de la recherche scientifique :
à ses yeux, l’objectif est d’améliorer la connaissance des médicaments. S’il a qualifié de
« nulle » la pharmacovigilance actuelle, du fait qu’elle sous-estime grandement l’incidence
des effets indésirables graves, il a reconnu que le but des notifications d’effets indésirables
médicamenteux est de déclencher des alertes et non d’estimer précisément l’incidence des
effets indésirables.
140
1.3.2. Concernant les motivations à participer à un travail de pharmacovigilance
Dans les deux cas, la motivation principale semble être l’intérêt pour la santé publique,
qui se confond avec la curiosité scientifique.
La rémunération semble néanmoins indispensable au second médecin pour motiver ses
confrères à participer. Alors que, de l’avis du premier médecin, la question de la
rémunération est plus accessoire, du moins pour ce qui est des notifications d’effets
indésirables médicamenteux. Tous deux conviennent que des études de pharmaco-
épidémiologie mériteraient une rémunération. Et que l’octroi de points de formation
médicale continue serait un moyen de récompenser les volontaires.
La charge de travail (temps passé, lourdeur administrative) représente aux yeux des deux
médecins l’écueil principal du travail envisagé.
1.3.3. Concernant le projet de réseau
Les deux médecins ont semblé convaincus de l’intérêt d’un réseau de pharmacovigilance.
Toutefois, son organisation, telle qu’elle a pu leur être présentée, leur a semblé comporter
trop d’échelons hiérarchiques.
141
2. NOMBRE DE REPONSES
Le message de pré-recrutement envoyé le 2 décembre 2009 a été adressé aux 2288
médecins ayant communiqué à l a SFTG une adresse e-mail en tant qu’adhérents ou en tant
que participants à une ou plusieurs activités organisées par la SFTG. 34 médecins (1,5%) ont
répondu à cet e-mail ou à la relance :
- certains étaient volontaires pour participer au projet de recherche sur la
pharmacovigilance,
- d’autres demandaient des explications supplémentaires sur le projet avant de se porter
éventuellement volontaires,
- d’autres étaient prêts à participer au choix à ce projet ou à l’un des deux autres,
- enfin un médecin a écrit pour discuter l’intérêt du réseau. C’est le seul qui n’était pas
éventuellement motivé par la participation à un réseau de pharmacovigilance ou par une
étude sur sa faisabilité. Mais il ne faut pas croire que la pharmacovigilance ne l’intéresse
pas, car son message était le suivant : « Pour la Pharmacovigilance je déclare déjà à [nom
de la ville] au service de Pharmacovigilance en lien avec le Pr […] et éventuellement sur le
site de Prescrire®. Que peut nous apporter de plus une structure supplémentaire - pour
ceux qui ne déclarent pas, le temps qu'il faut, non rémunéré, est le principal frein. En
quoi le fait d'une autre structure propre au MG changerait-il quelque chose ? »
Les deux autres projets de thèse présentés dans l’e-mail ont donné lieu à un peu plus de
réponses :
- celui sur la couverture vaccinale a intéressé 41 médecins (taux de réponse : 1,8%),
- celui sur l’inertie thérapeutique dans l’hypertension artérielle a enregistré 110 réponses
(taux de réponse : 4,8%).
142
Seuls 18 médecins sur les 34 ont donné suite à l’e-mail qui présentait le projet plus en
détail (message de recrutement). Finalement, le questionnaire a été adressé à tous les
médecins qui avaient manifesté un intérêt initial pour le projet sur la pharmacovigilance, à
l’exception des deux médecins interviewés, soit 32 médecins. 30 questionnaires ont été
retournés remplis, entre le 15/06/10 et le 07/07/10.
Avec un échantillon de seulement 30 personnes (et des réponses manquantes à la
plupart des questions), il n’était pas raisonnable de faire une approximation par la loi
normale. En conséquence, nous n’avons pas procédé à des tests d’hypothèses.
143
3. DESCRIPTION DE L’ECHANTILLON
3.1. SPECIALITE, SEXE ET AGE
Tous les questionnaires provenaient de médecins généralistes, 15 femmes et 15
hommes. 29 médecins ont indiqué leur âge. L’âge moyen était de 49,8 ans (médiane : 51
ans, 25e percentile : 45 ans, 75e percentile : 54 ans).
3.2. ANNEE D’INSTALLATION
2 médecins n’étaient pas installés : l’un était collaborateur libéral et l’autre remplaçante.
Un autre médecin, probablement installé puisqu’il a indiqué être maître de stage, n’a pas
renseigné la date de son installation. Parmi les autres réponses, l’année d’installation était
en moyenne 1989 (médiane : 1988, 25e percentile : 1983, 75e percentile : 1997).
3.3. DEPARTEMENT D’EXERCICE (figure 7)
21 médecins ont répondu à cette question. Ils exercaient tous en Métropole. Parmi eux,
un médecin remplacait dans 2 départements : le Val de Marne (94) et l’Aube (10). Il n’a pas
été représenté sur la carte.
144
0 répondant
par département 1 répondant
par département 2 répondants
par département 4 répondants
par département
17, 38, 42, 49, 66, 69, 75,
77, 84, 93 59, 78, 91 44
Figure 7 : Département d’exercice des répondants
145
3.4. MILIEU D’EXERCICE (figure 8)
Figure 8 : Milieu d’exercice des répondants
(29 médecins sur 30 ont répondu à cette question)
3.5. MODE D’EXERCICE
14 médecins sur 30 n’ont pas répondu à cette question. Parmi les 16 autres, 10 (62,5%)
ont déclaré un exercice libéral, 5 (31,3%) un exercice mixte et 1 (6,3%) un exercice salarié.
Un médecin a déclaré un exercice libéral tout en ayant des activités dans la formation
médicale initiale (en dehors de la maîtrise de stage puisque cette réponse était proposée
également dans le questionnaire), il est donc possible que son exercice soit en fait mixte.
3.6. ACTIVITES DE SOINS PARTICULIERES (tableau 5)
10 médecins sur 29 répondants (34,5%) ont déclaré une ou plusieurs activités de soins
particulières.
Un médecin a déclaré ne pas avoir d’activité de soins particulière mais a ajouté
« médecine du sport et acupuncture < 1% ». Ce médecin a été comptabilisé parmi ceux
n’ayant pas d’activité de soins particulière.
146
ACTIVITES DE SOINS PARTICULIERES NOMBRE DE REPONSES
Protection Maternelle et Infantile 2
Centre d’Education et Planning Familial – Centre d’Interruption volontaire de grossesse
1
Soins palliatifs 1
Médecine du sport 2
Médecine du travail 1
Homéopathie 1
Acupuncture 2
Mésothérapie 1
Physiothérapie 1
Médecine manuelle 1
Aucune 19
Tableau 5 : Activités de soins particulières des répondants
Un médecin a indiqué ne pas avoir d’activités de soins particulières, mais il a écrit
« Médecine du travail » à la question suivante sur les activités professionnelles autres que
les soins. Nous avons considéré que cette activité de médecine du travail rentre plus dans le
cadre des soins (le médecin du travail a un patient comme interlocuteur, comme en PMI,
centre d’IVG, etc.) que dans les autres activités professionnelles. Nous avons donc, malgré sa
réponse, compté ce médecin parmi ceux ayant une activité de soins particulière. Néanmoins,
étant donné qu’il a signalé également des activités au sein du Conseil de l’Ordre, ce médecin
a également été comptabilisé parmi ceux qui exercent des activités professionnelles autres
que les soins.
Pour l’estimation du pourcentage de leurs soins que ces activités de soins
représentaient, les réponses vont de 5% à 30% avec une moyenne de 13,6% et une médiane
de 10%.
147
3.7. ACTIVITES PROFESSIONNELLES AUTRES QUE LES SOINS (figure 9)
29 médecins ont répondu à cette question, dont 21 (72,4%) ont déclaré avoir une ou
plusieurs activités professionnelles en dehors des soins. Celles-ci se répartissaient de la façon
suivante, en pourcentages par rapport aux 29 médecins répondants :
10,3%
3,4%
17,2%
3,4%
55,2%
17,2%
37,9%
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0%
Autres
Régulation
Syndicat
Ordre
Maître de stage
Formation médicale initiale
Formation médicale continue
Figure 9 : Activités professionnelles autres que les soins
(plusieurs réponses possibles, total >100%)
3 médecins ont donné des réponses différentes de celles proposées. Ces réponses ont
été classées dans la catégorie « Autres », qui regroupe donc les réponses suivantes :
- « animateur de groupe Balint »,
- « coordination de dépistage [de masse] »,
- « module de formation sur la santé au travail » (nous n’avons pas pu savoir s’il s’agissait de
FMI, de FMC, ou de formation d’un public non médical, d’où le classement dans la catégorie
« Autres »).
148
Parmi les 21 médecins déclarant une activité professionnelle en dehors des soins, seul
celui qui avait une activité de régulation médicale (activité qui s’apparente plus que les
autres à du soin) n’avait aucune activité parmi la FMI, la maîtrise de stage, la FMC,
l’animation de groupe Balint, une fonction ordinale ou syndicale. Ils étaient donc 20 sur 29
répondants (69,0%) à s’investir dans la vie de la profession.
3.8. PARTICIPATION A DES RESEAUX
Les médecins ont précisé le type de réseaux auxquels ils participaient (Santé mentale,
Hépatites, etc.), parfois même en en donnant le nom (par exemple RSPN, ce qui doit
correspondre au Réseau de Santé Paris Nord). Il a semblé inutile pour la question qui nous
intéresse d’entrer dans le détail de ces réseaux, et nous avons simplement distingué les
réseaux de soins et les réseaux de recherche pure (tout en sachant que certains réseaux de
soins font également de la recherche).
17 médecins sur 29 répondants faisaient partie d’un ou plusieurs réseaux (58,6%). Pour
14 des 16 médecins ayant précisé le type de réseaux (87,5%) il s’agissait de réseaux de soins,
alors que 2 (12,5%) faisaient partie à la fois d’un ou plusieurs réseaux de recherche et d’un
ou plusieurs réseaux de soins. Aucun médecin ne faisait partie d’un réseau de recherche
sans prendre part à un réseau de soins.
Un médecin a répondu, pour préciser les types de réseaux dont il faisait partie : « RVIH,
RVH, RSPSS, SEP ». Nous avons estimé qu’il devait s’agir d’un réseau pour la prise en charge
des infections par le VIH, d’un réseau pour la prise en charge des hépatites virales ou d’un
réseau ville-hôpital (dans les deux cas il s’agissait de réseaux de soins), d’un réseau pour la
149
prise en charge de la sclérose en plaque, mais nous n’avons pas réussi à identifier de quel
réseau il s’agissait pour l’acronyme RSPSS : un réseau de soins palliatifs peut-être ? Il n’a
donc pas été tenu compte de ce dernier réseau, ce qui ne peut fausser les résultats que s’il
s’agit d’un réseau de recherche.
3.9. FREQUENCE DES ACTIVITES DE RECHERCHE (tableau 6)
FREQUENCE NOMBRE DE REPONSES
Jamais 12 (40%)
Moins d’une fois par an 9 (30%)
Au moins une fois par an 9 (30%)
Non renseigné 0
Tableau 6 : Fréquence des activités de recherche
150
4. EXPERIENCE EN MATIERE DE PHARMACOVIGILANCE
Tous les médecins ont répondu aux 3 questions portant sur ce thème. 25 médecins
(83,3%) ont déclaré avoir déjà fait une notification à un centre régional de
pharmacovigilance au cours de leur carrière. Un autre médecin n’a jamais notifié d’effet
secondaire au centre régional de pharmacovigilance, mais en a déjà déclaré à un laboratoire
pharmaceutique. 12 médecins (40%) ont déclaré avoir fait en 2009 au moins une notification
au centre régional de pharmacovigilance dont ils dépendaient.
21 (70%) ressentaient le besoin d’une formation à la pharmacovigilance ; parmi les 9
autres, un avait déjà suivi une formation à la pharmacovigilance et un en a même organisé.
151
5. MOTIVATIONS ET RETICENCES A TRAVAILLER SUR LA PHARMACOVIGILANCE
5.1. MOTIVATIONS (figure 10)
6,7%
16,7%
26,7%
51,7%
63,3%
70,0%
90,0%
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0% 90,0% 100,0%
Autres
Patientèle adaptée aux études
Bonnes relations avec le promoteur
Rétribution satisfaisante
Intérêt scientifique
Bénéfice pour leur pratique
Pertinence pour la santé publique
Figure 10 : Motivations des répondants à travailler sur la pharmacovigilance
(les 30 médecins ont répondu) (plusieurs réponses possibles, total >100%)
Deux réponses ont été regroupées sous la dénomination « Autres » :
- « Faisabilité »
- « Logiciel adapté à une saisie informatisée voire automatique par rapport au mien »
Un médecin a répondu « Temps ». Cette réponse, ambiguë, n’a pas été prise en compte,
d’autant plus qu’à la question suivante le même médecin a indiqué que la surcharge de
travail pourrait représenter un frein à sa participation à un travail sur la pharmacovigilance.
Pour la réponse « Rétribution satisfaisante », un médecin a mis un point d’interrogation.
Par ailleurs, ce médecin n’a pas considéré l’absence de rémunération comme un frein à sa
participation, mais il attendait néanmoins en échange du travail de notification une
rémunération (en précisant une valeur de 100€/h). Dans ce contexte qui ne permet pas
d’interpréter sa réponse à la proposition « Rétribution satisfaisante », celle-ci a été traitée
comme une donnée manquante.
152
5.2. FREINS (figure 11)
0,0%
0,0%
23,3%
53,3%
73,3%
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0%
Manque d'intérêt pour la pharmacovigilance
Manque d'intérêt pour la recherche
Autres
Absence de rémunération
Surcharge de travail
Figure 11 : Obstacles à la participation des répondants à un travail sur la pharmacovigilance
(les 30 médecins ont répondu) (plusieurs réponses possibles, total >100%)
La question concernant les freins à la participation à un travail sur la pharmacovigilance
est celle qui a enregistré le plus de réponses libres : 7 commentaires regroupés dans la
rubrique « Autres »), évoquant notamment des difficultés techniques, la charge de travail,
les charges administratives :
- « Difficultés pratiques (sites non ergonomiques) »
- « Paperasse » (2 réponses)
- « Quel intérêt d’une pharmacovigilance pour la médecine générale ? La fragmentation
n’a pas de sens »
- « Excès de charges en plus »
- « Etude financée par un laboratoire pharmaceutique »
- « Inadaptation à la médecine générale / questionnaire, saisies informatiques… »
153
5.3. MISSIONS EVENTUELLES (figure 12)
30,0%
16,7%
26,7%
66,7%
83,3%
46,7%
69,0%
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0% 90,0%
Etudes d'extension d'AMM
Recrutement et coordination
Recherche (autre que le recueil de données)
Recueil de données (pharmacoépidémiologie)
Notifier les effets secondaires graves ou inattendus
Notifier les effets secondaires bénins et attendus
Répondre à des questions ponctuelles
Figure 12 : Missions que les répondants accepteraient dans le cadre d’un travail sur la
pharmacovigilance et les médicaments (plusieurs réponses possibles, total >100%)
Un seul médecin sur les 30 n’était intéressé par aucune des missions proposées.
Un médecin a répondu à la question de savoir s’il accepterait de répondre à des
questions ponctuelles sur l’utilisation des médicaments par « Eventuellement ». La question
étant au conditionnel et vu qu’il ne s’agissait que de prospection, nous avons estimé que la
réponse la plus proche était « oui » et l’avons comptée comme telle. Concernant la
notification des effets secondaires bénins et attendus, le même médecin n’a pas coché la
case (ce qui correspond à une réponse négative) mais a ajouté à côté : « Cela me parait
difficile d’être exhaustif, sauf pour une classe thérapeutique donnée sur une durée
donnée ». Cette réponse a été comptabilisée comme une réponse négative.
Parmi les 5 médecins se disant prêts à recruter et coordonner des médecins généralistes
de leur entourage pour participer ensemble à un travail sur la pharmacovigilance, 3 ont
donné un ordre d’idée du nombre de médecins qu’ils pensaient pouvoir mobiliser dans ce
cadre. Leurs réponses étaient « 10 », « 10 » et « 4 à 5 ».
154
5.4. TEMPS DISPONIBLE POUR UN TRAVAIL SUR LA PHARMACOVIGILANCE
23 médecins ont répondu à cette question (un autre a répondu « ? » et sa réponse a été
considérée comme une donnée manquante). Pour les réponses « 2 à 5 », « 5 à 10 » et « 4 à
5 » (heures par mois), nous avons retenu comme valeur la moyenne des extrêmes soit 2,5
7,5 et 4,5. En moyenne, ils étaient prêts à consacrer 3,0 heures par mois à un travail sur la
pharmacovigilance (médiane : 2 heures par mois ; 25e percentile : 2 heures par mois ; 75e
percentile : 4 heures par mois).
En ne tenant compte que des médecins volontaires pour être investigateurs et/ou
coordonnateurs, la moyenne augmentait à 3,4 heures par mois (médiane : 3 heures par
mois).
5.5. ATTENTES (figure 13)
6,9%
48,3%
51,7%
67,9%
75,9%
0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0%
Autres
Validation de l'EPP
Rémunération du travail de recherche
Rémunération du travail de notification
Retour d'information
Figure 13 : Attentes des répondants en échange d’un travail sur la pharmacovigilance
(plusieurs réponses possibles, total >100%)
A la question « Parmi les missions suivantes, lesquelles accepteriez-vous dans le cadre
d’un travail sur la pharmacovigilance ? », un seul médecin n’a coché aucune réponse. A la
question « Combien d’heures seriez-vous prêt(e) à consacrer chaque mois à un travail sur la
155
pharmacovigilance ? », il n’a pas répondu. Et il n’a souhaité participer au réseau SFTG-IRMG
ni comme investigateur ni comme coordonnateur. Puisqu’il ne souhaitait participer à aucun
des travaux proposés, il a semblé incongru de lui demander ce qu’il attendait en échange de
sa participation. Nous avons donc pris le parti d’interpréter ses réponses à la question
« Qu’attendez-vous en échange ? » (cases non cochées) comme des données manquantes et
non comme des réponses négatives. Les 29 autres médecins ont répondu à cette question
sur leurs attentes et les pourcentages ont donc été calculés sur la base de 29 réponses.
Deux réponses libres ont été regroupées dans la catégorie « Autres » :
- « Intérêt intellectuel »
- « Intégration épidémio / logiciel patient / DMP », DMP signifiant probablement Dossier
Médical Personnel. C’était donc une demande sur les aspects techniques du travail, plus
qu’une attente en termes de récompense pour le travail fourni. Ce n’était pas tout à fait
dans l’esprit de la question, cela rejoignait plus la question des motivations et des freins.
Nous n’avons pas compté dans cette catégorie la réponse d’un autre médecin, qui a
répondu « Rémunération pour toute sollicitation > 15 min. Problème des réunions ? sur
Paris ? ». Ce médecin n’a pas coché la case indiquant qu’il attendait une rémunération pour
le travail de notification ou de recherche. Par ailleurs, il était prêt à participer au travail de
notification des effets secondaires graves et inattendus, mais pas aux travaux de recherche.
Compte tenu de ces réponses et de l’ambiguïté qu’elles ont créée, nous avons convenu pour
ce médecin et la question « Qu’attendez-vous en échange ? » :
- que la proposition « rémunération du travail de notification des effets indésirables »
enregistrait une donnée manquante (et non une réponse positive car la notification
156
ponctuelle d’un effet indésirable peut prendre moins de 15 min, pas non plus une
réponse négative puisque le médecin souhaiterait être rémunéré pour un travail de plus
de 15 minutes),
- que la réponse à la proposition « rémunération du travail de recherche » était négative.
