spectre des tumeurs usp6-induites : l’expérience...
Post on 10-Nov-2020
0 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Spectre des tumeurs USP6-induites :
L’expérience UCL
Hélène Antoine-Poirel Centre de Génétique Humaine
Kyste osseux anévrysmal (KOA)
• Lésion osseuse lytique bénigne • localement agressive, récurrence locale • Enfant / adulte jeune • Tous les os, en particulier : colonne vertébrale, fémur, tibia • Rarement dans les tissus mous • Primaire (plus jeunes) • secondaire :
– traumatisme – tumeur osseuse : ostéoblastome, chondroblastome, TCG, dysplasie fibreuse – tumeur maligne : ostéosarcome
• Pathogenèse longtemps débattue • Longtemps considéré comme un processus réactionnel osseux
SE T1SE T2 SE T1 + C
TDM
IRM
KOA : Imagerie médicale
Multiples espaces kystiques remplis de sang séparés par des tractus fibreux renfermant des cellules géantes et fibroblastique Réaction inflammatoire
KOA : Morphologie
HE 15X
HE 2.5X
Traitement chirurgical
• Fin 1990 : Réarrangement chromosomique 17p13 (60-70%)! nature clonale néoplasique
46,XY,t(16;17)(q22;p13)
USP6
16N der(16) 17N der(17)
der(16)
17N
der(17)
KOA: génétique
CDH1
USP6
USP6
CDH1COL1A1
THRAP3CNBP
OMD
• 2004 : Activation transcriptionnelle du gène USP6 par les promoteurs des différents gènes partenaires :
– CDH11/16q22 (~30%) – COL1A1/17q21 – THRAP3/1p34 – CNBP/3q21 – OMD/9q22 – ?/6p21
[Oliveira AM et al, Cancer Res 2004]
KOA & USP6
• KOA primaire : 60-70% • Jamais dans KOA secondaire • Variant solide :
– diagnostic différentiel TCG • Variant rare des tissus mous (~26 cas publiés) :
– diagnostic différentiel avec myositis ossificans (post-traumatique ?), chérubinime, tumeur brune
à Réarrangement USP6 = lésion primitive bénigne à utile pour le diagnostic positif et le diagnostic différentiel
Spectre des néoplasmes USP6-induits : Fasciite nodulaire (FN)
• Lésion sous-cutanée bénigne • Extrémités supérieures : avant-bras, tronc, tête et cou
(plus rarement : vulve, œil, placenta, sein…) • Jeunes adultes • Rarement récurrente • Régressant souvent spontanément • Diagnostic différentiel avec un sarcome
[Erickson-Johnson MR et al, Lab invest 2011]
HE 0.5X
HE 20X
Prolifération bien circonscrite de cellules (myo)fibroblastiques fusiformes arrangées en faisceaux dans un fond myxoïde ou fibreux
Fasciite nodulaire : Morphologie
Fasciite nodulaire : génétique• Réarrangement USP6 dans 90% des cas de fasciite nodulaire • t(17;22)(p13;q13) (65%)
! fusion du promoteur de MYH9/22q13 avec USP6 • Autres gènes partenaires vraisemblablement • Absent dans autres fasciites prolifératives • Origine : néoplasme clonal (et non lésion réactionnelle)
• 1 cas avec évolution « maligne » : gène de fusion PPPR6/11q13-USP6 • Amplification du gène de fusion ! surexpression d’USP6 > cas typiques
de FN ! effet de dosage génique [Guo R et al, Genes Chromosomes Cancer 2016]
Spectre des néoplasmes USP6-induits : Granulome réparateur à cellules géantes• Lésion lytique des os • Réarrangement USP6 uniquement dans les localisations mains & pieds
(90%) mais pas dans la mâchoire • Cellules géantes, composante fibroblastique avec un stroma fibreux
variable • Fréquentes zones hémorragiques et formation kystique • = Variant solide de KOA ? • Gène partenaire ?