Un médecin n’a pas coché la case signifiant qu’il attendait en échange de son travail une
validation de son Evaluation des pratiques professionnelles (EPP), mais a écrit à côté
« Pourquoi pas » : en fait, ce médecin a semble-t-il répondu ainsi parce qu’étant retraité
(mais toujours en exercice) il ne se sentait plus concerné par l’EPP. Sa réponse a donc
finalement été considérée comme positive.
Trois médecins ont renseigné ce qui serait selon eux la juste rémunération du travail de
recherche, sans cocher la case indiquant qu’ils attendaient une rémunération du travail de
recherche. Tous trois ont cependant indiqué qu’ils pourraient accepter de participer à des
missions de recherche dans le cadre d’un travail sur la pharmacovigilance. Dans ce contexte,
ces trois médecins ont été comptabilisés parmi ceux qui ont répondu attendre une
rémunération pour le travail de recherche.
La rémunération attendue pour le travail de notification (figure 14) était en moyenne de
69,9 €/h (médiane : 66 €/h ; 25e percentile : 57,5 €/h ; 75e percentile : 91 €/h). En 2010. Un
médecin a indiqué attendre une rémunération en échange du travail de notification, sans en
indiquer le montant mais en ajoutant « A définir selon l’importance du questionnaire ». Un
autre médecin a répondu « Ne se prononce pas, selon l’usage, au moins autant que
l’exercice libéral ».
157
La rémunération attendue pour le travail de recherche (figure 15) était en moyenne de
115 €/h, avec une médiane plus informative de 80 €/h (25e percentile : 69 €/h ; 75e
percentile : 100 €/h) : 11 médecins sur les 12 ayant répondu escomptaient entre 50 et
100€/h. Le 12e médecin, qui a renseigné « 500€ », a répondu « 100€ » pour la rémunération
du travail de notification. Un médecin a répondu à la question sur la valeur de la juste
rémunération du travail de recherche, comme il l’avait fait pour la rémunération du travail
de notification : « Ne se prononce pas, selon l’usage, au moins autant que l’exercice libéral ».
158
0
20
40
60
80
100
Figure 14 : Rémunérations horaires (en euros) attendues pour les notifications
(renseignées par 16 médecins)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
Figure 15 : Rémunérations horaires (en euros) attendues pour les travaux de recherche
(renseignées par 12 médecins)
159
6. INTERET POUR PARTICIPER AU RESEAU IRMG-SFTG
6.1. EN TANT QU’INVESTIGATEUR (CERCLE 2)
Sur 29 médecins ayant répondu à cette question, 21 (72,4%) étaient intéressés par une
participation au réseau SFTG-IRMG en tant qu’investigateur. Parmi eux, un médecin a ajouté
« Bien que je considère que ce qui existe actuellement (le centre régional de
pharmacovigilance, le site « Prescrire® ») est performant. Le problème majeur reste celui de
la motivation à déclarer ». Un médecin a répondu « non » en précisant que « La réponse
pourrait évoluer sous 1 ou 2 ans ». Un autre a répondu « non » mais a ajouté « car
surchargée et OUI par courrier et non par informatique » ; cette réponse un peu ambiguë a
été enregistrée comme une réponse négative.
6.2. EN TANT QUE RECRUTEUR ET COORDONNATEUR (CERCLE 1)
Sur 27 médecins ayant répondu à cette question, 5 (18,5%) étaient intéressés par une
participation au réseau SFTG-IRMG en tant que coordonnateur.
Parmi ces cinq réponses positives, l’une était incohérente avec la réponse donnée par le
même médecin à la question « Parmi les missions suivantes, lesquelles accepteriez-vous
dans le cadre d’un travail sur la pharmacovigilance ? » puisqu’il n’avait pas coché la réponse
« recruter et coordonner des médecins généralistes dont vous êtes proche […] pour qu’ils
participent au même travail ».
Un médecin a répondu en marge des réponses proposées : « ? en quoi cela consiste-t-
il ? ». Nous n’avons pas voulu créer une nouvelle réponse (telle que « Peut-être ») car cela
aurait pu fausser l’interprétation des réponses à cette question. En effet, si tous les
médecins avaient eu le choix de cette nouvelle réponse, il est probable que plus d’un
médecin aurait choisi cette réponse, et les proportions des différentes réponses auraient pu
160
être très différentes. Finalement, la réponse de ce médecin a été considérée comme donnée
manquante, ce qui était finalement le cas puisqu’il n’avait coché aucune des deux réponses
proposées.
Un médecin a répondu non en précisant que « La réponse pourrait évoluer sous 1 ou 2
ans ».
7 médecins n’ont été intéressés ni par la fonction d’investigateur ni par celle de
coordonnateur. 3 ont intéressés par les 2 missions.
161
DISCUSSION
162
1. ECHANTILLON SELECTIONNE
1.1. TAUX DE PARTICIPATION
En comptant les deux médecins interviewés, 32 médecins se sont exprimés sur leurs
motivations et leurs attentes vis-à-vis d’un travail sur la pharmacovigilance, soit 1,4% des
médecins qui avaient l’opportunité de s’exprimer. Cela est peu et pose des problèmes de
représentativité de l’échantillon et de puissance statistique.
Cela étant, dans le cadre des objectifs secondaires de notre étude (éléments pour
évaluer la faisabilité d’un réseau de pharmacovigilance impliquant la SFTG), ce sont surtout
les médecins susceptibles de prendre part au réseau que nous cherchions à atteindre, c'est-
à-dire parmi les 2288 destinataires du message de pré-recrutement les plus motivés par le
projet. Or 21 répondants sur 30 étaient éventuellement motivés pour participer au réseaua,
et même la quasi-totalité (29/30) étaient disposés à participer à un travail sur la
pharmacovigilance.
1.2. RAISONS POSSIBLES DU FAIBLE TAUX DE REPONSE
1.2.1. L’utilisation de la voie électronique pour diffuser les messages initiaux
Certes cela a permis de toucher un large public, mais avec un taux de lecture peut être
inférieur à l’envoi de courriers postaux. Les messages ont pu être assimilés à des messages
indésirables (publicités, spams) par leurs destinataires ou les anti-virus de leurs ordinateurs,
ils ont pu être classés ou effacés sans avoir été lus en raison de sollicitations multiples,
l’adresse internet pouvait ne plus être valide, certains médecins ont pu communiquer à la
SFTG une adresse e-mail sans relever régulièrement leurs messages…
a Il était attendu que tous les répondants ne soient pas volontaires pour participer au réseau, puisque nous avons adressé le questionnaire à tous les médecins « pré-recrutés » (à l’exception des médecins interviewés) : nous n’avons pas interrogé que la population des médecins motivés pour participer au réseau.
163
Toutefois, le pré-recrutement par message électronique était indispensable, à l’échelle
de thèses d’exercice, dans le cadre de l’envoi de questionnaires par courrier postal : il n’était
pas matériellement envisageable d’envoyer plusieurs milliers de courriers.
1.2.2. La présentation commune de 3 sujets d’étude dans le même e-mail
Cela a pu inciter certains médecins à choisir entre les 3 projets. Clairement, à la lecture
de leurs réponses, certains mettaient 2 ou 3 projets en concurrence, avec des formules telles
que « Je suis intéressé pour participer à l'un des trois projets au choix ». En ce qui concerne
notre étude, cela n’a eu que peu d’incidence puisque nous avons finalement adressé le
questionnaire à tous, et que seulement deux médecins sur 32 n’y ont pas répondu.
1.2.3. Le choix d’un pré-recrutement
Le pré-recrutement commun aux 3 projets présentait les avantages suivants :
- ne pas saturer les interlocuteurs de la SFTG de multiples messages les invitant à
participer à des projets de recherche,
- attirer l’attention des destinataires du message sur des projets ayant le soutien de la
SFTG,
- cibler dans un premier temps l’étude de la faisabilité du réseau sur les médecins les plus
motivés par ce projet,
- déterminer le mode de communication le plus adapté en fonction du nombre de
questionnaires à envoyer : questionnaire électronique en cas de gros effectif, ou
questionnaire postal que nous jugions plus pratique pour les répondants en cas d’effectif
limité.
164
Au regard des faibles taux de réponse pour les 3 sujets (au mieux 4,8%), on peut se
demander s’il est opportun de demander aux médecins de faire la démarche de se porter
volontaires pour participer aux travaux de recherche de la SFTG. Ne serait-il pas plus efficace
d’adresser directement à tous les médecins du listing une invitation à remplir un
questionnaire informatique en ligne, tout en se plaçant sous l’égide de la SFTG dans le
message accompagnant le questionnaire ? Le fait que, parmi les 32 médecins ayant répondu
au message de pré-recrutement (en excluant les deux interviewés), seuls 18 aient répondu
au message de recrutement alors que 30 ont ensuite renvoyé le questionnaire va en ce
sens : ne pas répondre à un message demandant si on est d’accord pour participer à une
étude ne signifie pas qu’on ne répondra pas au questionnaire si on le reçoit... Par contre, les
destinataires des messages risqueraient de se sentir harcelés par un grand nombre de
questionnaires (ce qui est déjà le cas pour bon nombre d’entre eux semble-t-il) avec un
retentissement négatif sur l’image de la SFTG.
1.2.4. Un éventuel manque d’intérêt pour la recherche en général ou la
pharmacovigilance en particulier
Un tel manque d’intérêt n’a semblé concerner aucun des médecins qui ont répondu au
questionnaire. Mais il serait surprenant que les 2256 médecins qui ne se sont pas exprimés
soient tous désireux de participer, sinon à la recherche, du moins à un travail sur la
pharmacovigilance, quand on sait le peu d’enthousiasme des médecins à notifier les
évènements indésirables des médicaments. Un autre argument va en ce sens : des 3 projets,
le nôtre est celui qui a obtenu le moins de réponses.
165
On pourrait faire l’hypothèse que les médecins qui n’ont pas manifesté leur désir de
participer à notre travail étaient les moins motivés par la participation à un réseau de
pharmacovigilance, mais elle n’est pas vérifiable d’après notre travail. En effet, certains,
médecins actuellement non volontaires pourraient l’être si on les contactait directement par
téléphone plutôt que via un e-mail collectif, ou pourraient le devenir une fois le réseau en
place, plus concret. De plus, certains médecins pourraient être volontaires pour participer à
un réseau de pharmacovigilance sans vouloir prendre part à l’étude sur leurs motivations.
1.2.5. D’autres raisons possibles
D’autres raisons sont évidemment possibles, moins spécifiques de notre travail : la
sollicitation trop fréquente des médecins généralistes pour des thèses d’exercice et autres
études (laboratoires pharmaceutiques, institutions gouvernementales…), le manque de
temps… Les deux autres sujets présentés dans le message de pré-recrutement ont pu
paraître plus concrets, avec des implications possibles dans la pratique quotidienne des
destinataires du message.
1.2.6. La confusion possible entre la volonté de participer à l’étude de motivation
et celle de participer au réseau IRMG-SFTG
Le message de pré-recrutement présentait clairement qu’il s’agissait de thèses de
médecine générale. Cependant, lors de la présentation de notre étude, il indiquait « […]
Seriez-vous intéressé(e) pour participer à un réseau de pharmacovigilance (sorte de réseau
de médecins sentinelles sur le médicament) ? Quelles seraient les conditions de la faisabilité
d'un tel réseau ? » : autant la seconde question correspondait bien au sujet d’une enquête
de motivation, autant la première question laissait penser que seuls les plus motivés par
166
l’éventuel réseau étaient concernés. De même, le message de recrutement tendait à ne
sélectionner que les médecins les plus motivés pour participer à l’éventuel réseau IRMG-
SFTG : « La première étape de notre travail, à laquelle vous avez déjà participé en répondant
au message [de pré-recrutement], est la constitution d’un groupe de médecins de la SFTG
qui pourraient être volontaires pour participer à un nouveau réseau de pharmacovigilance ».
Finalement, cette formulation ambigüe du message de recrutement n’a pas eu d’incidence
sur le taux de participation puisque tous les « pré-recrutés » ont été soit interviewés soit
destinataires du questionnaire.
A notre décharge, ce n’est qu’après l’envoi de ces deux messages que le sujet de la thèse
a évolué de la faisabilité du réseau de pharmacovigilance imaginé par l’IRMG à l’étude des
motivations des médecins généralistes pour participer à un travail sur la pharmacovigilance
d’une façon générale.
Par ailleurs, certains médecins ont pu craindre que manifester leur volonté de participer
à l’étude de faisabilité les engageait d’une certaine façon à prendre part au futur réseau
IRMG-SFTG, ce qui a pu les en dissuader.
En tout état de cause, il ne faudra pas oublier que les résultats de notre enquête ne
concernent que les médecins les plus motivés, non pas par la pharmacovigilance, mais par
un projet de réseau de pharmacovigilance impliquant la SFTG, et que les motivations
d’autres médecins susceptibles de travailler sur la pharmacovigilance dans d’autres
conditions que celles présentées dans le mail de pré-recrutement pourraient être différentes
mais n’ont pas été identifiées dans notre travail. Si d’autres travaux étaient réalisés sur le
167
même sujet, il faudrait veiller à ne pas reproduire cette ambiguïté qui non seulement a pu
diminuer le taux de participation mais aussi a constitué un biais de recrutement.
En conclusion, les volontaires pourraient être bien plus nombreux pour participer au
réseau lorsqu’il ne s’agira plus d’un projet ou d’un travail de thèse mais d’une structure bien
concrète.
1.3. BIAIS DE RECRUTEMENT
Nous avons déjà envisagé la possible confusion entre la volonté de participer à l’étude de
motivation et celle de participer au réseau IRMG-SFTG. D’autre part, le but initial de notre
travail était de fournir des éléments de réponse sur la faisabilité du réseau de
pharmacovigilance proposé par l’IRMG à la SFTG. Dans cette optique, notre étude a porté
sur les médecins adhérents à la SFTG ou ayant suivi ses formations (et lui ayant communiqué
une adresse e-mail). Le choix de contacter les médecins par e-mail a exclu ceux qui
n’utilisent pas régulièrement une messagerie électronique. Les médecins qui ont été
interrogés n’ont pas été tirés au sort, ils étaient volontaires et potentiellement disposés à
participer à un réseau de pharmacovigilance (sauf un qui est néanmoins déjà bien investi
dans la notification des évènements indésirables).
La population étudiée n’est donc pas l’ensemble des médecins généralistes comme
pourrait le suggérer le titre de notre étude. C’est un problème car le cercle 2 du réseau est
censé être représentatif de l’ensemble des médecins généralistes (et idéalement le cercle 1
aussi si possible, pour répondre aux questions ponctuelles sur l’utilisation réelle des
médicaments).
168
A défaut de pouvoir évaluer l’impact des biais de recrutement, on aurait aimé évaluer la
représentativité de l’échantillon, mais la taille de celui-ci était trop petite pour réaliser
raisonnablement les tests d’hypothèses qui auraient été nécessaires pour comparer
l’échantillon à l’ensemble des médecins généralistes. Cela n’empêche pas d’identifier ou
suspecter dans le profil des répondants un certain nombre de conséquences des biais de
recrutement. Pour les mêmes raisons de puissance statistique insuffisante, nous n’avons pas
comparé le profil et les réponses (motivations, réticences, attentes…) des répondants
motivés pour participer au cercle 1 à ceux des volontaires pour appartenir au cercle 2,
d’autant plus que 3 volontaires sur les 5 pour la coordination l’étaient aussi pour
investiguer : une analyse en sous-groupes n’était pas raisonnable.
1.4. PROFIL DES REPONDANTS ET CONSEQUENCES DU BIAIS DE RECRUTEMENT
La plupart des répondants étaient installés et ce en moyenne depuis plus de 20 ans. La
moyenne d’âge de quasiment 50 ans était proche de l’âge moyen que l’on peut calculer pour
l’ensemble des médecins généralistes et des spécialistes en médecine générale dans l’Atlas
de la démographie médicale en France au 1er janvier 2010 145, à savoir 51 ans. Par contre les
femmes semblaient surreprésentées dans notre étude puisqu’autant de femmes que
d’hommes y ont participé alors que d’après l’atlas de la démographie seulement 39% des
généralistes étaient des femmes au 1er janvier 2010.
La proportion de médecins libéraux a semblé être la même que celle constatée par le
Conseil National de l’Ordre des Médecins en 2010 : 62,5% dans l’étude contre 62,4% au
niveau national, médecins généralistes et spécialistes de médecine générale confondus 145.
Par contre, il semblait y avoir moins de salariés parmi les répondants (6,3%) qu’au niveau
169
national (30,8%) alors que les médecins à exercice mixte libéral-salarié semblaient plus
nombreux (31,3% versus 7,1%) : la SFTG entretient certainement davantage de rapports
avec les libéraux qu’avec les médecins uniquement salariés, notamment du fait de ses
activités de FMC.
Alors qu’il n’a pas semblé se dégager de profil particulier au niveau des activités de
soins, on est frappé par les proportions de répondants investis dans la FMC (plus du tiers)
et/ou maîtres de stage (un peu plus de la moitié). Il faut rester prudent dans l’interprétation
de ce résultat : la proportion des maîtres de stage dans le carnet d’adresses de la SFTG est-
elle plus élevée que dans la population globale des généralistes ? Les maîtres de stage sont-
ils plus disposés que les autres médecins généralistes à aider les internes à réaliser leur
travail de thèse ? Ou bien les maîtres de stage sont-ils effectivement plus enthousiastes que
les autres médecins généralistes pour participer à un travail sur la pharmacovigilance ?
Au total, 69% des répondants s’investissaient d’une façon ou d’une autre dans la vie de
la profession, à commencer par son enseignement. D. Van Cauteren et coll. 39 ont montré
pour leur part la même tendance chez les médecins généralistes participant à la veille
sanitaire dans 4 régions françaises : davantage d’implication dans des activités de recherche
et d’enseignement et dans les mouvements associatifs, politiques ou syndicaux.
Moins d’un tiers des répondants participaient régulièrement (au moins une fois par an) à
des recherches, mais c’est peut-être une proportion élevée dans une spécialité comme la
médecine générale.
170
D’après F. Thiessard et coll. 62, les CRPV ont reçu en 2001 en moyenne 18 notifications
pour 1000 généralistes : c'est-à-dire qu’en admettant l’hypothèse volontairement optimiste
qu’aucun de ces médecins n’ait effectué plus d’une déclaration, 1,8% des généralistes
auraient notifié un évènement indésirable cette année-là. Et comme il est probable qu’un
certains nombre d’entre eux aient en fait effectué plusieurs notifications dans l’année, c’est
moins de 1,8% des généralistes qui ont effectué au moins une déclaration en 2001. Alors que
dans notre étude 40% des répondants ont déclaré avoir fait au moins une notification de
pharmacovigilance en 2009.
S. Beoletto a trouvé, dans l’échantillon (tiré au sort) des médecins généralistes du Val
d’Oise qu’elle a interrogés 165, que 23,4% avaient déjà effectué une déclaration à un CRPV.
Dans un échantillon (tiré au sort) de médecins généralistes des Bouches-du-Rhône, P.
Geneau de Lamarlière a conclu que 40,4% avaient déjà contacté le CRPV pour effectuer une
déclaration, sachant que 15 autres pourcents ont contacté le CRPV pour une autre raison et
que ces contacts ont pu dans certains cas déboucher sur une notification 164. L. Sassi a pour
sa part analysé les réponses de 45 médecins généralistes franciliens, tous maîtres de stage :
53,3% avaient déjà notifié au moins un évènement indésirable à un CRPV 136. Dans une autre
thèse 170, J. Chouilly, a interrogé via un questionnaire en ligne 845 médecins généralistes sur
environ 10.000 invités à participer, membres de la Société Française de Médecine Générale
(SFMG) ou du Collège des Généralistes Enseignants et Maîtres de Stage de Poitou-Charentes :
40,8% des répondants avaient déjà fait au moins une déclaration à un CRPV dont 12,5% au
cours des 12 mois précédents. A comparer aux 83,3% et 40% de notre étude : nos
répondants semblaient participer d’avantage à la pharmacovigilance que les répondants à
ces quatre travaux de thèses.
171
Donc notre échantillon n’était certainement pas représentatif des médecins généralistes,
mais cela était attendu puisque l’on a volontairement pré-recruté des médecins motivés par
un travail sur la pharmacovigilance.
La majorité des médecins ayant répondu au questionnaire n’étaient pas pour autant des
experts de la notification spontanée : moins de la moitié des répondants ont fait une
notification l’année précédant l’étude et plus que 70% ne se sentaient pas suffisamment
formés dans ce domaine. Leurs déclarations, quoique vraisemblablement plus fréquentes
que celles de leurs confrères généralistes, ne constituent probablement pas une démarche
routinière pour la plupart d’entre eux. Leur participation à notre étude dénote donc plutôt
un intérêt pour un sujet dont la plupart ne sont pas experts mais qui les intéresse dans leur
démarche de scientifiques et de soignants. En témoignent d’une part leurs trois principales
motivations à participer à un travail sur la pharmacovigilance (pertinence pour la santé
publique, bénéfice pour leur pratique et intérêt scientifique) et d’autre part le fait qu’à la
question sur les freins aucun des répondants n’a signifié un manque d’intérêt pour la
recherche ou pour la pharmacovigilance.
172
2. MOTIVATIONS, FREINS ET CONDITIONS
2.1. LIMITES DU QUESTIONNAIRE
Lorsqu’on demandait quelle semblait être la juste rémunération pour les notifications et
pour le travail de recherche, il aurait été judicieux de préciser si l’on parlait de rémunération
nette ou brute, d’un salaire ou d’indemnités dans le cadre, en l’occurrence majoritaire, de
l’exercice libéral.
Nous avons choisi de créer un questionnaire avec des questions assez fermées, pour qu’il
soit rapide à remplir et à analyser. Etant donné le faible nombre de destinataires, il aurait
été possible d’ajouter d’avantage de champs d’expression libre, ou d’accorder davantage
d’espace aux champs existants, a fortiori dans une étude de motivation. Voire, pourquoi pas,
de procéder finalement à des entretiens téléphoniques plutôt que d’envoyer des
questionnaires.
Du fait de l’anonymat des questionnaires, il a été impossible de différencier
- les réponses des médecins éventuellement motivés pour participer au projet de celles du
médecin qui avait dès sa réponse au pré-recrutement émis un avis critique,
- les réponses des médecins « recrutés » de celles des « pré-recrutés » n’ayant pas
répondu au message de recrutement.
Pour cela, il aurait fallu marquer différemment les questionnaires avant de les envoyer, ce
qui n’a pas été fait. De toute façon, on se serait de nouveau heurté, pour la recherche de
différences significatives entre les groupes, au problème de la taille de l’échantillon.
173
2.2. MOTIVATIONS
La rémunération n’est apparue qu’en 4e position dans le classement des motivations à
participer à un travail sur la pharmacovigilance (51,7% des médecins interrogés). Les
répondants ont semblé en effet d’abord motivés par leur mission de santé publique, par leur
rôle de scientifique et par l’amélioration de leur pratique médicale quotidienne dans
l’intérêt de leurs patients, plus que par leur intérêt financier : ils voulaient avant tout
améliorer la prise en charge des patients en général et de leurs patients en particulier. Il est
tentant de faire le rapprochement entre ces motivations que l’on pourrait qualifier
d’altruistes et la forte proportion de répondants impliqués dans la vie de la profession.
2.3. FREINS
2.3.1. Surcharge de travail et charges administratives
La surcharge de travail représente le principal frein à la participation à un travail sur la
pharmacovigilance (près de trois quart des répondants ont exprimé cette opinion). On peut
en rapprocher les réponses libres concernant la « paperasse » et l’ « excès de charges en
plus », et l’on retrouve ainsi deux des difficultés auxquelles les médecins se disent souvent
confrontés : la surcharge de travail et l’excès de charges administratives. Un moyen de
rendre le réseau attractif pourrait être que la participation à cette activité différente
n’augmente pas le volume de travail des volontaires, donc de compenser les désagréments
qu’entrainerait une diminution du volume de leurs autres activités professionnelles. Et il
faudrait également faire en sorte que ce travail ne soit pas assimilé à du travail administratif
supplémentaire.
174
2.3.2. Rémunération
Une rétribution satisfaisante a été citée comme motivation par 51,7% des médecins
interrogés, et l’absence de rémunération constituerait un frein pour à peu près autant
(53,3%). Cependant, il ne s’agit pas tout à fait des mêmes médecins :
- 4 médecins ont indiqué que l’absence de rémunération serait un frein à leur
participation alors qu’une rétribution satisfaisante ne constituait pas pour eux une
motivation,
- pour 3 médecins, une rétribution satisfaisante serait une motivation mais l’absence de
rémunération ne serait pas un frein à leur participation. Pour un quatrième médecin,
dont la réponse à la question de la rémunération comme motivation a été considérée
comme donnée manquante, l’absence de rémunération ne serait pas un frein mais il
attendait néanmoins en échange de son travail de notification une rémunération,
- 10 médecins considéraient que la rémunération n’était pas une motivation et que son
absence n’était pas un frein,
- 12 seraient motivés par une rémunération et considéreraient son absence comme un
frein.
Donc un tiers des médecins (10 sur 30) estiment que la question de la rémunération
n’interviendrait pas dans leur décision de participer à un travail sur la pharmacovigilance,
alors qu’une rémunération serait pour les deux autres tiers incitative sinon indispensable :
malgré une démarche relativement « altruiste », nous l’avons vu, les répondants sont
rattrapés par la réalité économique de l’exercice libéral (qui concerne la plupart d’entre
eux). De même, dans la littérature que nous avons consultée 39 90 55, les médecins semblent
généralement considérer la rémunération d’un travail de recherche ou de veille sanitaire
comme une motivation secondaire, mais dans les faits leur participation à une étude ou à la
175
notification des évènements indésirables médicamenteux est bien meilleure quand ils sont
rémunérés pour cela 159. Comme si la question de la rémunération d’un travail de recherche
ou de santé publique était taboue.
Le montant de la rémunération attendue en échange du travail de notification (69,9 €/h
en moyenne, avec une médiane à 66 €/h) était très proche de la rémunération de 3
consultations de médecin générale en secteur 1 à l’époque (soit 66€), qui était également
généralement la rémunération des médecins généralistes assurant des missions de
régulation médicale. D’ailleurs, plusieurs médecins ont ajouté à côté de « 66 euros » ou
« 69 euros » (ce qui renvoie à la question alors débattue du passage de la lettre-clé C de 22 à
23€) : « 3C ». On peut faire l’hypothèse que les médecins interrogés ne considéraient pas le
travail en rapport avec la pharmacovigilance comme le moyen de s’enrichir, mais qu’une
rémunération minimale serait nécessaire pour couvrir le manque à gagner pendant le temps
passé à cette activité, tant que la rémunération à l’acte restera le modèle dominant.
On a vu que, pour près de trois quart des médecins interrogés, la surcharge de travail
constituerait un frein à leur participation à un travail sur la pharmacovigilance. Et que le
volume horaire que les médecins interrogés étaient prêts à accorder à ce travail était assez
faible (environ 3h par mois). Dès lors, on pourrait imaginer que pour rendre le travail de
pharmacovigilance attractif il faille
- soit solliciter très peu les médecins volontaires, ce qui est difficilement envisageable vu
le nombre d’évènements indésirables qu’on leur demandera de notifier de façon
exhaustive,
176
- soit rémunérer leur travail sur la pharmacovigilance au même niveau que leurs autres
activités professionnelles, pour qu’ils puissent limiter le volume de celles-ci afin que leur
charge de travail global n’augmente pas, tout en compensant le manque à gagner.
Nous avons constaté, en regardant le détail des réponses, que parmi les 8 médecins qui
ne considéraient pas une surcharge de travail comme un frein, une rétribution satisfaisante
serait une motivation pour 5 d’entre eux alors que l’absence de rémunération serait un frein
pour 5 d’entre eux, et que 7 attendaient une rémunération pour le travail de notification.
Donc finalement, qu’ils estiment être surchargés de travail ou non, la rémunération
serait un puissant levier pour motiver les médecins à prendre part à un travail sur la
pharmacovigilance. On peut imaginer qu’elle le serait davantage encore pour des médecins
moins motivés par la pharmacovigilance que ne l’étaient nos répondants.
Actuellement, les professionnels de santé ne touchent pas de rémunération
supplémentaire s’ils participent au système de pharmacovigilance en notifiant des
évènements indésirables. On considère que, à l’instar d’autres missions de santé publique
(signalement des maladies à déclaration obligatoire par exemple), cela fait partie du travail
pour lequel ils sont déjà rémunérés.
La question de la rémunération est liée à celle de l’organisation des soins : la
pharmacovigilance est-elle une fonction des médecins ou un acte médical ? Si c’est une
fonction, ne devrait être pas alors être rémunérée à la fonction (forfaits) ? Si c’est un acte
médical, justifie-t-il une rétribution pour chaque acte effectué (honoraires dans le cadre de
l’exercice libéral) ? Considère-t-on que les forfaits que touchent les médecins traitants et les
177
honoraires des consultations incluent déjà la rémunération de la pharmacovigilance ? Sans
envisager la rémunération des notifications dans le cadre général, peut-on l’imaginer dans le
cadre du réseau IRMG-SFTG ? et si oui, faut-il rémunérer l’acte ou la fonction ? Si ces
questions méritent d’être posées, il serait bien hasardeux d’y répondre ici…
La rémunération de la recherche est moins sujette à controverse que celle des activités
de pharmacovigilance. Selon la directive européenne 2010/84/UE 116 « les professionnels de
santé participant aux études de sécurité post-autorisation non interventionnelles ne sont
rétribués qu’à hauteur du temps qu’ils y ont consacré et des dépenses qu’ils ont engagées à
cet effet ». Autrement dit, ils doivent être rémunérés pour le temps consacré à ce travail,
mais pas au-delà. La médiane de 80€/h pour le travail de recherche semble cohérente avec
cette partie de la directive, puisque 80€ représentent la rémunération de 3,6 consultations à
22€ et qu’il est fréquent, d’après notre expérience, que les médecins généralistes effectuent
3 à 4 consultations par heure.
2.3.3. Aspects techniques
Parmi les commentaires libres, on trouve celui d’un médecin qui a mis dans ses attentes
en échange d’un travail sur la pharmacovigilance et les médicaments « Autres : intégration
épidémio / logiciel patient / DMP », et un autre médecin a indiqué comme motivation :
« Logiciel adapté à une saisie informatisée voire automatique par rapport au mien ». A
l’inverse, un médecin a ajouté, après avoir répondu à la question sur son désir de participer
au réseau IRMG-SFTG « oui par courrier et non par informatique », et un autre médecin a
indiqué comme frein « saisies informatiques ». Bref, l’utilisation d’un support papier ou
178
électronique pourrait représenter, selon les médecins, un frein ou une motivation
supplémentaire.
Un autre médecin a signalé comme frein « difficultés pratiques, sites non
ergonomiques ».
Enfin, un médecin a indiqué comme motivation « Faisabilité ». Voulait-il dire que le
travail qui lui sera demandé devra être une charge raisonnable pour qu’il soit motivé pour
l’effectuer ? Que les questionnaires qu’il lui sera demandé de remplir devront être courts et
intuitifs, afin que leur remplissage ne perturbe pas ses autres activités ?
Le questionnaire ne fournit pas plus de données sur les aspects techniques (hormis la
répulsion de certains pour la « paperasse ») car nous avions fait le choix de ne pas aborder
cette question dans notre travail, les questions techniques nous paraissant secondaires tant
que l’on ne serait pas fixé sur la faisabilité du réseau envisagé : nous n’en sommes qu’au
stade de savoir s’il est raisonnable de se lancer dans la création d’un réseau de
pharmacovigilance.
2.4. ATTENTES
Il est assez surprenant de constater que seulement 51,7% des médecins interrogés via le
questionnaire attendaient en échange du travail de recherche une rémunération. C’est
d’autant plus étonnant que davantage (67,9%) attendaient une rémunération pour le travail
de notification, alors qu’actuellement tout médecin est censé notifier les évènements
indésirables graves et inattendus qu’il a constaté sans prétendre à une rémunération
spécifique, et qu’il est habituel que les médecins participant à des travaux de recherches
soient rémunérés. Il est possible que ce résultat s’explique par une ambiguïté du
179
questionnaire. En effet, parmi les médecins qui n’ont pas coché la case indiquant qu’ils
attendaient une rémunération pour le travail de recherche, il y a ceux qui n’attendaient pas
de rémunération pour ce travail, mais aussi ceux qui ne souhaitaient pas participer aux
recherches et n’attendaient donc rien en échange. Il aurait été plus judicieux de poser la
question « Si vous souhaitez participer aux travaux de recherche, souhaitez-vous être
rémunéré pour cela ? Oui/non. Si oui, quelle vous semblerait être la juste rémunération ? ».
Pour tenter de savoir si cette ambiguïté du questionnaire est effectivement à l’origine du
résultat, nous avons recalculé la proportion des médecins qui attendent une rémunération
pour les travaux de recherche, mais exclusivement parmi ceux qui étaient prêts à y
participer : 23 médecins sur 30 étaient prêts à participer aux travaux de recherche proposés
dans le cadre du réseau envisagé par l’IRMG et la SFTG (c'est-à-dire le recueil de données
dans le cadre d’études de pharmaco-épidémiologie, et/ou l’élaboration de protocoles, et/ou
l’analyse de résultats, et/ou la participation aux études hors pharmacovigilance sur les
médicament telles que les études en vue d’une extension d’AMM), et parmi eux 14 (60,9%)
ont coché la case indiquant qu’ils attendaient une rémunération pour le travail de recherche.
C’est légèrement plus que les 51,7% calculés précédemment, mais il semble malgré tout que
près de 40% des médecins interrogés étaient disposés à participer à des travaux de
recherche bénévolement, ce qui reste étonnant : considéraient-ils que la recherche fait
partie d’un travail pour lequel ils sont déjà rémunérés (enseignement, soins…) ? Etaient-ils à
ce point passionnés par la recherche qu’ils la voyaient comme un hobby ? C’est peu probable
car, en relisant les réponses, on s’aperçoit que l’absence de rémunération ne serait pas un
frein pour seulement 3 des 9 médecins participant à des recherches au moins une fois par
an.
180
Concernant le montant de la rémunération du travail de recherche, une réponse est
sortie du lot : 500€/h, alors que les 11 autres réponses ne dépassaient pas 100€/h. Etait-ce
une revendication sérieuse du répondant ? Etait-ce la rémunération qu’il attendait pour les
seules études rémunérées par l’industrie pharmaceutique, ou bien ce qu’il attendait pour
tout travail de recherche indépendamment de son financement ? L’utilisation de
questionnaires anonymes ne nous a pas donné la possibilité d’expliquer cette réponse
extrême.
Si le questionnaire était ambigu concernant la rémunération du travail de recherche, il
l’était de la même façon pour la rémunération du travail de notification. En suivant le même
raisonnement, on constate que sur 26 médecins prêts à participer aux notifications d’effets
indésirables médicamenteux, 17 attendaient en échange une rémunération. Soit 65,4%, ce
qui est très proche des 67,9% qui avaient été calculés.
181
3. QUEL TYPE DE TRAVAIL SUR LA PHARMACOVIGILANCE ?
3.1. MISSIONS
Chacune des trois missions (notification, réponse aux questions ponctuelles sur
l’utilisation réelle des médicaments et participation à des études pharmaco-
épidémiologiques) a motivé au moins deux tiers des répondants. Par contre, la participation
aux études d’extension d’AMM a rencontré nettement moins d’intérêt que les autres
activités : seuls 30% des médecins interrogés étaient d’accord pour y participer. Cela incite,
dans le cadre du projet de réseau, à se concentrer sur les missions initialement envisagées
par l’IRMG, sans chercher à étendre le réseau à un autre champ que celui de la
pharmacovigilance.
La mission qui intéressait le plus les médecins ayant répondu au questionnaire était la
déclaration des évènements indésirables médicamenteux, du moins ceux qui sont graves
et/ou inattendus (83,3%, contre 46,7% pour les évènements indésirables attendus ou
béninsa) : il s’agit de la mission de pharmacovigilance qu’ils étaient, en 2010, déjà censés
accomplir. Or on a vu qu’ils n’arrivaient sans doute pas à assumer cette fonction de santé
publique puisque seuls 40% des médecins interrogés avaient déclaré au moins un effet
indésirable médicamenteux en 2009.
Malgré la charge de travail que cela représenterait (mais dont les répondants n’avaient
peut-être pas conscience), près de la moitié des médecins interrogés étaient prêts à déclarer
de façon exhaustive les évènements indésirables médicamenteux attendus et bénins.
a Vu les données de la littérature, il était attendu que les médecins interrogés soient plus motivés pour déclarer
les évènements indésirables graves ou inattendus que les évènements indésirables bénins et attendus.
182
2 médecins sur 3 étaient disposés à recueillir des données de pharmaco-épidémiologie,
ce qui paraît assez encourageant pour la mise en place du réseau. De même, 1 médecin sur 4
s’est dit prêt à participer aux recherches en dehors du recueil de données, proportion qui
paraît assez satisfaisante pour ce travail puisqu’il faut évidemment moins de chercheurs que
de médecins chargés de recueillir les données qu’ils exploiteront.
3.2. UN PEU MOINS D’ENGOUEMENT POUR LE RESEAU
La proportion de médecins intéressés par chacune des missions laisse à penser que le
réseau envisagé est réalisable dans toutes les missions qu’il est prévu qu’il remplisse, à
condition bien sûr que l’on réussisse à recruter davantage de volontaires et que les
proportions observées dans notre étude restent proches dans cette nouvelle population.
Alors que presque tous les répondants (29 sur 30) seraient disposés à participer à un
travail de pharmacovigilance, 1 répondant sur 6 serait volontaire pour recruter et
coordonner une équipe de médecins investigateurs (cf. figure 12). Cela laisse imaginer que la
constitution de petites équipes d’environ 5 investigateurs et 1 coordonnateur (lui-même
éventuellement investigateur) est possible. On peut donc considérer le taux de volontaires
pour cette fonction de coordination comme tout à fait satisfaisant, ce qui n’était pas évident
puisque ce rôle de coordonnateur pouvait être considéré comme une charge administrative
supplémentaire. Il est intéressant de remarquer que le rapport de 5 pour 1 est exactement
ce qu’avait envisagé l’IRMG.
Toutefois, alors que 29 médecins sur 30 accepteraient d’assurer au moins une des
missions du réseau, ils n’étaient plus que 23 à envisager de participer au réseau. Ils étaient
183
donc moins motivés par le réseau que par un travail sur la pharmacovigilance. Est-ce
l’organisation du réseau qui a rebuté certains médecins ? Est-ce le signe que les médecins
ont l’impression d’être sollicités par un trop grand nombre de réseaux ?
Dans le cadre du réseau IRMG-SFTG, le rapport entre les volontaires pour le cercle 2 et
les volontaires pour le cercle 1 passait à 21 pour 5 soit environ 4 pour 1.
3.3. DISPONIBILITE
Le but de la question sur le temps disponible pour travailler sur la pharmacovigilance
était de déterminer ce qu’il serait raisonnable de demander comme travail aux volontaires.