[Agaram NP et al, Hum Pathol 2014]
Spectre des néoplasmes USP6-induits : Fibrome cellulaire de la gaine des tendons
• Néoplasme bénin (myo)fibroblastique des tissus mous ténosynoviaux • principalement extrémités distales • Faisceaux de fibroblastes étoilés avec modifications
microkystiques et extravasation érythrocytaire • Réarrangement USP6 dans la forme cellulaire (6/9) mais
pas le variant classique des fibromes de la gaine des tendons • Plus jeunes • = ? Variante ténosynoviale
de la fasciite nodulaire ? • Gène partenaire :
Exclusion de MYH9 et CDH11
[Carter JM et al, Mod Pathol 2016]
TRE17/ Tre-2/ Ubiquitin-specific protease 6 (USP6)
• 2 domaines fonctionnels ayant un rôle distinct : – Domaine USP (ubiquitin-specific protease) : activité déubiquitinase
– Domaine TBC (Tre2/Bub2/Cdc16) : lie et active la Rab GTPase ARF6
• Substrat de cette protéase ? Les 2 domaines TBC & USP sont requis pour la transformation
• Expression normale très restreinte (cerveau fœtal, testicules adultes)
Physiopathogénie des néoplasmes USP6-induits
Wnt/β-catenine
• Les gènes partenaires du KOA sont exprimés durant la différenciation ostéoblastique • MYH9 (FN) est exprimé notamment à haut niveau dans les fibroblastes
[Oliveira AM et al, Human Pathology 2013; [Mada, B et al, PNAS 2016] ]
• KOA & Fasciite nodulaire : mêmes voies oncogéniques dans différents contextes cellulaires
STAT3
Expérience UCLFISH USP6
• Sonde maison composée de 12 BACs : (Seuil : 5%)
• Sonde commerciale (Kreatech) : (Seuil : 6.5%)
950kB
1000kB
Expérience UCLSpectre des tumeurs USP6-réarrangé
• KOA : 10/13 (10%-65%) – Identification du gène partenaire : 1/9 CDH11 t(16;17)(q22:p13) 0/6 COL1A1 0/4 OMD, ZNF9, TRAP150
• Fasciite nodulaire : 1/1
– Partenaire : MYH9 échec
• Granulome réparateur à cellules géantes : 0/2
CDH11-USP6
16N der(16) 17N der(17)16N
17Nder(17)
SE T1 fat sat T2* SE T1 fat sat + C
TDM
Expérience UCL : cas atypique• Garçon de 11 ans • Lésion arc postérieur C3 • expansive avec réaction
oedémateuse de voisinage
Expérience UCL : cas atypique
HE 1.18X
Ostéoblastome avec
modification kystiques
anévrysmales secondaires
HE 20X
Expérience UCL : cas atypique
• Réarrangement de USP6 dans 64% des cellules (appositions)
àKOA secondaire à un ostéoblastome ? àCoexistence d’un KOA primaire et d’un ostéoblastome ? àKOA primaire variante solide avec os réactionnel ?
Conclusion• Spectre biologique des néoplasmes USP6-induits :
– Regroupement d’entités clinico-pathologiques distinctes (localisation) – En extension – En commun :
• Jeunes patients • prolifération de cellules fibroblastes-like mêlées à des cellules inflammatoires • (micro)-kystes & (micro)-hémorragies • Gène de fusion avec USP6 ! désordres néoplasiques clonaux bénins • Mêmes voies oncogéniques dérégulées
• Gènes partenaires d’USP6 différents selon le contexte
cellulaire : – KOA : lignée fibroblastique-ostéoblastique – FN : fibroblastes sous-cutanés à L’environnement anatomique (os ou tissus mous) pourrait être déterminant
dans les caractéristiques clinico-pathologiques de ces pathologies
• USP6 : Utilité diagnostique dans les lésions osseuses réactionnelles
• Cible thérapeutique ? – Voies NFKB, STAT3, Wnt/β-caténine
Comité multidisciplinaire oncologique Tumeurs de l’appareil locomoteur /
sarcomes
• Dr. LIBRECHT Louis
top related