Les médecins qui ont répondu à cette question ont dû le faire sans savoir exactement que
l’on attendrait effectivement d’eux. La moyenne de quasiment 3 heures par mois n’est donc
qu’une indication pour la mise en place d’un éventuel réseau, et si celui-ci voit le jour il est
possible que les médecins soient prêts à y consacrer plus de temps.
A raison de 2 évènements indésirables médicamenteux par jour et par médecin
généraliste 57, soit une quarantaine pour 20 jours de travail par mois, il n’est pas imaginable
de déclarer en 3 heures tous les effets indésirables constatés en un mois : cela laisserait
moins de 5 minutes par notification. Donc la durée moyenne de travail que les répondants
sont prêts à consacrer à un travail sur la pharmacovigilance est incompatible avec l’une des
missions envisagées dans le cadre du réseau IRMG-SFTG, à savoir la notification exhaustive
de tous les évènements indésirables. Faut-il alors envisager, dans le cadre du réseau, la
déclaration exhaustive des seuls évènements indésirables graves ou inattendus ? Elle
demanderait beaucoup moins de travail et laisserait du temps pour participer, en 3h par
mois, aux autres activités du réseau.
184
4. FAISABILITE DU RESEAU A LA SFTG : ELEMENTS DE REPONSE
4.1. OPPORTUNITE D’UN TEL RESEAU
Un médecin a soulevé une question très intéressante, en répondant à la question
concernant les freins éventuels à un travail sur la pharmacovigilance : « Autres : quel intérêt
d’une pharmacovigilance pour la médecine générale ? La fragmentation n’a pas de sens ». Il
rejoignait un peu le médecin qui par e-mail a estimé que le système de pharmacovigilance
actuel est performant et que le problème majeur reste celui de la motivation à déclarer ;
peut-être était-ce le même praticien.
Ce ou ces médecins avaient raison : tout l’intérêt d’un système de pharmacovigilance est
de centraliser les informations pour en tirer des conclusions. Il peut donc paraître absurde
de vouloir mettre les médecins généralistes à l’écart d’un système qui fédère toutes les
spécialités, pour les décentraliser au sein d’un système parallèle.
En fait, le réseau de pharmacovigilance qui est envisagé ici n’a pas vocation à se
substituer à ce qui existe déjà.
D’abord parce qu’il est inimaginable que les notifications faites par les membres du
réseau ne soient pas transmises également au système de pharmacovigilance (à l’échelon
régional ou national) tel que nous le connaissons, évidemment sans que les médecins
déclarants aient à faire une double notification. La mise en place du réseau ne doit pas se
faire au prix d’une diminution des notifications au système « général » de
pharmacovigilance, et l’effet inverse est même probable puisque le réseau devrait motiver
les participants à faire davantage de notifications qu’ils n’en font actuellement.
185
Ensuite parce que le réseau envisagé poursuit d’autres objectifs que la seule notification
des évènements indésirables graves et inattendus (information rapide de la HAS sur des
questions ponctuelles, études de pharmaco-épidémiologie voire d’extension d’AMM…). En
particulier, la volonté d’exhaustivité des notifications, sur un échantillon représentatif de
l’ensemble des médecins généralistes et suffisamment grand, devrait permettre de déduire
la fréquence des effets indésirables sans avoir besoin de recourir à des études de cohortes,
qui sont plus compliquées, longues et coûteuses.
En fait, le réseau de pharmacovigilance envisagé n’a absolument pas vocation à se
substituer au système actuel : il doit être synergique, en favorisant les notifications, et
complémentaire, du fait de ses missions propres. L’objectif n’est pas de diluer la
connaissance sur les médicaments, mais de l’augmenter.
On peut toutefois sérieusement se poser la question de l’ouverture du réseau à d’autres
spécialités voire à d’autres professions médicales ou paramédicales. Mais il faudrait alors
sans doute que les autorités de santé fassent appel à d’autres organisations que la SFTG et
l’IRMG.
4.2. QUELS ÉVÈNEMENTS INDESIRABLES DECLARER DE FACON EXHAUSTIVE ?
Si on considère qu’un médecin généraliste observe en moyenne 2 effets indésirables
médicamenteux par jour 57, 1000 à 1500 généralistes les notifiant de façon exhaustive
seraient susceptibles de produire 2000 à 3000 notifications par jour ! Nos 31 CRPV ont-ils les
moyens de les absorber ? C’est très peu probable. Il faudrait donc prévoir d’augmenter les
186
moyens des CRPV, ou de disposer, à la tête du réseau, d’une unité très conséquente chargée
de gérer ces données.
Le projet semble plus réaliste en se limitant
- aux évènements indésirables graves ou inattendus, plus rares que les évènements
indésirables bénins et connus,
- et éventuellement, pendant une durée restreinte, à un/plusieurs/tous les évènements
indésirables liés à un médicament précis ou une famille de médicaments donnée
(notification encouragée).
4.3. INTERET POUR LE RESEAU
L’IRMG a estimé qu’il faudrait environ 300 médecins coordonnateurs (cercle 1), et qu’il
pourrait en recruter environ 250. Il faudrait donc trouver au sein de la SFTG une
cinquantaine de volontaires supplémentaires. Au cours de notre étude, seuls 5 médecins se
sont dits potentiellement intéressés par ce rôle au sein du réseau (sans tenir compte des 2
médecins interviewés, auxquels la question n’a pas été posée). De même, seuls 23 médecins
de la SFTG se sont dits intéressés par la fonction d’investigateur (sans compter
éventuellement les deux médecins interviewés, à qui la question n’a pas été posée), alors
que l’IRMG a estimé qu’il en faudrait environ 1000 en tout, voire 1500. Le projet de réseau
semble donc ne pas avoir suscité l’intérêt que l’on espérait.
Toutefois, le nombre de 300 médecins coordonnateurs, comme celui de 1000 médecins
investigateurs, n’est qu’une estimation par l’IRMG de « ce qui serait crédible pour les
187
partenaires », et le réseau fonctionnerait peut-être avec des effectifs revus à la baissea. De
plus, il serait sans doute plus facile de recruter des volontaires si le réseau avait déjà vu le
jour, le projet présenté étant encore très abstrait : mieux informés sur les missions du
réseau et sur le travail demandé à ses membres, les médecins seraient peut-être plus
fréquemment volontaires. Peut-être faudrait-il aussi mieux informer les médecins sur les
modalités et les objectifs de la pharmacovigilance, puisqu’ils sont encore nombreux à y avoir
été insuffisamment formés : ils comprendraient alors peut-être mieux le rôle qu’ils ont à
jouer dans le système de pharmacovigilance et que c’est le moyen d’améliorer la qualité des
soins. Il est aussi possible que certains médecins n’aient pas pu ou pas voulu répondre au
questionnaire mais acceptent de participer au réseau. Enfin, il y aurait probablement moyen
de recruter davantage de médecins en utilisant d’autres voies que des e-mails : présentation
du projet lors de réunions des groupes locaux de la SFTG ou lors de séances de FMC, article
dans la revue « Ecrits » de la SFTG... On pourrait aussi chercher à atteindre des médecins
n’appartenant ni à la SFTG ni à l’IRMG via des articles ou annonces dans les journaux
médicaux, un stand dans des congrès… Le bouche à oreille et la publicité réservent parfois
des surprises.
Donc, bien que l’on soit actuellement loin du nombre de volontaires espérés au sein de
la SFTG, cela ne remet pas formellement en cause l’existence du réseau ou la participation
de la SFTG. On aurait toutefois préféré un nombre plus important de volontaires, qui aurait
été un argument majeur en faveur de la faisabilité du réseau.
On a vu qu’une forte proportion des médecins ayant répondu au questionnaire étaient
maîtres de stage (55,2% de l’ensemble des répondants, 41,7% des répondants intéressés
a Cette estimation paraît néanmoins cohérente avec le nombre de médecins généralistes faisant partie du réseau Sentinelles, à savoir 1300 environ 167.
188
pour participer au réseau) et/ou impliqués dans la FMC (37,9% de l’ensemble des
répondants, 37,5% des répondants intéressés pour participer au réseau). Ces proportions
assez élevées laissent à penser qu’il pourrait être judicieux, dans l’optique de recruter
d’autres médecins pour participer à un travail sur la pharmacovigilance et les médicaments,
de s’adresser plus largement aux maîtres de stage et aux médecins impliqués dans la FMC.
4.4. ORGANISATION DU RESEAU
Les médecins interrogés par l’intermédiaire du questionnaire n’ont pas été invités à
s’exprimer sur l’organisation du réseau proposé pas l’IRMG. Les deux médecins interviewés
en ont par contre eu l’occasion. Il leur a semblé que cette organisation comportait trop
d’échelons hiérarchiques. On peut en effet s’interroger sur la nécessité, la réactivité et
l’efficacité d’une organisation aussi hiérarchisée (investigateurs, coordonnateurs,
éventuellement des responsables régionaux, SFTG et IRMG, soit 3 à 4 niveaux, voire 4 à 5 si
l’on compte les agences sanitaires comme membres du réseau et non comme partenaires).
On pourrait aussi envisager une organisation plus simple, sans les responsables
régionaux et sans cercle 1, c'est-à-dire sans intermédiaire entre les chercheurs de l’IRMG et
de la SFTG et les médecins investigateurs (cercle 2) qui auraient donc la charge des 3
missions du réseau. Cela pourrait améliorer la réactivité du réseau et accélérer la
centralisation des informations, au détriment de la proximité entre les investigateurs et leurs
référents. Proximité sur laquelle l’IRMG comptait, sans doute à juste titre, pour recruter un
maximum de volontaires et pérenniser le réseau, en s’appuyant sur les liens amicaux qui
peuvent exister entre les médecins exerçant dans une même région. De plus, une
189
organisation simplifiée de ce type engendrerait davantage de travail administratif de
coordination à l’échelon IRMG/SFTG.
Il serait péremptoire de dire qu’une de ces deux organisations est meilleures que l’autre :
chacune a ses avantages et ses inconvénients. Et d’autres organisations sont bien sûr
imaginables. On peut toutefois dire, au vu des réponses au questionnaire, que le rapport
entre le nombre de volontaires pour le rôle d’investigateur et le nombre de volontaires pour
la mission de coordination (4 à 5 pour 1) plaide pour la faisabilité d’un réseau comportant
comme l’a imaginé l’IRMG un échelon intermédiaire du type cercle 1.
4.5. DES TACHES DESEQUILIBREES ENTRE CERCLE 1 ET CERCLE 2 ?
Une autre question se pose, concernant l’opportunité de constituer un cercle 1 : n’y a-t-il
pas un déséquilibre, dans la quantité de travail à fournir, entre le cercle 1 (coordination et
réponses aux questions ponctuelles de la HAS) et le cercle 2 (recueil de données pour les
recherches et notification exhaustive des évènements indésirables, qui demanderaient
beaucoup plus de temps de travail) ? Et même, les missions du cercle 1 sont-elles
attrayantes ?
Là encore, on pourrait envisager de réunir les médecins du cercle 1 et du cercle 2,
coordonnés de façon plus centralisée par la direction du réseau, et que tous ces médecins
aient la charge des 3 missions du réseau.
On pourrait également conserver les 2 cercles, en permettant aux médecins du cercle 1
qui le souhaitent de participer aussi aux missions du cercle 2, à moins qu’ils ne préfèrent
participer à la conception des études et à l’analyse des résultats (échelon IRMG-SFTG).
190
4.6. MOYENS A METTRE EN ŒUVRE
Concernant la notification exhaustive des évènements indésirables des médicaments, on
peut se demander s’il ne s’agirait pas finalement d’un suivi de cohorte (un millier de
patientèles exposées à tous types de traitements pendant une durée indéterminée…) qui ne
dit pas son nom… faute de quoi il faudrait lui attribuer les moyens humains et financiers
qu’on accorde aux études de cohortes.
Un projet d’une telle ampleur, ne serait-ce que par la taille énorme du réseau (1300 à
1800 médecins), n’est envisageable qu’à la condition d’un financement adéquat, d’une
logistique appropriée, de partenariats solides (avec les agences sanitaires, avec des services
de statistiques, éventuellement avec les CRPV…), et de réflexions collectives qui s’étendent
bien au-delà de la seule motivation des participants. Il faut du personnel de secrétariat, du
personnel pour analyser les données…
4.6.1. Retour d’information
Dans notre étude, la première attente des répondants était un retour d’information. On
sait 162 qu’il est utile pour favoriser les notifications ultérieures, et qu’il est le moyen, pour
les médecins ayant envoyé une notification, d’améliorer leur pratique. Or dans notre étude
le bénéfice pour la pratique était, par ordre de fréquence, la deuxième motivation pour
participer à un travail sur la pharmacovigilance : sans retour d’information, il est probable
que beaucoup de médecins seraient rapidement démotivés.
4.6.2. Financement
On a vu précédemment qu’une rémunération serait une motivation importante pour
inciter les médecins interrogés à participer à un travail sur la pharmacovigilance. Cela pose le
191
problème du financement du réseau. Est-ce à l’Etat d’investir, via la HAS, l’ANSM ou une
autre institution ? En a-t-il les moyens dans le contexte économique actuel ? Le scandale du
benfluorex pourrait-il favoriser les investissements ? Comment se positionne le réseau parmi
les autres priorités de santé publique ? Pourrait-on attribuer au réseau une partie des taxes
et redevances versées par l’industrie pharmaceutique à l’Etat ?
4.6.3. Moyens techniques
On a mis en évidence via les réponses au questionnaire et aux interviews l’obstacle que
représenteraient de trop lourdes charges administratives et le manque de temps. Il faudrait
donc veiller à minimiser les contraintes administratives, logistiques et techniques pour que
le temps de travail sur la pharmacovigilance et les médicaments soit utilisé le plus
efficacement possible. Cela passe notamment par le mode d’interrogation des médecins :
par courrier ? par informatique ? Les préférences des médecins interrogés diffèrent dans ce
domaine.
Des travaux, certains consécutifs à l’ « affaire Mediator® », suggèrent de simplifier la
fiche de notification spontanée 141 142 171. Cela est-il opportun ? Il nous semble que le
remplissage du formulaire cerfa actuel, de seulement une page et demi, n’est pas très
compliqué et ne nécessite pas, habituellement, 3h de travail comme cela a pu être dit 142,
bien qu’il puisse être effectivement long dans des contextes particuliers 87. Par expérience,
en médecine générale, 15 minutes peuvent suffire, surtout si le praticien a l’habitude
d’utiliser le formulaire et s’il a la possibilité de le remplir en présence du patient pour lui
demander certaines réponses. Si la rédaction d’une notification prend plusieurs heures, c’est
certainement que le cas est complexe et on voit mal alors comment une notification
192
simplifiée pourrait apporter au pharmacovigilant les informations nécessaires à une
évaluation de qualité de cette notification. A l’inverse, lorsque le cas est simple (patient avec
peu d’antécédents et peu de traitements, chronologie facile à reconstituer, peu de
diagnostics différentiels…) la notification sur l’actuel formulaire est d’ores et déjà rapide :
quel serait alors l’intérêt de raccourcir le formulaire ? En fait, le formulaire actuel demande
des informations qui semblent tout à fait indiquées et nécessaires pour pouvoir évaluer la
gravité et l’imputabilité de l’évènement indésirable décrit : renseignements sur le patient,
renseignements sur les traitements suivis, renseignements sur l’évènement indésirable. La
« Yellow Card » britannique si souvent prise en exemple demande à peu de chose près les
mêmes renseignements. Si l’on simplifie le formulaire de notification, le risque est que les
pharmacovigilants des CRPV évaluant les notifications soient contraints, comme pour les
formulaires actuels lorsqu’ils sont incomplets, de solliciter des compléments d’informations,
ce qui pourrait occasionner un dérangement et/ou un surcroît de travail pour les praticiens
(appels téléphoniques pendant les consultations, courriers appelant une réponse écrite…).
Loin de favoriser la notification, cela irriterait sans doute plutôt les professionnels de santé.
La notification exhaustive permettrait de connaître le numérateur des calculs de
fréquence des effets indésirables. Mais pour connaître le dénominateur il faudrait savoir,
pour chaque membre du cercle 2, combien de ses patients sont traités par les médicaments
auxquels on s’intéresse. Sans évoquer la question du défaut d’observance et autres
phénomènes confondants (traitement partagé entre plusieurs personnes par exemple) qui
font que le nombre de patients auxquels un médicament est prescrit diffère de celui des
patients effectivement exposés.
193
Un outil informatique semble indispensable. Soit pour que les médecins interrogent eux-
mêmes leurs logiciel d’aide à la prescription, mais avec l’évident risque qu’il manque des
donnéesa. Soit (ce qui semble plus simple pour les membres du cercle 2 et plus sûr pour
l’exactitude des calculs) pour déterminer le nombre de patients auxquels les médicaments
étudiés ont été dispensés, en interrogeant la base de données SNIIRAM, à même de donner
ces informations pour les médicaments remboursés.
4.6.4. Encore beaucoup d’inconnues
Une étude de la faisabilité du réseau aurait pu s’intéresser à de nombreux autres
éléments : Serait-il plus rentable, pour les autorités de santé, d’investir dans ce projet plutôt
que dans d’autres méthodes de pharmacovigilance ? Combien de volontaires seraient
nécessaires pour que le réseau remplisse ses différentes missions ? Quels seraient les
moyens financiers, logistiques et humains nécessaires au fonctionnement du réseau ? Quelle
sera la place des institutions telles que l’ANSM, la HAS, l’InVS, le ministère en charge de la
Santé ? Faut-il exiger des volontaires qu’ils utilisent un logiciel-métier pour gérer les dossiers
médicaux de leurs patients, afin de faciliter la recherche d’informations fiables ? Faut-il
envisager qu’ils utilisent tous le même logiciel ? etc.
Ces différentes questions n’ont volontairement pas été abordées dans ce travail
préliminaire, car il s’agit d’éléments organisationnels, certes importants, mais secondaires :
la première étape était de savoir si l’on peut espérer mobiliser des volontaires pour les
réunir en réseau. Il sera temps, plus tard, d’étudier comment organiser ce réseau, d’autant
a Exemple : lors d’une chimiothérapie anticancéreuse, il peut être écrit dans un courrier, une observation…
« FOLFOX » sans qu’aient été notés dans le champ adéquat du logiciel « oxaliplatine », « 5-fluoro-uracile » et « acide folique », sans compter les traitements associés pour lutter contre les effets indésirables du traitement (anti-émétiques, voire facteurs de croissance hématopoïétiques, etc.). Et puis les médecins généralistes ne sont pas au courant de tous les médicaments consommés par leurs patients.
194
plus qu’il s’agit là d’un travail extrêmement complexe dépassant largement le cadre d’une
thèse d’exercice : comme ont écrit D. Guillemot et coll. 70 « La pharmaco-épidémiologie est
une discipline nécessairement transversale, dont le développement ne peut que reposer sur
une collaboration interdisciplinaire (médecine clinique, pharmacologie, thérapeutique,
épidémiologie, méthodologie, mais aussi économie, sociologie) et pourrait s’appuyer sur les
nombreuses compétences spécialisées déjà existantes. »
4.7. PERENITE DU RESEAU
On a vu que l’IRMG, dans sa proposition d’organisation, a avant même la création du
réseau la préoccupation de sa pérennité. Puisqu’on désire mettre en place le réseau en
réponse au problème de sous-notification, il est en effet logique d’envisager dès maintenant
les moyens pour que le réseau perdure aussi longtemps que le problème qu’il doit
solutionner. Autant dire que le réseau a vocation à exister de longues années…
Outre la question de la proximité entre les investigateurs et leurs référents, on peut
évoquer quelques moyens pour continuer à faire vivre le réseau au cours des années.
4.7.1. Il faut que les missions du réseau persistent
Mais même si le réseau ne se voyait plus confier d’études de pharmaco-épidémiologie
ou d’extension d’AMM, la mission de notification des évènements indésirables
médicamenteux persisterait tant que les patients suivront des traitements médicamenteux.
4.7.2. Il faut qu’on continue à donner au réseau les moyens, notamment
financiers, d’exécuter sa ou ses missions
Se pose alors la question du financement du réseau au long cours.
195
4.7.3. Il faut que les volontaires pour participer au réseau en restent membres
aussi longtemps que possible
Cela nécessite de répondre à leurs attentes : retour d’informations (aussi bien dans
l’intérêt de leur pratique quotidienne que pour valoriser leur travail en matière de santé
publique et d’amélioration de la connaissance sur les médicaments), rémunération,
validation de l’EPP (ou à l’avenir du Développement Professionnel Continu)… Cela nécessite
aussi de donner à chacun la possibilité d’avoir des activités variées et d’évoluer au sein du
réseau (investigation, coordination, recherche…), mais aussi de ne participer qu’aux missions
qu’il a choisies, afin d’éviter la lassitude découlant de tâches répétitives ou rébarbatives.
4.7.4. Il faut que les volontaires qui quittent le réseau soient remplacés (voire
que le nombre de médecins y collaborant augmente)
Du fait des changements d’orientation professionnelle ou de centres d’intérêt, des
départs en retraite, du désir légitime de vouloir arrêter une activité dont on s’est lassé, un
réseau ne peut survivre que grâce au renouvellement de ses membres. On pourrait imaginer
que la SFTG organise des formations à la pharmacovigilance dans le cadre du
Développement Professionnel Continu (DPC), et en profite pour présenter le réseau et
proposer d’y participer. On pourrait également développer davantage la formation à la
pharmacovigilance lors des études médicales, et demander aux maîtres de stage participant
au réseau de charger leurs internes et/ou leurs externes d’effectuer tout ou partie des
déclarations d’évènements indésirables médicamenteux afin de les sensibiliser à cette
problématique tout en leur faisant découvrir le réseau. Enfin, des publications scientifiques
de qualité émanant du travail du réseau devraient amener à le faire mieux connaître, ce qui
pourrait susciter pour un certain nombre de médecins l’envie d’y participer.
196
4.7.5. Il faut que les médecins démotivés abandonnent la mission de notification
des évènements indésirables
Si elles ne sont pas exhaustives, les déclarations spontanées ne permettront pas de
calculer la fréquence des effets indésirables. Il est donc indispensable que les médecins
démotivés ou ne trouvant plus le temps d’effectuer le travail de notification se retirent du
réseau, du moins provisoirement, pour ne pas fausser les calculs pour l’ensemble du réseau.
Il serait souhaitable de surveiller le taux de notification de chaque membre du réseau, afin
d’exclure les informations émanant de ceux dont le nombre de notifications passerait en-
dessous d’un seuil, idéalement défini au cas par cas en fonction de l’importance de son
activité et du volume des médicaments prescrits à ses patients.
4.8. LE RESEAU THEORIQUE ET LA REALITE DE LA PRATIQUE MEDICALE
A cœur vaillant rien d’impossible, mais l’ambitieux réseau imaginé par l’IRMG semble
complexe dans son organisation et par la multiplicité de ses missions. Sa taille est à la
mesure des services qu’il pourrait rendre. Dès lors, il peut sembler difficile à mettre en
œuvre, a fortiori si l’on veut assurer toutes les missions à la fois. Mettre en place une
notification exhaustive parait être la mission la plus difficile, car ce serait la plus exigeante,
alors que la création d’un pool de médecins (moins nombreux) susceptibles de répondre aux
questions ponctuelles des agences sanitaires paraît plus facile à mettre en place. Toutefois,
ce réseau correspond tout à fait à ce qu’a recommandé un rapport de l’IGAS 100 : « la
notification par les professionnels doit pouvoir être complétée par une notification plus
détaillée émanant de réseaux de professionnels, tels les réseaux sentinelles que mobilise
l’INVS par exemple ».
197
Avant même de mettre éventuellement le réseau en place, on peut entrevoir certaines
de ses limites :
- les patients ne rapporteront pas tous les symptômes survenus à cause du médicament,
- les évènements rapportés par les patients ne seront pas tous reconnus par les médecins
comme des évènements indésirables médicamenteuxa,
- les médecins ne repéreront pas tous les signes physiques attribuables au médicament,
- lorsqu’ils reconnaîtront un signe, ils ne l’expliqueront pas à chaque fois par l’iatrogénie,
- on connaîtra plus précisément le nombre de patients exposés au médicament dans les
patientèles des médecins participant, et c’est intéressant bien sûr, mais leur nombre
exact restera incertain à cause de la mauvaise observance : le dénominateur des calculs
de fréquence et de prévalence sera plus net mais n’en sera pas moins flou.
Par conséquent, numérateur et dénominateur seront mieux estimés, mais ce ne seront
toujours que des estimations, et le calcul de fréquence de survenue d’un effet indésirable ne
sera toujours qu’une estimation. Cette estimation serait d’autant plus précise que :
- la sous-notification serait faible (on ne peut raisonnablement imaginer que les
participants soient en mesure de respecter leur engagement de déclarer tout effet
indésirable, ne serait-ce qu’à cause de ceux qu’ils ne reconnaîtront pas),
- les effets indésirables signalés par le patient le seront au médecin participant et pas un
autre, ou alors il faudra que le médecin participant soit tenu au courant (par le courrier
d’un confrère par exemple) et signale également ces évènements indésirables là,
a Imaginons l’exemple d’un patient fumeur qui présente une hémoptysie faisant découvrir un cancer
bronchique en fait provoqué par un médicament X suivi pendant des années mais arrêté depuis 1 an. Il est probable que le médecin imputera le cancer au tabagisme et n’aura peut-être même pas connaissance du traitement X s’il n’en était pas le prescripteur. Il est difficile d’envisager la possibilité d’une origine iatrogène quand le traitement est ancien et/ou interrompu, a fortiori quand le potentiel iatrogène du médicament est inconnu.
198
- l’effet indésirable sera suffisamment marqué/grave pour entraîner une consultation
auprès du médecin participant, ou suffisamment évident pour que le médecin le repère à
l’examen clinique qu’il pratiquera lors d’un renouvellement ou d’une consultation pour
un autre motif, dans la limite du contenu de l’examen clinique/d’un bilan biologique
réalisé pour une cause quelconque : un examen physique limité à la mesure de la
pression artérielle et à l’auscultation cardiaque ne trouve pas une hépatomégalie…,
- l’effet indésirable sera évocateur d’une cause iatrogène,
- les traitements effectivement pris par les patients seront bien connus du médecin,
faute de quoi le dénominateur sera faux : signalement au médecin des défauts
d’observance pour quelque raison que ce soit ; signalement au médecin de tous les
traitements pris, même en automédication (restant d’une ancienne délivrance,
traitement « emprunté » à un proche, médicament conseil…) ou suite à la prescription
par un confrère.
199
5. FALLAIT-IL CHERCHER SI LES MOTIVATIONS AVAIENT CHANGE SUITE AU SCANDALE DU
BENFLUOREX ET A LA REMISE EN CAUSE DE LA POLITIQUE DU MEDICAMENT ?
Le benfluorex (Mediator®) a obtenu son AMM en 1974 comme adjuvant du régime
adapté dans les hyper-triglycéridémies (AMM retirée dans cette indication en 2007) et
comme adjuvant du régime adapté chez les diabétiques en surpoids. Il a été commercialisé
en France de 1976 à novembre 2009, date de la suspension de l’AMM, passée quasiment
inaperçue dans les médias dans le contexte de la grippe A(H1N1). Le retrait de l’AMM date
lui du 20 juillet 2010. Sa dangerosité et surtout les récentes estimations de la mortalité qui
lui sont imputables ont été révélées par l’AFSSAPS et par le ministre du Travail, de l’Emploi
et de la Santé Xavier Bertrand dans les médias grand public le 16 novembre 2010. Cette
annonce a été à l’origine d’un des plus grands scandales sanitaires français, au même titre
que l’affaire dite du sang contaminé dans les années 1990 ou la canicule de 2003. Le
Mediator® serait responsable, selon les estimations, de 500 à 2000 décès pour 5 millions de
patients traités en France, sans parler de la morbidité qui lui est imputable (valvulopathies,
remplacements valvulaires, hypertension artérielle pulmonaire). Cette affaire a remis en
cause toute la chaine du médicament, de l’industrie pharmaceutique aux prescripteurs
(critiqués pour le volume des prescriptions hors AMM et pour l’insuffisance de leurs
notifications spontanées d’évènements indésirables) en passant par les structures de
formation initiale ou continue (avec la question de leur indépendance vis-à-vis de l’industrie
pharmaceutique et celle du contenu des formations) et bien évidemment par les organismes
publics de contrôle de la sécurité sanitaire. Le Mediator® a fait l’objet d’une véritable
passion médiatique pendant des mois, le sujet de la sécurité des produits de santé revenant
200
ensuite à la une des journaux à l’occasion du scandale des prothèses mammaires PIP® en
2010-2011a.
En parallèle de cette agitation médiatique, et l’alimentant, de multiples avis et
propositions de réformes ont été publiés, reposant parfois sur des dizaines d’auditions
(missions du Sénat et de l’Assemblée Nationale). On peut citer notamment :
- l’enquête sur le Mediator® par l’IGAS 76, remise en janvier 2011, qui reconstitue
l’historique de l’affaire à partir de la découverte de la molécule dans les années 60, tout
en pointant les responsabilités et insuffisances des différentes parties dans cet échec
sanitaire (laboratoire Servier®, Agence du médicament puis AFSSAPS, système de
pharmacovigilance, ministères en charge de la sécurité sociale et de la santé,
prescripteurs hors-AMM…),
- la mission sur la refonte du système français de contrôle de l’efficacité et de la sécurité
des médicaments, à destination du Président de la République et du Ministre de la Santé
(Pr B. Debré et Pr P. Even) 142. Le rapport paru en mars 2011 qui fait au vitriol un état des
lieux des défaillances et dérives des acteurs de la politique du médicament en France et
émet des propositions de réformes selon 8 axes généraux : éthique, fonctionnalisme,
médicalisation, compétence, indépendance, exigence, responsabilité, réactivité,
- la mission d’information sur le Mediator® et la pharmacovigilance par la Commission des
Affaires Sociales de l’Assemblée Nationale 141, de janvier à juin 2011, qui reconstitue la
a Un nouveau scandale provoqué a priori par la tromperie d’un industriel. Le 6
e groupe de travail aux Assises du
Médicaments n’aurait pu être plus clairvoyant en écrivant au début de ses recommandations « Le prochain Mediator sera-t-il un DM [dispositif médical] ? »
171. Mediator® et prothèses PIP® ont au moins eu le mérite de
confirmer la nécessité d’autorités de sécurité sanitaires indépendantes pour distinguer les industriels irresponsables de ceux qui travaillent dans l’intérêt des patients. Maigre consolation pour les victimes.
201
chronologie des évènements nationaux et internationaux en rapport avec le Mediator®
et fait 55 propositions de réformes,
- la mission commune d’information sur « Mediator : évaluation et contrôle des
médicaments » 172, au Sénat, de février à juin 2011, qui analyse là encore les
dysfonctionnements survenus dans le cadre de l’évaluation du Mediator® et en quoi ils
sont révélateurs des défaillances dans l’évaluation et dans l’utilisation des médicaments
en général, avant de formuler des recommandations de changements,
- les assises du médicament 171, de février à juin 2011, qui ont-elles aussi formulé des
propositions pour améliorer et moraliser l’évaluation et l’utilisation des médicaments,
avec la particularité d’élargir sensiblement le débat aux dispositifs médicaux,
- « Médicaments : priorité à l’intérêt des patients et à la santé publique. Les 57
propositions de Prescrire® » 1 (annexe 1), en mars 2011, document de synthèse sur les
améliorations à apporter à la gestion des médicaments (évaluation, formation…), selon la
rédaction de cette revue mise à l’honneur lors de cette affaire pour avoir dénoncé très
tôt la nature et les dangers potentiels du Mediator®,
- le rapport de l’IGAS sur la pharmacovigilance et gouvernance de la chaîne du
médicament 100, remis en juin 2011, qui a formulé des recommandations pour améliorer
le système de pharmacovigilance et plus largement pour réorganiser toute la politique
du médicament,
- la mission d’information parlementaire par la Commission des affaires sociales à
l’Assemblée nationale portant sur le système des agences sanitaires 173, qui a formulé en
juillet 2011 des recommandations pour améliorer l’organisation et la coordination des
agences.
202
L’ « affaire Mediator® » a conduit à modifier la Loi, en s’inspirant des rapports et
recommandations cités ci-dessus : loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la
sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé 95. L’AFSSAPS a été remplacée par
l’ANSM. Des procédures judiciaires à l’encontre des laboratoires Servier® sont toujours en
cours à l’automne 2012.
A la lumière de ces rapports, qui sont globalement assez convergents tant en termes de
bilan des dysfonctionnements que de recommandations de réformes, on peut essayer de
synthétiser le cœur de l’affaire de la façon suivante :
a. La tromperie présumée des laboratoires Servier® au mépris de la sécurité des
patients : Le benfluorex est apparenté à la famille des fenfluramines (fenfluramine
commercialisée sous le nom Pondéral® et son isomère dextrogyre la dexfenfluramine
commercialisée sous le nom Isoméride®) et les laboratoires Servier®, qui ont découvert et
commercialisé ces 3 molécules dérivées de l’amphétamine, le savaient avant même l’AMM
du Mediator® en 1974. Puis, tout au long de la commercialisation du Mediator®, les
laboratoires Servier® auraient cherché à cacher ou minimiser la parenté des 3 molécules,
l’effet anorexigène du benfluorex et l’importance de sa métabolisation en norfenfluramine
(métabolite commun aux 3 molécules). Ils auraient aussi enchaîné les procédures pour
maintenir leur produit sur le marché : demandes de changements d’indications,
modifications du RCP, études complémentaires retardant une prise de décision à l’AFSSAPS,
etc.
203
b. La fin des fenfluramines et le maintien du Mediator® sur le marché : Alors qu’en
1994-1995 des restrictions d’utilisation sont mises en œuvre en France pour les
anorexigènes en général et les fenfluramines en particulier, il est établi en 1997 que les
fenfluramines provoquent des valvulopathies et des hypertensions artérielles pulmonaires et
elles sont alors retirées du marché mondial. Tous les anorexigènes sont retirés du marché
français en 1999. Le Mediator® échappe en 1994-1995, 1997 et 1999 aux restrictions
d’utilisation et au retrait du marché français car l’AMM le concernant ne parle pas d’un
pouvoir anorexigène (les indications ne comportent pas l’obésité), caché autant que possible
par l’exploitant alors même que le nom benfluOREX a été choisi par l’OMS en 1971 du fait de
cette propriété et que le benfluorex était largement prescrit hors-AMM dans l’optique d’un
effet anorexigène. Le mécanisme de la toxicité des fenfluramines, via la production de
norfenfluramine, est découvert en 1999, or la consommation d’Isoméride®, de Pondéral® et
de Mediator® aux doses recommandées aboutit à la production de norfenfluramine à la
même concentration plasmatique.
c. Les insuffisances de l’Agence du Médicament puis de l’AFSSAPS : AMM trop
complaisante et défaillances du système de pharmacovigilance : Les autorités sanitaires,
Agence du Médicament et AFSSAPS en premier lieu, ont semble-t-il failli à leur mission de
protection de la santé publique
- en renouvelant des AMM pour des bénéfices au mieux minimes alors que des
médicaments de référence à l’efficacité reconnue (metformine…) étaient disponibles,
- en manquant de réactivité lors des réévaluations successives du rapport bénéfice/risque
du benfluorex : le cas du benfluorex a été abordé 24 fois en Comité technique de
pharmacovigilance ou en Commission nationale de pharmacovigilance entre 1995 et
204
2009 avant d’aboutir au retrait de son AMM ; des alertes répétées concernant le
mésusage sont restées sans réponse ; les alertes provenant d’autres pays du monde
(Italie, Espagne notammenta) n’ont pas été suivies d’effet,
- en ne tirant pas les conclusions, qui apparaissent aujourd’hui comme opportunes, des
enquêtes de pharmacovigilance menée par le CRPV de Besançon en particulier en 1995
et en 2005 sur la sécurité d’emploi du benfluorex, au regard de l’efficacité marginale du
Mediator®,
- en ne tenant pas compte de la parenté chimique du benfluorex avec les fenfluramines
(portée dès 1995 à la connaissance du Comité technique de pharmacovigilance par le
CRPV de Besançon). On a estimé que, même sans considérer les propriétés anorexigènes
du benfluorex, la parenté chimique et la production d’un métabolite commun auraient
pu faire adopter pour le Mediator® la même attitude que pour les fenfluramines, dont le
rapport bénéfice/risque a été réévalué à plusieurs reprises dans les années 90 jusqu’à
leur retrait 12 ans plus tôt que le Mediator®,
- en interdisant le benfluorex des préparations magistrales en 1995 sans interdire pour
autant la vente du Mediator®,
- en autorisant la mise sur le marché de génériques du benfluorex en juin 2009 alors que
le mois précédent le Dr Irène Frachon avait été entendu par le Comité Technique de
Pharmacovigilance et qu’un signal d’alerte était à étudier suite à la notification de
plusieurs dizaines de cas de valvulopathies sous Mediator®,
- en étant victimes de conflits d’intérêts privés, etc.
Finalement, on a estimé que le Mediator® aurait pu et dû être retiré du marché 10-15 ans
plus tôt qu’il ne l’a été.
a Les Laboratoires Servier® n’ont pas demandé le renouvèlement de l’AMM du benfluorex en Espagne en 2003
(un cas de valvulopathie venait d’y être publié) ni en Italie en 2004.
205
Il a par ailleurs semblé que l’AFSSAPS, notamment par crainte de procédures juridiques,
aurait fait passer l’intérêt du laboratoire (un laboratoire français qui plus est, avec tout ce
que cela implique en termes d’emplois et de pressions politiques potentielles) avant celui
des patients, puisque le doute a toujours bénéficié au médicament et non aux patients.
Néanmoins, le sérieux, les efforts et l’honnêteté de la plupart des agents de l’AFSSAPS ont
été soulignés dans plusieurs rapports, et c’est plutôt l’organisation et le mode de
fonctionnement de l’agence, ainsi que la répartition des rôles entre les agences, qui ont été
critiqués.
Ce qui a fait scandale, c’est avant tout qu’un laboratoire soit suspecté d’avoir sciemment
maintenu sur le marché un médicament plus dangereux que bénéfique par intérêt financier.
C’est aussi que les autorités sanitaires aient mis si longtemps à s’en rendre compte, alors
que des données prouvant sa nocivité étaient disponibles, et que le doute ait bénéficié au
médicament et non aux patients. C’est enfin qu’il ait fallu, malgré les moyens engagés dans
les structures en charge de la sécurité sanitaire, des lanceurs d’alerte opiniâtres et
totalement extérieurs aux autorités de pharmacovigilance pour faire réagir l’AFSSAPS,
comme le laisse apparaître le témoignage du Dr Irène Frachon 80.
Le système de pharmacovigilance n’a pas été le seul pointé du doigt, loin de là : c’est
toute la politique française et européenne du médicament qui a été mise en cause. Une fois
de plus. Car avant même le scandale du Mediator®, certains dénonçaient le manque de
transparence dans les décisions des autorités sanitaires françaises et européennes,
l’existence de fréquents conflits d’intérêts en leur sein, le fait qu’elles favoriseraient l’intérêt
des laboratoires pharmaceutiques plutôt que celui des patients… 11
206
Notre étude a été réalisée avant la médiatisation de l’ « affaire Mediator® », si bien qu’à
l’époque le retrait du Mediator® n’avait pas spécialement ému la communauté médicale et
encore moins le grand public. Fallait-il alors chercher si les motivations à travailler sur la
pharmacovigilance avaient changé suite au scandale du benfluorex et à la remise en cause
de la politique du médicament ?
Le taux de pré-recrutement a été faible, mais le taux de réponse parmi les « recrutés » a
été de 30 médecins sur 32 soit 93,8%. Parmi eux, 29 (96,7%) étaient intéressés par au moins
une des missions envisagées dans le réseau IRMG-SFTG. Quelles informations
supplémentaires aurait-on obtenues en réinterrogeant les 32 médecins ? Peut-être quelques
pourcents de plus pour les médecins désireux de participer au réseau de pharmacovigilance
présenté, dont on n’aurait pas su s’ils étaient dus à un effet de mode ou à un désir durable
de participer au réseau, et qui n’auraient pas changé la teneur de nos conclusions.
On aurait pu réinterroger les 2288 médecins du listing SFTG… pour voir si le scandale
médiatique allait augmenter le taux de participation. Mais on n’aurait pas su interpréter les
résultats de ce travail supplémentaire : le scandale aurait-il révélé chez les nouveaux
répondants l’envie durable de participer à un travail sur la pharmacovigilance voire au
réseau ? Se serait-il agi d’une envie provisoire sous le coup de la passion médiatique (c'est-à-
dire d’un biais de sélection supplémentaire) ? N’aurait-ce été qu’un effet de relance, a
fortiori pour une seule étude au lieu des 3 initiales ? Au final, qu’aurait-on pu faire de ces
nouvelles données recueillies dans des conditions différentes du pré-recrutement, et pas
seulement en regard de l’ « affaire Mediator® » ?
207
Finalement, il nous a semblé, malgré les limites de notre enquête de motivation et
notamment la petitesse de son échantillon, qu’il était moins question de savoir dans quelle
proportion (dimension quantitative) les généralistes sont motivés que de savoir ce qui les
motive (aspect qualitatif). De nouvelles données quantitatives auraient pu être
confondantes sur le plan qualitatif, sans qu’on puisse en attendre de bénéfice réellement
tangible.
Maintenant que le contexte n’est plus aussi passionnel, avec un peu de recul par rapport
aux affaires Mediator® et PIP®, une nouvelle étude serait possible dans un cadre plus serein,
à condition que cela serve à quelque-chose c'est-à-dire que les partenaires jugent le réseau
faisable au vu des résultats de notre étude pilote. Il pourrait s’agir d’étudier les motivations
et les freins à un travail sur la pharmacovigilance, cette fois sur un échantillon représentatif
des médecins généralistes, de plus grande taille si possible. Il pourrait s’agir aussi d’étudier
les autres aspects de la faisabilité du réseau, de savoir en se mettant en relation avec les
agences de sécurité sanitaire quelle serait la place du réseau au sein d’une politique de santé
restructurée, d’où pourrait venir son financement, etc.
208
6. LE RESEAU AURAIT-IL PU IDENTIFIER LA DANGEROSITE DU MEDIATOR® ?
Probablement pas, car les valvulopathies et hypertensions artérielles pulmonaires
induites par le benfluorex sont des effets indésirables rares : si l’on considère d’une part, en
ne s’intéressant pour simplifier qu’à la mortalité, qu’il y a eu entre 500 et 2000 décès
pendant les 33 années de commercialisation du Mediator®, et si l’on considère d’autre part
pour simplifier qu’il y a eu en France durant cette période environ autant de médecins
généralistes (ou spécialistes en médecine générale) qu’en 2010 soit environ 82.700 145, il y
aurait eu 1 décès pour 41 à 165 médecins généralistes sur 33 ans... soit 1 décès annuel pour
1353 à 5445 généralistes (sur la base de nos chiffres approximatifs). Avec une fréquence
aussi faible, et la nécessité d’une exposition prolongée au benfluorex pour qu’apparaissent
les complications, on ne pouvait pas s’attendre à ce qu’un médecin généraliste fasse le lien
entre l’exposition au Mediator® et la survenue d’un décès par HTAP ou par valvulopathiea, à
moins qu’il ait eu connaissance, par exemple grâce à la lecture de la revue Prescrire®, de la
pharmacologie de la molécule, de sa parenté avec les fenfluramines et de la toxicité de
celles-ci... Il était donc très peu probable que ces cas de valvulopathies et d’HTAP soient
signalés par des médecins généralistes, au CRPV ou dans le cadre du réseau s’il avait existé.
C’est le problème des effets indésirables rares et qui surviennent après une longue période
d’exposition : il est difficile de penser à une cause iatrogène. Ce n’est pas un hasard si c’est
une spécialiste de l’HTAP qui a joué le rôle de lanceur d’alerte 80 : avec son recrutement
particulier de patients, la fréquence de l’effet indésirable était bien plus élevée parmi ses
patients.
a D’autant plus que les valvulopathies étaient souvent attribuées par les spécialistes à une étiologie
(rhumatisme articulaire aigu…) 80
, si bien qu’il n’y avait pas lieu de chercher une autre cause.
209
Ce qui aurait pu changer les choses, mis à part de faire connaître et reconnaître la
parenté du benfluorex avec les fenfluramines, ce sont peut-être des analyses automatiques
de fichiers croisés, sous la forme d’études de cohortes rétrospectives, dans le but de
détecter des associations significatives entre la délivrance d’une molécule et l’apparition
d’une maladie. En quelque sorte de la même façon qu’on a utilisé ponctuellement le
SNIIRAM 174 pour démontrer que l’exposition au benfluorex était associée à une
augmentation du risque d’hospitalisation pour valvulopathie et à une augmentation du
risque de chirurgie cardiaque ; mais de façon automatisée (ce qui n’est pas actuellement
envisageable, une interrogation ponctuelle étant déjà extrêmement complexe) et dans le
but non pas de confirmer une alerte mais de créer des signaux d’alerte.
210
7. PROPOSITIONS POUR AMELIORER LES OUTILS-METIER
Les logiciels d’aide à la prescription sont aujourd’hui des instruments puissants à la
disposition des médecins, ne serait-ce que par leur capacité à signaler automatiquement à
chaque prescription le risque d’interaction médicamenteuse. Mais concernant les effets
indésirables des médicaments, il semble que la plupart des logiciels pourraient être
améliorés.
7.1. FORMULAIRE DE DECLARATION PRE-REMPLI
Ces logiciels permettent d’éditer très simplement des formulaires pré-remplis :
déclaration de choix du médecin traitant, protocole de soins… De même, on pourrait
imaginer que la notification spontanée des évènements indésirables médicamenteux (voire
de tout autre évènement nécessitant une déclaration dans le cadre d’une vigilance sanitaire)
soit pré-remplie : identification du patient, âge, poids, taille, cachet, traitement, dates de
prescription… Il ne resterait plus au médecin qu’à vérifier les informations (notamment
concernant le traitement suivi) et à renseigner l’évènement observé. Il serait même
envisageable d’envoyer d’un simple clic la déclaration au CRPV choisi lors du paramétrage de
l’ordinateur, ce qui accélèrerait encore la procédure.
La simplification de la démarche et le gain de temps (inutile de trouver le formulaire ni
l’adresse du CRPV, de noter son adresse sur l’enveloppe…) ne pourraient qu’améliorer le
taux de notifications spontanées. Par ailleurs, une icône bien visible sous les yeux du
médecin à chaque consultation représenterait peut-être un rappel permanent l’incitant à
notifier davantage.
En tout cas, dans le cadre du réseau IRMG-SFTG, il serait intéressant de disposer d’un
outil informatique simple permettant la déclaration en ligne, surtout si les déclarations
211
doivent être exhaustives et donc fréquentes. Cet outil pourrait être intégré dans le logiciel
d’aide à la prescription (notamment dans le logiciel développé par la SFTG, Eo®). Mais les
logiciels étant nombreux, il parait difficile d’intégrer le module dont nous parlons dans tous
(c’est le problème de l’interopérabilité des données, question sur laquelle travaille la SFTG
en lien avec la HAS), si bien qu’un logiciel indépendant ou l’utilisation d’un site internet
(comme le permettent certains CRPV tels que celui de Toulouse 175) pourraient représenter
des solutions plus raisonnables.
7.2. AIDE A LA RECHERCHE D’EFFETS INDESIRABLES CONNUS
A chaque édition d’ordonnance, la plupart des logiciels d’aide à la prescription de qualité
vérifient les interactions entre les différents traitements suivis. Ces logiciels ont donc la
capacité d’interroger simultanément les RCP de tous les médicaments en question.
Malheureusement, lorsque l’on se demande si un évènement pourrait être un effet
indésirable connu de l’un (ou plusieurs) des médicaments administrés au patient, les choses
sont moins simples, du moins en ce qui concerne les logiciels que nous avons eu l’occasion
de tester : il faut ouvrir la monographie de chaque médicament individuellement et lire la
rubrique « Effets indésirables ».
Il serait beaucoup plus rapide de disposer d’un module permettant d’interroger la base
de données médicamenteuse du logiciel à la recherche d’un effet indésirable précis : « Parmi
les traitements de ce patient, lesquels sont connus pour donner des nausées ? ». Les
médecins rechercheraient sans doute plus d’informations sur une éventuelle iatrogénie si
cette recherche était ainsi simplifiée.
212
CONCLUSION
213
Nous avions conçu ce travail de recherche comme le moyen de connaître les motivations
et les freins des médecins généralistes à travailler sur la pharmacovigilance (objectif
principal). Presque tous les répondants étaient disposés à participer à un travail sur la
pharmacovigilance. A cause de plusieurs biais de recrutement, notre échantillon, par ailleurs
de petite taille, n’était à l’évidence pas représentatif des médecins généralistes :
l’extrapolation des résultats à un groupe autre que celui des répondants serait hasardeuse.
Certaines conclusions sont néanmoins instructives, pour peu qu’on les considère comme
issues d’une étude pilote, ce que notre travail était d’ailleurs déjà en ce qui concerne l’étude
de la faisabilité de la participation de la SFTG au réseau proposé par l’IRMG (objectifs
secondaires).
Le réseau imaginé par l’IRMG semble compatible avec le travail que les répondants sont
disposés à fournir, tant dans ses missions que dans son organisation (recrutement et
coordination du cercle 2 par le cercle 1), sauf peut-être pour le temps qu’ils pourraient y
consacrer, limité par leur charge de travail déjà lourde. Mais malgré une motivation
importante de ces quelques volontaires enthousiastes pour travailler sur la
pharmacovigilance et les médicaments, le projet de réseau n’a pas rencontré un
engouement massif, ce qui a conduit à penser que la participation de la SFTG au réseau ne
serait pas raisonnable.
La SFTG a donc dû se résoudre à ne pas prendre part au projet. Pour l’instant du moins,
car suite au regain d’intérêt de la société pour l’évaluation des médicaments après le
scandale du benfluorex, la question d’un travail sur la pharmacovigilance et sur les
médicaments pourrait redevenir d’actualité à la SFTG. On pourrait alors compléter notre
214
étude pilote en s’intéressant à un échantillon plus grand et plus représentatif des médecins
généralistes, tout en tirant les leçons des erreurs méthodologiques de notre étude pour
diminuer significativement les biais de recrutement. On pourrait aussi envisager
d’expérimenter le réseau dans ses 3 missions sur un échantillon de médecins généralistes
motivés, en ciblant par exemple nos 34 médecins pré-recrutés.
En octobre 2012, l’IRMG n’avait toujours pas constitué son réseau, sans que le projet
d’un réseau d’études post-AMM soit abandonné, toujours en lien avec la HAS et désormais
l’ANSM.
215
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227
1. Médicaments : priorité à l’intérêt des patients et à la santé publique – Les 57
propositions de Prescrire (8 mars 2011) 1
2. Formulaire de déclaration d’effet indésirable susceptible d’être dû à un médicament ou
produit mentionné à l’article R5121-150 2
3. Formulaire signalement-patient d’évènement(s) indésirable(s) lié(s) à un médicament 3
et son guide d’utilisation 4
4. Formulaire de signalement d’un défaut de qualité sur un médicament 5
5. Extraits des principaux textes réglementaires concernant l’organisation de la
pharmacovigilance en France 6 7 8
6. Organigramme de l’ANSM 9
7. Serment d’Hippocrate 10
La liste des Centres Régionaux de Pharmacovigilance avec leurs coordonnées est
disponible dans les premières pages du dictionnaire Vidal® ou sur le site Internet de
l’ANSM à l’adresse suivante, valide au 18 octobre 2012 :
http://ansm.sante.fr/Activites/Pharmacovigilance/Centres-regionaux-de-pharmacovigilance/(offset)/5 Elle figure aussi sur le formulaire signalement-patient d’évènement(s) indésirable lié à un médicament.
ANNEXES
228
Médicaments : priorité à l’intérêt des patients et à la santé publique
–
Les 57 propositions de Prescrire
Des critères de mise sur le marché plus exigeants 1. Dans les dossiers de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) constitués par les firmes pharmaceutiques, rendre obligatoire la mise à disposition de résultats complets d’essais cliniques comparant le nouveau médicament au(x) médicament(s) de référence, dans leurs conditions optimales d’emploi. 2. Assurer au niveau européen une évolution de la législation exigeant que soit documentée avec un fort niveau de preuves dans les demandes d’AMM la valeur thérapeutique ajoutée du nouveau médicament et sa praticité dans ses conditions normales d’emploi. 3. Financer publiquement des essais cliniques comparatifs permettant de situer de manière objective les médicaments dans les stratégies thérapeutiques, en termes de bénéfices et de risques.
Un financement public des activités de formation et d’information sur les médicaments 4. Financer publiquement des activités actuellement financées apparemment par les firmes, mais qui sont de facto financées par la solidarité nationale par l’intermédiaire de la prise en charge des dépenses pharmaceutiques en ville et à l’hôpital : activités de recherche dans les hôpitaux ; formations des professionnels de santé à l’université, à l’hôpital et en ville ; fonctionnement des associations de patients ; etc.
Une forte expertise des agences et autres institutions compétentes en matière de médicament 5. Renforcer le nombre et la compétence des experts indépendants des firmes, notamment en développant une recherche clinique financée sur fonds publics. 6. Valoriser la participation en tant qu’expert externe des agences publiques dans la carrière des soignants notamment hospitaliers et hospitalo-universitaires, davantage que la participation aux travaux financés par les firmes. 7. Renforcer considérablement l’expertise interne des agences. 8. Favoriser le développement d’une expertise indépendante au niveau international, notamment européen. 9. Diversifier et croiser les compétences des experts dans les commissions et groupes de travail (épidémiologistes, soignants de premier recours, patients, etc.). 10. Renouveler régulièrement les responsables des groupes de travail et des commissions, les représentants d’institutions dans les commissions, etc., pour augmenter le nombre des personnes expérimentées et enrichir les compétences.
Transparence générale des agences et autres institutions compétentes en matière de médicament 11. Étendre l’obligation de transparence à l’intégralité des travaux de toutes les agences et autres institutions compétentes (en incluant la mise à disposition des documents utilisés pour la prise de positions ou de décisions). 12. Mettre en place un système indépendant de contrôle des déclarations des liens d’intérêts. 13. Mettre en place un système de sanctions en cas de non-divulgation de lien d’intérêts. 14. Lors des réunions des commissions, comités et autres groupes de travail, auditionner les personnes ayant au moins un lien d'intérêt avec une firme concernée (directement ou en tant que concurrente) (par exemple médecin investigateur) ; puis rendre obligatoire la sortie de la salle des personnes (experts ou autres) ayant au moins un lien d’intérêt (qu’il soit majeur ou mineur) avec au moins une firme concernée, lors de la discussion de prise de position ou de décision. 15. Mettre en place et appliquer des sanctions en cas de participation à une prise de position ou de décision en situation de lien d’intérêts avec une firme concernée par la position ou la décision. 16. Développer la transparence des débats et des prises de positions ou de décisions : ordre du jour détaillé des réunions connu à l’avance ; documents sur lesquels se sont prononcé les experts (documents fournis par les firmes ou obtenus par ailleurs). Tout ce qui concerne les données cliniques ou autres données importantes pour fonder le jugement (présentations, etc.) doit être publié. 17. Assurer l’expression des opinions minoritaires des experts en rendant obligatoires le relevé des votes dans les comptes rendus, le détail des opinions minoritaires avec leur motif, position par position ou décision par décision (l’enregistrement vidéo ou le verbatim des travaux permettent d’atteindre cet objectif).
229
18. Mettre en ligne et de façon facilement accessible les comptes rendus des réunions dans les deux semaines qui suivent ces réunions. 19. Assurer le suivi (la traçabilité) des recommandations formulées à chaque niveau des agences et autorités administratives et ministérielles compétentes en matière de médicament, avec publication le cas échéant des motivations de la non-prise en compte des recommandations.
Une pharmacovigilance soutenue et active 20. Autonomiser les responsabilités en matière de pharmacovigilance par rapport aux autorités et commissions compétentes en matière d’autorisation de mise sur le marché (AMM). 21. Faciliter l’obligation de notification d’effets indésirables des professionnels de santé par des moyens simplifiés (en particulier télédéclaration). 22. Valoriser, dans le cadre de la formation permanente des soignants, leurs notifications et leur participation à des études/enquêtes de pharmacovigilance avec leur centre régional de pharmacovigilance, davantage que pour la participation aux travaux menés par les firmes. 23. Encourager la notification par les patients des effets indésirables des médicaments aux centres régionaux de pharmacovigilance. 24. Encourager particulièrement la notification par les soignants et les patients des effets indésirables des médicaments sous surveillance particulière (anciens ou nouveaux), grâce à un pictogramme sur le conditionnement de ces médicaments et à une information sur la notice. 25. Informer régulièrement les professionnels de santé de la suite donnée à leurs signalements, grâce notamment à un accès facilité aux travaux des centres de pharmacovigilance (de niveau régional ou national), notamment sous la forme d’un bulletin d’information. 26. Développer la mise en route et le financement public d’études post-AMM, décidées sur avis de la commission d’AMM ou de pharmacovigilance. 27. Appliquer des sanctions, notamment financières, en cas de non-réalisation dans les délais prévus d’études post-AMM demandées aux firmes par les commissions d’AMM ou de pharmacovigilance. 28. Développer les capacités d’analyse des prescriptions et de réalisation d’études de pharmacoépidémiologie par les assureurs maladie et les établissements de soins. 29. Donner les moyens humains et financiers suffisants aux centres régionaux de pharmacovigilance pour traiter les notifications des soignants et des patients, mener des études de pharmacovigilance indépendantes et assurer une activité de formation et d’information des soignants et du public. 30. Rendre accessibles en ligne toutes les données et les notifications enregistrées dans les bases de données des centres de pharmacovigilance (régionaux, nationaux, internationaux) ; toutes les données recensées dans les rapports périodiques de type Periodic safety update reports (PSUR) ; toutes les mesures de suivi détaillées nationales et internationales (“follow up measures”). 31. Publier rapidement les données de pharmacovigilance susceptibles d’inciter les soignants et les patients : à notifier des effets indésirables ressentis avec tel ou tel médicament ; à prendre des précautions particulières ; ou à reconsidérer un traitement en cours. 32. Prendre sans retard les décisions de suspension ou de retrait d’AMM, sur la base d’une balance bénéfices-risques défavorable, notamment en cas d’alternative thérapeutique à meilleure balance bénéfices-risques ; le doute bénéficiant au patient et non au médicament. 33. Faire précéder le retrait d’un médicament du marché par la mise en ligne sans délai du compte rendu de la commission de pharmacovigilance ayant préconisé le retrait, ainsi que des documents sous-tendant cette décision.
Une formation initiale des professionnels de santé libre de l’influence des firmes 34. Rendre obligatoire l’emploi de la dénomination commune internationale (DCI) dans l’enseignement initial des professionnels de santé sur les médicaments, et l’accompagner de l’enseignement de la signification des segments-clés des DCI. 35. Développer considérablement l’enseignement de la pharmacologie et tout particulièrement de la pharmacologie clinique au cours des études médicales, pharmaceutiques et paramédicales. 36. Développer, au cours des études médicales, pharmaceutiques et paramédicales, un enseignement spécifique de la pharmacovigilance : son intérêt, ses concepts, ses méthodes, ses grands dossiers exemplaires (thalidomide, diéthylstilbestrol (DES), rofécoxib, fenfluramines inclus benfluorex, etc.). 37. Instaurer, au cours des études médicales, pharmaceutiques et paramédicales, un enseignement relatif à la sécurité des patients et à la gestion des risques d’erreurs liées aux soins et aux produits de santé. 38. Développer l’indépendance et la transparence des liens d’intérêt des enseignants.
230
39. Exiger des universités et des établissements hospitalo-universitaires la mise en place d’un fichier accessible au public des liens d’intérêt de leur personnel avec des firmes du domaine de la santé (produits de santé en général, matériel, etc.). 40. Rendre les lieux de formation des professionnels de santé indépendants des firmes des produits de santé (“fac et hôpital sans promo ni cadeau”) par un financement public suffisant des activités d’enseignement et de recherche : matériel, documentation, participation aux congrès, préparations aux examens, etc.
Une formation continue des professionnels de santé réellement au service de l’amélioration des pratiques 41. Mettre effectivement en place la formation permanente obligatoire des professionnels de santé, sur financement public. 42. Développer un réseau de délégués indépendants des firmes, chargés notamment de la diffusion d’informations de référence auprès des soignants. 43. Développer des formations pluriprofessionnelles associant médecins, pharmaciens, infirmiers, etc. 44. Renforcer les conditions d’agrément des organismes de formation : cahier des charges plus précis, référentiel de qualité, indépendance à l’égard des firmes, contrôle, sanctions. 45. Développer les outils permettant aux professionnels de santé d’évaluer leurs pratiques et de les faire évoluer dans l’intérêt des patients. Une information du public de qualité pour des décisions partagées soignant-patient 46. Développer l’enseignement à l’école sur la santé, la maladie, la prévention, les moyens thérapeutiques médicamenteux ou non, de manière indépendante des firmes (pharmaceutiques, agro-alimentaires, etc.). 47. Multiplier les campagnes publiques d’information de qualité à destination du grand public pour un bon usage des médicaments. 48. Mettre en place une base publique, exhaustive et gratuite d’information sur les médicaments commercialisés (rapport d’évaluation, résumé des caractéristiques du produit, avis de la commission de transparence, bibliographie pertinente de qualité, etc.). 49. Associer davantage les patients et les usagers à la définition des campagnes d’information sur les médicaments. 50. Obliger les associations de patients ou d’usagers à rendre publiques leurs sources de financement. 51. Favoriser l’adhésion à des associations de patients ou d’usagers. 52. Financer l’éducation thérapeutique sur fonds publics.
Des pratiques professionnelles dans l’intérêt premier des patients 53. Publier en ligne le financement des soignants par les firmes (liste des contrats par soignant et par firme). 54. Appliquer les règles de transparence et de gestion des liens d’intérêts des structures nationales aux structures régionales et locales compétentes en matière de médicament : Commission médicale d’établissement ; groupements d’achats ; Observatoire des médicaments, des dispositifs médicaux et des innovations thérapeutiques (Omédit) ; etc. 55. Assurer l’indépendance des logiciels d’aide à la prescription, à la dispensation et à la gestion des officines par rapport aux firmes de produits de santé. 56. Valoriser l’acte de soins des pharmaciens d’officine et d’hôpital pour optimiser les prescriptions et les suivis thérapeutiques : conseil, éducation thérapeutique, aide et accompagnement des patients. 57. Faire évoluer en conséquence le mode de rémunération des pharmaciens d’officine pour concilier les missions présentées ci-dessus et l’équilibre financier des officines Prescrire, 8 mars 2011
231
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233
Date : |__|__|__|__|__|__|
MEDICAMENT SUSPECTE 1
Nom N° lot Mode d’utilisation
(voie nasale, application sur la peau…)
Dose utilisée /jour
Début d’utilisation (jj/mm/aa)
Fin d’utilisation (jj/mm/aa)
Motif de l’utilisation
AUTRE(S) MEDICAMENT(S) UTILISE(S) SIMULTANEMENT 1
1 : si vous utilisez d’autres médicaments, vous pouvez continuer la liste sur une feuille annexe
EVENEMENT(S) INDESIRABLE(S)
Description de l’événement indésirable et de son évolution : Date des 1ers symptômes de l’événement indésirable (jj/mm/aa) |__|__|__|__|__|__|__|__| Délai d’apparition : après la 1ère utilisation du produit suspecté :…….… minutes / heure(s) / jour(s) / mois / an(s) (Barrer les mentions inutiles)
ou après la dernière utilisation :………………. minutes / heure(s) / jour(s) / mois / an(s) (Barrer les mentions inutiles) Durée de l’événement indésirable :………………. minutes / heure(s) / jour(s) / mois / an(s) (Barrer les mentions inutiles) Evolution : � Guérison Si oui, préciser la date : |__|__|__|__|__|__|__|__| � Séquelles � Non rétabli � Autre : …………… Conséquences sur la vie quotidienne (arrêt de travail, impossibilité de sortir de chez soi,…) :
� NON � OUI ; préciser :……………………………………………………..
S’il s’agit d’un nouveau-né, le médicament a été pris : � par le nouveau-né � par la mère durant la grossesse � par la mère lors de l’allaitement
PERSONNE AYANT PRESENTE L’EFFET INDESIRABLE
Nom : ……………………………………………......... Prénom :……………………………………………..... Date de naissance : |__|__|__|__|__|__| (jj/mm/aa) Age : |__|__|__|an(s) Sexe : � M � F Adresse :……………………………………………………………………………………….................................. Code Postal : |__|__|__|__|__| Commune :……………………………………………………. ....................... E-mail :…………………………………..@………………………………. Téléphone : |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
• Ce formulaire est destiné à recueillir des informations sur tout effet indésirable, c’est-à-dire toute manifestation nocive non voulue, que vous suspectez d’être liée à la prise d’un médicament .
• Il est fortement recommandé de vous rapprocher du professionnel de santé qui a prescrit ou conseillé le médicament, ou encore de celui qui a constaté l’événement indésirable, ceci pour l’informer de votre démarche et, le cas échéant, qu’il puisse confirmer l’effet indésirable et vous conseiller sur la conduite à tenir.
• Pour que votre signalement puisse être pris en compte, il est indispensable que soient indiqués au minimum le nom du médicament suspecté, la nature de l’événement indésirable, ainsi que l’âge, le sexe et le code postal de la personne ayant présenté ledit événement.
• Vous pouvez remplir cette fiche, vous-même directement ou via une association de patients, et l’adresser au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez géographiquement (coordonnées au verso).
• Afin que votre signalement puisse être évalué au mieux, il est important d’y joindre toute copie de pièce médicale se rapportant à l’effet indésirable (résultats d’examens, compte rendu d’hospitalisation etc.).
• Il est important d’indiquer au verso de cette fiche les coordonnées du professionnel de santé, que le CRPV, s’il le juge utile, pourra contacter pour obtenir des informations médicales complémentaires nécessaires au traitement de votre signalement.
Conformément aux articles 34 et 38 à 43 de la Loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés, les CRPV et l’ANSM veilleront à préserver la confidentialité des données mentionnées sur cette fiche. Par ailleurs, toute personne concernée par ce signalement dispose, auprès du CRPV territorialement compétent, d’un droit d’accès lui permettant d’avoir connaissance de la totalité des informations saisies la concernant et de corriger d’éventuelles données inexactes, incomplètes ou équivoques.
SIGNALEMENT-PATIENT D’EVENEMENT(S) INDESIRABLE(S)
LIE(S) A UN MEDICAMENT
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DECLARANT (si différent de la personne ayant présent é l’effet indésirable) Nom : ……………………………………………......................... Prénom :…………………………………………….....
E-mail :…………………………………..@……………………… Téléphone : |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
Adresse : ………………………………………………………………………………………...................................
Code Postal : |__|__|__|__|__| Commune :…………………………………………………….....................
COORDONNEES DU MEDECIN QUI A CONSTATE L’EFFET INDESIRABLE, DU M EDECIN-TRAITANT DE LA PERSONNE AYANT PRESENTE LEDIT EVENEMENT OU DE TOUT AUTRE PROFESSIONNEL DE SANTE
Nom : …………………………………………………………Prénom :…………………………………………….
Adresse : ………………………………………………………………………………………
Code Postal : |__|__|__|__|__| Commune :…………………………………………………….
Tél. : |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__| Fax : |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
Qualification : � Généraliste � Spécialiste (précisez) : ……………… � Autre professionnel de santé (précisez) : ……………….. Coordonnées des Centres Régionaux de Pharmacovigilan ce :
Département de résidence Adresse CRPV Adresse e-mail 02, 60, 80 AMIENS : CRPV CHU Hôpital Sud 80054 Amiens pharmacovigilance@chu-amiens.fr 49, 53, 72 ANGERS : CRPV CHRU 4, rue Larrey 49033 Angers Cedex 1 pharmacovigilance@chu-angers.fr 25, 39, 70, 90
BESANCON : CRPV CHR 2, Place St-Jacques Bt L 25030 Besançon Cedex
pharmacovigilance@chu-besancon.fr
24, 33, 40, 47, 64, 97, 98 BORDEAUX : CRPV Hôpital Pellegrin 33076 Bordeaux Cedex pharmacovigilance@pharmaco.u-bordeaux2.fr 29, 56
BREST : CRPV CHU Hôpital de la Cavale Blanche Bd Tanguy Prigent 29609 Brest Cedex
crpv.brest@chu-brest.fr
14, 50, 61 CAEN : CRPV CHRU Avenue de la Côte de Nacre 14033 Caen Cedex
pharmacovigilance@chu-caen.fr
03, 15, 43, 63 CLERMONT-FERRAND : CRPV CHU 58, rue Montalembert BP 69 63003 Clermont-Ferrand Cedex 1
pharmacovigilance@chu-clermontferrand.fr
21, 58, 71, 89
DIJON : CRPV Pôle des Pathologies lourdes-Vigilances 10, Bd Maréchal de Lattre de Tassigny BP 77908 21079 Dijon Cedex
pharmacovigilance@chu-dijon.fr
38 GRENOBLE : CRPV CHRU BP 217 38043 Grenoble Cedex pharmacovigilance@chu-grenoble.fr 59, 62 LILLE : CRPV CHRU Place de Verdun 59045 Lille Cedex crpv@chru-lille.fr 19, 23, 36, 87
LIMOGES : CRPV CHRU 2, av. Martin Luther King 87042 Limoges Cedex
pharmacovigilance@chu-limoges.fr
01, 07, 26, 69, 73, 74 LYON : CRPV 162, av. Lacassagne Bt A 69424 Lyon Cedex 3 thierry.vial@chu-lyon.fr 04, 2A, 2B, 13, 84 MARSEILLE : CRPV Hôpital Salvator 249, Bd Ste-Margueite BP 51
13274 Marseille Cedex 9 marie-josephe.jean-pastor@ap-hm.fr
11, 30, 34, 48, 66 MONTPELLIER : CRPV Hôpital Lapeyronie 371, av. du Doyen G.Giraud 34295 Montpellier Cedex 5
pharmacovigilance@chu-montpellier.fr
54, 55, 57, 88
NANCY : CRPV Hôpital Central 29, av. Maréchal de Lattre de Tassigny 54035 NANCY Cedex
crpv@chu-nancy.fr
44, 85
NANTES : CRPV CHR Hôtel-Dieu 9, quai Moncousu 44093 Nantes Cedex 01
pharmacovigilance@chu-nantes.fr
05, 06, 83, MONACO NICE : CRPV Hôpital de Cimiez 4, av. Reine Victoria BP 1179 06003 Nice Cedex 1
pharmacovigilance@chu-nice.fr
75 (1, 14, 15, 16), 92 PARIS HEGP : CRPV HEGP 20-40, rue Leblanc 75908 Paris Cedex 15
crpv.hegp@egp.aphp.fr
77, 94 PARIS HENRI MONDOR : CRPV Hôpital Henri Mondor 51, av. Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 Créteil Cedex
pharmacovigilance.henri-mondor@hmn.aphp.fr
75 (2, 9, 10, 17, 18, 19), 78, 95 PARIS FERNAND-WIDAL : CRPV Hôpital Fernand Widal 200, rue du faubourg St-Denis 75475 Paris Cedex 10
pharmacovigilance.fwd@lrb.ap-hop-paris.fr
75 (5, 8, 13), 28 PARIS PITIE-SALPETRIERE : CRPV CHU Pitié-Salpêtrière 47, Bd de l’Hôpital 75651 Paris Cedex 13
pharmaco.vigilance@psl.aphp.fr
75 (3, 4, 11, 12, 20), 93 PARIS SAINT-ANTOINE : CRPV CHU St-Antoine 184, rue du faubourg St-Antoine 75571 Paris Cedex 12
michel.biour@chusa.jussieu.fr
75 (6, 7), 91 PARIS SAINT-VINCENT DE PAUL : CRPV Gpe Hospitalier Cochin – St-Vincent de Paul 82, av. Denfert Rochereau 75014 Paris
pvigilance.bavoux@svp.ap-hop-paris.fr
16, 17, 79, 86
POITIERS : CRPV CHRU Pav.Le Blaye Secteur Nord N°6 BP 577 86021 Poitiers Cedex
pharmaco.clin@chu-poitiers.fr
8, 10, 51, 52
REIMS : CRPV Hôpital Robert Debré Av. du Général Koenig 51092 Reims Cedex
pharmacovigilance@chu-reims.fr
22, 35
RENNES : CRPV CHRU 2, rue Henri Le Guilloux 35033 Rennes Cedex 9
pharmacovigilance@chu-rennes.fr
27, 76
ROUEN : CRPV CHU Hôpital Charles Nicolle 76031 Rouen Cedex
pharmacovigilance@chu-rouen.fr
42
SAINT-ETIENNE : CRPV CHU Hôpital Nord Bt A Niv.0 42055 Saint-Etienne Cedex 02
pharmacovigilance@chu-st-etienne.fr
67, 68
STRASBOURG : CRPV Hôpital Civil 1, place de l’Hôpital BP 426 67091 Strasbourg Cedex
pharmacovigilance@chru-strasbourg.fr
9, 12, 31, 32, 46, 65, 81, 82
TOULOUSE : CRPV CHU Faculté de Médecine 37, allées Jules Guesde 31000 Toulouse
pharmacovigilance.toulouse@cict.fr
18, 37, 41, 45 TOURS : CRPV CHRU 2, Bd Tonnellé 37044 Tours Cedex 09 crpv@chu-tours.fr NB : Le signalement que vous effectuez à l’aide de cette fiche ne peut en aucun cas se substituer à une consultation médicale. En cas de doute sur les symptômes ressentis, leur évolution ou simplement pour avoir plus d’informations, il faut en parler à votre médecin. Le signalement n’a pas pour objectif d’obtenir une réparation des conséquences de l’événement indésirable, mais de contribuer à la surveillance des risques liés aux médicaments. Pour en savoir plus sur le système national de pharmacovigilance, consultez le site www.ansm.sante.fr, rubrique « Activités », sous-rubrique « Pharmacovigilance ».
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Extraits des principaux textes réglementaires concernant
l’organisation de la pharmacovigilance en France 6 7 8
Article R5121-150 du Code de la santé publique : [Définit la pharmacovigilance]
La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d'effet indésirable résultant de l'utilisation des médicaments et des produits à usage humain mentionnés à l'article L. 5121-1. […] Ces règles s'appliquent à la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang et sur les autres médicaments d'origine humaine sous réserve des règles particulières prévues pour ces médicaments […]. L’article L. 5121-1 du Code de la santé publique : [Définit ce que sont les autres médicaments
et produits à usage humain auxquels s’applique la pharmacovigilance] 1° Préparation magistrale […] 2° Préparation hospitalière […] 3° Préparation officinale […] 4° Produit officinal divisé […] 5° Spécialité générique d'une spécialité de référence […] ou groupe générique […] 6° Médicament immunologique […] : allergène […] vaccin, toxine ou sérum […] 7° Médicament radiopharmaceutique […] 8° Générateur […] servant à la production d'un radionucléide […] utilisé dans un médicament radiopharmaceutique […] 9° Trousse, toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le produit radiopharmaceutique final ; 10° Précurseur, tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance avant administration ; 11° Médicament homéopathique […] 12° Préparation de thérapie génique […] 13° Préparation de thérapie cellulaire xénogénique […] consistant en des cellules d'origine animale et leurs dérivés utilisés à des fins thérapeutiques […] 14° Médicament biologique […] 15° Médicament biologique similaire […] 16° Médicament à base de plantes […] Nota : les règles de bonnes pratiques de pharmacovigilance 7 enrichissent cette liste avec : - produit diététique qui renferme dans sa composition des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d’épreuves ; - produit présenté comme supprimant l’envie de fumer ou réduisant l’accoutumance au tabac ; - insecticide et acaricide destiné à être appliqué sur l’homme ; - produits contraceptifs. L’article L. 5121-1 du Code de la santé publique : [Définit les médicaments] On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou chez l'animal ou
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pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. Sont notamment considérés comme des médicaments les produits diététiques qui renferment dans leur composition des substances chimiques ou biologiques ne constituant pas elles-mêmes des aliments, mais dont la présence confère à ces produits, soit des propriétés spéciales recherchées en thérapeutique diététique, soit des propriétés de repas d'épreuve. Les produits utilisés pour la désinfection des locaux et pour la prothèse dentaire ne sont pas considérés comme des médicaments. Lorsque, eu égard à l'ensemble de ses caractéristiques, un produit est susceptible de répondre à la fois à la définition du médicament prévue au premier alinéa et à celle d'autres catégories de produits régies par le droit communautaire ou national, il est, en cas de doute, considéré comme un médicament. Article R5121-151 du Code de la santé publique : [Définit les missions de la
pharmacovigilance] La pharmacovigilance comporte : 1° Le signalement des effets indésirables mentionnés à l'article R. 5121-150 et le recueil des informations les concernant ; 2° L'enregistrement, l'évaluation et l'exploitation de ces informations dans un but de prévention ; ces informations sont analysées en prenant en compte les données disponibles concernant la vente, la délivrance et les pratiques de consommation, de prescription et d'administration aux patients des médicaments et produits ; 3° La réalisation de toutes études et de tous travaux concernant la sécurité d'emploi des médicaments et produits mentionnés à l'article R. 5121-150. […] Article R5121-152 du Code de la santé publique : [Concerne le champ d’action de la
pharmacovigilance] La pharmacovigilance s'exerce : 1° Pour les médicaments et produits devant faire l'objet de l'autorisation de mise sur le marché […] après la délivrance de cette autorisation ; 2° Pour les médicaments […] après la délivrance de l'autorisation temporaire d'utilisation ; 3° Pour les médicaments homéopathiques […]; 4° Pour les médicaments traditionnels à base de plantes […] ; 5° Pour les autres produits mentionnés à l'article L. 5121-1 après leur délivrance ; 6° Pour les allergènes préparés spécialement pour un seul individu […]. Article R5121-154 du Code de la santé publique : [Définit les intervenants dans la
pharmacovigilance] Le système national de pharmacovigilance comprend : […] - L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; […] - Les centres régionaux de pharmacovigilance […] ; […] - Les membres des professions de santé et les entreprises ou organismes […] [responsables de la mise sur le marché], ainsi que les pharmacies à usage intérieur […]. Les patients et les associations de patients concourent à l'exercice de la pharmacovigilance.
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Décret n° 2012-597 du 27 avril 2012 relatif à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé : [Modifie le Code de la santé publique en vertu du remplacement de
l’AFSSAPS par l’ANSM] Article R5121-155 du Code de la santé publique : [Concerne le fonctionnement de l'Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en matière de
pharmacovigilance]
L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé assure la mise en œuvre du système national de pharmacovigilance. Elle définit les orientations de la pharmacovigilance, anime et coordonne les actions des différents intervenants et veille au respect des procédures de surveillance organisées par la présente section. Elle reçoit les déclarations et les rapports qui sont adressés à son directeur général […] par les entreprises et organismes exploitant des médicaments ou produits mentionnés à l'article R. 5121-150, ainsi que les informations qui lui sont transmises […] par les centres régionaux de pharmacovigilance. Le directeur général de l'agence peut demander aux centres régionaux de pharmacovigilance de mener à bien toutes enquêtes et tous travaux de pharmacovigilance. Il peut également demander aux centres antipoison […] de lui fournir les informations et d'effectuer les études qu'il estime utiles dans un but de pharmacovigilance. Les entreprises et organismes exploitant des médicaments ou produits mentionnés à l'article R. 5121-150 doivent, sur demande motivée du directeur général de l'agence, fournir toute information mentionnée au 2° et au dernier alinéa de l'article R. 5121-151 ou effectuer toutes enquêtes et tous travaux concernant les risques d'effets indésirables que ces médicaments ou produits sont susceptibles de présenter. Les informations, enquêtes ou travaux ainsi demandés doivent être nécessaires à l'exercice de la pharmacovigilance. Article R5121-156 du Code de la santé publique : [Concerne le fonctionnement de l'Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en matière de
pharmacovigilance]
Après exploitation des informations recueillies, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé prend, le cas échéant, les mesures appropriées pour assurer la sécurité d'emploi des médicaments et produits mentionnés à l'article R. 5121-150 et pour faire cesser les incidents et accidents qui se sont révélés liés à leur emploi, ou saisit les autorités compétentes. Article R5121-157 du Code de la santé publique : [Concerne le fonctionnement de l'Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en matière de
pharmacovigilance]
Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé informe l'Agence européenne des médicaments et les autres Etats membres de la Communauté européenne, notamment au moyen du réseau informatique européen de pharmacovigilance mis en place par l'Agence européenne des médicaments, de tout effet indésirable grave survenu en France susceptible d'être dû à un médicament qui lui a été déclaré ou notifié, en mettant à leur disposition, au plus tard dans un délai de quinze jours à compter de la déclaration ou de la notification, les éléments que celle-ci contient. Il informe également l'entreprise ou l'organisme exploitant le médicament concerné de tout effet indésirable grave susceptible d'être dû au médicament, qui lui a été déclaré ou notifié
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en mettant à sa disposition, au plus tard dans un délai de quinze jours à compter de la déclaration ou de la notification, les éléments que celle-ci contient. Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé assure, lorsque la France est désignée comme Etat membre de référence pour la mise en œuvre de la procédure décentralisée ou de la procédure de reconnaissance mutuelle prévues aux articles R. 5121-51 et suivants, l'analyse et le suivi des effets indésirables graves et des transmissions d'agents infectieux susceptibles d'être dus à ce médicament et dont il a eu connaissance […]. Lorsque le signalement porte sur un produit mentionné à l'article R. 5121-150 autre qu'une spécialité pharmaceutique, il informe le pharmacien qui est responsable de la production ou de la mise sur le marché du produit. Article R5121-158 du Code de la santé publique : [Concerne le fonctionnement de l'Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits de santé en matière de
pharmacovigilance]
Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé informe immédiatement l'Agence européenne des médicaments et les autres Etats membres de la Communauté européenne de tout projet de suspension, de retrait ou de modification d'office d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament fondée sur l'évaluation des données de pharmacovigilance. Lorsque le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé suspend, en urgence, l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament, il en informe immédiatement l'Agence européenne des médicaments, la Commission européenne et les autres Etats membres, au plus tard le premier jour ouvrable suivant sa décision. Lorsque le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé informe l'Agence européenne des médicaments d'un projet de modification d'une autorisation de mise sur le marché fondée sur l'évaluation des données de pharmacovigilance ou est informé par un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen d'un tel projet de modification, il peut demander au comité des médicaments à usage humain de l'Agence européenne des médicaments de rendre un avis sur le projet de modification de l'autorisation de mise sur le marché. Article R5121-164 du Code de la santé publique : [Concerne les missions du Comité technique
de pharmacovigilance]
Sauf cas d'urgence, les travaux de la commission [nationale de pharmacovigilance] sont préparés par un comité technique présidé par le président de la commission nationale [de pharmacovigilance] ou, en son absence, par le vice-président. Le comité comprend les membres de droit de la commission et un représentant de chacun des centres régionaux de pharmacovigilance. Il est chargé : 1° De coordonner la collecte des informations sur les effets indésirables des médicaments et produits mentionnés à l'article R. 5121-150 et de les transmettre au comité technique de toxicovigilance […] ; 2° D'évaluer les informations collectées ;
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3° De coordonner, de recenser et d'évaluer les enquêtes et travaux demandés aux centres régionaux de pharmacovigilance et aux entreprises ou organismes exploitant des médicaments ou produits mentionnés à l'article R. 5121-150. […] Article R5121-167 du Code de la santé publique : [Concerne les missions des CRPV] Les centres régionaux de pharmacovigilance sont chargés : 1° De recueillir les déclarations que leur adressent les professionnels de santé en application […] ainsi que les signalements que peuvent leur adresser les autres professionnels de santé, les patients et les associations agréées de patients ; 2° De recueillir les informations relatives aux effets indésirables des médicaments ou produits mentionnés à l'article R. 5121-150 qui doivent leur être communiquées par les établissements publics de santé, par les centres antipoison et par les établissements de santé privés qui assurent une ou plusieurs des missions de service public […]; 3° De réunir les informations de même nature qui leur sont transmises par les autres établissements de santé, les syndicats interhospitaliers et les groupements de coopération sanitaire autorisés […] à assurer les missions de ces établissements ou, à titre individuel, par les membres de professions de santé ; 4° De transmettre au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé les informations recueillies en application des 1°, 2° et 3°, celles qui concernent des effets indésirables graves devant lui être transmises sans délai ; 5° De remplir auprès du ministre chargé de la santé et du directeur général de l'agence une mission d'expertise, en conduisant les études et travaux qui leur sont demandés par ces autorités et en procédant à l'évaluation des informations relatives aux effets indésirables ; 6° De contribuer au développement des connaissances sur les méthodes de la pharmacovigilance et sur la nature et les mécanismes des effets indésirables des médicaments et produits mentionnés à l'article R. 5121-150. Article R5121-168 du Code de la santé publique : [Concerne les missions des CRPV] Les centres, en outre, sur leur territoire géographique d'intervention : 1° Contribuent au développement de l'information en matière de pharmacovigilance, notamment en renseignant les membres des professions de santé et en participant à leur formation ; 2° Remplissent une mission d'expertise et de conseil en matière de pharmacovigilance auprès des établissements [de santé] […], en collaboration avec les pharmacies à usage intérieur dont disposent ces établissements ; 3° Portent à la connaissance des centres d'évaluation et d'information sur la pharmacodépendance les cas de pharmacodépendance ou d'abus […]. Au sein de l'établissement dans lequel ils sont implantés, ils donnent avis et conseils en matière de pharmacovigilance aux membres des professions de santé et aux patients, participent aux activités de pharmacologie clinique et de pharmaco-épidémiologie et remplissent une mission d'expertise et de conseil auprès des instances consultatives spécialisées de l'établissement. Article R5121-170 du Code de la santé publique : [Concerne les obligations de déclaration par
les professionnels de santé] Le médecin, chirurgien-dentiste ou la sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être dû à un médicament ou produit mentionné à l'article R.
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5121-150, qu'il l'ait ou non prescrit, en fait la déclaration immédiate au centre régional de pharmacovigilance. De même, le pharmacien ayant eu connaissance d'un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être dû à un médicament ou produit mentionné à l'article R. 5121-150 qu'il a délivré, le déclare aussitôt au centre régional de pharmacovigilance. Article R5121-171 du Code de la santé publique : [Concerne les obligations de déclaration par
les responsables de la mise sur le marché]
Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou produit mentionné à l'article R. 5121-150 est tenu d'enregistrer et de déclarer sans délai au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information : 1° Tout effet indésirable grave et toute transmission d'agents infectieux, survenus en France et susceptibles d'être dus à ce médicament ou produit, ayant été portés à sa connaissance par un professionnel de santé ; 2° Tous les autres effets indésirables graves survenus en France et susceptibles d'être dus à ce médicament ou produit, dont il peut prendre connaissance, compte tenu notamment de l'existence de publications en faisant état ou de leur enregistrement dans des bases de données accessibles, ou qui ont fait l'objet d'une déclaration répondant aux critères fixés par les bonnes pratiques de pharmacovigilance […] ; 3° Tout effet indésirable grave et inattendu ainsi que toute transmission d'agents infectieux, survenus dans un pays tiers et susceptibles d'être dus à ce médicament ou produit, ayant été portés à sa connaissance ; Lorsque la France est désignée comme Etat membre de référence pour la mise en œuvre de la procédure décentralisée ou de la procédure de reconnaissance mutuelle […], toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament autorisé selon l'une de ces procédures dans un ou plusieurs autres Etats membres de la Communauté européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique européen est tenu de porter immédiatement à la connaissance du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information, les effets indésirables graves et les transmissions d'agents infectieux susceptibles d'être dus à ce médicament survenus dans cet autre ou ces autres Etats. Article R5121-173 du Code de la santé publique : [Concerne les PSUR] Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou produit mentionné à l'article R. 5121-150 est tenu de transmettre au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, sous la forme d'un rapport périodique actualisé de pharmacovigilance, les informations relatives aux effets indésirables susceptibles d'être dus à ce médicament ou produit qu'il a déclarés ou qui lui ont été signalés ainsi que toutes les informations utiles à l'évaluation des risques et des bénéfices liés à l'emploi de ce médicament ou produit. […] ce rapport est transmis, accompagné d'une évaluation scientifique de ces risques et bénéfices : 1° Immédiatement, sur demande ; 2° Semestriellement :
a) Pendant la période comprise entre la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché et la mise sur le marché effective du médicament ou du produit dans au moins un
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Etat membre de la Communauté européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen.
b) Pendant les deux premières années suivant la première mise sur le marché dans au moins un Etat membre de la Communauté européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen.
c) Pendant les deux premières années suivant la modification de l'autorisation de mise sur le marché lorsque celle-ci est consécutive à un changement de composants, à de nouvelles indications thérapeutiques ou à de nouveaux modes d'administration ; 3° Annuellement, pendant les deux années suivantes ; 4° Tous les trois ans pour les années suivantes […] Article R5121-177 du Code de la santé publique : [Concerne les modalités des déclarations de
pharmacovigilance]
Les modalités et le modèle-type des déclarations [par les professionnels de santé et par les responsables de la mise sur le marché] et du rapport périodique actualisé de pharmacovigilance […] sont fixés par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Article R5121-178 du Code de la santé publique : [Concerne l’obligation pour les exploitants
de disposer d’un référent chargé de la pharmacovigilance, et les missions de celui-ci]
Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou produit mentionné à l'article R. 5121-150 dispose en permanence des services d'une personne, médecin ou pharmacien, responsable de la pharmacovigilance résidant dans un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, et justifiant d'une expérience en matière de pharmacovigilance. L'identité et la qualité ainsi que les coordonnées de cette personne sont communiquées à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé dès sa nomination. Cette personne est chargée de : 1° Rassembler, traiter, rendre accessibles à toute personne habilitée à […] connaître les informations portées à la connaissance de l'entreprise ou de l'organisme exploitant le médicament ou produit […] ; 2° Préparer les déclarations et rapports mentionnés aux articles R. 5121-171 à R. 5121-173 ; 3° Veiller à ce qu'il soit répondu, de manière complète et rapide, aux demandes du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé […] ; 4° Fournir au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute autre information présentant un intérêt pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament ou produit, notamment les informations relatives aux études de sécurité après autorisation de mise sur le marché, au volume des ventes ou à la prescription pour le médicament ou le produit concerné. Article R5121-179 du Code de la santé publique : [Concerne les règles de bonnes pratiques de
pharmacovigilance] Un arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé définit les principes des bonnes pratiques de pharmacovigilance auxquels sont soumis les intervenants du système national de pharmacovigilance […]. Cet arrêté fixe en outre les modalités de recueil, de vérification et d'évaluation des informations […].
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Arrêté du 28 avril 2005 relatif aux bonnes pratiques de pharmacovigilance : […] Art. 1er. − Les bonnes pratiques de pharmacovigilance prévues à l’article R. 5121-179 du code de la santé publique, auxquelles sont soumis les intervenants du système national de pharmacovigilance mentionnés à l’article R. 5121-154, sont décrites en annexe au présent arrêté. Art. 2. − Le directeur général de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, le directeur général de la santé et le directeur de l’hospitalisation et de l’organisation des soins sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française. […] Article R5121-181 du Code de la santé publique : [Concerne les correspondants de
pharmacovigilance, pour le cas particulier des médicaments dérivés du sang]] Au sein des établissements de santé et des syndicats interhospitaliers ou des groupements de coopération sanitaire disposant d'une pharmacie à usage intérieur, le pharmacien gérant cette pharmacie est le correspondant du centre régional de pharmacovigilance pour les médicaments dérivés du sang. Lorsqu'un établissement dispose de plusieurs pharmacies à usage intérieur, le pharmacien gérant chacune de ces pharmacies est le correspondant du centre régional pour les médicaments dérivés du sang qu'il délivre. […] Article R5121-196 du Code de la santé publique : [Concerne les modalités de notification des
évènements indésirables de médicaments dérivés du sang] Lorsqu'une personne habilitée à prescrire, dispenser ou administrer des médicaments constate un effet indésirable susceptible d'être dû à un médicament dérivé du sang, elle en fait la déclaration immédiate, même si elle n'a pas personnellement prescrit, dispensé ou administré le médicament en cause. La déclaration est adressée : 1° Lorsque le médicament a été délivré dans un établissement de santé, un syndicat interhospitalier ou un groupement de coopération sanitaire au centre régional de pharmacovigilance, s'il est implanté au sein de cet établissement, et au correspondant mentionné à l'article R. 5121-181 dans les autres cas ; 2° Lorsque le médicament n'a pas été délivré dans un établissement mentionnés au 1°, au centre régional de pharmacovigilance. Arrêté du 10 juin 2011 pris pour l’application des articles R. 5121-154, R. 5121-167 et R. 5121-179 du code de la santé publique et relatif aux modalités de signalement des effets indésirables par les patients et les associations agréées de patients : [Donne la possibilité aux
patients et à leurs associations de déclarer directement des évènements indésirables aux
CRPV, sans passer par l’intermédiaire d’un professionnel de santé]
Lorsqu’un patient a pris un ou plusieurs médicaments et qu’il pense que l’un d’entre eux peut être à l’origine d’une réaction non voulue (effet indésirable), pendant ou après le traitement, il a la possibilité d’effectuer un signalement auprès du CRPV dont il dépend géographiquement […]. Le patient doit joindre au formulaire tous documents permettant de compléter le signalement (comptes rendus d’hospitalisation, examens complémentaires...), sachant qu’ils seront utilisés dans le respect de la confidentialité. Il est toutefois possible que ce que le patient pense être un effet indésirable soit en fait un nouveau symptôme de sa maladie, susceptible de modifier le diagnostic ou de nécessiter
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une modification de la prise en charge. Dans tous les cas, le patient est donc encouragé à se rapprocher de son médecin pour qu’il l’examine et, le cas échéant, qu’il effectue lui-même la déclaration de l’effet indésirable. Le patient peut également s’adresser à son pharmacien afin qu’il déclare l’effet indésirable ou qu’il l’aide à remplir le formulaire. De même, s’il le souhaite, il peut s’adresser à une association agréée de patients.
Loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé : [Concerne les liens d’intérêt et avantages, la
gouvernance des produits de santé, la législation des médicaments à usage humain en
termes d’AMM, de prescription et de délivrance, l’ATU, la prescription hors-AMM, la
pharmacovigilance, l’information et la publicité sur le médicament à usage humain, la visite
médicale, les dispositifs médicaux…]
Cf. encadré 3 p 66 Article L.1111-23 du code de la santé publique : [Concerne le dossier pharmaceutique] Afin de favoriser la coordination, la qualité, la continuité des soins et la sécurité de la dispensation des médicaments, produits et objets définis à l'article L. 4211-1, il est créé, pour chaque bénéficiaire de l'Assurance Maladie, avec son consentement, un dossier pharmaceutique. Sauf opposition du patient quant à l'accès du pharmacien à son dossier pharmaceutique et à l'alimentation de celui-ci, tout pharmacien d'officine est tenu d'alimenter le dossier pharmaceutique à l'occasion de la dispensation. Les informations de ce dossier utiles à la coordination des soins sont reportées dans le dossier médical personnel […].
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SERMENT D’HIPPOCRATE 10
Au moment d’être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité.
Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l’humanité.
J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.
Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences.
Je donnerai mes soins à l’indigent et à quiconque me les demandera.
Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admis(e) dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l’intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément.
Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission.
Je n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés.
J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles dans l’adversité.
Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j’y manque.
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RESUME
Introduction : Depuis le scandale du Mediator®, les législations française et européenne ont été modifiées pour renforcer la sécurité sanitaire des médicaments. Avant ces évènements, il a été proposé à la Société de Formation Thérapeutique du Généraliste (SFTG) de participer à la mise en place d’un réseau de médecins généralistes affecté à la surveillance des médicaments après leur autorisation de mise sur le marché (pharmacovigilance). Les motivations, réticences et attentes d’éventuels volontaires ont été analysées. Méthodes : Etude transversale descriptive par envoi de questionnaires.
Résultats : 32 médecins ont participé, en comptant 2 interviews préalables. Chacune des 3 missions du réseau (notification exhaustive des évènements indésirables médicamenteux, réponse rapide à des questions ponctuelles des autorités sanitaires sur l’utilisation réelle des médicaments, recherche en pharmaco-épidémiologie) est envisageable mais les médecins ne sont prêts à y consacrer que 3 heures par mois. Ils sont motivés avant tout par la pertinence pour la santé publique (90%), le bénéfice pour leur pratique (70%), l’intérêt scientifique (63%). Le frein principal à leur participation serait la surcharge de travail (73%). En vue d’un travail sur la pharmacovigilance, une rémunération serait nécessaire et motivante pour environ la moitié des répondants. Discussion : Malgré la motivation de quelques répondants, le manque d’enthousiasme pour le projet incite à douter de l’opportunité pour la SFTG de participer au projet de réseau. C’est le principal obstacle à la mise en œuvre du réseau, dont la faisabilité n’a par ailleurs pas été formellement démentie bien que la tâche soit complexe.
MOTS-CLES : Pharmacovigilance, Médecine générale, Coopération médicale, Etudes de motivation.
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